Pädiatrie
Autoren
Norbert Wagner und Günther Dannecker

Systemischer Lupus erythematodes und seltene rheumatische Krankheiten im Kindes- und Jugendalter

Der systemische Lupus erythemathodes (SLE) ist eine B-Zell-vermittelte, chronisch-entzündliche Autoimmunkrankheit, die gekennzeichnet ist durch Produktion von Autoantikörpern gegen Zellkernbestandteile und Ablagerung von Immunkomplexen, die eine Vaskulitis verursachen. Zahlreiche Organe können betroffen sein, z. B. Haut, Niere, Lunge und ZNS. Die frühe Manifestation eines SLE ist häufig mit einem schweren Verlauf assoziiert. Zu den hier besprochenen seltenen rheumatischen Erkrankungen gehören mixed connective tissue disease, Sjögren-Syndrom und eosinophile Fasziitis.

Systemischer Lupus erythematodes

Definition
Der systemische Lupus erythemathodes (SLE) ist eine B-Zell-vermittelte, chronisch-entzündliche Autoimmunkrankheit, die gekennzeichnet ist durch Produktion von Autoantikörpern gegen Zellkernbestandteile und Ablagerung von Immunkomplexen, die eine Vaskulitis verursachen. Zahlreiche Organe können betroffen sein, z. B. Haut, Niere, Lunge und ZNS. Die Erstbeschreibung des SLE als Systemerkrankung erfolgte 1872 durch Kaposi. Die frühe Manifestation eines SLE ist häufig mit einem schweren Verlauf assoziiert.
Epidemiologie
Der SLE kommt mit einer Prävalenz von etwa 5–10/100.000 Kindern und Jugendlichen vor, per definitionem ist der SLE damit eine seltene Erkrankung. Die Inzidenz in der Altersgruppe unter 19 Jahren beträgt etwa 0,6/100.000. Die Häufigkeit des SLE hat in den letzten Jahrzehnten zugenommen, dies liegt auch an einer verbesserten Diagnose der leichteren Verläufe. Der SLE tritt weltweit auf. Bestimmte ethnische Gruppen, z. B. afrikanischer, indianischer oder asiatischer Abstammung, erkranken häufiger als weiße Europäer. Kinder in der 2. Lebensdekade sind bevorzugt betroffen; der Erkrankungsbeginn liegt im Median bei 12 Jahren. Die Diagnose eines SLE im Alter von unter 5 Jahren ist abgesehen vom durch die Mutter diaplazentar übertragenen neonatalen Lupus eine Rarität; im Alter bis zu 10 Jahren ist der SLE selten. Mädchen sind in der 2. Lebensdekade mit einem Verhältnis von 4–5:1 häufiger betroffen als Jungen. Im jüngeren Alter ist die Geschlechtswendigkeit geringer ausgeprägt. Schätzungsweise werden in Deutschland 1000–2500 Kinder und Jugendliche mit SLE betreut.
Ätiologie
Die Ätiologie des SLE ist unbekannt. Gesichert ist der Einfluss bestimmter genetischer Merkmale, die prädisponierend wirksam sind. Vermutlich führen hormonelle Faktoren, Infektionen und Störungen des Immunsystems beim genetisch prädisponierten Individuum zur Manifestation der Erkrankung.
Die genetische Prädisposition des SLE zeigt sich durch familiäre Häufungen der Erkrankung sowie durch die hohe Konkordanz (25–70 %) des Auftretens eines SLE bei eineiigen Zwillingen. Diese Prädisposition beruht auf den unterschiedlichsten genetischen Faktoren. Für Polymorphismen zahlreicher Nicht-HLA-Gene konnte eine erhöhtes Risiko, an einem SLE zu erkranken, nachgewiesen werden: Fcy-Rezeptoren (FcyR), Zytokine wie IL-6, IL-10, IL-12B, IL-17F, IL-31, Faktoren des Komplementsystems, CCR5, TLR-9 und TNF-a. Fcγ-Rezeptoren binden physiologischerweise IgG-Antikörper und Immunkomplexe, um diese der Zirkulation zu entziehen. Verschiedene Allele von FcγRIIa und FCγRIIIa begünstigen das Auftreten eines SLE.
Auch bestimmte Allele des Histokompatibilitätskomplexes (MHC-Klasse-II-Allele HLA-DR2, DR3 und DQw1) sind überzufällig häufig mit einem SLE assoziiert. Eine Funktion der MHC-Moleküle ist die Antigenpräsentation, die neben der Initiierung einer Immunantwort gegenüber pathogenen Keimen wesentlich auch an der Toleranzentwicklung für Selbstantigene beteiligt ist. Weiterhin gehen angeborene Störungen des Immunsystems, z. B. Komplementdefekte (Defizienz von C1q-, C2-, C4- oder C1-Esterase-Inhibitor) gehäuft mit einem SLE einher, auch die IgA-Defizienz ist 100-mal häufiger bei SLE-Patienten als in der gesunden Bevölkerung zu finden.
Es kann als sicher gelten, dass der SLE polygen verursacht ist, wobei die Assoziation des SLE mit HLA-Antigenen nicht stärker ist als die Assoziation mit den anderen oben aufgeführten Kandidatengenen.
Hinweise für eine Assoziation zu infektiösen Auslöseereignissen eines SLE sind z. B. der Nachweis von EBV-DNA bei nahezu allen Patienten mit SLE, während eine gesunde Vergleichsgruppe deutlich weniger EBV-DNA-Träger aufweist. Der direkte Nachweis einer infektiösen Ätiologie des SLE ist bisher aber nicht erbracht. Inzwischen mehren sich die Hinweise auf einen Zusammenhang zwischen der Auslösung eines SLE und dem Mikrobiom des Darms.
Hormonelle Faktoren sind ebenfalls an der Entstehung des SLE beteiligt, wie das bevorzugte Auftreten bei Mädchen während der Pubertät und bei Frauen im gebärfähigen Alter zeigt. Einen weiteren Hinweis auf die Bedeutung hormoneller Einflüsse gibt das Auftreten eines medikamentenassoziierten SLE nach Einnahme oraler Antikonzeptiva. Unabhängig vom hormonellen Einfluss scheinen X-chromosomale Eigenschaften mit dem SLE assoziiert zu sein.
Bei Kindern, die an einem SLE erkrankt sind, kann im peripheren Blut eine sog. Interferon-Signatur gefunden werden, die durch eine Hochregulation interferoninduzierter Gene gekennzeichnet ist und die durch immunsuppressive Behandlung abgeschwächt wird.
Zusammengefasst ist eine Hypothese zur Ätiologie des SLE, dass zunächst die Immuntoleranz für nukleäre Antigene, die aufgrund einer Infektion freigesetzt und nicht ausreichend entfernt werden, gestört wird. In einem zweiten Schritt wird durch eine veränderte Signaltransduktion über Zytokine oder z. B. Fas, ein an der Apoptose beteiligtes Gen, Autoimmunität induziert, die nur in Verbindung mit dem ersten Schritt ein krankheitsauslösendes Niveau erreicht. Im weiteren Verlauf wird die durch die ersten beiden Schritte entstandene humorale Autoimmunität gegen nukleäre Antigene aufgrund z. B. alterierter Fcγ-Rezeptoren zu den betroffenen Zielorganen wie der Niere gelenkt. Die Aktivierung der B-Zellen bedingt die Produktion von Autoantikörpern, die mit den Autoantigenen Immunkomplexe bilden. Die Ablagerung von Immunkomplexen führt schließlich zur Organschädigung.
Pathogenese
Der SLE ist der Prototyp einer Autoimmunerkrankung, an der B- und T-Zellen sowie dendritische Zellen pathogenetisch beteiligt sind. Kennzeichnend sind Autoantikörper gegen Bestandteile des Zellkerns (ANA, antinukleäre Antikörper), die häufig gegen Doppelstrang-DNA (dsDNA) gerichtet sind und vielfach Jahre vor der Krankheitsmanifestation des SLE nachgewiesen werden können.
Die klinischen Organmanifestationen entstehen durch Immunkomplexbildung der Autoantikörper mit den entsprechenden körpereigenen Antigenen, wodurch eine Vaskulitis mit oder ohne Komplementaktivierung vor allem der kleinen Gefäße wie Arteriolen und Venolen ausgelöst wird. Durch diesen Pathomechanismus wird besonders häufig die Niere geschädigt. Es entwickelt sich eine Glomerulonephritis durch Immunkomplexpräzipitate in den Glomerula und durch direkte Bindung von Autoantikörpern, z. B. gegen die Basalmembran des Glomerulums.
Die essenzielle Bedeutung der Autoantikörper für die Pathogenese des SLE wird durch das folgende Tierexperiment illustriert: Die Verabreichung von monoklonalen Anti-DNA-Antikörpern an eine normale Maus führt zu einer lupusähnlichen Glomerulonephritis. Manche Autoantikörper sind auch gegen Oberflächenantigene oder Serumbestandteile gerichtet und verursachen direkte Schäden, z. B. an den Thrombozyten (Thrombozytopenie), Erythrozyten (hämolytische Anämie) oder an der plasmatischen Gerinnung (Antiphospholipidsyndrom). Anti-DNA-Antikörper können auch an N-Methyl-D-Aspartat-Rezeptoren binden, die im ZNS (bevorzugt Hippokampus und Amygdala) exprimiert werden. Dieser Mechanismus könnte die ZNS-Beteiligung bei Patienten mit SLE erklären.
Pathologie
Histopathologisch ist der SLE durch eine Immunkomplexvaskulitis in verschiedenen Organen gekennzeichnet. Immunkomplexe lagern sich der Gefäßwand an und führen so zu einer Vaskulitis kleiner Gefäße mit zellulären Infiltraten, fibrinoider Nekrose und schließlich Sklerose durch Kollagenneubildung. Immunfluoreszenzmikroskopisch können Immunkomplexe, z. B. an der Basalmembran betroffener Hautareale oder an den Glomerula nachgewiesen werden. Die Veränderungen an der Niere reichen von minimalen mesangialen Veränderungen (subklinisch) bis zur diffusen proliferativen Glomerulonephritis.
Klassifikation der Lupusnephritis (WHO)
  • Klasse I: keine Erkrankung
  • Klasse II: mesangiale Erkrankung
    • IIA: minimale Veränderungen; unauffällige Lichtmikroskopie, in der Immunfluoreszenz oder Elektronenmikroskopie Ig-Ablagerungen mesangial erkennbar
    • IIB: mesangiale Glomerulitis
  • Klasse III: fokale und segmentale proliferative Glomerulonephritis (<50 % der Glomeruli betroffen)
  • Klasse IV: diffuse proliferative Glomerulonephritis (>50 % der Glomeruli betroffen)
  • Klasse VI: chronisch sklerosierende Glomerulonephritis
Histopathologische Veränderungen der Nieren können weit vor dem Auftreten klinischer Symptome bestehen. Bei der gefürchteten Beteiligung des ZNS bestehen keine pathognomonischen histopathologischen Veränderungen; Perivaskulitis, Mikroinfarkte und Enzephalomalazie sind beobachtet worden.
Die klassische verruköse Libman-Sacks-Endokarditis ist durch Knötchen auf den Klappenflächen gekennzeichnet; Perikarditis und Myokarditis sind jedoch häufiger anzutreffende Manifestationen.
Klinische Symptome
Nahezu jedes Organsystem kann beim SLE betroffen sein, dies bedingt eine große Variabilität der klinischen Symptomatik. In Tab. 1 sind die klinischen Symptome in absteigender Häufigkeit aufgelistet.
Tab. 1
Manifestationen des SLE bei Kindern. (Mod. nach Bader-Meunier et al. 2005; Benseler und Silverman 2005; Lee et al. 2001)
Symptom/Befund
Häufigkeit (%)
Kommentar
Müdigkeit, Gewichtsverlust
80–90
 
50–70
 
Hepatosplenomegalie
30–40
 
Haut- und Schleimhautbeteiligung
70–90
Bei 30–40 % besteht eine deutliche Photosensitivität
Schmetterlingsexanthem
30–50
Typisch, aber nicht pathognomonisch
Raynaud-Symptomatik
10–15
 
Haarausfall
10–40
Meist diffus
Mundschleimhaut
10–30
Orale Ulzerationen
10–25
 
Diskoide Läsionen
5–10
 
Periunguales Erythem
10
Nagelfalzkapillaren untersuchen
Nephritis
50–80
In der Literatur werden Raten zwischen 20 und 80 % beschrieben – abhängig davon, ob die Patienten nephrologisch oder rheumatologisch versorgt werden
Muskuloskelettales System
60–80
 
Hämatologische Auffälligkeiten
50–70
 
Neurologische Auffälligkeiten
20–40
 
Kardiale Beteiligung
10–30
 
Pulmonale Beteiligung
20–40
 
Gastrointestinale Beteiligung
15–30
 
Allgemeinsymptome
Der Beginn der Erkrankung kann hochakut oder schleichend sein. Häufig manifestiert sich die Autoimmunerkrankung mit Fieber, Abgeschlagenheit, Anorexie und Gewichtsverlust. Im Vergleich zu Erwachsenen beginnt die Erkrankung bei Kindern akuter und bezieht auch häufiger die Nieren, das zentralnervöse und das hämatologische System ein, auch Anti-Doppelstrang-Antikörper sind häufiger nachweisbar.
Haut und Schleimhaut
Das typische schmetterlingsförmige Erythem im Gesicht ist diagnostisch wegweisend, es tritt initial bei etwa einem Drittel der Patienten auf (Abb. 1). Es ist auf den Wangen lokalisiert, kreuzt manchmal die Nasenbrücke und spart die Nasolabialfalten aus. Die Morphe des Exanthems kann makulös, makulopapulös, nodulär oder vesikulär sein. Nach Abheilung bleiben meist keine Narben. Vaskulitische Veränderungen der Haut können auch an anderen Arealen des Integuments zu einem Exanthem führen. Zum Teil sind die Patienten photosensitiv. An den Schleimhäuten, besonders am Gaumen, ist häufig ein Enanthem mit Ulzerationen zu finden (Abb. 2). Perforationen des Nasenseptums sind beschrieben. Eine Alopezie tritt bei einem Teil der Patienten während der aktiven Phasen des SLE auf.
Niere
Nahezu alle Kinder und Jugendliche mit SLE weisen im Verlauf eine Nierenbeteiligung auf. Diese kann jedoch einen sehr unterschiedlichen Schweregrad zeigen. Die Nierenerkrankung kann von einer klinisch inapparenten geringen Proteinurie und Hämaturie bis zu einem nephrotischen Syndrom mit schwerer Proteinurie (>1 g/m2 Körperoberfläche), Ödemen, Aszites, arterieller Hypertonie und Infektionsgefährdung reichen. Im ungünstigsten Fall geht die Erkrankung dann trotz immunsuppressiver Therapie in ein terminales Nierenversagen über. Die Lupusnephritis ist neben der ZNS-Beteiligung entscheidend für die Prognose. Die WHO hat ein Klassifikationsschema der Lupusnephritis erarbeitet, das sich an den glomerulären Veränderungen orientiert (Übersicht „Klassifikation der Lupusnephritis [WHO]“). Die mesangiale Nephritis zeigt die geringsten glomerulären Veränderungen und ist zunächst häufig subklinisch. Übergänge in die fortgeschrittenen Stadien der Lupusnephritis sind möglich. Die fokal und segmental proliferative und die diffus proliferative Glomerulonephritis (Abb. 3) unterscheiden sich im Ausmaß der glomerulären Beteiligung. Die letztgenannte führt häufig zur Ausbildung einer Niereninsuffizienz. Die membranöse Glomerulonephritis (Abb. 4) zeigt sich sehr häufig durch ein nephrotisches Syndrom, welches auf Kortikosteroidgabe schlecht anspricht. Sie ist prognostisch günstiger einzuschätzen als die diffus proliferierende Form. Interstitielle Nephritisformen und nekrotisierende Angiitis der Niere sind in der WHO-Klassifikation nicht berücksichtigt.
Gelenke und Muskulatur
Arthralgie und Arthritis besonders der kleinen Gelenke sind häufig. Da die Synovitis in der Regel nicht erosiv ist, treten bleibende Knorpelschäden oder Deformitäten wie bei der juvenilen idiopathischen Arthritis (JIA) nicht auf. Myalgie ist ein häufiges Symptom des akut erkrankten Kindes, während eine Myositis mit Enzymerhöhung auf ein Overlap-Syndrom verschiedener Kollagenosen hinweist (z. B. mixed connective tissue disease). Wichtig ist die Differenzialdiagnose der steroidinduzierten Myopathie.
Abdominelle Organe und Lymphknoten
Als Ausdruck der Systemerkrankung des Immunsystems sind Leber, Milz und Lymphknoten vergrößert. Die Leberfunktion ist meist nicht beeinträchtigt. Abdominelle Beschwerden können auch durch Lymphadenitis, (bakterielle) Peritonitis, unspezifische Kolitis, Aszites, Pankreatitis und Mesenterialarterienthrombose verursacht sein. Dystrophie kann durch Malabsorption und Motilitätsstörung wie bei Sklerodermie oder Dermatomyositis erklärt werden.
Lunge
Eine Pleuritis mit Pleuraerguss ist die häufigste pulmonale Beteiligung. Interstitielle pulmonale Infiltrate, restriktive Lungenfunktionsstörungen, Pneumothorax und pulmonale Hämorrhagien sind beschrieben. Eine wesentliche Komplikation des SLE im Verlauf unter immunsuppressiver Therapie sind bakterielle Infektionen, die sich z. B. als Pneumonie manifestieren.
Herz und Gefäße
Alle Herzwandschichten können entzündlich verändert sein. Meistens tritt eine Perikarditis ohne hämodynamisch relevanten Perikarderguss auf. Am zweithäufigsten ist die Myokarditis mit Dilatation des Herzens, Rhythmusstörungen und Herzinsuffizienz. Eine symptomatische Koronararterienerkrankung und Myokardinfarkt sind bei Kindern und Heranwachsenden im Vergleich zu erwachsenen Patienten sehr selten. Die verruköse Libman-Sacks-Endokarditis ist selten. Als Ausdruck der Vaskulitis und eines Vasospasmus an den Endphalangen tritt ein Raynaud-Phänomen auf mit initialer Abblassung der betroffenen Finger oder Zehen, gefolgt von Zyanose und reaktiver, schmerzhafter Hyperämie. Im Verlauf der Krankheit können Atrophie der Haut mit sog. Rattenbissnekrosen und die Entwicklung eines Gangräns folgen.
Nervensystem
Neben der Nierenbeteiligung ist der Befall des ZNS die am meisten gefürchtete Manifestation des SLE. Etwa ein Drittel der Patienten entwickelt zentralnervöse Symptome mit Kopfschmerzen, zerebralen Krampfanfällen, Persönlichkeitsveränderungen, Psychosen sowie Störungen der Denk- und Merkfähigkeit. Hirnnervenparesen, periphere Neuropathien und transverse Myelitis sind seltener. Die Symptome sind durch eine Vielfalt pathogenetischer Veränderungen verursacht, die im Verlauf des SLE auftreten können: Vaskulitis, Pseudotumor cerebri, Infektion, hypertensive oder urämische Enzephalopathie, Hämorrhagie aufgrund von Thrombozytopenie oder plasmatischer Koagulationsstörung und thrombotische Ischämie bei Antiphospholipidsyndrom.
Emotionale Labilität und depressive Verstimmung sind häufig auch durch die Auseinandersetzung des jugendlichen Patienten mit der chronischen Erkrankung verursacht. Hier fällt die Abgrenzung von der organischen ZNS-Beteiligung häufig schwer, da pathognomonische Befunde bei den Labor- oder bildgebenden Untersuchungen fehlen können.
Diagnose und Differenzialdiagnose
Die Diagnose des SLE orientiert sich an den Klassifikationskriterien des American College of Rheumatology (ACR) für Erwachsene (zuletzt 1997 modifiziert).
Klassifikationskriterien des SLE (American College of Rheumatology 1997)
4 von 11 Kriterien reichen mit 96 %iger Spezifität für die Diagnose eines SLE.
1.
Schmetterlingserythem: flaches oder erhabenes Erythem über den Wangen, in der Regel die Nasolabialfalten aussparend
 
2.
Diskoide Hautveränderungen: erythematöse, erhabene Effloreszenzen, die zum Teil hyperkeratotisch verändert sind und mit Narbenbildung abheilen können
 
3.
Photosensibilität: Exanthem als Resultat einer ungewöhnlichen Reaktion auf Sonnenbestrahlung, anamnestisch oder aufgrund einer ärztlichen Untersuchung nachgewiesen
 
4.
Orale Ulzeration: Orale oder nasopharyngeale Ulzeration, zumeist schmerzlos, aufgrund ärztlicher Untersuchung nachgewiesen
 
5.
Arthritis: Nichterosive Arthritis von mindestens 2 oder mehr peripheren Gelenken, charakterisiert durch Schmerzhaftigkeit, Schwellung oder Erguss
 
6.
Serositis
a.
Pleuritis: überzeugende anamnestische Angabe pleuritischer Beschwerden oder pleuritischen Reibens aufgrund ärztlicher Feststellung oder
 
b.
Perikarditis: dokumentiert durch EKG oder Geräusch oder Nachweis eines Perikardergusses
 
 
7.
Nierenbeteiligung (Sektion XXI)
 
8.
Neurologische Beteiligung
a.
Zerebrale Anfälle bei Abwesenheit anderer Ursachen
 
b.
Psychose bei Abwesenheit anderer Ursachen
 
 
9.
Hämatologische Manifestation
a.
Hämolytische Anämie mit Retikulozytose oder
 
b.
Leukopenie von <4000/mm3 an 2 oder mehr Untersuchungstagen oder
 
c.
Thrombozytopenie von <150.000/mm3 bei Ausschluss anderer Ursachen
 
 
10.
Immunologische Auffälligkeiten
a.
Anti-DNA-Antikörper oder
 
b.
Anti-Sm-Antikörper oder
 
c.
Antiphospholipidantikörper
 
 
11.
Antinukleäre Antikörper (ANA)
 
Dabei ist jedoch zu beachten, dass diese Kriterien ursprünglich nicht zur Diagnosestellung des SLE entwickelt wurden, sondern vielmehr der Planung von klinischen Studien dienten, in denen homogene Patientengruppen untersucht werden. Daher wird es auch Patienten geben, die die zitierten Diagnosekriterien nicht erfüllen und dennoch an einem SLE leiden. Mit den SLICC-Kriterien wurde 2012 ein sensitiveres, aber etwas weniger spezifisches diagnostisches Instrumentarium geschaffen. Die ACR-Kriterien werden derzeit überarbeitet, dabei wird voraussichtlich der Nachweis von ANA eine Voraussetzung für die Diagnose sein.
Zusätzlich zu den bereits geschilderten klinischen Symptomen wird die Diagnostik des SLE durch gezielte Laboruntersuchungen ergänzt. Insbesondere hämatologische Befunde, wie hämolytische Anämie, Leuko-, Lympho- und Thrombozytopenie (letztere ist prognostisch ungünstig), sind von Bedeutung. Differenzialdiagnostisch ist dabei immer eine akute Leukämie abzugrenzen, die das klinische Bild des SLE imitieren kann. Die systemische Form der JIA (juvenile idiopathische Arthritis, Morbus Still) geht meist mit einer Thrombozytose einher, zudem unterscheidet sich das stammbetonte Exanthem deutlich. Eine systemische Infektion ist immer auszuschließen; diese kann ebenfalls zahlreiche Symptome eines SLE imitieren, aber auch den Verlauf des SLE komplizieren. An unspezifischen Entzündungsparametern ist die Blutsenkungsgeschwindigkeit meist stark beschleunigt, während das C-reaktive Protein häufig nicht oder nur gering erhöht ist. Bei hämolytischer Anämie ist der direkte Coombs-Test positiv, und aufgrund des hohen Anteils an Retikulozyten findet sich eine relative Makrozytose. Die Erniedrigung der Komplementfaktoren C3 und C4 korreliert häufig mit der Aktivität der Erkrankung (Ätiologie). Die Hypergammaglobulinämie ist Ausdruck der polyklonalen B-Zell-Aktivierung.
Essenziell für die Diagnostik ist der Nachweis von Autoantikörpern gegen Zellkernbestandteile. Bei fast allen Patienten findet man hochtitrig antinukleäre Antikörper (ANA). Sollten diese nicht nachweisbar sein, sind Zweifel an der Diagnose berechtigt. Das Fluoreszenzmuster der ANA ist meist homogen und weist auf die Antikörper gegen native Doppelstrang-DNA hin, die bei >80 % der Patienten nachweisbar sind. Die Suche nach weiteren Antikörpern gegen sonstige extrahierbare Kernantigene (z. B. Sm, U1RNP, Histone, SS-A, SS-B) ergänzt die Diagnostik.
Bei Hinweis auf eine Nierenbeteiligung (z. B. reproduzierbare Proteinurie von >500 mg/Tag) ist eine Nierenbiopsie indiziert. Die Einteilung der Schwere der Veränderungen anhand der WHO-Klassifikation hat Konsequenzen für die immunsuppressive Therapie. Bei Verdacht auf eine zerebrale Manifestation sollten EEG und eine kernspintomografische Darstellung des Hirns als Basisdiagnostik erfolgen, gegebenenfalls erweitert um eine Analyse des Liquors. Dem Nachweis eines Lupus-Antikoagulans sowie von Antikörpern gegen Phospholipide kommt eine Bedeutung bei der Diagnose des sog. Antiphospholipidsyndroms (Abschn. 2.5).
Therapie
Da der SLE eine chronische, über Jahre anhaltende Erkrankung ist, muss die Betreuung der Patienten auch auf die psychosozialen und emotionalen Bedürfnisse eingehen und die Familie in das Behandlungskonzept einschließen. Die kontinuierliche Versorgung des Patienten sollte durch den niedergelassenen Kinderarzt und die kinderrheumatologische Ambulanz in enger Abstimmung mit einem Kindernephrologen erfolgen. Die Information des Patienten und der Eltern über die Erkrankung sind wesentlich für die Compliance und damit den Erfolg der Therapie, die häufig jahrelange Medikamenteneinnahme erfordert. Neben der Beherrschung der direkten Organkomplikationen ist das Ziel der Behandlung, dem Kind oder Jugendlichen einen normalen Alltag mit Schulbesuch, sozialen Kontakten und körperlichen Aktivitäten zu ermöglichen.
Die pharmakologische Therapie orientiert sich an den SLE-Therapiestudien erwachsener Patienten; für das Kindesalter liegen nur wenige kontrollierte Studien vor. Therapieprinzip ist die Immunsuppression. Kortikosteroide zeigen eine gute Wirksamkeit sowohl hinsichtlich der Organmanifestationen als auch der chronischen systemischen Entzündungszeichen. Höhere Dosen als 0,5 mg Prednison/kg KG/Tag sind nur bei schweren Verläufen, z. B. mit ZNS-Beteiligung oder schwerer diffus proliferativer Glomerulonephritis einzusetzen (1–2 mg Prednison/kg KG/Tag in geteilten Dosen oder Pulstherapie von 10–30 mg Methylprednisolon/kg KG/Tag, maximal 1 g, intravenös für 3 Tage unter stationärer Kontrolle). Die zahlreichen unerwünschten Wirkungen einer hoch dosierten Steroidapplikation über einen längeren Zeitraum (z. B. Cushing-Syndrom, arterielle Hypertonie, Diabetes, Glaukom, Wachstumsretardierung) sind gegenüber dem therapeutischen Nutzen abzuwägen.
Da langfristig Kortikosteroide nur niedrig dosiert eingesetzt werden sollten, kommen steroidsparende Substanzen zum Einsatz. Hydroxychloroquin (5 mg/kg KG/Tag) zeigt nicht nur einen günstigen Effekt auf kutane Symptome, sondern reduziert bei erwachsenen Patienten auch die Rezidivneigung und vermindert sowohl Langzeitschäden als auch die Mortalität der Erkrankung. Daher sollten alle Patienten mit SLE Hydroxychloroquin erhalten. Ophthalmologische Kontrolluntersuchungen in halbjährlichen Intervallen zum Ausschluss von Veränderungen der Retina sind hierbei erforderlich. Nichtsteroidale Antirheumatika (Naproxen, Indomethacin) können muskuloskelettale Symptome und Fieber beeinflussen, die Einnahme muss unter Berücksichtigung der potenziellen Nephrotoxizität (Erniedrigung der glomerulären Filtrationsrate) erfolgen.
Bei Lupusnephritis, neuropsychiatrischer Beteiligung oder sonstigem schwerem Verlauf wird der Einsatz weiterer Immunsuppressiva, wie Mycophenolatmofetil, Azathioprin, Methotrexat, Cyclophosphamid oder Ciclosporin A, erforderlich.
Mycophenolatmofetil kommt inzwischen eine stärkere Bedeutung bei der Behandlung des SLE zu, da in kontrollierten Studien bei Erwachsenen mit schwerer Lupusnephritis sowohl die Remissionsinduktion als auch der Remissionserhalt mit dieser Substanz im Vergleich zu Cyclophosphamid überzeugend gelang. Nichtkontrollierte Studien weisen auf eine Wirksamkeit der Substanz auch bei pädiatrischen Patienten hin. Damit wäre es evtl. möglich, die erhebliche Toxizität von Cyclophosphamid zu vermeiden. Azathioprin (2 mg/kg KG/Tag) hat in kontrollierten Studien an Erwachsenen Wirksamkeit gezeigt. Ausgehend von der erfolgreichen Behandlung der JIA mit Methotrexat (10 mg/m2 KOF/Woche) wird diese Substanz auch beim SLE eingesetzt. Azathioprin und Methotrexat haben unerwünschte Wirkungen auf den Gastrointestinaltrakt, die Leber und die Hämatopoese. Das onkogene Potenzial erscheint vernachlässigbar. Letzteres ist für Cyclophosphamid eindeutig erhöht, ebenso das Risiko der gonadalen Schädigung und der Infertilität. Cyclophosphamid zeigte jedoch in einer großen kontrollierten Studie bei Erwachsenen den günstigsten Langzeitverlauf bei der Behandlung der Lupusnephritis. Patienten, deren Nephritis auf die Kombinationstherapie von Kortikosteroiden und Mycophenolatmofetil oder Azathioprin oder Methotrexat nicht anspricht, können mit monatlichen Cyclophosphamid-Infusionen entsprechend dem NIH-Protokoll (Abschn. „Weiterführende Literatur“) behandelt werden.
Die Bedeutung von Ciclosporin A (3–5 mg/kg KG/Tag) bei der Behandlung des SLE ist nicht abzuschätzen.
Der Einsatz von Anti-CD20-Antikörpern (Rituximab), welche zu einer Depletion der B-Zellen führen, zeigt bei Kindern in mehreren Studien Behandlungserfolge, 2 größere kontrollierte Studien bei Erwachsenen enttäuschten jedoch. Belimumab blockiert das Zytokin B-lymphocyte stimulator (BLyS) und zeigte in einer kontrollierten Studie bei Erwachsenen einen therapeutischen Effekt auf die Aktivität des SLE, im Kindesalter scheint die Wirksamkeit noch höher zu sein. Diese Biologika sollten derzeit als Off-label-Therapie nur bei Patienten eingesetzt werden, die mit einer Standardtherapie nicht in Remission gelangen. Generell sollte bei der Behandlungsplanung berücksichtigt werden, dass diese voraussichtlich über Jahre erforderlich sein wird. Organmanifestationen müssen frühzeitig erkannt werden, um diese abgestuft mittels Immunsuppression behandeln zu können. Außerdem ist nach unerwünschten Wirkungen der verwendeten Substanzen zu fahnden. Wichtig ist zudem die konsequente Behandlung einer arteriellen Hypertonie, die besonders bei Nierenbeteiligung auftritt. Die rasche Diagnose einer infektiösen Komplikation, die zunehmend mehr Patienten aufgrund der Immunsuppression erleiden, ist essenziell. Da die Patienten eine funktionelle Asplenie aufweisen oder entwickeln können, ist eine frühzeitige Pneumokokken-Impfung angezeigt.
Prognose
Die Prognose des SLE hat sich in den letzten Jahrzehnten dramatisch verbessert. Während die 5-Jahres-Überlebensrate in den 1960er-Jahren mit 20–30 % angegeben wurde, liegt sie inzwischen >90 % (10-Jahres-Überlebensrate: 70 %). Dies ist zurückzuführen auf verbesserte Frühdiagnostik, den konsequenten Einsatz der Immunsuppressiva und auf eine engmaschige Betreuung der Patienten zur Erkennung von Komplikationen. Die erhöhte Überlebenswahrscheinlichkeit ist mit einer krankheits- und therapiebedingten Immunsuppression verbunden. Dementsprechend sind schwere, oft opportunistische Infektionen die häufigste Todesursache. In den letzten Jahren hat sich gezeigt, dass der SLE eine vorzeitige Atherosklerose verursachen kann, sowie dass langfristig das Risiko für Non-Hodgkin-Lymphome erhöht ist.
Das Makrophagenaktivierungssyndrom (Kap. „Juvenile idiopathische Arthritis“) ist eine seltene, aber bedrohliche Komplikation, die mit hohem Fieber, Panzytopenie, neurologischen Symptomen, Hepatosplenomegalie und stark erhöhtem Ferritin im Serum einhergehen kann.

Sonderformen

Subakuter kutaner LE

Der subakute kutane LE zeigt Hautveränderungen im Gesicht oder am sonstigen Integument ohne systemische Krankheitszeichen. Er ist häufig mit SS-A- oder SS-B-Antikörpern assoziiert. Übergänge zum SLE sind möglich. Die Hautbiopsie kann diagnostisch hilfreich sein. Die Behandlung mit Hydroxychloroquin oder eine Lokaltherapie mit steroidhaltigen Salben ist meist ausreichend. Im Unterschied zum SLE können Narben nach der Abheilung der Hautveränderungen zurückbleiben.

Medikamenteninduzierter LE

Verschiedene Medikamente, z. B. Hydralazin, Penicilline, Antikonvulsiva und orale Antikonzeptiva, können einen medikamenteninduzierten LE auslösen. Meist handelt es sich hierbei um einen vorwiegend kutanen Befall, der nach Absetzen des Medikaments abklingt. Komplikationen sind selten, Hydroxychloroquin kann zur Therapie eingesetzt werden. ANA sind häufig nachweisbar, die Spezifität dieser Antikörper richtet sich häufig gegen Histone.

Familiärer Chilblain-Lupus

Aus der Gruppe der Typ-I-Interferonopathien ist der familiäre Chilblain-Lupus, der zumeist durch eine Mutation des TREX-1-Gens verursacht wird, als Sonderform des Lupus aufzuführen. Diese autosomal-dominante Erkrankung geht mit einer vermehrten Produktion von Typ-I-Interferonen einher und ist durch Autoinflammation charakterisiert. Die klinischen Symptome, die sich häufig im Kleinkindalter bereits manifestieren, sind Frostbeulen-ähnliche entzündliche Effloreszenzen, insbesondere an den Akren. Diese können aufgrund von Ischämien zu Mutilationen führen. Möglicherweise kann der Off-label-Einsatz von JAK-Inhibitoren therapeutisch hilfreich sein. Eine weitere Erkrankung, die mit Lupus ähnlichen Symptomen einhergeht, bei der die neurologische Manifestation aber zumeist im Vordergrund steht, ist das Aicardi-Goutières Syndrom, welches ebenfalls durch eine Mutation von TREX-1 verursacht wird.

Neonataler LE

Von der Mutter, deren SLE bekannt oder unbekannt ist, werden diaplazentar Autoantikörper übertragen, die einen neonatalen LE verursachen können. Praktisch alle Symptome wie Exanthem, Leukozytopenie, Thrombozytopenie und hämolytische Anämie mit Ausnahme der kardialen Symptome sind vorübergehend, und selten ist die Verabreichung von Kortikosteroiden erforderlich.
Die kardiale Beteiligung in Form eines kompletten AV-Blocks ist insgesamt selten und tritt häufig assoziiert auf mit dem Nachweis von Anti-Ro- oder Anti-La-Antikörpern bei der Mutter. Ro-Antigene sind auf der Oberfläche fetaler, aber nicht maternaler Myozyten exponiert. Bei einem Neugeborenen mit AV-Block sollte daher bei der Mutter ein SLE ausgeschlossen werden. Wird ein AV-Block bereits präpartal diagnostiziert, ist die Verabreichung von Dexamethason an die Mutter evtl. hilfreich. Die Prognose für Kinder, bei denen bereits intrauterin ein Herzblock auftritt, ist durch eine hohe Mortalität (43 %) getrübt, demgegenüber liegt die Mortalität bei neonatalem Auftreten bei 6 %.

Sekundäres Antiphospholipidsyndrom

Patienten, die im Verlauf eines SLE Antikörper gegen Phospholipide oder das Lupusantikoagulans entwickeln, haben ein deutlich erhöhtes Risiko für arterielle und venöse Thrombosen. Patienten, die eine Thrombose erlitten haben, sollen zunächst mit Heparin und dann für mindestens 6 Monate mit Cumarinderivaten behandelt werden. Der alleinige Nachweis von Antiphospholipidantikörpern rechtfertigt keine Antikoagulation. Frauen mit dem Nachweis von Antiphospholipidantikörpern haben ein erhöhtes Abort- bzw. Frühgeburtsrisiko.

Seltene rheumatische Erkrankungen

Mixed connective tissue disease

Die mixed connective tissue disease (MCTD), nach dem Erstbeschreiber auch Sharp-Syndrom genannt, ist gekennzeichnet durch eine überlappende Symptomatik mit Elementen des SLE, der Dermatomyositis/Polymyositis und der systemischen Sklerodermie. Serologisch findet man bei der MCTD Autoantiköper gegen ein extrahierbares nukleäres Antigen (U1-RNP). Kutane Symptome, die einen SLE oder eine Dermatomyositis/Polymyositis nachahmen, sind initial häufig nachweisbar. Fast immer bestehen eine Arthritis und ein Raynaud-Phänomen. Eine Nierenbeteiligung ist selten, und im Verlauf der Erkrankung wandelt sich das klinische Bild mehr zur systemischen Sklerodermie.
Die Prognose der Erkrankung ist ungünstiger als ursprünglich angenommen. Die Therapie richtet sich nach der führenden Symptomatik entsprechend den Empfehlungen zur Behandlung von SLE, Dermatomyositis/Polymyositis oder systemischen Sklerodermie.

Sjögren-Syndrom

Das Sjögren-Syndrom ist eine seltene systemische Erkrankung des Kindesalters, die durch rezidivierende Parotisschwellungen, Keratoconjunctivitis sicca und Xerostomie (kein Tränenfluss und trockener Mund) gekennzeichnet ist. Der Beginn ist meist schleichend, etwa die Hälfte der Patienten zeigen zudem Symptome einer weiteren Autoimmunerkrankung, insbesondere des SLE. Typisch für das Sjögren-Syndrom ist der Nachweis von Autoantikörpern gegen bestimmte extrahierbare nukleäre Antikörper (SS-A oder SS-B). Alle Patienten weisen antinukleäre Antikörper (ANA) zumeist mit einem gescheckten Fluoreszenzmuster auf. Histopathologisch besteht eine lymphozytäre Infiltration der betroffenen Organe.
Die Behandlung ist symptomatisch für die Sicca-Komponente und analog der Behandlung des SLE für systemische Manifestationen.

Eosinophile Fasziitis

Die eosinophile Fasziitis ist eine seltene Erkrankung, die durch eine Eosinophilie, eine diffuse Fasziitis und schmerzhafte Schwellung der Haut ohne viszerale Beteiligung gekennzeichnet ist. Die Fasziitis kann rasch zu Kontrakturen der Extremitätengelenke führen, die nicht durch eine Arthritis bedingt sind. Sklerose und atrophische Veränderungen der Haut treten in der Regel nicht auf. Typisch ist das gute Ansprechen der Veränderungen auf die Verabreichung von Glukokortikoiden.
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