Pädiatrie
Autoren
Bernd Hoppe

Urolithiasis und Nephrokalzinose bei Kindern und Jugendlichen

Im letzten Jahrzehnt konnte in den Industrieländern ein deutlicher Anstieg von Inzidenz (auf 1,5 %) und Prävalenz (auf 5,2 %) der Urolithiasis und Nephrokalzinose beim Erwachsenen beobachtet werden, am ehesten begründet durch das sog. metabolische Syndrom. Beim pädiatrischen Patienten sind immer noch genetische und anatomische Erkrankungen die Hauptursachen (~75 %) für Nierensteinerkrankungen.
Epidemiologie
Auch bei Kindern und Jugendlichen ist in den letzten Jahren die Prävalenz von Urolithiasis (UL) und Nephrokalzinose (NC) deutlich angestiegen. Dies ist nicht nur in den Schwerpunktambulanzen, sondern durchaus auch in der pädiatrischen Praxis zu bemerken. Beim pädiatrischen Patienten sind dabei genetische und anatomische Erkrankungen die Hauptursachen (~75 %) für Nierensteinerkrankungen, diese sollten natürlich schnell diagnostiziert und dann auch prompt behandelt werden.
Die Inzidenz der pädiatrischen UL/NC wird auf ungefähr 10 % derer beim Erwachsenen geschätzt, liegt aber eher höher, da relativ oft (bei 15–40 % der Kinder mit Steinen), unspezifische Symptome nicht direkt an eine Urolithiasis denken lassen. In der Zwischenzeit wird aber davon berichtet, dass die Vorstellungen in den Notaufnahmen mit akuter Steinproblematik vor allem bei Kindern und Jugendlichen deutlich zugenommen hat.
Urolithiasis und/oder Nephrokalzinose finden sich bei Kindern jeden Alters. Ein geschlechtsspezifischer Unterschied ist nicht mehr vorhanden, das Risiko für Steinerkrankungen ist auch beim weiblichen Geschlecht (metabolisches Syndrom?) deutlich angestiegen. Die Nephrokalzinose tritt eher in den ersten Lebensjahren auf, sie ist häufiger bei Tubulopathien oder bei angeborenen Stoffwechselerkrankungen zu finden. Jüngere Kinder haben einen höheren Anteil an Nierensteinen, während ältere Patienten mit obstruktivem Ureterkonkrement zur Vorstellung kommen.
Definition
Der Terminus Urolithiasis beschreibt Steine, die in den Nieren und ableitenden Harnwegen gefunden werden, also auch Blasensteine (Abb. 1a). Unter Nephrolithiasis (NL) versteht man nur die in den Nieren lokalisierten Steine (Abb. 1b–d), Nephrokalzinose meint Kalziumsalzablagerungen in den Tubuli, dem Tubulusepithel und/oder dem Interstitium (Abb. 1e). Während die Zusammensetzung der Ablagerungen bei der Ultraschalluntersuchung meist unklar bleibt, unterscheiden die Pathologen zwischen einer Nephrokalzinose durch Kalziumphosphat und einer Oxalose durch Kalziumoxalat(CaOx)-Ablagerungen. Die Nephrokalzinose wird auch durch die anatomische Region der Ablagerung beschrieben: Eine medulläre, unterteilt in 3 Subtypen aufbauend auf dem Ausmaß der Echogenitätserhöhung, wird von einer kortikalen (z. B. bei akuter kortikaler Nekrose) und einer diffusen, generalisierten Nephrokalzinose unterschieden.
Eine Nephrokalzinose führt nicht unbedingt zu Nierensteinen, und umgekehrt kann eine Urolithiasis mit oder ohne Nephrokalzinose einhergehen. Jedoch können sie auch beim selben Patienten zeitgleich oder nacheinander folgend auftreten (Abb. 1c, d). Differenzialdiagnostisch sollte bei Verdacht auf Nephrokalzinose im Ultraschall auch an Mikrokalkuli, erkennbar als kleine hyperechogene Spots <3 mm Durchmesser oder aber als kleine Steine von <2 mm Durchmesser in der Low-dose-CT oder per endoskopischer Untersuchung gedacht werden. Auch die Einseitigkeit einer Nephrokalzinose und von (multiplen) Nierensteinen ist beschrieben.
Risikofaktoren für Urolithiasis und Nephrokalzinose
Verschiedene Faktoren erhöhen das Risiko für eine Urolithiasis und Nephrokalzinose.
Hyperkalziurie
Die Hyperkalziurie ist einer der Hauptrisikofaktoren für die Entstehung einer Urolithiasis oder Nephrokalzinose. Es gibt keine wirklich gute Trennlinie zwischen normaler (<0,1 mmol/kg KG/Tag) und erhöhter Ausscheidung, bis auf wirklich exorbitant hohe Kalziumausscheidungen von >0,2 mmol/kg KG/Tag. Die primäre, idiopathische Hyperkalziurie ist der häufigste Grund für kalziumhaltige Nierensteine.
Die primäre Hyperkalziurie wird auch als multifaktorielle Erkrankung mit einer komplexen Interaktion von Umwelt- und individuellen Faktoren beschrieben. Bis zu 50 % aller Patienten haben eine positive Familienanamnese. Das genetische ist hierbei höher als das ernährungsspezifische Risiko.
Genetische Erkrankungen, die mit Urolithiasis und/oder Nephrokalzinose einhergehen
1.
Hyperkalziurie
  • Autosomal-dominante hypokalzämische Hyperkalziurie (ADHH)
  • Hyperkalzämie mit Hyperkalziurie: familiärer isolierter Hyperparathyroidismus (FIHP)
  • Idiopathische Hyperkalziurie
  • Bartter-Syndrome (BS), Typ 1–5
  • Morbus Dent, Dent 1, 2
  • Morbus Lowe (okulorenozerebrales Syndrom)
  • Hereditäre hypophosphatämische Rachitis mit Hyperkalziurie (HHRH)
  • Familiäre Hypomagnesiämie mit Hyperkalziurie und Nephrokalzinose (FHHNC)
  • Familiäre Hypomagnesiämie mit Hyperkalziurie und Nephrokalzinose mit Augenbeteiligung
  • Tyrosinämie Typ 1
  • Morbus Liddle (Pseudohyperaldosteronismus Typ 1)
  • Morbus Gordon (Pseudohypoaldosteronismus Typ 2)
  • Vitamin-D-induzierte infantile Hyperkalzämie, Hyperkalziurie und Nephrokalzinose
 
2.
Hyperoxalurie
  • Primäre Hyperoxalurie, Typ I–III (PH I–III)
  • Unklassifizierte primäre Hyperoxalurie
 
3.
Cystinurie
  • Cystinurie Typ I (heterozygote ohne Klinik)
  • Cystinurie Typ II (heterozygote zeigen eine variable Klinik)
  • Gemischter Typ
 
4.
Hyperurikosurie
  • Lesch-Nyhan-Syndrom
  • Partialer HPRT-Mangel
  • Glykogenose Typ 1a
 
5.
Hypourikosurie
  • Adeninphosphoribosyltransferase-Mangel (APRT-Mangel)
  • Xanthinuria
  • Urattransporter-1-Mangel
 
6.
Renal-tubuläre Azidose (RTA), Hypozitraturie und Hyperkalziurie
  • Renal tubuläre Azidose (RTA), Typ 1–3
 
Verschiedene Krankheitsbilder führen zur Hyperkalzämie und sekundär dann auch zur Hyperkalziurie. Der primäre Hyperparathyreoidismus, die häufigste Form der hyperkalzämischen Hyperkalziurie beim Erwachsenen, ist im Kindesalter eher selten. Die Hypervitaminosis D bei übermäßiger Einnahme von Multivitaminpräparaten, Milchpräparaten mit Vitamin-D-Zusatz oder sogar die Vitamin-D-Prophylaxe an sich bzw. eine erhöhte Vitamin-D- Sensitivität (Defekte im Vitamin-D-Metabolismus, z. B. Abbaustörung von 1,25(OH)2D, bedingt durch Mutationen im CYP24A1-Gen), können eine Hyperkalzämie und Hyperkalziurie verursachen. Eine exzessive tägliche Aufnahme von Vitamin A führt ebenfalls zur Hyperkalzämie und Hyperkalziurie.
Andere Gründe für die Entwicklung einer Hyperkalziurie sind die Behandlung mit Furosemid, Dexamethason oder ACTH (adrenokortikotropes Hormon). Eine Hyperkalziurie findet sich auch bei diversen Syndromen, ausgelöst durch die Pathogenese der Grunderkrankung (Bartter-Syndrom, William-Syndrom) oder durch den erkrankungsspezifischen tubulären Nierenschaden (Morbus Wilson, Morbus Dent I und II). Auch Hyper- und Hypothyreoidismus, Cushing-Syndrom, Nebennierenrindeninsuffizienz und metastatische maligne Knochenerkrankungen, eine Langzeitbeatmung, Immobilisation, persistierende metabolische Azidose (und reduzierte Knochendichte) sowie dauerhafte parenterale Ernährung führen zur Hyperkalziurie.
Hyperoxalurie
Die Hyperoxalurie ist einer der wichtigsten Promotoren von Urolithiasis und Nephrokalzinose. Primäre werden von sekundären Gründen der Hyperoxalurie unterschieden.
Primäre Hyperoxalurie
Alle derzeit bekannten Formen der primären Hyperoxalurie (PH I–III) sind seltene, autosomal-rezessiv vererbte Erkrankungen des Glyoxylatstoffwechsels.
Die primäre Hyperoxalurie Typ I (PH I) basiert auf einer niedrigen, komplett fehlenden oder mislokalisierten Aktivität der leberspezifischen peroxisomalen Alanin-Glyoxylat-Aminotransferase (AGT). Sie ist der häufigste Subtyp, die Prävalenz liegt aber nur bei etwa 2 Patienten pro 106-Population. Genomische Daten zeigen jedoch auf, dass die Häufigkeit dieser Erkrankung viel größer sein muss (1:58.000) und damit die Zahl der nicht diagnostizierten Patienten sehr hoch sein muss. Die extrem erhöhte Urinausscheidung von Oxalat und Glykolat (>1 mmol/1,73 m2 KOF/Tag, normal <0,5) führt zur Bildung von Nierensteinen, (medullärer) Nephrokalzinose oder beidem (Abb. 1d). Mit fortschreitender Erkrankung führt eine chronische Aktivierung einer Entzündungsreaktion in den Nieren (Inflammasomeaktiverung) durch internalisierte Oxalatkristalle zur raschen Abnahme der Nierenfunktion und damit auch zur systemischen Ablagerung von Kalzium-Oxalat-Kristallen (systemische Oxalose). Die Erkrankung ist extrem heterogen und die klinische Ausprägung reicht von der infantilen Oxalose mit frühzeitigem Verlust der Nierenfunktion bis hin zur späten Krankheitsmanifestation mit einem oligosymptomatischen Verlauf im hohen Erwachsenenalter. Leider entwickeln die meisten Patienten eine terminale Niereninsuffizienz (100 % Risiko), deswegen ist unbedingt eine frühzeitige Diagnosestellung und Therapieeinleitung notwendig. Allerdings wird die Diagnose in vielen Fällen viel zu spät, oft erst an der Dialyse, oder aber nach einer fehlgeschlagenen, isolierten Nierentransplantation gestellt.
Die noch seltenere primäre Hyperoxalurie Typ II (PH II) basiert auf einem Mangel an D-Glyceratdehydrogenase und Hydroxypyruvatreduktase (GRHPR), was zur erhöhten Urinausscheidung von Oxalat und L-Glycerinsäure führt. Der klinische Verlauf der PH II wurde bisher als benigner beschrieben, aber die Symptome sind mit der der PH I vergleichbar und neuere Registerdaten (OxalEurope PH Register) zeigen auf, dass bis zu 50 % der erwachsenen Patienten terminal niereninsuffizient werden.
Bei der primären Hyperoxalurie Typ III (PH III) liegt ein Defekt der mitochondrialen 4-Hydroxy-2-Oxoglutarataldolase (HOGA) vor. Neben der Hyperoxalurie findet sich eine erhöhte Ausscheidung von 4-Hydroxy-2-Oxo-Glutarat, oder -Glutamat im Urin. Die PH III ist der Subtyp mit dem besten Outcome, denn bis jetzt ist nur ein Patient mit terminaler Niereninsuffizienz beschrieben worden. Aber die initiale Klinik, meist schon im Säuglingsalter evident, geht mit massiver, rezidivierender Urolithiasis einher. Warum im weiteren Verlauf die klinischen Symptome (Steine) immer weniger werden, ist pathophysiologisch nicht erklärbar, denn sowohl die Hyperoxalurie als auch die oft begleitend auftretende Hyperkalziurie bleiben bestehen.
Sekundäre Hyperoxalurie
Eine sekundäre, enterische Hyperoxalurie wird im Kindesalter häufig bei chronisch-entzündlichen Darmerkrankungen (Morbus Crohn) oder bei Malabsorptionssyndromen (Mukoviszidose, Zöliakie, Abetalipoproteinämie, Abb. 1c) oder nach Darmresektionen gefunden. Normalerweise wird Oxalat intestinal an Kalzium gebunden, und diese wenig lösliche Verbindung wird nicht absorbiert. Die sekundäre Hyperoxalurie kann auch durch einen Mangel an intestinal Oxalat-degradierenden Bakterien (Oxalobacter formigenes) begründet sein. Beides bedingt vermehrt freie, damit besser absorbierbare Oxalsäure. Die enterische Hyperoxalurie kann zu rezidivierender Urolithiasis und/oder progredienter Nephrokalzinose oft mit Entwicklung einer terminalen Niereninsuffizienz und systemischer Oxalose, wie bei PH I führen.
Hypozitraturie
Eine niedrige Zitratausscheidung ist ein oft nicht beachteter Risikoparameter bei der Entwicklung von kalziumhaltigen Nierensteinen. Dabei ist sie der häufigste Risikofaktor in verschiedenen Regionen der Welt, so z. B. in der Türkei, aber auch bei Risikopopulationen, wie z. B. den Frühgeborenen. Die Hypozitraturie ist charakteristisch bei distaler renal-tubulärer Azidose, bei leichter oder latenter metabolischer Azidose, bei Hypokaliämie und bei Patienten mit Malabsorptionssyndromen oder sekundär bedingt durch eine niedrige intestinale Alkaliabsorption. Auch bei Patienten mit rezidivierenden Harntraktinfektionen findet sich häufiger eine Hypozitraturie.
Medikation und Intoxikation
Ungefähr 1–2 % aller Nierensteine sind durch Medikamente verursacht, viele der betroffenen Patienten haben jedoch zusätzlich einen metabolischen Risikofaktor. Entweder findet man schlecht lösliche Medikamentenkomponenten im Urin, die als Steinnidus fungieren, oder die Ausscheidung lithogener Substanzen wird gesteigert (z. B. Hyperkalziurie durch Schleifendiuretika, Kalzium-/Vitamin-D-Supplemente) bzw. die antilithogener Parameter reduziert (z. B. Hypozitraturie durch Carboanhydraseinhibitoren, Topiramat).
Eine schwere Hyperoxalurie findet sich nach Intoxikation mit Ethylenglykol, typischerweise nach akzidenteller Ingestion von Frostschutzmitteln. Hier führt die Konversion von Glykolsäure in Formalin und Oxalsäure via Alkoholdehydrogenase wegen massiver tubulärer und parenchymatöser Kalziumoxalatkristallaggregation oft zum akuten Nierenversagen.
Tumorbehandlung
Die Prävalenz von symptomatischen Kalzifikationen nach Chemotherapie liegt bei 0,9 % und bei 4,5 % für asymptomatische Nierensteine bei Zustand nach akuter pädiatrischer lymphatischer Leukämie. Neben der steroidtherapieinduzierten Hyperkalziurie ist die Hyperurikosurie bei Tumorlysesyndrom und ein Tubulusschaden nach Chemotherapie Hauptgrund für die Entstehung von Urolithiasis und/oder Nephrokalzinose.
Risikofaktoren für Urolithiasis
Verschiedene Erkrankungen, aber auch Medikamente und Intoxikationen erhöhen das Risiko einer alleinigen Urolithiasis.
Cystinurie
Die autosomal-rezessiv vererbte Cystinurie ist mit einer Prävalenz von ~1:7000 eine der häufigsten genetischen Erkrankungen (Kap. „Aminoazidopathien“). Sie ist der Grund für bis zu 10 % aller kindlichen Nierensteine (Abb. 1f), 3 Typen werden aufgrund des Genotyps unterschieden. Mehr als 50 % der Patienten entwickeln eine bilaterale Urolithiasis und, ohne adäquate Behandlung, eine häufig rezidivierende Steinerkrankung. Der 1. Steinabgang findet in den ersten Lebensjahren, spätestens in den ersten beiden Lebensdekaden, statt. Der Erkrankung liegt ein defekter Transport von Cystin und den anderen dibasischen Aminosäuren (Lysin, Ornithin und Arginin, COLA) über die Epithelzellen der Nierentubuli und auch des Intestinaltraktes zugrunde. Nur Cystin ist unlöslich genug, um Steine zu bilden.
Hyperurikosurie
Harnsäuresteine werden sehr selten bei Kindern gefunden. Eine Hyperurikosurie findet sich bei purinreicher Ernährung, myeloproliferativen Erkrankungen, Tumorlysesyndrom oder enzymatischen Defekten. Viele Medikamente, z. B. Probenizid, hohe Dosen von Salizylaten oder Kontrastmittel erhöhen auch die Urinharnsäureausscheidung. Jedoch sind ein saurer Urin-pH oder ein niedriges Urinvolumen die stärksten Risikoparameter für die Steinentstehung.
Einige seltene angeborene Defekte der Purin-abbauenden Enzyme wie Defekte der Hypoxanthin-Phosphoribosyltransferase (HPRT) und der Adenin-Phoshoribosyltransferase (APRT) führen zur primären Purinüberproduktion.
Harnwegsinfektionen
Infektsteine bestehen hauptsächlich aus Struvit (Magnesium-Ammonium-Phosphat), aber enthalten oft auch Karbonatapatit, dessen Kristallisation durch einen hohen Urin-pH-Wert begünstigt wird (>7,0). Urease-produzierende Bakterien sind für die Bildung der Struvitsteine verantwortlich. Harnstoff wird zu Ammoniumionen abgebaut, dies führt zu einem hohen Urin-pH-Wert. Viele grampositive und gramnegative Bakterien produzieren Urease, vor allen Dingen jedoch die Proteus-Spezies
Die meisten Struvitsteine finden sich in den Nieren (Abb. 1), aber sie formen sich auch in der Blase. Sie finden sich vornehmlich bei Jungen im Alter von <5 Jahren, meist vergesellschaftet mit primärer Anomalie der Nieren und ableitenden Harnwege mit Harnabflussbehinderung, oder auch bei neurogener Blasenentleerungsstörung (Meningomyelozele). Infektsteine können auch sekundär auf einem Nidus aus anderem Material entstehen. Es ist wichtig, keine zugrunde liegende Stoffwechselerkrankung zu übersehen.
Medikamente und Intoxikation
Ein 5,4- bis 7-fach erhöhtes Risiko der Nierensteinbildung verursacht durch mit Melamin (synthetischer Stoff zur Proteinboosterung) kontaminiertes Milchpulver wurde 2008 in China beschrieben. Viele der betroffenen Kinder zeigten auch ein akutes oder chronisches Nierenversagen.
Indinavir, ein Proteaseinhibitor zur Behandlung von Aids, wird unverstoffwechselt im Urin ausgeschieden und führt bei bis zu 28 % der Patienten zur Steinentstehung (pures Indinavir oder aber Mischung aus Indinavir [Nidus] und Kalzium). Andere Medikamente, die auch schlecht im Urin löslich sind, aber selten einmal zur Steinbildung führen, sind Ceftriaxon, Sulfonamide, Ampicillin, Amoxicillin, Triamteren, Acyclovir und Oxypurin.
Risikofaktoren für Nephrokalzinose
Die Angaben zur Prävalenz (7–41 %) der Frühgeborenennephrokalzinose sind sehr unterschiedlich. Eine noch nicht abgeschlossene Nephrogenese begünstigt durch immatures Nierengewebe die Kristallretention und -aggregation. Zudem verursacht eine noch lange Henle-Schleife einen niedrigen Urinfluss und damit ein tubuläres Kristallisationsrisiko. So ist das Nephrokalzinoserisiko mit dem Gestationsalter und Geburtsgewicht korreliert. Weitere Risikofaktoren sind Furosemidtherapie von >10 mg/kg KG/Tag (Steigerung des Risikos um Faktor 48) und Hyperkalziurie per se (Faktor 4,5 pro mmol/l Anstieg der Urinkalziumausscheidung). Die Hypozitraturie wurde vor allen Dingen bei sehr kleinen Frühgeborenen (<1000 g) als Hauptursache beschrieben. Auch eine hohe Zufuhr von Kalzium, Phosphat und Vitamin C steigern das NC-Risiko bei Frühgeborenen, wie auch die Behandlung mit Gentamycin. Interessanterweise scheinen auch genetische Faktoren eine deutliche Rolle zu spielen, da sich bei Neonaten mit Nephrokalzinose oft eine positive Familienanamnese findet. Zudem ist die Nephrokalzinoseprävalenz beim männlichen Geschlecht sowie basierend auf dem ethnischen Hintergrund (Kaukasier) erhöht
Eine spontane Auflösung der Frühgeborenennephrokalzinose wurde in vielen Langzeitverlaufsstudien berichtet, jedoch ist eine Befundpersistenz bei 15–25 % aller ehemaligen Frühgeburten beschrieben. Aber alle Daten basieren nur auf seriellen Ultraschalluntersuchungen, nicht auf histologischen Befunden. Ein negativer Einfluss auf die Nierenfunktion wurde bisher nicht gefunden, dies ist für die meisten Frühgeborenen auch nicht zu erwarten, da die zur NC führenden Risikofaktoren im Langzeitverlauf nicht persistieren.
Klinische Symptome und Diagnose
Urolithiasis und Nephrokalzinose sind nur die Symptome einer Erkrankung, aber nicht die Erkrankung selber! Leider werden nicht alle Kinder mit Nierensteinen primär vom Pädiater gesehen, es sollte aber auch allen Mitbehandlern klar sein, dass beim Kind prompt eine Abklärung erfolgen muss! Die Anamnese sollte alle notwendigen Informationen über Frühgeburtlichkeit, Begleiterkrankungen, Flüssigkeitszufuhr, Ernährung, Vitaminsupplementation und medizinische Behandlung beinhalten. Eine gute Familienanamnese ergibt zudem erste Hinweise auf mögliche genetische Erkrankungen.
Die Interpretation der klinischen Symptome kann schwierig sein, vor allem beim jüngeren Kind! Analog zum Erwachsenen berichten die meisten älteren Kinder über Flankenschmerzen oder aber diffuse Bauchschmerzen. Unspezifische Beschwerden finden sich eher bei Säuglingen und jüngeren Kindern. Ein Nierensteinabgang, Übelkeit, Erbrechen, Flankenschmerzen und Mikro- oder Makrohämaturie sollten an eine (rekurrierende) Urolithiasis denken lassen. Die Nephrokalzinose ist meist asymptomatisch und damit eher ein Zufallsbefund. Oft werden auch Mikro- und Makrohämaturie mit/ohne sterile Leukozyturie als Harnwegsinfektion missinterpretiert.
Die Untersuchung eines 24-h-Urins auf lithogene und inhibitorische Parameter sollte als Goldstandard angesehen werden, obwohl bei Säuglingen und kleineren Kindern primär nur die Evaluation von Spontanurinproben möglich ist (Tab. 1 und Tab. 2). Wir empfehlen hier die Sammlung von 3-mal 24-h-Urinen unter unterschiedlicher Ernährung, sodass deren Effekt auf die Ausscheidungsparameter schon direkt mit untersucht wird (normale Kost, oxalatarme Kost, oxalatreiche Kost, Trinkmenge wie immer). Ein Spontanurin zur Abklärung reicht nicht aus, es müssen mehrere Urine untersucht werden und auch hier könnte schon der Einfluss der Ernährung mit untersucht werden. Sollte es zu einem Steinabgang gekommen sein, so muss dieser unbedingt analysiert werden, und dieser Befund sollte auch kommuniziert werden. Bei Steinerkrankung eines Kindes sollte immer die Familie weiter abgeklärt werden. Der Ultraschall ist die erste bildgebende Diagnostik, aber nicht jeder kleine Stein ist klar ersichtlich, manchmal weist nur eine sekundäre Problematik (Obstruktion) auf die Steingenese hin. Eine Low-dose-Computertomografie des Abdomens hilft, deutlich kleinere Steine zu visualisieren. Bei Patienten mit typischer Steinklinik und ohne sonografischen Befund, sollte dann auch unbedingt eine CT durchgeführt werden.
Tab. 1
Normalwerte für lithogene bzw. inhibitorische Substanzen im Spontanurin (molare Kreatininquotienten)
Alter
Kalzium/Kreatinin
Alter
Zitrat/Kreatinin
Alter
Cystin/Kreatinin
Alter
Oxalat/Kreatinin
Alter
Harnsäure/Kreatinin
mol/mol
g/g
mol/mol
g/g
mmol/mol
mg/g
mmol/mol
mg/g
mol/mol
g/g
<12 Monate
>7 Jahre
<0,8
0–5 Jahre
>0,12–0,25
>0,2–0,42
<1 Monat
<85
<180
0–6 Monate
<325–360
<260–288
<12 Monate
<1,5
<2,2
1–3 Jahre
<1,5
<0,53
1–6 Monate
<53
<112
7–24 Monate
<132–174
<110–139
1–3 Jahre
<1,3
<1,9
3–5 Jahre
<1,1
<0,4
>6 Monate
<18
<38
2–5 Jahre
<98–101
<80–81
3–5 Jahre
<1,0
<1,5
5–7 Jahre
<0,8
<0,3
>5 Jahre
>0,08–0,15
>0,14–0,25
5–14 Jahre
<70–82
<60–65
5–10 Jahre
<0,6
<0,9
>7 Jahre
<0,6
<0,21
>14 Jahre
<40
<32
>10 Jahre
<0,4
<0,6
Tab. 2
Normalwerte für lithogene bzw. inhibitorische Substanzen im 24-h-Sammelurin
Kalzium
(alle Altersgruppen)
Zitrat
(alle Altersgruppen)
Cystin
Oxalat
(alle Altersgruppen)
Harnsäure
<0,1 mmol/kg KG/24 h
<4 mg/kg KG/24 h
Jungen:
>1,9 mmol/1,73 m2KOF/24 h
>365 mg/1,73 m2KOF/24 h
<10 Jahre:
<55 umol/1,73 m2KOF/24 h
<13 mg/1,73 m2KOF/24 h
<0,5 mmol/1,73 m2KOF/24 h
<45 mg/1,73 m2KOF/24 h
<1 Jahr:
<70 μmol/kg KG/24 h
<13 mg/kg KG/24 h
Mädchen:
>1,6 mmol/1,73 m2KOF/24 h
>310 mg/1,73 m2KOF/24 h
>10 Jahre:
<200 μmol/1,73 m2KOF/24 h
<48 mg/1,73 m2KOF/24 h
1–5 Jahre:
<65 μmol/kg KG/24 h
<11 mg/kg KG/24 h
>5 Jahre:
<55 μmol/kg KG/24 h
<9 mg/kg KG/24 h
Urinproben sollten entweder mit Thymol 5 % in Isopropanol oder 6 N HCl vor der Sammlung zur Konservierung präpariert werden. Eine Urinsammlung sollte nach Steinabgang oder Operation wiederholt werden, weil Steine in situ die Ausscheidung von lithogenen Substanzen verändern könnten. Vor der Interpretation der Daten sollte die Korrektheit der Sammlung durch die Bestimmung der Kreatininausscheidung kontrolliert worden sein (2 mg/kg KG ± 0,8 mg)
Therapie
Unterschieden wird die Behandlung der akuten und der chronischen Urolithiasis.
Management der akuten Urolithiasis
Bei Steinkoliken ist direkt eine gute Analgesie notwendig. Auch die Gabe von Kalziumkanal- oder α-Blockern und die Gabe von Steroiden beschleunigen die Steinpassage. Das weitere Prozedere basiert auf zusätzlichen Befunden (Ultraschall), wie z. B. Obstruktion oder Infektion. In einem solchen Fall ist eine prompte Steinentfernung oder Nephrostomaanlage notwendig, um eine fortschreitende Nierenschädigung zu vermeiden.
Management der chronischen Urolithiasis
Bei den verschiedenen Behandlungsansätzen steht die Prävention weiterer Steinbildungen im Vordergrund.
Reduktion lithogener Paramter
Das präventive Management der Patienten mit Nephrokalzinose/Urolithiasis basiert vornehmlich auf der Reduktion der Konzentration lithogener Parameter im Urin. Unabhängig von der zugrunde liegenden Erkrankung sollte eine möglichst hohe, über den Tag verteilte Flüssigkeitszufuhr von >1,5–2 l/1,73 m2 KOF pro Tag (bei primärer Hyperoxalurie 3–4 l/Tag) eingehalten werden. Ansonsten macht eine weitere präventive Therapie keinen Sinn! Ernährungsempfehlungen sollten nur ganz vorsichtig ausgesprochen werden, vor allem ist eine reduzierte Kalziumzufuhr bei Steinpatienten obsolet. Eine Steigerung der Kalium- und Verringerung der Natriumzufuhr ist bei Kindern oft schwierig zu erreichen.
Kristallisationsinhibitoren
Zweites Standbein der Therapie ist die Gabe von Kristallisationsinhibitoren, meist sind dies Zitrat- oder Magnesiumpräparate. Zitrat wird in der Leber zu Bikarbonat metabolisiert, dies führt zu einem höheren Urin-pH-Wert, zu einer verringerten tubulären Zitratrückresorption und zu einer verbesserten Zitratausscheidung. Zitrat bindet an Kalzium, dies ist deutlich löslicher als die Verbindung von Kalzium zu Oxalat. Aber auch die Kalziumausscheidung wird mit dieser Behandlung um etwa 30 % reduziert. Die empfohlene Tagesdosis liegt bei 0,1–0,2 g/kg KG (0,3–0,6 mmol/kg KG) als Natrium-Kalium- oder am besten Kaliumzitratpräparat. Bei Patienten mit distaler renal-tubulärer Azidose ist eine höhere Dosis von 0,2–0,3 g/kg KG Kaliumzitrat, angepasst an den Serum-pH-Wert, notwendig. Eine Urinalkalisierung steigert auch die Löslichkeit von Cystin und Harnsäure. Allzu hohe pH-Werte (>7), die das Risiko der Kalziumphosphatpräzipitation steigern würden, sollten vermieden werden.
Hyperkalziurie
Eine ausgeprägte Hyperkalziurie wird mit Thiaziden behandelt, die die Kalziumausscheidung durch höhere Kalziumaufnahme im distalen und Stimulation der Kalziumrückresorption im proximalen Tubulus per Volumenkontrolle reduzieren. Vor allem bei Kindern mit negativer Kalziumbilanz und reduzierter Knochendichte macht eine Therapie in einer Dosis von 0,5–1 mg/kg KG (Hydrochlorothiazid, evtl. plus Amilorid) Sinn. Nebenwirkungen wie Hypokaliämie, aber auch Hypotension müssen beachtet werden. Auch muss auf neuere Studienergebnisse zum möglicherweise erhöhten Hauttumorrisiko unter einer Behandlung mit Hydrochlorothiazid hingewiesen werden.
Primäre Hyperoxalurie
Patienten mit PH I werden mit Pyridoxalphosphat, dem Kofaktor des defekten Enzyms, behandelt. Die Behandlung mit supraphysiologischen Dosen von 5–20 mg/kg KG/Tag hilft bei einem Drittel der Patienten die Urinoxalatausscheidung zu reduzieren oder sogar zu normalisieren. Wichtigste Nebenwirkung ist dabei die Polyneuropathie.
Die intestinale Elimination von endogen produziertem Oxalat mittels oxalatdegradierender Bakterien konnte in Pilotstudien erfolgreich gezeigt werden. Derzeit wird eine doppelverblindete, placebokontrollierte Phase-III-Studie durchgeführt. Bei Patienten mit sekundärer Hyperoxalurie könnte die Verabreichung von Oxalat-degradierenden Enzymen helfen, Nahrungsoxalat zu verstoffwechseln und damit die intestinale Oxalataufnahme zu minimieren. Auch hier laufen derzeit Studien sowohl bei Patienten mit sekundärer, aber auch primärer Hyperoxalurie. Im Weiteren ist zu erwähnen, dass weitere vielversprechende neue Therapieoptionen entweder in der Entwicklung (Gentherapie) oder aber auch schon in der klinischen Prüfung (RNAi, RNA-Interferenzbehandlung) sind. Letztere erreicht mittels selektiver Enzymblockade eine signifikante Reduktion der endogenen Oxalatproduktion in der Leber und damit einen Rückgang der Urinoxalatausscheidung.
Patienten mit PH und terminalem Nierenversagen sollten unbedingt so früh wie möglich transplantiert werden, weil keine Form der Dialyse adäquate Mengen Oxalat eliminiert. Eine kombinierte Leber-Nieren-Transplantation, sozusagen als kurative Maßnahme, wird bei Patienten mit PH I durchgeführt. Auch eine präemptive Lebertransplantation kann in Erwägung gezogen werden, aber das Timing ist wegen des heterogenen Verlaufs der PH I schwierig. Bei Patienten mit schwerer systemischer Oxalose wird meist eine Nierentransplantation nach Lebertransplantation empfohlen. Eine isolierte Nierentransplantation macht nur bei PH II Sinn. Hier liegt das defekte Enzym ubiquitär vor, aber auch bei PH II wurden in der Zwischenzeit kombinierte Transplantationen bei sehr schwer erkrankten Patienten durchgeführt. Bei Patienten mit PH III ist noch keine Transplantationsempfehlung eruiert worden.
Urinalkalisierung
Wegen der besseren Löslichkeit von Cystin bei einem Urin-pH >8 ist die Urinalkalisierung das Hauptziel der Pharmakotherapie. Chelierende Medikamente (D-Penicillamin und α-Mercaptopropionylglycin), aber auch ACE-Hemmer (Captopril) spalten die Disulfidbindung von Cystin und führen damit zur Umwandlung in Cystein, einem 50-mal löslicheren Homodimer von Cystin. Nebeneffekte treten bei 20–50 % der Patienten auf (Ausschlag, Arthralgie, Thrombozytopenie, Polymyositis und nephritisches Syndrom), was die Anwendung limitiert. D-Penicillamin reduziert die Serumspiegel von Vitamin B6, welches demzufolge supplementiert werden muss. Hochdosierte Ascorbinsäure reduziert auch Cystin zu Cystein, aber die Effektivität der Behandlung ist nicht klar erwiesen, und sie induziert eine Hyperoxalurie durch eine gesteigerte endogene Oxalatproduktion. Die meisten Patienten erhalten sehr hohe Dosen Vitamin C (im hohen Grammbereich), dies ist sicher nicht notwendig und induziert eine Hyperoxalurie im Bereich der primären Hyperoxalurien. Eine Methionin-, also vorsichtig eiweißreduzierte Ernährung ist bei Cystinurie wichtig, da es im Körper zu Cystin metabolisiert wird.
Purinsteine
Bei Patienten mit Purinsteinen (Harnsäure, 2,8-Dihydroxyadenin, Xanthin), muss unbedingt eine hohe Flüssigkeitszufuhr und Urinalkalinisierung mit pH-Werten >6,5 eingehalten werden. Eine hohe Eiweiß- und damit Purinzufuhr sollte vermieden werden. Bei fortbestehender Hyperurikosurie werden Inhibitoren der Xanthinoxidase, z. B. Allopurinol, gegeben. Diese Inhibitoren müssen vorsichtig dosiert werden, da sie zu einer signifikanten Xanthinurie führen können! Xanthin ist im Gegensatz zu Harnsäure im alkalischen Urin nicht gut löslich, eine Alkalizitrattherapie wäre damit nicht nützlich. Bei Patienten mit 2,8-Dihydroxyadenin-Steinen sind die Harndilution und die Gabe von Inhibitoren der Xanthinoxidase neben diätetischen Restriktionen (Adenin, Purin) die einzigen möglichen Maßnahmen.
Infektsteine
Bei Kindern mit rezidivierenden Infektsteinen steht die Steinentfernung und mögliche Operation von anatomischen Anomalien im Vordergrund der therapeutischen Maßnahmen. Bleibt der Stein in situ, findet sich ein erhöhtes Harnwegsinfektrezidivrisiko, weil der Stein als Nidus für Bakterienkulturen dient!
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