Systemischer Lupus erythematodes und seltene rheumatische Krankheiten im Kindes- und Jugendalter

Der systemische Lupus erythemathodes (SLE) ist eine B-Zell-vermittelte, chronisch-entzündliche Autoimmunkrankheit, die gekennzeichnet ist durch Produktion von Autoantikörpern gegen Zellkernbestandteile und Ablagerung von Immunkomplexen, die eine Vaskulitis verursachen. Zahlreiche Organe können betroffen sein, z. B. Haut, Niere, Lunge und ZNS. Die Erstbeschreibung des SLE als Systemerkrankung erfolgte 1872 durch Kaposi. Die frühe Manifestation eines SLE ist häufig mit einem schweren Verlauf assoziiert.

Der SLE kommt mit einer Prävalenz von etwa 5–10/100.000 Kindern und Jugendlichen vor, per definitionem ist der SLE damit eine seltene Erkrankung. Die Inzidenz in der Altersgruppe unter 19 Jahren beträgt etwa 0,6/100.000. Die Häufigkeit des SLE hat in den letzten Jahrzehnten zugenommen, dies liegt auch an einer verbesserten Diagnose der leichteren Verläufe. Der SLE tritt weltweit auf. Bestimmte ethnische Gruppen, z. B. afrikanischer, indianischer oder asiatischer Abstammung, erkranken häufiger als weiße Europäer. Kinder in der 2. Lebensdekade sind bevorzugt betroffen; der Erkrankungsbeginn liegt im Median bei 12 Jahren. Die Diagnose eines SLE im Alter von unter 5 Jahren ist abgesehen vom durch die Mutter diaplazentar übertragenen neonatalen Lupus eine Rarität; im Alter bis zu 10 Jahren ist der SLE selten. Mädchen sind in der 2. Lebensdekade mit einem Verhältnis von 4–5:1 häufiger betroffen als Jungen. Im jüngeren Alter ist die Geschlechtswendigkeit geringer ausgeprägt. Schätzungsweise werden in Deutschland 1000–2500 Kinder und Jugendliche mit SLE betreut.

Die Ätiologie des SLE ist unbekannt. Gesichert ist der Einfluss bestimmter genetischer Merkmale, die prädisponierend wirksam sind. Vermutlich führen hormonelle Faktoren, Infektionen und Störungen des Immunsystems beim genetisch prädisponierten Individuum zur Manifestation der Erkrankung.

Die genetische Prädisposition des SLE zeigt sich durch familiäre Häufungen der Erkrankung sowie durch die hohe Konkordanz (25–70 %) des Auftretens eines SLE bei eineiigen Zwillingen. Diese Prädisposition beruht auf den unterschiedlichsten genetischen Faktoren. Für Polymorphismen zahlreicher Nicht-HLA-Gene konnte eine erhöhtes Risiko, an einem SLE zu erkranken, nachgewiesen werden: Fcy-Rezeptoren (FcyR), Zytokine wie IL-6, IL-10, IL-12B, IL-17F, IL-31, Faktoren des Komplementsystems, CCR5, TLR-9 und TNF-a. Fcγ-Rezeptoren binden physiologischerweise IgG-Antikörper und Immunkomplexe, um diese der Zirkulation zu entziehen. Verschiedene Allele von FcγRIIa und FCγRIIIa begünstigen das Auftreten eines SLE.

Auch bestimmte Allele des Histokompatibilitätskomplexes (MHC-Klasse-II-Allele HLA-DR2, DR3 und DQw1) sind überzufällig häufig mit einem SLE assoziiert. Eine Funktion der MHC-Moleküle ist die Antigenpräsentation, die neben der Initiierung einer Immunantwort gegenüber pathogenen Keimen wesentlich auch an der Toleranzentwicklung für Selbstantigene beteiligt ist. Weiterhin gehen angeborene Störungen des Immunsystems, z. B. Komplementdefekte (Defizienz von C1q-, C2-, C4- oder C1-Esterase-Inhibitor) gehäuft mit einem SLE einher, auch die IgA-Defizienz ist 100-mal häufiger bei SLE-Patienten als in der gesunden Bevölkerung zu finden.

Es kann als sicher gelten, dass der SLE polygen verursacht ist, wobei die Assoziation des SLE mit HLA-Antigenen nicht stärker ist als die Assoziation mit den anderen oben aufgeführten Kandidatengenen.

Hinweise für eine Assoziation zu infektiösen Auslöseereignissen eines SLE sind z. B. der Nachweis von EBV-DNA bei nahezu allen Patienten mit SLE, während eine gesunde Vergleichsgruppe deutlich weniger EBV-DNA-Träger aufweist. Der direkte Nachweis einer infektiösen Ätiologie des SLE ist bisher aber nicht erbracht. Inzwischen mehren sich die Hinweise auf einen Zusammenhang zwischen der Auslösung eines SLE und dem Mikrobiom des Darms.

Hormonelle Faktoren sind ebenfalls an der Entstehung des SLE beteiligt, wie das bevorzugte Auftreten bei Mädchen während der Pubertät und bei Frauen im gebärfähigen Alter zeigt. Einen weiteren Hinweis auf die Bedeutung hormoneller Einflüsse gibt das Auftreten eines medikamentenassoziierten SLE nach Einnahme oraler Antikonzeptiva. Unabhängig vom hormonellen Einfluss scheinen X-chromosomale Eigenschaften mit dem SLE assoziiert zu sein.

Bei Kindern, die an einem SLE erkrankt sind, kann im peripheren Blut eine sog. Interferon-Signatur gefunden werden, die durch eine Hochregulation interferoninduzierter Gene gekennzeichnet ist und die durch immunsuppressive Behandlung abgeschwächt wird.

Der SLE ist der Prototyp einer Autoimmunerkrankung, an der B- und T-Zellen sowie dendritische Zellen pathogenetisch beteiligt sind. Kennzeichnend sind Autoantikörper gegen Bestandteile des Zellkerns (ANA, antinukleäre Antikörper), die häufig gegen Doppelstrang-DNA (dsDNA) gerichtet sind und vielfach Jahre vor der Krankheitsmanifestation des SLE nachgewiesen werden können.

Die klinischen Organmanifestationen entstehen durch Immunkomplexbildung der Autoantikörper mit den entsprechenden körpereigenen Antigenen, wodurch eine Vaskulitis mit oder ohne Komplementaktivierung vor allem der kleinen Gefäße wie Arteriolen und Venolen ausgelöst wird. Durch diesen Pathomechanismus wird besonders häufig die Niere geschädigt. Es entwickelt sich eine Glomerulonephritis durch Immunkomplexpräzipitate in den Glomerula und durch direkte Bindung von Autoantikörpern, z. B. gegen die Basalmembran des Glomerulums.

Die essenzielle Bedeutung der Autoantikörper für die Pathogenese des SLE wird durch das folgende Tierexperiment illustriert: Die Verabreichung von monoklonalen Anti-DNA-Antikörpern an eine normale Maus führt zu einer lupusähnlichen Glomerulonephritis. Manche Autoantikörper sind auch gegen Oberflächenantigene oder Serumbestandteile gerichtet und verursachen direkte Schäden, z. B. an den Thrombozyten (Thrombozytopenie), Erythrozyten (hämolytische Anämie) oder an der plasmatischen Gerinnung (Antiphospholipidsyndrom). Anti-DNA-Antikörper können auch an N-Methyl-D-Aspartat-Rezeptoren binden, die im ZNS (bevorzugt Hippokampus und Amygdala) exprimiert werden. Dieser Mechanismus könnte die ZNS-Beteiligung bei Patienten mit SLE erklären.

Histopathologisch ist der SLE durch eine Immunkomplexvaskulitis in verschiedenen Organen gekennzeichnet. Immunkomplexe lagern sich der Gefäßwand an und führen so zu einer Vaskulitis kleiner Gefäße mit zellulären Infiltraten, fibrinoider Nekrose und schließlich Sklerose durch Kollagenneubildung. Immunfluoreszenzmikroskopisch können Immunkomplexe, z. B. an der Basalmembran betroffener Hautareale oder an den Glomerula nachgewiesen werden. Die Veränderungen an der Niere reichen von minimalen mesangialen Veränderungen (subklinisch) bis zur diffusen proliferativen Glomerulonephritis.

Nahezu jedes Organsystem kann beim SLE betroffen sein, dies bedingt eine große Variabilität der klinischen Symptomatik. In Tab. 1 sind die klinischen Symptome in absteigender Häufigkeit aufgelistet.

Der Beginn der Erkrankung kann hochakut oder schleichend sein. Häufig manifestiert sich die Autoimmunerkrankung mit Fieber, Abgeschlagenheit, Anorexie und Gewichtsverlust. Im Vergleich zu Erwachsenen beginnt die Erkrankung bei Kindern akuter und bezieht auch häufiger die Nieren, das zentralnervöse und das hämatologische System ein, auch Anti-Doppelstrang-Antikörper sind häufiger nachweisbar.

Das typische schmetterlingsförmige Erythem im Gesicht ist diagnostisch wegweisend, es tritt initial bei etwa einem Drittel der Patienten auf (Abb. 1). Es ist auf den Wangen lokalisiert, kreuzt manchmal die Nasenbrücke und spart die Nasolabialfalten aus. Die Morphe des Exanthems kann makulös, makulopapulös, nodulär oder vesikulär sein. Nach Abheilung bleiben meist keine Narben. Vaskulitische Veränderungen der Haut können auch an anderen Arealen des Integuments zu einem Exanthem führen. Zum Teil sind die Patienten photosensitiv. An den Schleimhäuten, besonders am Gaumen, ist häufig ein Enanthem mit Ulzerationen zu finden (Abb. 2). Perforationen des Nasenseptums sind beschrieben. Eine Alopezie tritt bei einem Teil der Patienten während der aktiven Phasen des SLE auf.

Nahezu alle Kinder und Jugendliche mit SLE weisen im Verlauf eine Nierenbeteiligung auf. Diese kann jedoch einen sehr unterschiedlichen Schweregrad zeigen. Die Nierenerkrankung kann von einer klinisch inapparenten geringen Proteinurie und Hämaturie bis zu einem nephrotischen Syndrom mit schwerer Proteinurie (>1 g/m² Körperoberfläche), Ödemen, Aszites, arterieller Hypertonie und Infektionsgefährdung reichen. Im ungünstigsten Fall geht die Erkrankung dann trotz immunsuppressiver Therapie in ein terminales Nierenversagen über. Die Lupusnephritis ist neben der ZNS-Beteiligung entscheidend für die Prognose. Die WHO hat ein Klassifikationsschema der Lupusnephritis erarbeitet, das sich an den glomerulären Veränderungen orientiert (Übersicht „Klassifikation der Lupusnephritis [WHO]“). Die mesangiale Nephritis zeigt die geringsten glomerulären Veränderungen und ist zunächst häufig subklinisch. Übergänge in die fortgeschrittenen Stadien der Lupusnephritis sind möglich. Die fokal und segmental proliferative und die diffus proliferative Glomerulonephritis (Abb. 3) unterscheiden sich im Ausmaß der glomerulären Beteiligung. Die letztgenannte führt häufig zur Ausbildung einer Niereninsuffizienz. Die membranöse Glomerulonephritis (Abb. 4) zeigt sich sehr häufig durch ein nephrotisches Syndrom, welches auf Kortikosteroidgabe schlecht anspricht. Sie ist prognostisch günstiger einzuschätzen als die diffus proliferierende Form. Interstitielle Nephritisformen und nekrotisierende Angiitis der Niere sind in der WHO-Klassifikation nicht berücksichtigt.

Arthralgie und Arthritis besonders der kleinen Gelenke sind häufig. Da die Synovitis in der Regel nicht erosiv ist, treten bleibende Knorpelschäden oder Deformitäten wie bei der juvenilen idiopathischen Arthritis (JIA) nicht auf. Myalgie ist ein häufiges Symptom des akut erkrankten Kindes, während eine Myositis mit Enzymerhöhung auf ein Overlap-Syndrom verschiedener Kollagenosen hinweist (z. B. mixed connective tissue disease). Wichtig ist die Differenzialdiagnose der steroidinduzierten Myopathie.

Als Ausdruck der Systemerkrankung des Immunsystems sind Leber, Milz und Lymphknoten vergrößert. Die Leberfunktion ist meist nicht beeinträchtigt. Abdominelle Beschwerden können auch durch Lymphadenitis, (bakterielle) Peritonitis, unspezifische Kolitis, Aszites, Pankreatitis und Mesenterialarterienthrombose verursacht sein. Dystrophie kann durch Malabsorption und Motilitätsstörung wie bei Sklerodermie oder Dermatomyositis erklärt werden.

Eine Pleuritis mit Pleuraerguss ist die häufigste pulmonale Beteiligung. Interstitielle pulmonale Infiltrate, restriktive Lungenfunktionsstörungen, Pneumothorax und pulmonale Hämorrhagien sind beschrieben. Eine wesentliche Komplikation des SLE im Verlauf unter immunsuppressiver Therapie sind bakterielle Infektionen, die sich z. B. als Pneumonie manifestieren.

Alle Herzwandschichten können entzündlich verändert sein. Meistens tritt eine Perikarditis ohne hämodynamisch relevanten Perikarderguss auf. Am zweithäufigsten ist die Myokarditis mit Dilatation des Herzens, Rhythmusstörungen und Herzinsuffizienz. Eine symptomatische Koronararterienerkrankung und Myokardinfarkt sind bei Kindern und Heranwachsenden im Vergleich zu erwachsenen Patienten sehr selten. Die verruköse Libman-Sacks-Endokarditis ist selten. Als Ausdruck der Vaskulitis und eines Vasospasmus an den Endphalangen tritt ein Raynaud-Phänomen auf mit initialer Abblassung der betroffenen Finger oder Zehen, gefolgt von Zyanose und reaktiver, schmerzhafter Hyperämie. Im Verlauf der Krankheit können Atrophie der Haut mit sog. Rattenbissnekrosen und die Entwicklung eines Gangräns folgen.

Neben der Nierenbeteiligung ist der Befall des ZNS die am meisten gefürchtete Manifestation des SLE. Etwa ein Drittel der Patienten entwickelt zentralnervöse Symptome mit Kopfschmerzen, zerebralen Krampfanfällen, Persönlichkeitsveränderungen, Psychosen sowie Störungen der Denk- und Merkfähigkeit. Hirnnervenparesen, periphere Neuropathien und transverse Myelitis sind seltener. Die Symptome sind durch eine Vielfalt pathogenetischer Veränderungen verursacht, die im Verlauf des SLE auftreten können: Vaskulitis, Pseudotumor cerebri, Infektion, hypertensive oder urämische Enzephalopathie, Hämorrhagie aufgrund von Thrombozytopenie oder plasmatischer Koagulationsstörung und thrombotische Ischämie bei Antiphospholipidsyndrom.

Emotionale Labilität und depressive Verstimmung sind häufig auch durch die Auseinandersetzung des jugendlichen Patienten mit der chronischen Erkrankung verursacht. Hier fällt die Abgrenzung von der organischen ZNS-Beteiligung häufig schwer, da pathognomonische Befunde bei den Labor- oder bildgebenden Untersuchungen fehlen können.

Die Diagnose des SLE orientiert sich an den Klassifikationskriterien des American College of Rheumatology (ACR) für Erwachsene (zuletzt 1997 modifiziert).

Da der SLE eine chronische, über Jahre anhaltende Erkrankung ist, muss die Betreuung der Patienten auch auf die psychosozialen und emotionalen Bedürfnisse eingehen und die Familie in das Behandlungskonzept einschließen. Die kontinuierliche Versorgung des Patienten sollte durch den niedergelassenen Kinderarzt und die kinderrheumatologische Ambulanz in enger Abstimmung mit einem Kindernephrologen erfolgen. Die Information des Patienten und der Eltern über die Erkrankung sind wesentlich für die Compliance und damit den Erfolg der Therapie, die häufig jahrelange Medikamenteneinnahme erfordert. Neben der Beherrschung der direkten Organkomplikationen ist das Ziel der Behandlung, dem Kind oder Jugendlichen einen normalen Alltag mit Schulbesuch, sozialen Kontakten und körperlichen Aktivitäten zu ermöglichen.

Die pharmakologische Therapie orientiert sich an den SLE-Therapiestudien erwachsener Patienten; für das Kindesalter liegen nur wenige kontrollierte Studien vor. Therapieprinzip ist die Immunsuppression. Kortikosteroide zeigen eine gute Wirksamkeit sowohl hinsichtlich der Organmanifestationen als auch der chronischen systemischen Entzündungszeichen. Höhere Dosen als 0,5 mg Prednison/kg KG/Tag sind nur bei schweren Verläufen, z. B. mit ZNS-Beteiligung oder schwerer diffus proliferativer Glomerulonephritis einzusetzen (1–2 mg Prednison/kg KG/Tag in geteilten Dosen oder Pulstherapie von 10–30 mg Methylprednisolon/kg KG/Tag, maximal 1 g, intravenös für 3 Tage unter stationärer Kontrolle). Die zahlreichen unerwünschten Wirkungen einer hoch dosierten Steroidapplikation über einen längeren Zeitraum (z. B. Cushing-Syndrom, arterielle Hypertonie, Diabetes, Glaukom, Wachstumsretardierung) sind gegenüber dem therapeutischen Nutzen abzuwägen.

Da langfristig Kortikosteroide nur niedrig dosiert eingesetzt werden sollten, kommen steroidsparende Substanzen zum Einsatz. Hydroxychloroquin (5 mg/kg KG/Tag) zeigt nicht nur einen günstigen Effekt auf kutane Symptome, sondern reduziert bei erwachsenen Patienten auch die Rezidivneigung und vermindert sowohl Langzeitschäden als auch die Mortalität der Erkrankung. Daher sollten alle Patienten mit SLE Hydroxychloroquin erhalten. Ophthalmologische Kontrolluntersuchungen in halbjährlichen Intervallen zum Ausschluss von Veränderungen der Retina sind hierbei erforderlich. Nichtsteroidale Antirheumatika (Naproxen, Indomethacin) können muskuloskelettale Symptome und Fieber beeinflussen, die Einnahme muss unter Berücksichtigung der potenziellen Nephrotoxizität (Erniedrigung der glomerulären Filtrationsrate) erfolgen.

Bei Lupusnephritis, neuropsychiatrischer Beteiligung oder sonstigem schwerem Verlauf wird der Einsatz weiterer Immunsuppressiva, wie Mycophenolatmofetil, Azathioprin, Methotrexat, Cyclophosphamid oder Ciclosporin A, erforderlich.

Mycophenolatmofetil kommt inzwischen eine stärkere Bedeutung bei der Behandlung des SLE zu, da in kontrollierten Studien bei Erwachsenen mit schwerer Lupusnephritis sowohl die Remissionsinduktion als auch der Remissionserhalt mit dieser Substanz im Vergleich zu Cyclophosphamid überzeugend gelang. Nichtkontrollierte Studien weisen auf eine Wirksamkeit der Substanz auch bei pädiatrischen Patienten hin. Damit wäre es evtl. möglich, die erhebliche Toxizität von Cyclophosphamid zu vermeiden. Azathioprin (2 mg/kg KG/Tag) hat in kontrollierten Studien an Erwachsenen Wirksamkeit gezeigt. Ausgehend von der erfolgreichen Behandlung der JIA mit Methotrexat (10 mg/m² KOF/Woche) wird diese Substanz auch beim SLE eingesetzt. Azathioprin und Methotrexat haben unerwünschte Wirkungen auf den Gastrointestinaltrakt, die Leber und die Hämatopoese. Das onkogene Potenzial erscheint vernachlässigbar. Letzteres ist für Cyclophosphamid eindeutig erhöht, ebenso das Risiko der gonadalen Schädigung und der Infertilität. Cyclophosphamid zeigte jedoch in einer großen kontrollierten Studie bei Erwachsenen den günstigsten Langzeitverlauf bei der Behandlung der Lupusnephritis. Patienten, deren Nephritis auf die Kombinationstherapie von Kortikosteroiden und Mycophenolatmofetil oder Azathioprin oder Methotrexat nicht anspricht, können mit monatlichen Cyclophosphamid-Infusionen entsprechend dem NIH-Protokoll (Abschn. „Weiterführende Literatur“) behandelt werden.

Die Bedeutung von Ciclosporin A (3–5 mg/kg KG/Tag) bei der Behandlung des SLE ist nicht abzuschätzen.

Der Einsatz von Anti-CD20-Antikörpern (Rituximab), welche zu einer Depletion der B-Zellen führen, zeigt bei Kindern in mehreren Studien Behandlungserfolge, 2 größere kontrollierte Studien bei Erwachsenen enttäuschten jedoch. Belimumab blockiert das Zytokin B-lymphocyte stimulator (BLyS) und zeigte in einer kontrollierten Studie bei Erwachsenen einen therapeutischen Effekt auf die Aktivität des SLE, im Kindesalter scheint die Wirksamkeit noch höher zu sein. Diese Biologika sollten derzeit als Off-label-Therapie nur bei Patienten eingesetzt werden, die mit einer Standardtherapie nicht in Remission gelangen. Generell sollte bei der Behandlungsplanung berücksichtigt werden, dass diese voraussichtlich über Jahre erforderlich sein wird. Organmanifestationen müssen frühzeitig erkannt werden, um diese abgestuft mittels Immunsuppression behandeln zu können. Außerdem ist nach unerwünschten Wirkungen der verwendeten Substanzen zu fahnden. Wichtig ist zudem die konsequente Behandlung einer arteriellen Hypertonie, die besonders bei Nierenbeteiligung auftritt. Die rasche Diagnose einer infektiösen Komplikation, die zunehmend mehr Patienten aufgrund der Immunsuppression erleiden, ist essenziell. Da die Patienten eine funktionelle Asplenie aufweisen oder entwickeln können, ist eine frühzeitige Pneumokokken-Impfung angezeigt.

Die Prognose des SLE hat sich in den letzten Jahrzehnten dramatisch verbessert. Während die 5-Jahres-Überlebensrate in den 1960er-Jahren mit 20–30 % angegeben wurde, liegt sie inzwischen >90 % (10-Jahres-Überlebensrate: 70 %). Dies ist zurückzuführen auf verbesserte Frühdiagnostik, den konsequenten Einsatz der Immunsuppressiva und auf eine engmaschige Betreuung der Patienten zur Erkennung von Komplikationen. Die erhöhte Überlebenswahrscheinlichkeit ist mit einer krankheits- und therapiebedingten Immunsuppression verbunden. Dementsprechend sind schwere, oft opportunistische Infektionen die häufigste Todesursache. In den letzten Jahren hat sich gezeigt, dass der SLE eine vorzeitige Atherosklerose verursachen kann, sowie dass langfristig das Risiko für Non-Hodgkin-Lymphome erhöht ist.

Das Makrophagenaktivierungssyndrom (Kap. „Juvenile idiopathische Arthritis“) ist eine seltene, aber bedrohliche Komplikation, die mit hohem Fieber, Panzytopenie, neurologischen Symptomen, Hepatosplenomegalie und stark erhöhtem Ferritin im Serum einhergehen kann.