Pädiatrie

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Publiziert am: 15.05.2019

Vaskulitiden bei Kindern und Jugendlichen

Verfasst von: Christian M. Hedrich

Vaskulitis ist ein Sammelbegriff für verschiedenartige und heterogene Erkrankungen, die mit einer Entzündung der Gefäßwand einhergehen. Sie kann ein Symptom anderer zugrundeliegender Erkrankungen oder selbst die Ursache inflammatorischer Erkrankungen sein. Die Klassifikation von Vaskulitiden im Kindes- und Jugendalter basiert auf der Beschreibung des klinischen Phänotyps der Entzündung, der Größe vornehmlich betroffener Gefäße und dem histopathologischen Aussehen der Entzündungsreaktion. Die am häufigsten verwendeten Klassifikationen beruhen auf der Chapel-Hill-Konsensus-Konferenz und den EULAR/PRES-Klassifikationskriterien für Vaskulitis im Kindesalter. Während die Kriterien für primäre Vaskulitiden zwischen den beiden Klassifikationen weitestgehend übereinstimmen, gibt es kleinere Unterschiede bei sekundären Vaskulitiden und Vaskulitis einzelner Organsysteme. Die rechtzeitige Diagnose und Therapie (wo nötig) bestimmen in vielen Fällen die Prognose, weswegen bei Verdacht pädiatrische Rheumatologen und ggf. weitere Fachkollegen hinzugezogen werden sollten.

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Allgemeine Grundlagen
Vaskulitis großer Gefäße
Vaskulitis mittelgroßer Gefäße
Vaskulitis kleiner Gefäße
Vaskulitis von Gefäßen variablen Durchmessers
Vaskulitis einzelner Organe
Autoinflammatorische Vaskulitis
Zusammenfassung

Allgemeine Grundlagen

Vaskulitis ist ein Sammelbegriff für verschiedenartige und heterogene Erkrankungen, die mit einer Entzündung der Gefäßwand einhergehen. Immunzellinfiltrate in der Gefäßwand variieren stark und können Neutrophile und Eosinophile, Monozten, Makrophagen und/oder Lymphozten umfassen. Vaskulitis kann ein Symptom anderer zugrundeliegender Erkrankungen (sekundäre Vaskulitis: Infektionen, Medikamente, Malignome, Autoimmunerkrankungen etc.) oder selbst die Ursache inflammatorischer Erkrankungen sein. In diesem Fall bezeichnet man sie als primäre Vaskulitis.

Die Klassifikation von Vaskulitiden im Kindes- und Jugendalter erweist sich als schwierig und basiert auf der Beschreibung des klinischen Phänotyps der Entzündung (organbezogen vs. systemisch), der Größe vornehmlich betroffener Gefäße (klein/mittel/groß) und dem histopathologischen Aussehen der Entzündungsreaktion (granulomatös, nichtgranulomatös, immunkomplexvermittelt etc.). Die am häufigsten verwendeten Klassifikationen beruhen auf der Chapel-Hill-Konsensus-Konferenz (2012), welche jedoch nicht die pädiatrische Vaskulitis betraf, und den EULAR/PRES-Klassifikationskriterien für Vaskulitis im Kindesalter. Während die Kriterien für primäre Vaskulitiden zwischen den beiden Klassifikationen weitestgehend übereinstimmen (Abb. 1; Ausnahme: Riesenzellarteriitis), gibt es kleinere Unterschiede bei sekundären Vaskulitiden (Tab. 1) und Vaskulitis einzelner Organsysteme.

Tab. 1

Sekundäre Vaskulitis im Kindes- und Jugendalter (Auswahl)

Ursache	Beispiel
Infektionen	Viren: Hepatitis A/B/C, HIV, CMV, VZV, HSV
	Bakterien: Neisserien, Mykobakterien
	Pilze: Kandida, Aspergillus
Malignome	Lymphome, lymphoproliferative Syndrome etc.
Autoimmunerkrankungen	Systemischer Lupus erythematodes (SLE), Mischkollagenosen, juvenile Dermatomyositis (JDM), chronisch entzündliche Darmerkrankungen etc.
Medikamente, Drogen	Serumkrankheit, Therapie mit G-CSF, Amphetamine, Kokain, Heroin etc.
Andere	Verschiedene

G-CSF granulocyte-colony stimulating factor

Vaskulitis großer Gefäße

Entsprechend ihres Namens betrifft die Großgefäßvaskulitis (GGV) Gefäße mit großem Durchmesser. Im Kindesalter bleibt die GGV beschränkt auf die Takayasu-Arteriitis (TA). Die temporale Arteriitis, welche vorwiegend die A. temporalis, die Karotiden und Vertebralarterien betrifft, wurde im Kindesalter bisher nicht berichtet.

Die TA zeigt charakteristischerweise eine granulomatöse Entzündung der Gefäßwand von Aorta und/oder ihren Ästen. Koronararterien und/oder Pulmonalarterien können ebenso betroffen sein. Obwohl die meisten Patienten mit TA Symptome im 3. oder 4. Lebensjahrzent entwickeln, können Kinder (sogar Kleinkinder) und Jugendliche erkranken. Die Inzidenz und Prävalenz der TA im Kindes- und Jugendalter ist nicht bekannt. Mädchen sind jedoch häufiger betroffen als Jungen (3:1). Die molekulare Pathophysiologie der TA ist unklar. Genetische Veranlagung (Asiaten sind deutlich häufiger betroffen als Kaukasier), humorale und zelluläre Faktoren und Infektionen wurden als Mechanismen diskutiert. Eine chronische Gefäßentzündung resultiert letztendlich in Vernarbung und Stenosierung großer Gefäße.

Die klinische Präsentation der TA ist sehr variabel und reicht von milden Symptomen (abgeschwächte periphere Pulse, Hypertonus) zu Herz- oder Lungenversagen und anderen schweren Organmanifestationen (Hirninfarkte, gastrointestinale Infarkte etc.). Die Diagnose wird normalerweise anhand der EULAR/PRINTO/PRES-Kriterien (Tab. 2) gestellt. In unklaren Fällen kann eine Biopsie notwendig sein.

Tab. 2

EULAR/PRINTO/PRES-Kriterien für die Takayasu-Arteriitis (TA; nach Ozen et al. 2010)

Pathologische Angiographieplus ein weiteres Kriterium	Aorta oder Hauptäste bzw. Pulmonalarterien
(1) Peripheres Pulsdefizit, Claudicatio-Symptomatik	Schwache Pulse über A. radialis und/oder A. ulnaris; Muskelschmerz und/oder Schwäche nach Minimalbelastung
(2) Asymmetrischer Blutdruck	>10 mmHg (systolisch) Unterschied zwischen beiden Armen
(3) Strömungsgeräusch (70 %)	A. subclavia, A. carotis, Aorta abdominalis
(4) Hypertension	>95. Perzentile
(5) Systemische Entzündung	BSG >20 mm/h, CRP-Erhöhung

Die Therapie wird von der vorhandenen Organbeteiligung und vorbestehenden Organschäden beeinflusst und ist nicht standardisiert. Die Medikamententherapie beinhaltet Kortikosteroide zur Remissionsinduktion, Basismedikamente (Methotrexat/MTX, Azathioprin/AZA, Cyclosporin A/CsA, Mycophenolat Mofetil/MMF), TNF-Inhibitoren (Infliximab/IFX, Adalimumab/ADA, Etanercept/ETA), IL-6-Inhibitoren (Tocilizumab) und B-Zell-Depletion (Rituximab/RTX). Cyclophosphamid (CPM) kann in schweren Fällen diskutiert werden und sollte für therapierefraktäre und/oder besonders schwere Fälle reserviert bleiben. Im Fall von hämodynamisch bedeutsamen Stenosen können chirurgische Eingriffe und/oder Stentimplantationen nötig werden. Aus rheumatologischer Sicht sollten diese, soweit möglich, jedoch vermieden werden, da sie das entzündliche Geschehen unterstützen können.

Vaskulitis mittelgroßer Gefäße

Diese Gruppe schließt zwei Formen der Vaskulitis im Kindes- und Jugendalter ein: das Kawasaki-Syndrom und die Polyarteriitis nodosa.

Kawasaki-Syndrom

Das Kawasaki-Syndrom (KS) ist eine nekrotisierende Vaskulitis kleiner und mittelgroßer Gefäße. Eine relative häufige und schwerwiegende Komplikation ist die Beteiligung von Koronargefäßen und gegebenenfalls resultierende Aneurysmen und nachfolgend Stenosen bis hin zu Infarkten. Weltweit ist das KS die häufigste Vaskulitis im Kindesalter (Japan: 239/100.000 Kinder unter 5 Jahren), in vorwiegend kaukasischen Populationen (9/100.000 Kinder unter 5 Jahren) ist die Purpura Schönlein-Henoch (PSH) jedoch häufiger (Abschn. 4.1). Die genaue Pathophysiologie des KS ist unklar, genetische Prädispositionen (BLK, CASP3, CD40, FCGR2A, HLA-Klasse II, IPTKC), infektiöse Trigger, Superantigene, humorale Faktoren und Immunkomplexe werden diskutiert. In der akuten Phase des KS produzieren Monozyten/Makrophagen und T-Zellen proinflammatorische Mediatoren, die in Endothelentzündung und dem klinischen Bild des KS resultieren.

Die meisten Patienten (75 %) entwickeln Symptome vor ihrem 5. Geburtstag. Definitionsgemäß haben alle KS-Patienten sog. Fieber ohne Fokus, weswegen das KS bei allen Kleinkindern unter 5 Jahren mit unerklärtem Fieber über 4–5 Tage bedacht werden sollte. Säuglinge sind weniger häufig, jedoch dann meist schwerer betroffen. Es besteht ein erhöhtes Risiko für die Entwicklung von Koronaraneurysmen. Erschwerend kommt hinzu, dass in dieser Altersgruppe gehäuft „inkomplette“ klinische Bilder vorkommen, welche teilweise schwer zu diagnostizieren sind. Ohne rechtzeitig eingeleitete und suffiziente Therapie entwickeln 15–25 % der Patienten Koronaraneurysmen, welche letztendlich die Prognose bestimmen. Die Diagnose wird anhand der in folgender Übersicht dargestellten Kriterien gestellt.

Klinische Kriterien zur Diagnose des „klassischen“ Kawasaki-Syndroms

Fieber ohne Fokus für ≥5 Tage plus 4 der folgenden Symptome, soweit nicht durch eine andere Erkrankung erklärbar

Bilaterale Konjunktivitis (80–90 %)
Auffälligkeiten an Schleimhäuten: trockene und rissige Lippen, Erdbeerzunge, Enanthem (80–90 %)
Palmar- und/oder Plantarerythem und/oder periunguale Desquamation im Verlauf (80 %)
Polymorphes Exanthem: stammbetont, nicht vesikulär (>90 %)
Zervikale Lymphadenopathie: kann asymmetrisch sein, zumindest 1 Lymphknoten >1,5 cm (50 %)

Die Diagnose KS kann nach 4 Tagen Fieber gestellt werden, wenn ≥4 Kriterien vorhanden sind, speziell wenn eine Rötung von Hand- und Fußflächen vorhanden ist (Abb. 2).

Frühe und aggressive Behandlung des KS zielt auf die Milderung von Symptomen und die Verhinderung von Komplikationen (z. B. Aneurysmen). Die Standardtherapie umfasst Azetylsalizylsäure (ASS, initial während febriler Phase 30–50(–80) mg/kg KG/Tag, gefolgt von 3–5 mg/kg KG/Tag für 6–8 Wochen), intravenöse Immunglobuline (IVIG; für gewöhnlich 2 g/kg KG) und Prednisolon in komplizierten Fällen. Manche Empfehlungen sprechen sich auch für einen großzügigeren Einsatz von Kortikosteroiden bereits in unkomplizierten Fällen aus. In therapieresistenten Fällen können Zytokinblocker diskutiert werden. Evidenz für die Verwendung von Risiko-Scores zur Patientenstratifikation besteht für Patienten asiatischer Abstammung, jedoch nicht für Kaukasier, sodass deren Verwertbarkeit in Europa umstritten ist.

Panarteriitis nodosa

Panarteriitis nodosa (PAN) ist eine systemische nekrotisierende Vaskulitis von Arterien mittlerer Größe. Weltweit ist die PAN nach KS und PSH die dritthäufigste Vaskulitis im Kindes- und Jugendalter. Kürzlich wurde eine seltene frühkindliche Form der PAN (Deficiency of ADA2: DAD2) beschrieben, die durch Mutationen im ADA2-Gen (früher CECR1), welches für die Adenosindeaminase 2 (ADA2) kodiert, verursacht wird. Die molekulare Pathophysiologie der verbleibenden PAN-Fälle bleibt unklar. Das Endresultat sind vernarbende, (namensgebend) noduläre und Aneurysmen-bildende Veränderungen der Gefäßwand.

Obwohl generell alle Organsysteme betroffen sein können, entwickeln die meisten Patienten eine Hautvaskulitis. Weitere Organsysteme, z. B. das muskuloskelettale System, die Nieren und/oder der Gastrointestinaltrakt können beteiligt sein. Weniger häufig können auch das Herz und/oder das ZNS betroffen sein. Initial treten meist unspezifische Prodromi auf, z. B. Fieber oder Abgeschlagenheit. Für die Diagnose wird eines der beiden Hauptkriterien

histologischer Nachweis einer nekrotisierenden Vaskulitis kleiner oder mittlerer Gefäße oder
angiografischer Nachweis von Aneurysmen oder Obstruktionen (Cave! Differenzialdiagnose: fibromuskuläre Dysplasie)

sowie eines der Nebenkriterien gefordert. Nebenkriterien umfassen

Hautbeteiligung mit Livedo reticularis, schmerzhafte subkutane Knötchen, Hautinfarkte und digitale Gangrän (70–90 % der Fälle),
Myalgien oder Myogelosen (40–70 % der Fälle),
arterielle Hypertonie >95. Perzentile (20–35 % der Fälle),
periphere Neuropathie (20 % der Fälle) und/oder
Nierenbeteiligung mit Proteinurie, Hämaturie und/oder Niereninsuffizienz (20 % der Fälle).

Wegen der Seltenheit der pädiatrischen PAN gibt es keine speziellen pädiatrischen Therapieempfehlungen. Die Therapie orientiert sich an Erfahrungen aus dem Erwachsenenalter und beinhaltet Kortikosteroide, IVIG, Basismedikamente und/oder CPM für komplizierte Verläufe. Kürzlich wurde der erfolgreiche Einsatz von TNF-Blockern bei Patienten mit DADA2 berichtet.

Vaskulitis kleiner Gefäße

Kleingefäßvaskulitiden (KGV) betreffen vorwiegend parenchymale Arterien, Arteriolen, Kapillaren und Venolen. Mittelgroße Arterien und Venen können auch betroffen sein. Die Gruppe der KGV kann in Immunkomplexvaskulitiden und ANCA-assoziierte Vaskulitiden unterteilt werden.

Immunkomplexvaskulitiden

Purpura Schönlein-Henoch (PSH) ist die häufigste kindliche Vaskulitis in Europa und Nordamerika. Genaue Zahlen zur Inzidenz und Prävalenz liegen nicht vor, was auf extrem variable Verläufe und die damit verbundene Tatsache zurückgeht, dass Patienten von Kollegen unterschiedlicher Fachrichtungen diagnostiziert und betreut werden.

Bei der PSH kommt es zur Ablagerung von (meist) IgA-Immunkomplexen in kleinen Gefäßen. Generell können alle Altersgruppen betroffen sein (20/100.000 Individuen/Jahr), wobei Kinder zwischen dem 4.–6. Lebensjahr am häufigsten betroffen sind (70/100.000 Kinder/Jahr). Jungen erkranken etwas häufiger als Mädchen (1,2–2:1). Die genaue Ursache der PSH ist unklar, es besteht allerdings eine Assoziation zu in den vorausgehenden 2–4 Wochen abgelaufenen Infektionen der Atemwege. Als Folge eines unklaren auslösenden Mechanismus akkumulieren IgA-Immunkomplexe in kleinen Gefäßen und führen zu Komplementaktivierung, Immunzellinvasion, Endothelaktivierung und letztendlich zu einer Gefäßentzündung (Abb. 3).

Die PSH ist eine Ausschlussdiagnose: sekundäre Immunkomplexvaskulitiden sowie thrombozytopenische Purpura müssen bedacht werden. Die EULAR/PRINTO/PRES-Klassifikationskriterien können bei der Diagnosestellung helfen (Tab 3).

Tab. 3

EULAR/PRINTO/PRES-Kriterien für die Purpura Schönlein-Henoch (nach Ozen et al. 2010)

Kriterium		Vorkommen
Palpable Purpura plus eines der folgenden Symptome	- Symmetrische Purpura, vorwiegend über Extremitäten, der Schwerkraft folgend (Thrombozytopenie muss ausgeschlossen werden)	100 %
(1) Bauchschmerzen	- Kolikartig, postprandial, - Erbrechen, Blutabgang, - Invagination, Perforation, Infarkte	50 %
(2) Histopathologie	- Immunkomplexvaskulitis, - proliferative Glomerulonephritis (IgA-Ablagerungen)
(3) Nierenbeteiligung	- Proteinurie >0,3 g/24 h oder Albumin/Kreatinin >30 mmmol/mg, - Mikro-Hämaturie, - arterielle Hypertension, - nephritisches oder nephrotisches Syndrom	20–40 %
(4) Gelenkbeteiligung	- Arthritis, meist Knie und/oder Sprunggelenke	70 %

Die Behandlung hängt von der klinischen Präsentation und der Organbeteiligung im Einzelfall ab. Nichtsteroidale Antiphlogistika (NSARs) oder Paracetamol können zur Analgesie angewendet werden. Bei Beteiligung des Gastrointesinaltraktes können Kortikosteroide eingesetzt werden (üblicherweise 1–2 mg/kg KG/Tag für 1 Woche, gefolgt von einer Ausschleichphase über 2–3 Wochen). Substitution von Faktor XIII kann bei gastrointestinalen Blutungen diskutiert werden. Interessanterweise deuten Studien darauf hin, dass Kortikosteroide in der Behandlung der PSH-assoziierten Nephritis nicht effektiv sind. Die Evidenz zur Behandlung der PSH-assoziierten Nephritis ist schwach. Empfehlungen wurden von der Gesellschaft für Pädiatrische Nephrologie ausgesprochen (Tab. 4). Eine Nierenbiopsie sollte bei großer Proteinurie (>2 g/g Krea) erwogen und mit pädiatrischen Nephrologen abgestimmt werden.

Tab. 4

Behandlung der schweren PSH-assoziierten Nephritis

	Stadium
	1 mild	2 moderat	3 nephrotisches Syndrom	4 eingeschränkte Nierenfunktion
Proteinurie (g/g Krea)	<2	>2
GFR (ml/min/1,73 m²)	>90			<90
Serumalbumin (g/dl)	>2,5		<2,5
Nierenbiopsie	-	Keine Halbmonde	Aktive Nephritis, Halbmonde
Therapie	-	Ramipril	Ramipril + Methylprednisolon, ggf. weitere Immunsuppression	Ramipril + Methylprednisolon + Cyclophosphamid, ggf. weitere Immunsuppression

ANCA-assoziierte Vaskulitiden

Die Gruppe der ANCA-assoziierten Vaskulitiden beinhaltet

die Granulomatose mit Polyangiitis (GPA, ehemals Wegener’sche Granulomatose),
die eosinophile Granulomatose mit Polyangiitis (EGPA, ehemals Churg-Strauss Syndrom) und
die mikroskopische Polyangiitis (MPA).

Alle sind durch eine destruierende Vaskulitis kleiner und mittlerer Gefäße, die Einbeziehung multipler Organsysteme und das Vorhandensein von ANCA Antikörpern gekennzeichnet.

Die GPA ist im Kindesalter sehr selten; die Inzidenz wird auf 1/1.000.000 geschätzt. Allgemeinsymptome kommen bei 90 % der Patienten vor und umfassen Fieber, Gewichtsverlust und Fatigue. Die Diagnose wird anhand der EULAR/PRINTO/PRES-Klassifikationskriterien gestellt. Zur Klassifikation als GPA müssen 3 der folgenden 6 Kriterien erfüllt sein:

granulomatöse Entzündung kleiner Gefäße,
Beteiligung des HNO-Trakts: chronische Rhinitis/Sinusitis mit blutig-borkigem Schnupfen; orale, nasale Ulzera; Perforation des Nasenseptums mit Sattelnase; Mastoiditis, Hörverlust, rezidivierende Epistaxis; bei 80 % der Patienten,
laryngeale/tracheale/bronchiale Beteiligung: subglottische/tracheale/bronchiale Stenose; bei 40 % der Patienten,
pulmonale Beteiligung: Husten, Dyspnoe, Obstruktion, Lungenblutung, Granulome, Kavernen, Infiltrate im Röntgen-Thorax oder in der CT; bei 80 % der Patienten,
Nierenbeteiligung: Proteinurie >0,3 g/24 h, Albumin/Kreatinin-Ratio >30 mmmol/mg, Mikrohämaturie, nekrotisierende Glomerulonephritis; bei 75 % der Patienten und/oder
ANCA-Nachweis: Immunfloreszenz, ELISA; bei 80 % der Patienten.

Weitere Symptome beinhalten Arthritis, Erytheme, Ulzerationen und Magen-Darm-Beteiligung.

Unbehandelt beträgt die Mortalität nahezu 100 % innerhalb des 1. Jahres, trotz Behandlung entwickeln 60 % der Patienten Rezidive. Verglichen zu Erwachsenen mit GPA haben Kinder und Jugendliche mehr Rezidive, Multiorganbeteiligung, Nierenbeteiligung, subglottische Stenosen und Nasendeformitäten.

Die EGPA ist eine nekrotisierende Vaskulitis mit Eosinophileninfiltraten in kleinen und mittelgroßen Gefäßen. Verlässliche demografische Informationen und/oder Klassifikationskriterien liegen für Kinder und Jugendliche nicht vor. Die Diagnose wird meist anhand der ACR-Klassifikationskriterien für Erwachsene gestellt. Hierzu müssen 3 der folgenden Kriterien erfüllt sein:

Asthma,
Eosinophilie >10 %,
Mono- oder Polyneuropathie,
pulmonale Infiltrate,
paranasale Sinusauffälligkeiten,
Biopsie mit extravaskulären Eosinophileninfiltraten mit Hautbeteiligung.

Die Pathophysiologie der EGPA ist weitgehend unklar. Unkontrollierte Aktivierung von Th2-Helferzellen und IL-4-, IL-5- und IL-13-Zytokinexpression spielen eine Rolle. Progressive Immundysregulation resultiert in einer Prodromalphase mit chronischer Sinusitis, Allergien und kortikosteroidabhängigem Asthma. Später kommen Lungenbeteiligung, teilweise schwere Magen-Darm-Beteiligung, Hautsymptome (Livedo, schmerzhafte subkutane Läsionen, Infarkte etc.) und/oder periphere Neuropathie hinzu.

Im Gegensatz zu GPA und EGPA geht die MPA nicht mit Granulombildung einher. Immunkomplexablagerungen sind selten. Die meisten Patienten entwickeln pulmonale Symptome (Hämorrhagien) und manchmal eine Nierenbeteiligung (27 %). Weitere Organe, inklusive Magen-Darm-Trakt, ZNS, Haut, Muskuloskelettalsystem und Augen, können betroffen sein. Kriterien für Kinder und Jugendliche existieren aktuell nicht und die Diagnose orientiert sich an der Erwachsenenrheumatolgie. Die MPA ist eine Ausschlussdiagnose und die Testung von ANCA kann hilfreich sein (Erwachsene: >50 % pANCA, 40 % cANCA).

Die Behandlung von ANCA-assoziierten Vaskulitiden im Kindes- und Jugendalter wird anhand der Krankheitsaktivität und Organbeteiligung gesteuert. Generell sollten Patienten aggressiv in Remission gebracht werden, wozu meist Kortikosteroide (Prednisolon oder i.v. Methylprednisolon) und bei Bedarf (bei GPA zuallermeist) CPM eingesetzt werden. Die Remissionserhaltung wird meist durch Basismedikamente (MTX, AZA, MMF) erzielt. Basierend auf Studien im Erwachsenenalter kann RTX als alternative Induktionstherapie diskutiert werden. Gegebenenfalls ist RTX sogar CPM bei der Behandlungen von Rezidiven überlegen. Trimethoprim/Sufamethoxazol sollten bei starker Immunsuppression zur Prophylaxe von Pneumocystis-Infektionen diskutiert werden. Zudem reduziert es die Häufigkeit von Rezidiven, welche durch Kolonisierung mit Staph. aureus begünstigt werden. In Einzelfällen kann eine autologe Stammzelltransplantation nötig werden.

Vaskulitis von Gefäßen variablen Durchmessers

Der Morbus Behcet’s (MB) ist charakterisiert durch Entzündungen der Gefäßwand unabhängig vom Gefäßdurchmesser. Dies kann zu Endothelschaden, Thrombosen und Aneurysmen führen. Chronisch wiederkehrende orale und/oder genitale Ulzera können von weiteren kutanen Symptomen, Gelenkbeteiligung, gastrointestinalen oder ZNS-Problemen begleitet werden. ZNS-Manifestationen präsentieren sich klinisch extrem variabel und umfassen Kopfschmerzen, Neuropathien, Dysarthrie, Ataxie, Hemiparesen, kognitive Störungen, emotionale Labilität, Myelopathien (z. B. mit Sphincter-Dysfunktion) und (seltener) extrapyramidale Symptome, Krampfanfälle, Optikus-Neuritis. MB tritt weltweit und in allen Ethnien auf. Nichtsdestotrotz ist die Prävalenz in Ländern entlang der Seidenstraße am höchsten und bewegt sich zwischen 77–100/100.000 Individuen (0,1–15,9/100.000 in Westeuropa). Während die meisten Patienten Symptome im frühen Erwachsenenalter entwickeln, belaufen sich 5–10 % aller Fälle auf Kinder. Die Pathophysiologie des MB bleibt unklar, genetische Faktoren scheinen jedoch eine Rolle zu spielen und könnten von Umweltfaktoren beeinflusst werden. Die Diagnosestellung kann schwierig sein, da Kinder meist kein Vollbild entwickeln und Symptome über die Zeit akkumulieren. Mehr als 15 verschiedene Vorschläge für Klassifikationskriterien wurden publiziert. Ebenso ist die Behandlung des MB nicht standardisiert und kann schwierig sein. Topische (Kortikosteroide, Sucralfat) und/oder systemische Behandlungen (Kortikosteroide, AZA, CsA, Thalidomid, Apremilast, TNF-Inhibitoren etc.) stehen zur Verfügung.

Das Cogan-Syndrom (CS) geht vorwiegend mit einer Vaskulitis großer Gefäße einher, kann jedoch grundsätzlich Gefäße jeden Durchmessers betreffen. Es ist außerordentlich selten und kann die Augen (Keratitis, Uveitis, Episkleritis) und das Innenohr (sensorineuronale Taubheit, vestibuläre Dysfunktion) beeinträchtigen. Unspezifische Symptome treten bei 50 % aller Patienten auf und schließen Arthralgien ein. Nur wenige pädiatrische Patienten mit CS wurden bisher berichtet. Basierend auf der Seltenheit und dem fehlenden Verständnis der Pathophysiologie gibt es keine Behandlungsempfehlungen. Einzelfallberichte mit Basismedikamenten (AZA, MTX) in Kombination mit TNF-Inhibitoren liegen vor.

Vaskulitis einzelner Organe

Einige sehr seltene Formen der Vaskulitis betreffen einzelne Organsysteme ohne Zeichen systemischer Vaskulitis. Beispiele betreffen das ZNS oder die Haut (kutane leukozytoklastische Vaskulitis), etc.

Trotz ihrer relativen Seltenheit sind ZNS-Vaskulitiden wegen der teilweise schwerwiegenden Konsequenzen für Betroffene eine wichtige Differenzialdiagnose bei neu aufgetretenen neurologischen Auffälligkeiten, speziell dem kindlichen Schlaganfall. Ein signifikanter Anteil der ZNS-Infarkte im Kindesalter geht auf ZNS-Vaskulitiden zurück. Zur sicheren Diagnose müssen Differenzialdiagnosen inklusive primäre und sekundare systemische Vaskulitiden, fibromuskuläre Dysplasie, Gerinnungsstörungen etc. ausgeschlossen werden. In Analogie zur Klassifikation der systemischen Vaskulitis wird die ZNS-Vaskulitis in primäre und sekundäre Formen (z. B. bei Infektionen, Medikamenteneinnahme etc.) und nach dem Kaliber der betroffenen Gefäße eingeteilt. Hinsichtlich der Häufigkeit scheinen auch im Kindesalter insbesondere para-/postinfektiöse sekundäre Formen nach VZV-Infektionen führend zu sein. Die Diagnose und Einteilung erfolgt anhand der klinischen Präsentation, laborchemischer und bildgebender Untersuchungen sowie Hirnbiopsien (nur!!) bei Kleingefäß-ZNS-Vaskulitiden. Die Therapie beruht weitgehend auf kleinen Fallserien und Expertenmeinungen. Die zur Verfügung stehende Medikamententherapie umfasst systemische Antikoagulation, hochdosierte Kortikosteroide und, wenn nötig, Cyclophosphamid zur Remissionsinduktion, sowie Basismedikamente (meist MMF) zur Remissionserhaltung. Sofern eine infektionsassoziierte Form anzunehmen ist (insbesondere VZV), wird die immunmodulierende Therapie um eine antiinfektiöse (z. B. Acyclovir) ergänzt. Weitere wesentliche Therapiebestandteile stellen insbesondere intensive Rehabilitationsmaßnahmen dar.

Es ist zu erwarten, dass aufgrund der Entdeckung genetischer Ursachen (z. B. der Defizienz der Adenosindeaaminase 2 (DADA2)) in den kommenden Jahren eine Erweiterung oder sogar Neuklassifikation der ZNS-Vaskulitis und neue zielgerichtete und individualisierte Therapieoptionen verfügbar werden.

Autoinflammatorische Vaskulitis

Autoinflammatorische Erkrankungen sind durch systemische oder organspezifische Inflammation, welche (zumindest initial) von einer Fehlregulation des angeborenen Immunsystems ausgeht, definiert. Vaskulitis kann Teil oder sogar das diagnosebringende Symptom einiger autoinflammatorischer Erkrankungen sein. Vaskulitis ist Teil des zuvor diskutierten MB, der frühkindlichen PAN oder DADA2, der primaeren Typ I Interferonopatie SAVI (STING-associated vasculopathy of infancy), des Aicardi-Gouiteres-Syndroms und der Haploinsuffizienz von A20 (HA20). Aktuell ist (mit der Ausnahme des MB) die autoinflammatorische Vaskulitis nicht Teil der Klassifikation primärer Vaskulitiden.

Zusammenfassung

Vaskulitiden sind seltene Erkrankungen im Kindes- und Jugendalter. Symptome sind mannigfaltig und hängen von der Lokalisation, der Ausdehnung und der Organbeteiligung ab. Generell sollte beim Auftreten einiger Leitsymptome an eine systemische Vaskulitis gedacht werden:

Systemische Entzündung: Fieber, Abgeschlagenheit, Gewichtsverlust, Arthralgien, Arthritiden.
Lokale Entzündung: Purpura, kutane Ulzerationen, Schleimhautläsionen, subkutane Knoten, chronische Sinusitis, Veränderungen am Nasenrücken, Krampfanfälle, Hämaturie oder Proteinurie, Arthritis.
Ischämische Organschäden: Myalgien, Claudicatio, Bauchschmerzen, Hirninfarkte, Hypertension.

Vaskulitiden können anhand zugrundeliegender Mechanismen (primär vs. sekundär) und anhand des Durchmessers betroffener Gefäße (Chapel-Hill- und EULAR/PRES-Klassifikationen) eingeteilt werden.

Die rechtzeitige Diagnose und Therapie (wo nötig) bestimmen in vielen Fällen die Prognose, weswegen bei Verdacht pädiatrische Rheumatologen und gegebenenfalls weitere Fachkollegen (Kardiologen, Nephrologen, Infektiologen etc.) hinzugezogen werden sollten.

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