Pädiatrie
Autoren
M. Hufnagel und H.-J. Schmitt

Toxisches Schocksyndrom

Das toxische Schocksyndrom ist eine durch bakterielle Exotoxine ausgelöste immunvermittelte, fulminant verlaufende Multisystemerkrankung bei vorher gesunden Patienten.
Definition
Das toxische Schocksyndrom ist eine durch bakterielle Exotoxine ausgelöste immunvermittelte, fulminant verlaufende Multisystemerkrankung bei vorher gesunden Patienten.
Ätiologie
Das klassische toxische Schocksyndrom (toxic shock syndrome, TSS) wird durch Exotoxine von Staphylococcus aureus, in Ausnahmefällen auch von koagulasenegativen Staphylokokken ausgelöst.
Das streptokokkenbedingte toxische Schocksyndrom (streptococcal toxic shock syndrome, STSS) wird von Streptokokken, überwiegend der Gruppe A, aber auch der Gruppen B, C, F, G und Streptococcus sanguis, ausgelöst. Ein synonym verwendeter Begriff ist toxic shock-like syndrome (TSLS).
Epidemiologie
Der Begriff „toxisches Schocksyndrom“ wurde erstmals 1978 verwendet. Die Krankheit ist aber schon länger bekannt, seit 1929 wurde dafür der Begriff „staphylococcal scarlet fever“ benutzt. Im Jahr 1990 stellte das Centers for Disease Control and Prevention (CDC) in den USA Diagnosekriterien auf (Übersicht). Die Diagnose ist wahrscheinlich, wenn 5 Kriterien zutreffen; sie ist gesichert, wenn alle 6 Befunde vorliegen.
Diagnosekriterien für das toxische Schocksyndrom
(Mod. nach Wharton et al. 1990)
1.
Fieber >38,9 °C
 
2.
Exanthem (diffuse Erythrodermie)
 
3.
Hautdesquamation (1–2 Wochen nach Erkrankungsbeginn; vor allem im Bereich der Handinnenflächen und Fußsohlen)
 
4.
Arterielle Hypotension (<5. Perzentile der altersentsprechenden Norm)
 
5.
Multisystemerkrankung mit Beteiligung von 3 oder mehr der folgenden Organe:
a.
Gastrointestinaltrakt: Erbrechen oder Durchfall
 
b.
Muskulatur: Myalgie oder Erhöhung der Kreatinkinase (>2 SD)
 
c.
Schleimhäute: vaginale, oropharyngeale oder konjunktivale Hyperämie
 
d.
Niere: Pyurie (>5 Leukozyten/μl) oder Erhöhung des Kreatinins bzw. Harnstoffs (>2 SD)
 
e.
Leber: Bilirubin- oder Transaminasenanstieg (>2 SD)
 
f.
Blut: Thrombozyten <100.000/μl
 
g.
ZNS: Bewusstseinsstörung oder Desorientierung
 
 
6.
Negative bakterielle Diagnostik
a.
Negative Blut-, Liquorkultur und negativer Rachenabstrich
 
b.
Negative Serologie für Masern, Rocky-Mountain-Fleckfieber, Leptospirose
 
 
Das TSS betrifft fast ausschließlich (95 %) junge Frauen, 90 % sind zwischen 15 und 20 Jahre alt. Bis 1985 hatten 80 % der betroffenen Frauen zum Zeitpunkt der Erkrankung ihre Menses, 90 % der Betroffenen benutzten Tampons. Diese starke Assoziation mit dem Risikofaktor Tampon fand in dem Begriff „menstruelles TSS“ ihren Niederschlag. Die Inzidenz in den USA wurde mit 6,2–12,3:100.000 Frauen im Alter von 15–44 Jahren angegeben. Mit sinkendem Tamponverbrauch und der Einführung geringer absorbierender Tampons sanken ab Mitte der 1980er-Jahre die Inzidenzzahlen. Seit dem Jahr 2000 wird in den USA wieder eine Zunahme der Inzidenz beobachtet (3,4:100.000 im Jahr 2003). Gleichzeitig fällt eine Zunahme des nichtmenstruellen TSS auf. Andere Risikofaktoren wie vorangegangene Haut- oder Weichteilinfektionen, Verbrennungen, Infektionskrankheiten des Respirationstrakts, Zustand nach Geburt, Abort oder nach operativem Eingriff spielen eine Rolle. Das Verhältnis von nichtmenstruellem zu menstruellem TSS beträgt heutzutage 60:40 %.
Das STSS wurde 1987 erstmalig beschrieben; 1995 stellte das Centers for Disease Control and Prevention (CDC) Diagnosekriterien auf (Übersicht): Bei 1a + 2a + 2b gilt die Diagnose als sicher, bei 1b + 2a + 2b ist sie wahrscheinlich.
Diagnosekriterien für das streptokokkenbedingte toxische Schocksyndrom (STSS)
(Mod. nach Working Group on Severe Streptococcal Infections 1993)
1.
Isolierung von Streptokokken der Gruppe A
a.
Aus Materialien von normalerweise sterilen Entnahmeorten (Blut, Liquor, Pleura, Aszites, Urin, Synovia, Gewebeprobe)
 
b.
Aus unsterilen Patientenmaterialien (Rachen, Sputum, Vaginalsekret, Hautabstrich)
 
 
2.
Klinische Kriterien
a.
Arterielle Hypotension (<5. Perzentile der altersentsprechenden Norm)
 
b.
Mindestens 2 der folgenden Befunde:
  • Generalisiertes Exanthem oder Desquamation
  • Nekrotisierende Fasziitis oder Gangrän oder Myositis
  • ARDS
  • Nierenversagen: Kreatininanstieg ≥177 μmol/l bzw. ≥2 mg/dl oder ≥2 SD der Altersnorm
  • Koagulopathie: Thrombozyten ≤100.000/μl oder DIC
  • Leberschädigung: Bilirubin- oder Transaminasenanstieg ≥2 SD
 
 
Die Inzidenz der invasiven Streptokokken-Infektionen in Nordamerika, Skandinavien und Großbritannien nimmt seit Ende der 1980er-Jahre zu, aus Ontario ist eine Inzidenz von 0,09–0,5:100.000 Einwohner publiziert. Epidemiologische Zahlen für Deutschland liegen nicht vor. Im Rahmen einer europäischen Studie (Strep-EURO) zu schweren A-Streptokokken-Infektionen wurde das STSS in 13 % dieser Fälle beobachtet. Das STSS ist im Kindesalter selten, betroffen sind in erster Linie Erwachsene im Alter von 20–50 Jahren. Virusinfektionen, z. B. Windpocken und Verbrennungen sind Risikofaktoren für ein STSS. In der Hälfte der STSS-Fälle bestehen potenzielle Eintrittspforten für Streptokokken, z. B. (Operations-) Wunden, Uterusschleimhaut nach Geburt oder Tonsillopharyngitis. Ein vermuteter Zusammenhang zwischen STSS und der Einnahme von nichtsteroidalen Antiphlogistika konnte in 2 epidemiologischen Studien aus den USA und Skandinavien nicht bestätigt werden.
Pathogenese
Die toxischen Schocksyndrome werden durch exotoxinproduzierende Staphylokokken und Streptokokken ausgelöst, die eine überschießende Immunantwort, vermutlich superantigenvermittelt, hervorrufen. Beim TSS werden Staphylokokken-Stämme isoliert, die verschiedene Exotoxine produzieren können. Das wichtigste Toxin ist das TSST-1 (toxic shock syndrome toxin-1). Es wird in >90 % der menstruellen TSS- und in zwei Drittel der nichtmenstruellen TSS-Fälle isoliert, hingegen produzieren nur <30 % der nicht-TSS-auslösenden Staphylokokken das Toxin. Weitere Staphylokokken-Exotoxine, die ein TSS auslösen können, sind die sog. Staphylokokken-Enterotoxine A, B und C (SEA, SEB, SEC u, a.). Diese Toxine sind primär verantwortlich für die durch Staphylokokken ausgelösten Nahrungsmittelintoxikationen. TSST-1 und SEF werden synonym verwendet und beschreiben das gleiche Toxin. Auslösende Exotoxine des STSS sind streptococcal pyrogenic exotoxins (Spe-A, Spe-B, Spe-C u. a. und M-Proteinfragmente).
Die superantigenvermittelte Immunantwort im Rahmen des TSS weist im Gegensatz zu herkömmlichen Antigenen folgende Besonderheiten auf:
  • Es muss keine vorherige Aufarbeitung durch antigenpräsentierende Zellen (APC) erfolgen.
  • Superantigene induzieren eine unspezifische, polyklonale Aktivierung eines ungleich größeren Anteils (5–20 %) an ruhenden T-Zellen über eine simultane Bindung an MHC Klasse II-Moleküle und T-Zellrezeptoren.
Drei verschiedene Mechanismen des exotoxinvermittelten Schockgeschehens werden unterschieden:
1.
Aktivierte T-Zellen und APC setzen vermehrt proinflammatorische Zytokine vom Th1-Typ (vor allem TNF-α, TNF-β, IL-1, IL-2, IL-6, IFN-γ) frei und stoßen die Sepsiskaskade an (Kap. Sepsis bei Kindern und Jugendlichen).
 
2.
Exotoxine erhöhen die Sensitivität des Organismus (≥1000-fach) gegenüber Endotoxinen (z. B. LPS).
 
3.
In-vitro-Untersuchungen weisen zusätzlich auf einen direkt zytotoxischen Effekt von TSST-1 auf Endothelzellen hin und erklären mit die zentrale Bedeutung des Kapillarlecks in der Pathogenese des toxischen Schocksyndroms.
 
Exotoxine allein können die Pathogenese des toxischen Schocksyndroms nicht erklären. Zusatzfaktoren, vor allem Wirtsfaktoren (z. B. Fehlen bzw. niedrige Titer präexistierender neutralisierender Antikörper gegen die verantwortlichen Exotoxine oder spezifische Vβ-Muster des T-Zell-Rezeptors), spielen eine essenzielle Rolle und bestimmen die Prognose mit. Auch verschiedene humane HLA-Klasse-II-Haplotypen schützen vor bzw. prädisponieren zu einem schweren Verlauf einer Infektion mit invasiven Gruppe-A-Streptokokken und STSS.
Klinische Symptome und Verlauf
Beim TSS erkranken typischerweise vorher gesunde Patienten, der Krankheitsbeginn ist abrupt, der Verlauf rasch progressiv. Die Patienten entwickeln Fieber >38,9 °C und Schüttelfrost und klagen über allgemeine Symptome wie Kopf-, Hals- und Bauchschmerzen, Myalgien, Übelkeit, Erbrechen, Durchfall und Schwindel. Innerhalb von 24–48 h entsteht eine diffuse Erythrodermie, die jedoch bei schwerer arterieller Hypotonie nicht erkennbar sein muss. Der Allgemeinzustand verschlechtert sich rasch, die Patienten entwickeln die klassischen Zeichen eines Schocks. Das Kapillarleck führt zu generalisierten Ödemen, die Vasodilatation zu einer auffälligen Hyperämie der Schleimhäute der Bindehäute, des Oropharynx und der Vagina. Innerhalb weniger Stunden entsteht das Bild eines fulminanten Multiorganversagens.
Sind die Patienten bei Bewusstsein, fällt eine ausgeprägte muskuläre Druckschmerzhaftigkeit auf. Die Letalität beim TSS liegt auch unter maximaler Therapie bei 2–5 %, beim nichtmenstruellen TSS ist sie mit ca. 20 % deutlich höher. Bei Kindern ist die Prognose günstiger, 3–5 % der pädiatrischen Patienten versterben an einem TSS. Überleben die Patienten, so zeigt sich ab dem 5.–7. Tag die charakteristische Desquamation an Händen und Füßen, 4–16 Wochen später fallen Haare und Nägel aus. Mögliche Folgeschäden sind neuropsychologische Defizite. Das menstruelle TSS neigt zum Relaps auch ohne erneuten Tampongebrauch.
Etwa 80–85 % der Patienten mit einem STSS haben einen kutanen oder tiefen Weichteilinfektionsherd, seltener einen respiratorischen Infekt als Ursprung des fulminant verlaufenden Organversagens. Unerträgliche Schmerzen und Weichteilschwellung im Bereich der Eintrittspforte sind charakteristisch. Die Letalität ist deutlich höher als beim TSS, sie beträgt 5–10(–30)% im Kindesalter, bzw. (30)–60–(80)% im Erwachsenenalter und fast 100 % bei parallel bestehender nekrotisierender Fasziitis.
Diagnose
Die Diagnose „toxisches Schocksyndrom“ wird aus der Kombination Anamnese, klinischer Befund, Laborkonstellation und Erreger- bzw. Toxinnachweis gestellt (Übersichten oben). Die Anzüchtung von Staphylococcus aureus gelingt beim TSS in 85 % der Fälle aus Vaginal- bzw. Zervixsekret oder Wundabstrichen. Blutkulturen sind typischerweise negativ (s. Diagnosekriterien). Speziallabors können die Produktion von TSST-1 oder Staphylokokken-Enterotoxinen der Bakterienisolate nachweisen. Ein solcher Nachweis ist jedoch kein obligates Diagnosekriterium und gelingt durchschnittlich nur in 40 % (bis maximal 60 %) der Fälle.
Das STSS hingegen fordert zur Diagnosesicherung den Nachweis von Streptokokken aus der Blutkultur oder anderen normalerweise sterilen Untersuchungsmaterialien. Bestimmte Streptokokken-A-Typen werden überzufällig häufig isoliert (Typ 1, 3, 18). Der Toxinnachweis gelingt aus den meisten Bakterienisolaten; da aber auch nichtinvasive Streptokokken-Stämme zumindest auf genomischer Ebene Toxine exprimieren können, beweist der Toxinnachweis allein keineswegs ein STSS.
Therapie
Die Therapie des toxischen Schocksyndroms gleicht der Therapie der Sepsis. Entscheidend für die Prognose sind eine adäquate Supportivtherapie und die rasche Sanierung des Ausgangsherdes. Tampons müssen entfernt und Wunden gespült und drainiert werden. Bei nekrotisierender Fasziitis oder Myositis muss ein großzügiges und frühzeitiges chirurgisches Débridement, evtl. mit Amputation, erfolgen. Zur Antibiotikatherapie wird bei unbekanntem Erreger eine Kombination aus Ampicillin oder Cephalosporinen der 3. Generation plus Aminoglykosid plus Clindamycin empfohlen. Bei MRSA-Verdacht werden statt einem Penicillin- oder Cephalosporinpräparat Vancomycin oder Teicoplanin als Mittel der ersten Wahl empfohlen. Die Hinzunahme von Clindamycin leitet sich aus folgenden Überlegungen ab:
  • Wirksamkeit auch gegen Bakterien in stationärer Wachstumsphase (liegt beim toxischen Schocksyndrom vor)
  • Inhibition der Proteinbiosynthese und somit Unterdrückung der Toxinproduktion
  • Erleichterte Phagozytose
  • Suppression der TNF-α-Sekretion von Monozyten/Makrophagen
  • Längerer postantibiotischer Effekt
Nach Erregerisolation kann entsprechend dem Antibiogramm gezielt behandelt werden, Clindamycin (oder alternativ Linezolid) sollte jedoch aufgrund der oben beschriebenen Eigenschaften beibehalten werden.
Die Supportivtherapie entspricht der des septischen Schocks. Der Einsatz von Immunglobulinen (0,2–0,5 g/kg KG für bis zu 5 Tage) wird beim STSS propagiert. Eine kontrollierte Therapiestudie konnte bei Erwachsenen eine Halbierung der Letalität durch den Einsatz von Immunglobulinen nachweisen, allerdings war der Unterschied in der Letalität zwischen der immunglobulinbehandelten Kohorte und der Plazebokohorte statistisch nicht signifikant. Eine retrospektive Kohortenstudie bei Kindern konnte für das Überleben keinen Vorteil in der Immunglobulingruppe zeigen. Trotz der derzeitigen Studienlage wird beim STSS der Einsatz von Immunglobulinen aus theoretischen Überlegungen (Transfer von toxinneutralisierenden Antikörpern) in Einzelfällen bei folgenden Indikationen empfohlen:
  • Persistierende arterielle Hypotonie trotz adäquater Flüssigkeitstherapie und Vasopressiva,
  • Nicht drainierbarer Infektionsherd,
  • Persistierende Oligurie und
  • Lungenödem.
Ein routinemäßiger Einsatz von Immunglobulinen beim TSS sollte unterbleiben, da die Immunglobulingabe potenziell die Bildung protektiver Antikörper unterdrückt und möglicherweise das Risiko eines Rezidives, vor allem beim menstruellen TSS erhöhen kann. Bei therapierefraktären Verläufen werden Immunglobuline ähnlich zum STSS ebenfalls propagiert.
Prophylaxe
Lediglich beim menstruellen TSS sind prophylaktische Maßnahmen nützlich:
  • Keine Verwendung hoch absorbierender Tampons
  • Keine Tampons nach TSS-Krankheit
  • Tampons maximal 12 h belassen.
Spezifische Präventionsmaßnahmen für nichtmenstruelles TSS oder Frauen ohne Tampongebrauch nach menstruellem TSS existieren nicht, abgesehen von einer Aufklärung über Frühsymptome eines TSS und frühzeitigem Aufsuchen ärztlicher Hilfe.
Eine Isolation von Patienten ist nicht notwendig. Bei Kontaktpersonen von STSS-Patienten mit Windpocken, Leukämie oder Verbrennungen erscheint wegen des erhöhten STSS-Risikos eine Antibiotikaprophylaxe (Penicillin, Erythromycin oder Clindamycin) sinnvoll (Tab. 1).
Tab. 1
Wesentliche Unterschiede zwischen TSS und STTS
Parameter
TSS (toxic shock syndrome)
STSS (streptococcal toxic shock syndrome)
Risikofaktoren
Menses (80 % der Betroffenen)
Vorangegangene Haut-, Weichteil-, Atemwegs-, Virusinfektion (vor allem VZV), Verbrennung, Geburt, Operation
Tamponbenutzung (90 % der Betroffenen)
Vorangegangene Haut-, Weichteil-, Atemwegsinfektion, Verbrennung, Geburt, Abort, Operation
Superantigentoxine
TSST-1 (toxic shock syndrome toxin-1), Staphylokokken-Enterotoxine A, B, C (SEA, SEB, SEC)
Streptococcal pyrogenic exotoxins (Spe-A, -B, -C), M-Proteinfragmente
Letalität
Menstruelles TSS 2–5 %
Im Erwachsenenalter 30–80 %
Nichtmenstruelles TSS 20 %
Im Kindesalter 5–30 %
TSS im Kindesalter 3–5 %
Rezidivrisiko
erhöhtes Rezidivrisiko für menstruelles TSS
Kein erhöhtes Rezidivrisiko
Negativ für S. aureus
Positiv für S. pyogenes
Immunglobulintherapie
Nicht routinemäßig empfohlen (außer bei therapierefraktären Verläufen)
Empfohlen bei persistierender arterieller Hypotension, nicht-drainierbarem Infektionsherd, persistierender Oligurie, Lungenödem
Prophylaxe
Für menstruelles TSS: keine hoch absorbierenden Tampons, Tampons max. 12 h belassen, keine Tampons nach TSS-Erkrankung
Für Kontaktpersonen von STTS-Patienten mit Risikofaktoren: Antibiotika-Prophylaxe
Literatur
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