Pädiatrie
Autoren
Hansjosef Böhles

Vitaminmangelkrankheiten bei Kindern und Jugendlichen

Zum Zeitpunkt der Geburt ist bei Neugeborenen die Konzentration wasserlöslicher Vitamine höher als bei der Mutter. Der aktive Plazentatransport wasserlöslicher Vitamine führt in der Schwangerschaft zu einem Konzentrationsgradienten von 1:1,5 bis 1:6 zugunsten des Fetus. Bei unzureichender Vitaminversorgung der Schwangeren können sich beim Neugeborenen durchaus Mangelzustände entwickeln. Über den Vitaminbedarf Frühgeborener besteht noch weitgehende Unklarheit. Bei oraler Zufuhr werden wasserlösliche Vitamine durch den Gastrointestinaltrakt und die Leber umgebaut. Bei parenteraler Verabreichung dagegen werden diese Organsysteme umgangen und größere Mengen der Vitamine über die Nieren ausgeschieden.

Wasserlösliche Vitamine

Zum Zeitpunkt der Geburt ist bei Neugeborenen die Konzentration wasserlöslicher Vitamine höher als bei der Mutter. Der aktive Plazentatransport wasserlöslicher Vitamine führt in der Schwangerschaft zu einem Konzentrationsgradienten von 1:1,5 bis 1:6 zugunsten des Fetus. Bei unzureichender Vitaminversorgung der Schwangeren können sich beim Neugeborenen durchaus Mangelzustände (Abschn. 1.9) entwickeln. Über den Vitaminbedarf Frühgeborener besteht noch weitgehende Unklarheit. Bei oraler Zufuhr werden wasserlösliche Vitamine durch den Gastrointestinaltrakt und die Leber umgebaut. Bei parenteraler Verabreichung dagegen werden diese Organsysteme umgangen und größere Mengen der Vitamine über die Nieren ausgeschieden.

Vitamin-B1-Mangel (Thiaminmangel)

Definition
Thiaminpyrophosphat (Kocarboxylase) ist die aktive Form von Thiamin. Die molekulare Struktur setzt sich aus einem substituierten Pyrimidin- und einem Thiazolanteil zusammen, die über eine Methylenbrücke verbunden sind. Circa 75 % sind phosphoryliert und 25 % in freier Form nachweisbar. Es katalysiert vor allem Decarboxylierungsreaktionen im Kohlenhydratstoffwechsel und ist z. B. Kofaktor der Pyruvatdehydrogenase, der α-Ketoglutarat-Dehydrogenase, der Dehydrogenase verzweigtkettiger Aminosäuren sowie der Transketolasereaktion. Die Transketolase katalysiert die Übertragung von C-C-Einheiten an zwei Stellen des Pentosephosphatshunts, der für die Ribosebereitstellung im Rahmen der Nukleotidsynthese essenziell ist. Unter den Organen ist das Myokard mit 2–3 μg/g eines der thiaminreichsten Gewebe des Körpers. Der Herzmuskel verbraucht etwa 50 % des Gesamtthiamins.
Häufigkeit
Vor allem bei reichlicher Kohlenhydratzufuhr und unzureichender Thiaminsubstitution kann ein Thiaminmangel bereits nach einigen Tagen auftreten. Diese Aussage hat vor allem für den Bereich der parenteralen Ernährung Bedeutung.
Ätiologie und Pathogenese
Da Thiamin eng mit dem energetischen Glukosestoffwechsel verbunden ist, wirkt sich sein Mangel hauptsächlich an von Glukose abhängigen Organsystemen, also am ZNS aus. Da es auch an der Acetylcholinsynthese beteiligt ist, beeinflusst der Thiaminmangel die Nervenleitgeschwindigkeit. In der Nahrung ist Thiamin hauptsächlich in Gemüse, Zerealien, Eiern und Schweinefleisch enthalten. Thiamin wird jedoch durch den Kochprozess schnell zerstört. Allgemeine, unspezifische Symptome des Thiaminmangels wie Schlafstörungen, Anorexie, Nausea, Muskelschmerzen können bereits bei einer täglichen Thiaminaufnahme von weniger als 0,2 mg/1000 kcal auftreten. Bei einem Abfall unter 20 % der normalen Thiaminkonzentration im Gehirn treten zentralnervöse Ausfallerscheinungen auf. Die Ausfallerscheinungen erklären sich in erster Linie aus dem gestörten Kohlenhydratstoffwechsel, wovon strikt glukoseabhängige Gewebe, wie das zentrale und periphere Nervensystem, primär betroffen sind.
Pathologie
Die pathologischen Veränderungen sind vor allem am Herzen und am peripheren Nervensystem feststellbar. Das Herz ist vergrößert und weist Zeichen einer fettigen Degeneration auf. Die Veränderungen am peripheren Nerven basieren auf einer Degeneration der Myelinscheiden und der Axone. Die unteren Extremitäten sind zuerst betroffen, und die Ausbreitung der Degeneration erfolgt von distal nach proximal.
Klinische Symptome und Verlauf
In klassischer Weise wurde das Auftreten eines Thiaminmangels als Beriberi-Krankheit in Asien vor allem nach dem Genuss von poliertem Reis bekannt. Von dieser Krankheit wurden 3 klinische Verlaufsformen beschrieben:
  • Trockene Beriberi: Sie manifestiert sich vor allem an sensorischen und motorischen Nerven. Klinisch fallen diese Patienten durch aufsteigende Sensibilitätsstörungen, Augenmuskellähmungen (Ptose!) einschließlich einer Atrophie des N. opticus und einer zerebellären Ataxie auf. Heiserkeit als Zeichen einer Schädigung des N. glossopharyngeus ist ein charakteristisches Zeichen. Eine Beteiligung des Herzens ist bis auf eine Tachykardie selten. Die Leber ist jedoch meistens vergrößert.
  • Feuchte Beriberi: Sie ist durch das Auftreten einer Herzinsuffizienz und Ödembildung charakterisiert. Im Vordergrund der klinischen Zeichen stehen neben Blässe und Ödemen eine Dyspnoe, Tachykardie und Erbrechen. Die Insuffizienz betrifft vor allem das rechte Herz. Das EKG zeigt eine Niederspannung, eine verlängerte QT-Dauer und eine Umkehrung der T-Welle.
  • Infantile Beriberi: Sie kommt bei von Müttern mit Thiaminmangel gestillten Kindern vor; bei diesen Müttern können klinische Symptome durchaus fehlen. Klinisch fallen die Kinder durch Bauchschmerzen, Durchfälle und eine zunehmende Wasserretention auf. Auf Kohlenhydratzufuhr reagieren sie mit einer Laktatazidose.
Von besonderer klinischer Relevanz ist der im Rahmen einer parenteralen Nahrungszufuhr bereits nach einigen Tagen auftretende Thiaminmangel. Im Vordergrund steht klinisch immer eine durch die Grundproblematik des Patienten nicht zu erklärende Laktatazidose. Die periphere Neuritis äußert sich durch Parästhesien und Brennen an Zehen und Füßen mit sich entwickelndem Verlust der Tiefensensibilität. Die Sehnenreflexe sind vermindert. Lähmungserscheinungen sind jedoch im Kindesalter seltener als bei Erwachsenen.
Genetische Thiamindefekte
  • Thiamintransporter-1-Mangel (Roger-Syndrom): megaloblastäre Anämie, Diabetes mellitus, Innenohrschwerhörigkeit.
    Therapie: Thiamin in hoher Dosierung.
  • Thiamintransporter-2-Mangel (ThTR2): dystonische Enzephalopathie mit Krampfanfällen
    Therapie: 30 mg Thiamin/kg/Tag + Biotin. Biotin erhöht die Expression des Thiamintransporters.
Diagnose und Differenzialdiagnose
Die zuverlässigste Methode zur Beurteilung des Thiaminversorgungszustands ist die Messung der Transketolaseaktivität in Erythrozyten vor und nach Zugabe von Thiaminpyrophosphat. Ein Mangel ist als Stimulierbarkeit der Transketolaseaktivität von > 20 % definiert. Die normale Stimulierbarkeit beträgt dagegen 0–15 %. Die normale Serumkonzentration von Thiamin liegt bei 20–60 μg/l. Im Zweifelsfall ist es durchaus gerechtfertigt, die Diagnose ex juvantibus aus der Reaktion auf Thiaminsubstitution zu stellen.
Der Thiaminbedarf ist wesentlich von der Kohlenhydratzufuhr beeinflusst. Bei einer ungeklärten Laktatazidose parenteral ernährter Patienten ist immer ein Thiaminmangel auszuschließen.
Prophylaxe
Der Thiaminbedarf ist altersabhängig:
  • 1. Lebensjahr: 0,2 mg/Tag,
  • Kindesalter: 0,3–0,9 mg/Tag,
  • Erwachsene: 1,0–2,0 mg/Tag.
1,2 mg Vitamin B1 sind enthalten in 120 g Schweinefleisch, 240 g Vollkornmehl, 600 g Gemüse, 1200 g Kartoffeln und 2400 g Obst.
Der Thiaminbedarf ist in allgemeinen Stresssituationen wie Trauma und Infektionen erhöht.
In der Schwangerschaft und während der Laktation ist eine zusätzliche Zufuhr von 0,3 mg/Tag anzuraten, um eine Gefahr einer infantilen Beriberi zu vermeiden. Der Gesamtthiamingehalt der Frauenmilch ist mit ca. 400 μg/1000 kcal ausreichend. Als Thiaminminimalzufuhr werden 200 μg/1000 kcal angesehen. Kuhmilch enthält etwa die doppelte Thiaminmenge wie reife Frauenmilch.
Bei reichlicher Kohlenhydratzufuhr, vor allem bei parenteraler Ernährung, ist auf eine ausreichende Thiaminversorgung zu achten.
Therapie
  • Bei leichter Polyneuropathie: 10–20 mg Thiamin/Tag p.o,
  • bei schwerer Polyneuropathie: 20–50 mg Thiamin/Tag p.o,
  • kardiovaskuläre Form der Beriberi: 50–100 mg Thiamin/Tag i.v. für einige Tage, dann Weiterführung der Dosis p.o. über einige Wochen.
Die Besserung ist dramatisch. Zur vollständigen Normalisierung der Befunde sind jedoch Wochen notwendig.
Thiamin ist Koenzym der Pyruvatdehydrogenase. Beim Pyruvatdehydrogenasemangel kann eine Thiaminabhängigkeit bestehen. Thiaminpyrophosphat in hoher Dosierung stellt bei diesen Patienten dann ein zentrales Therapeutikum dar.
Prognose
Bei entsprechender Behandlung sind alle Symptome reversibel.

Vitamin-B2-Mangel (Riboflavinmangel)

Definition
Riboflavin ist das Koenzym wasserstoffübertragender Flavinenzyme, also von Oxidasen und Dehydrogenasen. Es ist notwendig für die Umwandlung von Pyridoxin in Pyridoxalphosphat. Seine wichtigsten Derivate sind Flavinmononukleotid (FMN) und Flavindinukleotid (FAD) als Kofaktor der Methylentetrahydrofolsäurereduktase (MTHFR). Freies Riboflavin, FMN und FAD sind hauptsächlich an Albumin und spezifisch an riboflavinbindende Proteine gebunden. Überschüssiges Riboflavin kann nicht gespeichert werden, wenn dafür keine ausreichende Apoproteinmenge vorliegt. Die höchsten Riboflavinkonzentrationen finden sich in der Leber, den Nieren und im Herz, und zwar 70–90 % als FAD und < 5 % als freies Riboflavin. Vitamin B2 wird vorrangig über die Niere als unverändertes Riboflavin, als 7-Hydroxyriboflavin und als 8-Hydroxyriboflavin durch aktive tubuläre Sekretion eliminiert. Wegen seiner Bedeutung für die Glutathionreduktasereaktion ist Riboflavin ein indirekt antioxidativ wirkendes Vitamin. Das Glutathionsystem, welches zu den effektivsten oxidativ wirkenden Enzymen des wässrigen Kompartiments zählt, ist in seiner Wirksamkeit abhängig von reduziertem Glutathion, das gegenüber oxidiertem Glutathion die ca. 100-fache Konzentration aufweisen sollte.
Häufigkeit
Der klinisch manifestierte Mangel ist in Industrieländern selten, da Milch und Milchprodukte als die wichtigsten Riboflavinlieferanten gut verfügbar sind. Starker Kaffeekonsum steigert den Riboflavinverbrauch und Antidepressiva hemmen die Flavoenzymsynthese.
Ätiologie und Pathogenese
Der Riboflavinmangel wird meistens durch eine ungenügende Riboflavinaufnahme bei Patienten mit Galleabflussproblemen verursacht. Einige Medikamente, wie Probenezid oder Phenothiazin behindern die Absorption.
Riboflavin ist, wie auch Vitamin A, extrem lichtempfindlich. Die bei Neugeborenen häufig wegen einer Hyperbilirubinämie eingesetzte Fototherapie führt zu einem starken Zerfall von Riboflavin und einer eingeschränkten Verfügbarkeit, z. B. für die Glutathionreduktase und die Xanthinoxidase. Besonders bei voll gestillten Kindern kann sich unter Fototherapie ein Riboflavinmangel entwickeln. Frauenmilch enthält nur ca. ein Viertel der Riboflavinmenge der Kuhmilch.
Es ist zu beachten, dass neuroleptisch wirksame Phenothiazinderivate wie Promethazin als strukturelle Riboflavinantagonisten bei langer Therapiedauer einen erhöhten Vitaminbedarf zur Folge haben.
Klinische Symptome und Verlauf
Ein Riboflavinmangel ist selten und tritt erst nach Wochen einer riboflavinfreien Ernährung auf. Zu den charakteristischen Krankheitsmerkmalen zählen entzündliche Schleimhautveränderungen, wie Glossitis (typischer Magentafarbton) und Stomatitis, eine seborrhoische Dermatitis im Bereich der Nasolabialfalten und Ohren sowie eine konjunktivale Gefäßinjektion. Die Epithelveränderungen der Haut sind durch Atrophie, Hyperkeratose und Hyperplasie gekennzeichnet. Häufig besteht eine normochrome Anämie bei hypoplastischem Knochenmark. Riboflavinmangel in der Schwangerschaft kann zu Fehlbildungen vor allem des Skelettsystems, des Herzens, der Augen und der Nieren führen. In Analogie können Veränderungen bei der Glutarazidurie Typ I gesehen werden, die eine Störung des FAD-Koenzymsystems darstellt und mit Fehlbildungen der Nieren einhergehen kann. Ein bei parenteraler Ernährung beobachteter Riboflavinmangel ist laborchemisch sowohl durch eine Laktatazidose als auch durch eine ausgeprägte Glutarazidurie gekennzeichnet.
Genetisch bedingter Riboflavinmangel
Riboflavintransporter-Mangel: Brown-Violetto-van-Lawre-Syndrom. Motoneuronenerkrankung mit Innenohrschwerhörigkeit.
Diagnose und Differenzialdiagnose
Neben der Riboflavinausscheidung im Urin (Riboflavinmangel: <40 μg/g Kreatinin) ist vor allem die Glutathionreduktaseaktivität in den Erythrozyten ein empfindliches Maß der Riboflavinverfügbarkeit.
Prophylaxe
Durch eine ausgewogene Ernährung unter Einschluss von Milch und Milchprodukten wird die Entstehung eines Riboflavinmangels verhindert. Rinderleber hat einen hohen Riboflavingehalt. Die wünschenswerte tägliche Riboflavinzufuhr liegt altersentsprechend zwischen 0,4 und 1,2 mg.
Die tägliche Substitution mit 0,3–0,6 mg Vitamin B2 verhindert die Entstehung des Riboflavinmangels unter Fototherapie. Während der Schwangerschaft und in der Laktationszeit sollten zusätzlich 0,3–0,5 mg Riboflavin/Tag zugeführt werden.
Therapie
Gabe von 10 mg Riboflavin/Tag p.o., Säuglinge unter Fototherapie sollten mit 0,5 mg Riboflavin/Tag substituiert werden, da dabei Riboflavin vermehrt abgebaut wird.

Vitamin-B6-Mangel (Pyridoxinmangel)

Definition
Vitamin B6 liegt als Pyridoxal, Pyridoxin und als Pyridoxamin im Intermediärstoffwechsel vor, welches in die Wirkform Pyridoxal-5-Phosphat bzw. Pyridoxamin-5-Phosphat umgewandelt wird. Die Leber ist mit ca. 10 μg/g das an Vitamin B6 reichste Organ. Vitamin B6 ist Koenzym von Transaminierungs- und Decarboxylierungsreaktionen im Aminosäurestoffwechsel. Etwa 70 % des Vitamins werden im Urin als 4-Pyridoxinsäure, einem inaktiven Vitamin-B6-Metaboliten, ausgeschieden. Als Koenzym der Lysyloxidase ist Vitamin B6, wie auch Vitamin C, für die Kollagenquervernetzung und damit für die Bindegewebsstabilität mitverantwortlich. Die vom klinischen Alltag bekannten sog. Leberenzyme Glutamat-Pyruvat-Aminotransferase (GPT) und Glutamat-Oxalacetat-Aminotransferase (GOT) sind neben vielen anderen ebenfalls von Vitamin B6 abhängig. Als Koenzym der Glutamatdecarboxylase und der γ-Aminobuttersäure-Transaminase ist es zentral in den Stoffwechsel von Neurotransmittern eingebunden. Es ist daher nachvollziehbar, dass die Funktion des ZNS von einer ausreichenden Vitamin-B6-Verfügbarkeit abhängt. Der Mangel führt zu Krampfanfällen und peripheren Neuropathien.
Der Vitamin-B6-Bedarf ist an die Eiweißzufuhr gekoppelt.
Wie Konzentrationsgradienten zwischen mütterlichem Plasma und Nabelvenenplasma zeigen, akkumuliert der Fetus kurz vor der Geburt in größerem Umfang Pyridoxalphosphat.
Häufigkeit
Ein isolierter Vitamin-B6-Mangel ist selten und meistens an die Einnahme antagonisierender Medikamente geknüpft. Unter diesen ist vor allem das Tuberkulostatikum Isoniazid (INH) hervorzuheben. Isoniazid führt durch die Bildung eines Hydrazons zum Pyridoxinmangel, der sich klinisch vor allem in Form einer Polyneuropathie bemerkbar macht. Insbesondere die als sog. INH-Langsamazetylierer bekannten Patienten sind von der schnellen Entwicklung des Vitamin-B6-Mangels betroffen. Die Antiepileptika Valproat, Carbamazepin und Phenytoin steigern den Katabolismus von Vitamin B6. Die Induktion eines Vitamin-B6-Mangels durch die Einnahme von Kontrazeptiva und Steroiden ist durch die Induktion der Kynureninase und einem sich daraus ergebenden gesteigerten Vitamin-B6-Verbrauch zu erklären.
Ätiologie und Pathogenese
Vitamin B6 wird durch das Erhitzen von Nahrungsmitteln zerstört. Ein Vitamin-B6-Mangel kann bei Malabsorptionserkrankungen, wie z. B. der Zöliakie, Morbus Crohn und Colitis ulcerosa, auftreten. INH ist ein Vitamin-B6-Antagonist. Bei einer tuberkulostatischen Behandlung mit INH ist somit der Vitamin-B6-Bedarf gesteigert.
Folgende Krankheiten können als angeborene Störungen von Enzymreaktionen von Vitamin B6 abhängig sein:
  • Vitamin-B6-abhängige Krampfanfälle. Ursache ist ein α-Aminoadipinsemialdehyd(AASA)-dehydrogenasemangel (Antiquitin-Mangel) im Weg des Lysinabbaus. AASA führt zu einer Verminderung der Glutaminsäuredekarboxylase und damit zu einer verringerten GABA-Bildung.
  • Vitamin-B6-abhängige Anämie,
  • Xanthurenazidurie,
  • Cystathionurie.
Genetisch bedingter Pyridoxinmangel
Pyridoxinsensitive sideroblastische Anämie: Mutation der erythrozytären Δ-Aminolaevulinsäure-Synthetase.
Klinische Symptome und Verlauf
Die klinischen Zeichen des Mangels können in 4 Symptomkomplexen zusammengefasst werden: Krampfanfälle , periphere Neuritis, Dermatitis und mikrozytäre Anämie. Die Hautveränderungen manifestieren sich als seborrhoische Dermatitis im Nasen-Augen-Mund-Bereich, als Glossitis und als Erosionen der Mundschleimhaut. Die Anämie bei gleichzeitig erhöhten Serumeisenkonzentrationen demonstriert die Vitamin-B6-Abhängigkeit der Eisenverwertung im Rahmen der Hämsynthese.
Vitamin-B6-abhängige Krampfanfälle können in den ersten Lebensstunden bis ca. 6 Monate nach der Geburt auftreten. Ein laborchemischer Hinweis ist der Nachweis von Pipecolinsäure im Urin.
Diagnose und Differenzialdiagnose
Bei Säuglingen mit Krampfanfällen sollte grundsätzlich die Möglichkeit einer Vitamin-B6-Abhängigkeit in Erwägung gezogen und der Versuch gemacht werden, den Krampfanfall mit 100 mg Vitamin B6/kg KG zu unterbrechen. Patienten zeigen erhöhte AASA- und Pipecolinsäure-Konzentrationen in Plasma, Liquor und Urin. Der Pyridoxinstatus kann u. a. durch folgende Methoden beurteilt werden:
  • 4-Pyridoxinsäure-Ausscheidung im Urin.
  • Xanthurensäureausscheidung nach Tryptophanbelastung (100 mg L-Tryptophan/kg KG p.o.). Eine Ausscheidung > 30 mg/24 h weist auf einen Vitamin-B6-Mangel hin.
  • Beeinflussung der Oxalsäureausscheidung.
  • Die Aktivität der erythrozytären GOT, die als Kennenzym angesehen werden kann, stellt einen funktionellen Test dar. Das Verhältnis der Aktivität vor und nach In-vitro-Stimulation durch Vitamin B6 beträgt normalerweise < 1,6. Ein Aktivitätsquotient > 2,0 gilt als Hinweis auf einen Vitamin-B6-Mangel.
  • Die Serumpyridoxal-5-Phosphat-Konzentration liegt im Kindesalter bei ca. 0,90 μg/dl; die Konzentration der Erythrozyten ist etwa doppelt so hoch.
  • Zusätzlich stehen noch chromatografische, enzymatische und radioimmunologische Bestimmungsmethoden zur Verfügung.
Prophylaxe
Bei ausgewogener Ernährung tritt kein Vitamin-B6-Mangel auf. Grundsätzlich sollte der lineare Zusammenhang zwischen steigender Proteinzufuhr und steigendem Vitamin-B6-Bedarf bedacht werden. Gute Quellen für Vitamin B6 sind z. B. Leber, Fleisch, Fisch, Kartoffeln und Vollkornprodukte. Der Gehalt der Muttermilch liegt 5–7 Tage post partum bei ca. 130 μg/l, um dann aber bis auf 200 μg/l anzusteigen. Die Konzentration in der Milch ist bei einer Vitamin-B6-Zufuhr der Stillenden von unter 2,5 mg/Tag erniedrigt.
Die Deutsche Gesellschaft für Ernährung (DGE) empfiehlt altersabhängig eine tägliche Vitamin-B6-Zufuhr wie folgt:
  • Säuglinge: 0,6 mg,
  • Kleinkinder: 0,9 mg,
  • Vorschulkinder: 1,2 mg,
  • Schulkinder: 1,5 mg,
  • Jugendliche: 2,1 mg.
Zur Deckung von 2,0 mg Vitamin B6 müssen 200 g Rinderleber oder Hafervollkorn, 400 g Fleisch oder Fisch oder 1000 g Gemüse verzehrt werden.
Bei Isoniazidtherapie sollten 1-mal pro Woche 10 mg Vitamin B6 supplementiert werden.
Therapie
Zur Unterbrechung eines akuten Krampfanfalls werden 100–200 mg Vitamin B6 benötigt. Die Erhaltungsdosis beträgt ca. 50mg/Tag p.o. Patienten mit Morbus Wilson, die mit D-Penicillamin behandelt werden, benötigen eine gleichzeitige Substitution von 20 mg Pyridoxin pro Tag.
Bei längerer Vitamin-B6-Zufuhr in hoher Dosierung kann es zum Auftreten einer peripheren, rein sensorischen Neuropathie mit ataktischen Gangstörungen, Reflexstörungen und der Beeinträchtigung des Tastsinnes sowie der Temperaturempfindung kommen.

Niacinmangel

Definition
Nikotinsäure und ihr Amid werden gemeinsam als Niacin bezeichnet. Beide Substanzen haben die gleiche Vitaminwirksamkeit. Nikotinamid wird im Urin als Trigonellin (Methylbetain der Nikotinsäure) ausgeschieden. Der aktive Kofaktor ist Nikotinamid-Adeninnukleotid (NAD) oder dessen phosphorylierte Form (NADP). NAD und NADP sind Koenzyme von Oxidations- und Reduktionsreaktionen und damit wichtige Elektronenakzeptoren bzw. -donatoren vor allem im Rahmen des Kohlenhydratstoffwechsels. Nicotinamid ist essenziell für den Transport neutraler Aminosäuren, insbesondere für Tryptophan. Der Niacinstatus kann durch das Verhältnis NAD/NADP in Erythrozyten definiert werden.
Ätiologie und Pathogenese
Die wesentlichen Ursachen des Niacinmangels sind Störungen der Resorption bei chronischen Darmerkrankungen sowie Tryptophanmangel bei weitgehender Deckung des Eiweißbedarfes durch Mais. Mais enthält nur unbedeutende Mengen an Tryptophan. Bei der Hartnup-Krankheit, bei welcher ausgeprägte Zeichen des Niacinmangels auftreten, besteht eine angeborene Tryptophanmalabsorption in Darm und Niere.
Genetisch bedingter Niacinmangel
  • Hartnup-Erkrankung.
  • Hereditäre Schizophrenie: verstärke Oxidation von Nicotinamid im Gehirn und daraus resultierendes NAD+-Defizit.
Pathologie
Degeneration des Oberflächenkollagens der Dermis mit Ödemen und perivaskulären lymphozytären Infiltrationen. Die Epidermis ist hyperkeratotisch und geht im fortgeschrittenen Krankheitsstadium in eine Atrophie über. Die Veränderungen der Haut sind auch an den Schleimhäuten und an der Zunge erkennbar. Die Veränderungen am ZNS treten als fleckförmige Demyelinisierung und Degeneration der Ganglienzellen zeitlich nach den Hautsymptomen auf. Im Bereich des Rückenmarks sind vor allem die Seiten- und Hinterstränge betroffen.
Klinische Symptome und Verlauf
Klinisch stehen die Veränderungen der Haut, besonders an Stellen mit Sonnenlichtexposition, im Vordergrund. Die Veränderungen imponieren zunächst als symmetrische, scharf begrenzte Erytheme an lichtexponierten Hautarealen, die primär an Sonnenbrand erinnern. Die Dermatitis mit ihrer dunklen und schuppenden Haut hat der klassischen Mangelsituation den Namen Pellagra (raue Haut) gegeben. Die Anordnung der Effloreszenzen an Händen und Füßen erinnert an Handschuhe bzw. Socken und die am Hals an eine Halskette (Casal-Halsband). Störungen im Bereich des Intestinaltrakts treten bereits sehr frühzeitig auf. Es kommt zu einer Glossitis mit hochroter Farbe und starker Schwellung, Entzündung der Magenschleimhaut und Durchfällen. Störungen des ZNS mit Schlaflosigkeit, Schwindelerscheinungen, Extremitätenschmerzen und psychischen, ja psychiatrischen Veränderungen mit Bewusstseinsstörungen gehören ebenfalls zum klassischen Bild des Niacinmangels. Pellagra zeigt die klassische Trias Dermatitis, Diarrhö, Demenz (3 D). Da der Niacinbedarf zu etwa zwei Dritteln über die Eiweißversorgung mit Tryptophan gedeckt wird, finden sich Mangelerscheinungen vorzugsweise bei Deckung des Eiweißbedarfs durch Mais, welcher nur sehr wenig Tryptophan enthält. Niacin im Mais ist außerdem nur schlecht bioverfügbar.
$$ \mathrm{Niacin}\ddot{\mathrm{a}}\mathrm{quivalent}=1\ \mathrm{mg}\ \mathrm{Nikotinamid}=60\ \mathrm{mg}\ \mathrm{Tryptophan} $$
Diagnose und Differenzialdiagnose
Die Beurteilung des Niacinstatus erfolgt durch die Messung von 1-N-Methylnikotinamid, dem wesentlichen Metaboliten von Niacin im Urin. Die Ausscheidung von 1-N-Methylnikotinamid im Urin von Normalpersonen liegt bei 5,8 ± 3,6 mg in 24 Stunden. Werden nach Aufnahme von 50 mg Nikotinamid innerhalb von 4 Stunden weniger als 500 μg 1-N-Methylnikotinamid ausgeschieden, so weist dies auf einen Niacinmangel hin.
Prophylaxe
Nikotinamid kommt vor allem in tierischen Produkten vor. Durch eine ausgeglichene Ernährung mit Fleisch, Eiern und Milch ist eine ausreichende Niacinzufuhr gegeben. In Getreidearten findet sich Nikotinsäure zu über 80 % in der Aleuronschicht und geht daher bei niedrigem Ausmahlen (helle Mehle!) verloren.
In Getreideprodukten ist Nikotinsäure aber komplex an Makromoleküle gebunden und hat daher eine Bioverfügbarkeit von lediglich 30 %. Durch Rösten oder durch Alkalibehandlung, wie sie bei der Herstellung von Tortillas in Zentralamerika üblich ist, kann Nikotinsäure aus der komplexen Bindung freigesetzt werden. Deshalb ist dort trotz einseitiger Ernährung mit Mais (Tryptophan in Mais 0,6 % (!), in Fleisch 1,1 %, in Milch 1,4 % und in Eiern 1,5 %), im Gegensatz zu Afrika, Indien oder China, selten ein Nikotinsäuremangel zu finden. Größere Mengen an Nikotinsäure enthält Bohnenkaffee (1–2 mg/Tasse). Sie entsteht durch Demethylierung von Trigonellin (Methylnikotinsäure) beim Röstprozess.
Der Niacintagesbedarf von Kindern liegt altersabhängig bei 5–15 mg. Der Bedarf bei Erwachsenen liegt bei ca. 20 mg/Tag. In Schwangerschaft und Stillzeit ist der Tagesbedarf um 2–4 mg erhöht.
Die DGE empfiehlt altersabhängig eine tägliche Niacinzufuhr wie folgt:
  • Säuglinge: 6 mg,
  • Kleinkinder: 9 mg,
  • Vorschulkinder: 12 mg,
  • Schulkinder: 15 mg,
  • Jugendliche: 20 mg.
15 mg Niacin sind jeweils enthalten in 100 g Leber, 200 g Rindfleisch, 250 g Weizenvollkorn, 1250 g Kartoffeln oder 3000 g Obst.
Therapie
Zur Behandlung der Pellagra müssen 300–500 mg Niacin/Tag p.o. zugeführt werden. In schweren Fällen oder bei bestehender Malabsorption sollten 100 mg/Tag i.v. verabreicht werden. Die Applikation von Niacin kann durch ein Hitzegefühl, Flush und Hautbrennen begleitet sein. Große Niacinmengen sind hepatotoxisch und können zu einem cholestatischen Ikterus führen. Nach Abheilung der Effloreszenzen verbleibt meistens eine Hyperpigmentation der Haut. Die Grundlage der Behandlung von Patienten mit Morbus Hartnup ist eine eiweißreiche Kost und ein Sonnenschutz mit einem Lichtschutzfaktor über 15.

Vitamin-C-Mangel (Ascorbinsäuremangel, Moeller-Barlow-Krankheit)

Definition
L-Ascorbinsäure ist das Lacton der 2,3-Endiol-L-Gulonsäure und ist im Organismus in 3 Formen nachweisbar:
  • als reduzierte Ascorbinsäure,
  • als das Radikal Semihydroascorbinsäure,
  • in oxidierter Form als Dehydroascorbinsäure.
Vitamin C ist an vielen Redoxreaktionen beteiligt. Seine Funktionen sind extrem vielfältig und reichen von der Kortisolhomöostase über die Synthese von Neurotransmittern (Hydroxylierung von Dopamin zu Noradrenalin) bis zur Carnitinsynthese (Carnitinmangel bei Skorbut!). Die Hauptfunktionen können u. a. in folgender Weise charakterisiert werden:
  • Beteiligung an Oxygenasereaktionen.
  • Beteiligung an mikrosomalen Hydroxylierungsreaktionen unter Einbezug des Zytochrom-P450-Systems.
  • Ascorbinsäure als Radikalfänger: Ascorbinsäure ist einer der wichtigsten Radikalfänger des wasserlöslichen Kompartiments; sie ist dem fettlöslichen Vitamin-E-System nachgeordnet.
  • Beeinflussung des Eisenstoffwechsels: Ascorbinsäure katalysiert die Reduktion von Fe+++ zu Fe++, das resorbiert werden kann. Außerdem verbessert Ascorbinsäure die Resorption durch Schwächung der Wirkung von Phytaten und anderen Eisenliganden.
  • Beeinflussung des Immunsystems.
  • Beteiligung an der Bindegewebssynthese: Im Bindegewebe erfolgt die Vitamin-C-abhängige Hydroxylierung von Prolin zu Hydroxyprolin sowie von Lysin zu Hydroxylysin. Die von Vitamin C abhängige Lysyloxidase ist essenziell für die Verknüpfung und Ausbildung einer stabilen Kollagentripelhelix.
Ätiologie und Pathogenese
Vitamin C wird beim Fetus angereichert. Die Konzentration im Nabelschnurblut ist daher 2- bis 4-mal höher als im mütterlichen Blut. Die Milch einer Mutter mit unzureichender Vitamin-C-Zufuhr verursacht eine ungenügende Versorgung des Kindes. Vitamin C wird schnell oxidiert und wird in Lebensmitteln durch Kochen zerstört. Bei fieberhaften Infektionskrankheiten, Durchfällen, Eisen- und Proteinmangel ist der Vitamin-C-Bedarf erhöht. Vitamin-C hat ab ca. 200 mg eine degressive Aufnahmekinetik.
Genetisch bedingter Vitamin-C-Mangel
  • SLC23A1-Gen-Polymorphismus: führt zu einer verminderten Transportaktivität.
  • HP2-Phänotyp: gesteigerter oxidativer Stress und Oxidation des Vitamin C.
Pathologie
Pathologisch anatomisch stehen die Veränderungen am Kollagen und am Skelettsystem im Vordergrund. Bedingt durch die Störung des kollagenen Zahnhalteapparates kommt es zu Lösung der Zähne und Zahnausfall. Durch eine eingeschränkte Osteoidsynthese der Osteoblasten kommt die enchondrale Ossifikation zum Erliegen. Die Knochentrabekel werden brüchig. An den Enden vor allem der langen Röhrenknochen kommt es zu subperiostalen Blutungen. Bei schwerem Skorbut treten eine muskuläre Degeneration, eine Knochenmarkdepression sowie eine Nebennierenatrophie auf.
Klinische Symptome und Verlauf
Die im Kindesalter auftretenden Fälle wurden vor allem zwischen dem 6. und 24. Lebensmonat beschrieben. Im Unterschied zu anderen Vitaminen ist der Vitamin-C-Mangel mit einem spezifischen Krankheitsbild, dem Skorbut, verbunden. Typische Skorbutzeichen sind ein livide verfärbtes, geschwollenes und blutendes Zahnfleisch, vor allem im Bereich der oberen Schneidezähne, Blutungen unter der Haut sowie Gelenkschmerzen. Petechiale Hautblutungen sind ein häufiges Initialsymptom. Als Zeichen der Kapillarfragilität ist das Rumpel-Leede-Zeichen positiv. Häufig besteht zunächst vor allem eine allgemeine Schmerzhaftigkeit und Berührungsempfindlichkeit, die bei der Körperpflege des Kindes bemerkt wird. Diese Beobachtung hat zum Begriff der Pseudoparalyse geführt. In diesem Zustand werden die Beine in einer typischen Abduktions- oder Froschstellung gehalten. An den Beinen sind meist Ödeme erkennbar, und gelegentlich kann die subperiostale Blutung sogar getastet werden.
Risikogruppen für einen Vitamin-C-Mangel sind:
  • Alkoholkranke,
  • Anorexia-nervosa-Patienten,
  • mit abgekochter Milch ernährte Kinder.
Symptome treten auf, wenn die Plasmaascorbinsäurekonzentration < 0,3 mg/dl liegt. Diese Situation kann bereits nach 4-wöchiger Vitamin-C-freier Ernährung auftreten. Eine vor allem bei hypotrophen Neugeborenen gelegentlich zu beobachtende transitorische Hypertyrosinämie spricht gut auf Ascorbinsäure an.
Diagnose und Differenzialdiagnose
Bei der Diagnosefindung kommt der Interpretation der klinischen Auffälligkeiten sowie den Röntgenaufnahmen des Skeletts ein hoher Stellenwert zu.
Röntgenaufnahmen der Knieregion zeigen Skelettveränderungen am besten. Der Knochen stellt sich milchglasartig bei Aufhebung der trabekulären Zeichnung dar. Der Kortexdurchmesser ist stark vermindert. Die metaphysäre Abschlusslinie ist als weiße Linie stark hervorgehoben.
Die Aussagekraft der Konzentrationsbestimmungen von Ascorbinsäure wird derzeit noch stark diskutiert. Es wird angenommen, dass Skorbut durch eine Serumascorbinsäurekonzentration von über 0,6 mg/dl ausgeschlossen werden kann. Von einigen Autoren wird die Vitamin-C-Konzentration in Leukozyten (Lymphozyten!), die etwa 10-mal höher ist als im Plasma, als am aussagefähigsten erachtet. Bei ausreichender Vitamin-C-Versorgung werden mindestens 80 % einer intravenös applizierten Ascorbinsäuredosis in den nächsten 5 Stunden ausgeschieden. Der Urin färbt sich dabei intensiv gelb.
Im Urin findet sich außerdem eine allgemeine Hyperaminoazidurie als Ausdruck einer tubulären Störung.
Bei bestehenden Problemen im Stoffwechsel der Oxalsäure ist zu bedenken, dass ungefähr die Hälfte des im Urin ausgeschiedenen Oxalats dem Vitamin-C-Metabolismus entstammt. Die Oxalsäureausscheidung steigt jedoch nicht linear mit zunehmender Vitamin-C-Zufuhr an.
Sog. rosenkranzartige Auftreibungen an der Knorpel-Knochen-Grenze der Rippen ist gegenüber der Rachitis von differenzialdiagnostischer Bedeutung und macht verständlich, dass diese Krankheit von Moeller zunächst als akute Rachitis beschrieben wurde.
Differenzialdiagnostisch sind bei den vor allem gelenkbezogenen Beschwerden, Arthritiden und Krankheiten des rheumatischen Formenkreises auszuschließen. Das Symptom der Pseudoparalyse ist als Parrot-Lähmung auch ein klassisches Bild der Lues connata und muss durch die assoziierten klinischen Merkmale und die serologischen Befunde abgegrenzt werden. Die Differenzialdiagnose der Hautblutungen schließt vor allem die idiopathische Thrombozytopenie, die Leukämie und die Purpura Schönlein-Henoch ein.
Prophylaxe
Skorbut lässt sich durch die Einnahme von 10 mg Vitamin C/Tag verhindern. Bei einer ausgewogenen Ernährung unter Einschluss von Obst, Salaten und Gemüse besteht eine ausreichende Vitamin-C-Zufuhr. Auf die Hitzeinstabilität sowie die leichte Oxidierbarkeit sollte geachtet werden. Besonders reich an Vitamin C sind Zitrusfrüchte, Paprikaschoten, schwarze Johannisbeeren, Hagebutten, Kartoffeln. Die tägliche Vitamin-C-Aufnahme sollte im Kindesalter 50–100 mg betragen. Unter anhaltender Stresssituation kann der Bedarf auf über 200 mg/Tag ansteigen.
Die DGE empfiehlt altersabhängig eine tägliche Zufuhr von Vitamin C wie folgt:
  • Säuglinge: 50 mg/Tag,
  • Kleinkinder: 60 mg/Tag,
  • Schulkinder: 70 mg/Tag,
  • Jugendliche: 75 mg/Tag.
Vitamin-C wirkt protektiv gegen Erkältungskrankheiten, kardiovaskuläre Erkrankungen und bei Hyperurikämie. Schwangere und Stillende haben einen erhöhten Bedarf.
Therapie
Zur Behandlung von Skorbut werden 100–200 mg Ascorbinsäure/Tag benötigt.
Cave! Hochdosierte Vitamin-C-Supplemente können die Wirkung von Warfarin vermindern.

Vitamin-H-Mangel (Biotinmangel)

Definition
Das mit der Nahrung zugeführte Biotin liegt in freier und gebundener Form vor. Proteingebundenes Biotin (Biotin-Lysin) wird im proximalen Dünndarm aufgenommen und zu Biozytin verdaut. Es wird durch das Enzym Biotinidase zu Biotin und freiem Lysin gespalten. Biotin ist Koenzym von Carboxylasen und somit essenziell für die Übertragung von C1-Gruppen. Es katalysiert 4 klassische Emzymreaktionen:
  • Pyruvatcarboxylase (1. Schritt der Glukoneogenese),
  • Propionylcarboxylase (Abbau der verzweigtkettigen Aminosäuren),
  • 3-Methylcrotonyl-CoA-Carboxylase (Leucinabbau),
  • Acetyl-CoA-Carboxylase (1. Schritt der Fettsäuresynthese).
Ätiologie und Pathogenese
Biotin hat eine ausgeprägte Affinität für Avidin, ein Glykoprotein z. B. in rohem Hühnereiweiß, mit dem es eine kovalente Bindung eingeht. Dieser Biotin-Avidin-Komplex ist für die Entwicklung mancher klinischen Biotinmangelsituationen verantwortlich. Ein Biotinmangel entsteht somit vor allem bei übermäßiger Ernährung mit Eiklar.
Mit einem Biotinmangel muss auch bei biotinfreier, ca. 3 Monate andauernder parenteraler Ernährung gerechnet werden. Klinisch steht dabei Haarausfall im Vordergrund.
Patienten mit Biotinidasemangel können endogenes Biotin nicht aus Biozytin freisetzen und damit wiederverwerten. Ebenfalls ist die Freisetzung aus der Proteinbindung nicht möglich. Patienten mit Biotinidasemangel werden überwiegend um den 3. Lebensmonat mit myoklonischen Krampfanfällen auffällig.
In der Schwangerschaft ist der Biotinbedarf erhöht. Antikonvulsiva (Primidon, Carbamazepin) hemmen die Biotinabsorption und Valproat hemmt die Biotinidase.
Genetisch bedingter Biotinmangel
  • Holocarboxylase-Synthetase-Mangel.
  • Biotinidase-Mangel: Haarverlust bis Alopezie, seborrhoische Dermatitis, brüchige Fingernägel.
    Therapie: 5–20 mg Biotin/Tag.
Klinische Symptome und Verlauf
Der Biotinmangel äußert sich vor allem an der Haut, den Haaren und dem ZNS. Typische Veränderungen sind eine seborrhoische Dermatitis und Haarausfall, der bis zur vollständigen Alopezie führen kann. Weitere klinische Zeichen des Biotinmangels können gastrointestinale Beschwerden mit Anorexie und Erbrechen, psychomotorische Störungen mit muskulärer Hypotonie, Ataxie und Krampfanfällen sein.
Für einen Biotinmangel charakteristische klinische Zeichen sind das Zusammentreffen von seborrhoischer Dermatitis, Alopezie, Krampfanfällen, Ataxie, Keratokonjunktivitis und Laktatazidose.
Diagnose und Differenzialdiagnose
Bei Biotinmangel können im Urin die Metabolite der gestörten Stoffwechselwege auftreten. Als Kennmetabolit gilt, wie im Falle des angeborenen Biotinidasemangels oder des Holocarboxylasemangels, der Nachweis von 4-OH-Isovaleriansäure. Die Bestimmung der Biotinkonzentration im Serum ist extrem aufwendig und kann nicht als klinisch-chemische Routineuntersuchung gelten. Freies Biotin macht ca. 20 % des im Plasma messbaren Gesamtbiotins aus. Die Plasmabiotinkonzentration im Nüchternzustand beträgt altersabhängig ca. 0,50 ± 0,14 ng/ml. Biotin wird renal in einer Menge von ca. 50 μg/24 h eliminiert.
Prophylaxe
Bei einer täglichen Aufnahme von 150–300 μg Biotin sind Mangelerscheinungen ausgeschlossen.
Die DGE empfiehlt altersabhängig eine tägliche Biotin-Zufuhr wie folgt:
  • Säuglinge: 10 μg,
  • Kleinkinder: 20 μg,
  • Schulkinder: 30 μg,
  • Jugendliche: 100 μg.
50 μg Biotin sind jeweils enthalten in 50 g Rinderleber, 250 g Haferflocken, 800 g Bananen, 1000 g Fleisch.
Therapie
Gabe von 10 mg Biotin/Tag p.o.

Pantothensäuremangel

Definition
Pantothensäure besteht aus β-Alanin und Pantoinsäure (2,4-Dihydroxy-3,3-Dimethylbutyrat) und ist ein wesentlicher Bestandteil von CoA (Cysteamin + Pantothensäure + Ribose-3-phosphat + Adenin) und ACP (Acyl-Carrier-Protein). CoA bildet mit verschiedenen Carbonsäuren S-Acylverbindungen mit hohem Gruppenübertragungspotenzial, die dann „aktivierte Verbindungen“ genannt werden. In dieser Form wird Pantothensäure somit für die Übertragung von Acylresten benötigt. Pantothensäure wird sehr gut aus dem Darm resorbiert. Zellwände sind dagegen nicht für CoA bzw. aktivierte Verbindungen permeabel. Das in der Nahrung enthaltene CoA wird daher im Darm zu Pantothensäure abgebaut, die dann sehr gut resorbiert wird.
Häufigkeit
Ein isolierter Pantothensäuremangel wurde bisher nicht beschrieben. Wegen des verbreiteten Vorkommens von Pantothensäure sind Mangelerscheinungen selten.
Ätiologie und Pathogenese
Mit einem Pantothensäuremangel muss im Rahmen eines allgemeinen Vitaminmangels bei schweren Malnutritionszuständen gerechnet werden. Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz unter Hämodialyse können einen Pantothensäuremangel entwickeln. Bei schwerem Pantothensäuremangel ist die Funktion der Nebennierenrinde beeinträchtigt, und es besteht eine herabgesetzte Resistenz gegen Infektionen.
Genetisch bedingter Pantothensäuremangel
Pantothenat-assoziierte Neurodegeneration: Pantothenatkinase-2-Mangel mit Eisenablagerung in den Globi pallidi. Klinik: dystone Bewegungsstörung. MRT: Eye-of-the-tiger-Phänomen.
Klinische Symptome und Verlauf
Aus Tierversuchen ist bekannt, dass der Pantothensäuremangel zu Appetitverlust, Wachstumsstörungen, Exanthemen, intestinalen Ulzerationen und allgemeiner Schwäche führt. Bei Tieren wurde auch eine Depigmentierung von Haut, Fell und Federn beschrieben.
Diagnose und Differenzialdiagnose
Die Pantothensäurekonzentration im Serum beträgt ca. 1–5 μmol/l. Die Pantothensäurekonzentration im Urin (4–6 mg/Tag) beträgt ca. die Hälfte der normalen täglichen Pantothensäurezufuhr im Kindesalter von ca. 10 mg/Tag. Mit der Muttermilch erhält ein Säugling ca. 2–3 mg Pantothensäure/l. Die Urinkonzentration kann als ein Maß der Pantothensäureversorgung herangezogen werden.
Prophylaxe
Die DGE empfiehlt eine tägliche Pantothensäure-Zufuhr altersabhängig wie folgt:
  • Säuglinge: 3 mg,
  • Kleinkinder: 4 mg,
  • Schulkinder: 5 mg,
  • Jugendliche: 6 mg.
6 mg Pantothensäure sind jeweils enthalten in 100 g Leber, 300 g Reis, 800 g Fleisch und 3000 g Gemüse.
Die Muttermilch von Reifgeborenen weist eine Konzentration von ca. 2,5 μg/ml auf. Bei parenteraler Ernährung wird eine Zufuhr von 5 mg Pantothensäure/Tag empfohlen.
Therapie
Gabe von 10–20 mg Pantothensäure/Tag.

Folsäuremangel

Definition
Folsäure ist aus Pteridin, p-Aminobenzoat und Glutamat zusammengesetzt. Sie ist erst in Form der 5,6,7,8-Tetrahydrofolsäure (THF) biologisch aktiv. Sie ist die wichtigste Koenzymform bei der Übertragung von Methylgruppen. Quellen für Methylgruppen sind:
  • die Umwandlung von Serin zu Glycin,
  • Formiminoglutaminsäure aus dem Histidinabbau,
  • Formylreste aus dem Tryptophanstoffwechsel (Formylkynurenin).
Die verschiedenen C1-Reste werden vor allem für die Purin- und die DNA-Synthese sowie die Remethylierung von Homocystein zu Methionin benötigt.
5-Methyl-THF ist die überwiegende Transport- und Speicherform der Folsäure. Aus ihr kann THF nur bei der Remethylierung von Homocystein zu Methionin regeneriert werden. Für diese Reaktion ist Cobalamin (Vitamin B12) als Koenzym erforderlich. So wird verständlich, dass es beim Vitamin-B12-Mangel (Abschn. 1.9) zu einem Mangel an THF kommt. Hierdurch kann erklärt werden, dass sich die hämatologischen Symptome des Folsäuremangels und des Vitamin-B12-Mangels gleichen.
Häufigkeit
Gemessen an der Häufigkeit überhöhter Plasmahomocysteinkonzentrationen in der Bevölkerung ist das Auftreten eines leichten Folsäuremangels sicherlich nicht selten.
Ätiologie und Pathogenese
Vor allem Veganer sind eine Risikogruppe für einen Mangel. Der Folsäuremangel führt zu einer Reifungsstörung von Leuko- und Erythropoese und zu einer Überalterung peripherer Blutzellen.
Für die Entwicklung eines Folsäuremangels können insbesondere auch Medikamente, die eine folsäureantagonisierende Wirkung haben, verantwortlich sein:
  • Antiepileptika, wie Diphenylhydantoin, Valproat, Carbamazepin, Barbiturate,
  • Trimethoprim, Pyrimethamin, Triamteren,
  • Methotrexat,
  • Sulfosalazin (Absorptionshemmung).
Die folsäureabhängige Remethylierung von Homocystein zu Methionin hat große Bedeutung erlangt, da ein Folsäuremangel zu einer Erhöhung der Homocysteinkonzentration, die für Thromboseneigung und Vaskulopathien verantwortlich gemacht wird, führt.
Genetisch bedingter Folsäuremangel
  • Folattransporter(SLC46A1)-Defekt: hereditäre Folat-Malabsorption. Megaloblastäre Anämie, Mukositis, Krampfanfälle.
  • Glutamatformimino-Transferase (FTCD)-Mangel: megaloblastäre Anämie.
  • Methylentetrahydrofolat-Reduktase(MTHFR)-Mangel: Hyperhomocysteinämie. Keine megaloblastäre Anämie, Entwicklungsstörung.
  • Dihydrofolatreduktase-Mangel: megaloblastäre Anämie und neurologische Auffälligkeiten.
Klinische Symptome und Verlauf
Im Vordergrund stehen die am Blutbild erkennbaren Veränderungen, wie die granulozytäre Übersegmentierung und die makrozytäre Anämie. Weitere Zeichen des Folsäuremangels sind Schleimhautveränderungen im Bereich der Mundhöhle, gastrointestinale Störungen (Durchfälle), Wachstumsstörungen und Neuropathien. Die hämatologischen Merkmale des Folat- und des Vitamin-B12-Mangels sind identisch.
Diagnose und Differenzialdiagnose
Die Folsäurezufuhr ist im Rahmen der in Mitteleuropa gegebenen realen Ernährungsbedingungen grenzwertig. Eine mangelnde Zufuhr führt zunächst zu einer Absenkung der Folsäureausscheidung im Urin und nach ca. 3 Wochen zu einem Abfall der Serumkonzentration. Ein Folsäuremangel ist gegeben, wenn die Serumfolsäurekonzentration unter 3,5 ng/ml absinkt. Parallel dazu steigt im Urin die Ausscheidung von Formiminoglutaminsäure (FIGLU) nach Belastung mit Histidin an. Nach 5 Wochen liegt eine granulozytäre Übersegmentierung bereits im Knochenmark vor. Nach 7 Wochen ist dieses Überalterungszeichen polymorphkerniger Granulozyten auch im peripheren Blutbild erkennbar. Nach 10 Wochen treten Riesenmetamyelozyten und polychromatische Megaloblasten auf. Nach 20 Wochen des Folsäuremangels besteht eine megaloblastäre Anämie.
Fünferregel: Von einem Folsäuremangel kann ausgegangen werden, wenn mehr als 5 % der Granulozyten 5 oder mehr Segmente haben.
Hämatologisch ist die durch Folsäuremangel bedingte megaloblastäre Anämie von der durch einen Vitamin-B12-Mangel ausgelösten Anämie nicht zu unterscheiden.
Prophylaxe
Die DGE empfiehlt altersabhängig eine tägliche Folsäure-Zufuhr wie folgt:
  • Säuglinge: 80 μg,
  • Kleinkinder: 120 μg,
  • Schulkinder: 200 μg,
  • Jugendliche: 300 μg.
Folsäure und die Entstehung von Neuralrohrdefekten
Bei der Schließung des menschlichen Neuralrohres um den 25. postkonzeptionellen Tag können verschiedene Fehlbildungen auftreten, unter denen die Anenzephalie, die Enzephalozele und die Spina bifida die wichtigsten darstellen. Neuralrohrdefekte sind eine häufige angeborene Missbildung, von der pro Jahr weltweit schätzungsweise 400.000 Neugeborene betroffen sind. Die größte Häufigkeit wurde bisher (12 von 1000 Neugeborenen) in Süd-Wales festgestellt. Zwischenzeitlich konnte festgestellt werden, dass durch eine perikonzeptionelle Supplementierung einer Mutter mit einem Spina-bifida-Kind mit 400 μg Folsäure/Tag das Wiederholungsrisiko um 72 % gesenkt werden konnte. Ein weiteres Risiko für Neuralrohrverschlussdefekte entsteht durch den C677T-MTHFR-Polymorphismus (MTHFR, Methylentetrahydrofolatreduktase).
Therapie
Zur Therapie werden, je nach Schwere des Krankheitsbildes, 1–15 mg Folsäure/Tag p.o. eingesetzt.
Bei der Tumortherapie mit Folsäureantagonisten, wie Methotrexat oder Aminopterin, wird als Antidot hauptsächlich Folinsäure (Citrovorumfaktor, Leucovorin, 5-Formyl-THF) in einer Dosierung bis 200 mg eingesetzt.

Vitamin-B12-Mangel (Cobalaminmangel)

Definition
Das Grundgerüst von Vitamin B12 ist das fast flache Corrin-Ringsystem, eine porphyrinähnliche Verbindung aus 4 Pyrrolringen.
Für die Vitamin-B12-Resorption ist der in den Parietalzellen des Magens gebildete Intrinsic factor essenziell.
Die verschiedenen Vitamin-B12-Formen werden als Cobalamine bezeichnet. Je nach der dem Kobalt anhängenden chemischen Gruppe werden unterschieden Hydroxycobalamin, Methylcobalamin, Adenosylcobalamin, Glutathionylcobalamin. Cobalamin (Cbl) wird von einer Gruppe von Proteinen, den Transcobalaminen, transportiert:
  • Transcobalamin I (Haptocorrin, Protein R): in Speichel, Galle und Pankreassekret.
  • Transcobalamin II: Plasmaprotein für den zellulären Transport der Cobalamine. Durch den proteolytischen Abbau des Komplexes in den Lysosomen wird Cbl+++ ins Zytosol freigesetzt, zu Cbl++ reduziert und dann entweder im Zytosol in Methylcobalamin oder nach Transport in die Mitochondrien in Adenosylcobalamin umgewandelt.
Beim Menschen spielt Vitamin B12 nur noch bei 3 Reaktionen eine wichtige Rolle. Diese Reaktionen sind in verschiedenen Zellkompartimenten wirksam.
70 % des Lebercobalamins liegt als Adenosylcobalamin vor, während 60–80 % als Methylcobalamin im Blut zirkulieren. Methylcobalamin ist Methylgruppenüberträger bei der Rückmethylierung von Homocystein zu Methionin (Methioninsynthase); Methyltetrahydrofolsäure dagegen ist der eigentliche Methyldonator. Der Mangel an Methylcobalamin als Kofaktor der Methioninsynthase führt daher zur einer Homocystinurie. Ein Adenosylcobalamin-Mangel, als Kofaktor der Methylmalonylmutase-Reaktion führt zu einer Methylmalonazidurie.
Ätiologie und Pathogenese
Der Vitamin-B12-Mangel entsteht alimentär oder im Rahmen von angeborenen Störungen des Cobalaminstoffwechsels (Kap. „Angeborene Krankheiten des Gastrointestinaltrakts“). Grundlage der erworbenen Mangelzustände sind eine langjährige Fehlernährung bei Extremvegetariern (Veganer), eine Gastrektomie oder eine über lange Zeit pathologisch veränderte intestinale Flora. Besonders gefährdet sind voll gestillte Säuglinge, deren Mütter Veganer sind. Neugeborene veganer Mütter können bereits in den ersten Tagen durch massive neurologische Veränderungen, oder im Neugeborenenscreening mit der Verdachtsdiagnose Methylmalonazidurie auffällig werden.
Genetische Ursachen des Vitamin-B12-Mangels
  • Angeborener Intrinsic-Factor-Mangel.
  • Angeborener Intrinsic-Factor-Rezeptor-Mangel (Imerslund-Gräsbeck-Syndrom).
  • Transcobalamin-II-Mangel.
  • Störungen der Cobalaminsynthese: Defekte von Cbl F, C, D führen zu Hyperhomocysteinämie und Methylmalonazidurie; Defekte von Cbl B und A führen zum Adenosylcobalamin-Mangel und damit zu einer Methylmalonazidurie; Defekte von Cbl E und G führen zum Methylcobalamin-Mangel (und damit zur Homocysteinurie).
Pathologie
Vitamin-B12-Mangel führt zu Störungen des Knochenmarks, epithelialen Veränderungen der Mukosa des Verdauungstraktes und Veränderungen des ZNS im Sinne einer funikulären Myelose, die durch Entmarkung im Hinterstrang und der Pyramidenseitenstrangbahn gekennzeichnet ist.
Klinische Symptome und Verlauf
Die Symptome des Vitamin-B12-Mangels können in Probleme des Zellwachstums und der Blutbildung sowie in neurologische Probleme unterteilt werden. Im Vordergrund der klinischen Symptomatik stehen folgende Krankheitsbilder:
  • Veränderungen des ZNS im Sinne einer funikulären Spinalerkrankung führen am häufigsten zu symmetrischen Parästhesien, Störungen des Tast-, Schmerz- und Vibrationssinnes, spinaler Ataxie, Reflexsteigerung und Spastik. Die neurologischen Veränderungen können den hämatologischen Veränderungen um Monate vorausgehen.
  • Störung der Erythropoese, die sich als hypochrome, makrozytäre Anämie darstellt. Die Granulozyten sind, wie beim Folsäuremangel, als Zeichen ihrer Überalterung übersegmentiert.
  • Epitheliale Veränderungen der Mukosa des Verdauungstraktes mit Verkürzung der Villi und nachfolgender Resorptionsstörung. Ein Kardinalsymptom ist die histaminrefraktäre Anazidität des Magens.
Diagnose und Differenzialdiagnose
Die normale Serum-VitaminB12-Konzentration reicht von 0,2–1,0 ng/ml. Im manifesten Stadium sinkt die Serumcobalaminkonzentration unter 0,2 ng/ml ab. Als Folge einer eingeschränkten Methylmalonyl-CoA-Mutase-Aktivität durch Adenosylcobalamin-Mangel kommt es zu einer Methylmalonazidurie. Eine Methylmalonazidurie, die als angeborene Stoffwechselerkrankung bekannt geworden ist, wurde erstmals bei Patienten mit perniziöser Anämie beschrieben (Kap. „Erythrozyten: Physiologische Besonderheiten im Kindesalter“). Der Methylcobalamin-Mangel als Ursache der Hyperhomocysteinämie und -urie wurde bereits angesprochen.
Prophylaxe
Der nutzbare Körperspeicher beträgt 2–3 mg. Der Minimalbedarf ist mit der Aufnahme von 1 μg Vitamin B12 pro Tag zu decken. Die DGE empfiehlt altersabhängig eine tägliche Vitamin-B12-Zufuhr wie folgt:
  • Säuglinge: 0,8 μg,
  • Kleinkinder: 1,0 μg,
  • Schulkinder: 2,0 μg,
  • Jugendliche: 3,0 μg.
3 μg Vitamin B12 sind jeweils enthalten in 4 g Rinderleber, 100 g Fisch, 120 g Hühnerei oder 170 g Rindfleisch.
Vitamin B12 ist das einzige wasserlösliche Vitamin, welches im Körper (Leber) gespeichert wird.
Therapie
Zur Therapie stehen Hydroxo- und Cyanocobalamin zur Verfügung. Die Resorption von Cyanocobalamin ist mit 1–3 % gering, und eine orale Anwendung von Vitamin B12 ist daher im Rahmen der Therapie unsicher. Zur Behandlung der perniziösen Anämie haben sich parenterale Injektionen von täglich 0,1–1,0 mg Cyanocobalamin bewährt. Die Auffüllung der reduzierten Körperspeicher erfordert eine tägliche Injektion von 0,1 mg Vitamin B12 über 1–2 Wochen. Nach eingetretener Retikulozytenkrise und Normalisierung des Blutbildes reichen monatlich 0,5–1 mg Cyanocobalamin bzw. 3-monatlich 0,5–1 mg Hydroxycobalamin, welches eine höhere Retentionsrate besitzt, aus.
Wegen der Symptomenähnlichkeit beim Folsäuremangel besteht die Gefahr, dass der Vitamin-B12-Mangel übersehen wird. Eine alleinige Folsäurebehandlung würde zu einer Besserung lediglich der hämatologischen Probleme und zu einer Verschleierung und Verschlechterung der neurologischen Probleme führen. Bei bestehender megaloblastärer Anämie sollte somit nie eine alleinige Folsäuretherapie durchgeführt werden. Diese Warnung wurde erstmals 1947 unter dem Titel „A warning regarding the use of folic acid“ publiziert.

Fettlösliche Vitamine

Vitamin-A-Mangel

Definition
Der Begriff Vitamin A bezeichnet eine Reihe von Substanzen mit Vitamin-A-ähnlicher Wirksamkeit: Sie sind international unter dem Namen Retinoide zusammengefasst. Der Begriff Retinoide jedoch ist weiter gefasst und enthält auch Substanzen, die nicht alle Vitamin-A-Wirkung haben, da sie nicht zur Ausgangssubstanz Retinol verstoffwechselt werden können. Die wesentlichen Substanzen sind: Retinol, Retinal, 11-cis-Retinalaldehyd, Retinsäure, Retinol-β-Glukuronid, Retinylpalmitat. Die biologische Aktivität wird in IE angegeben, wobei 1 IE 0,3 mg Retinol entspricht. Die Vitamin-A-Wirkung wird durch Interaktion mit zwei Subfamilien nukleärer Retinsäurerezeptoren, die als Transkriptionsfaktoren wirken, erklärt. Retinsäure ist zusätzlich für das Homing von Lymphozyten im Dünndarm verantwortlich. An der Wirkungsvermittlung sind unterschiedliche Bindungsproteine beteiligt. Nach der Resorption wird Vitamin A in Form der Retinylester mittels der Chylomikronen zur Leber transportiert. Nach der Ausschleusung aus der Leber in das Blut ist es an retinolbindendes Protein (RBP) und Transthyretin gebunden.
Weniger als 40 % des Betakarotins werden im Dünndarm zu Vitamin A gespalten. Für die Umwandlung von Betakarotin zu Retinol-Äquivalenten (RÄ) wird ein Verhältnis von 12:1 angenommen.
Häufigkeit
Der Vitamin-A-Mangel ist eine der häufigsten Vitaminmangelerkrankungen. Er kommt ernährungsbedingt hauptsächlich in den unterentwickelten Ländern Asiens, Afrikas und Lateinamerikas vor. Die Xerophthalmie stellt eine der Hauptursachen von Erblindung in diesen Ländern dar. Kinder im Vorschulalter sind dabei am häufigsten betroffen.
Ätiologie und Pathogenese
Die Leber ist das Speicherorgan für Vitamin A. Der bei Geburt noch niedrige Vitamin-A-Gehalt der Leber, der aus Neugeborenen eine eigene Risikogruppe macht, steigt in den ersten Lebenswochen durch die Milchernährung an. Frühgeborene haben nahezu keine hepatischen Reserven. Vitamin-A-Mangel ist jedoch auch mit Innenohrschwerhörigkeit, mangelnder Lungenreifung und Infektionshäufung verbunden.
Die Ursache des Vitamin-A-Mangels kann einerseits eine mangelnde Zufuhr mit der Nahrung oder eine gestörte intestinale Resorption sein, wie z. B. bei entzündlichen Darmerkrankungen oder Pankreasfunktionsstörungen. Infektionskrankheiten, wie insbesondere Masern und Windpocken, gehen mit erniedrigten Retinol- und RBP-Konzentrationen einher. Es ist daher nachvollziehbar, dass bei Vitamin-A-Mangel eine zusätzliche Maserninfektion den Grad der durch Vitamin-A-Mangel bedingten Kornealveränderungen verschlimmert. Eiweißmangel führt über eine ungenügende Synthese von RBP zum Vitamin-A-Mangel.
Bei Lebererkrankungen sind die Vitamin-A- und RBP-Plasmakonzentrationen häufig erniedrigt, sodass gelegentlich klinische Symptome, wie z. B. Nachtblindheit auftreten. Dies wurde für Leberzirrhose und auch Virushepatitiden nachgewiesen. Die niedrigen Konzentrationen sind durch eine geringere Synthese wie auch eine gestörte Ausschleusung von RBP bedingt.
Genetische Ursachen des Vitamin-A-Mangels
Betakarotin-Monoxygenase-Polymorphismus: reduzierte Spaltung von Betakarotin in Vitamin A.
Pathologie
Retinal ist die prosthetische Gruppe der fotosensitiven Pigmente auf Stäbchen und Zapfen. Das für die Hell-dunkel-Adaptation notwendige Rhodopsin besteht aus einem Eiweiß (Opsin) und einem Vitamin-A-Aldehyd (Retinal). Die Xerophthalmie ist die erste erkennbare Strukturveränderung der Bindehaut. Diese wirkt glanzlos und zirkulär zum Hornhautrand hin faltig. Am Hornhautrand, im Lidspaltenbereich entstehen dreieckige, weiße, mit festhaftendem Schaum belegte Bezirke, die Bitot-Flecken. Diese Veränderungen sind durch eine Keratose des konjunktivalen Bindegewebes und das Fehlen von Becherzellen mit späterer Epidermatisation bedingt.
Der Vitamin-A-Mangel wirkt sich auch auf die Bronchialschleimhaut aus. Die Veränderungen der respiratorischen Schleimhaut führen zu einem Verlust zilientragender Zellen und zu einer Zunahme sezernierender Zellen. Diese Veränderungen führen zu einer Reduktion der mukoziliaren Clearance und damit zu einer gesteigerten Infektneigung.
Klinische Symptome und Verlauf
Vitamin-A-Mangel stört die normalen Funktionen der Epithelzellen von Haut und Schleimhäuten. Klinisch ist der Vitamin-A-Mangel an Bitot-Flecken, Xerophthalmie und Nachtblindheit klar zu erkennen. Ohne diese Symptome jedoch wird er leicht übersehen. An der Haut und den Schleimhäuten zeigen sich eine Eintrocknung bis Verhornung von Schleimhäuten, eine Atrophie von Speicheldrüsen und in der Folge gehäuft Gingivitis, Stomatitis, Bronchitis und Pneumonie. Marginale Mangelzustände sind klinisch kaum erkennbar. Kinder von Müttern mit Vitamin-A-Mangel können einen An- oder Mikrophthalmus, Linsentrübung und ein Papillenödem aufweisen.
Diagnose und Differenzialdiagnose
Als diagnostischer Parameter wird die Plasmaretinolkonzentration bestimmt. Eine deutliche Erniedrigung der Plasmaretinolkonzentration wird jedoch erst auftreten, wenn die Leberspeicher (Normalwert: 100–300 μg pro g Leber) bis unter einen kritischen Punkt unter 100 μg/g entleert sind. Nach WHO-Definition wird davon ausgegangen, dass bei Serumkonzentrationen unter 10 μg/dl ein ausgeprägter und bei Werten von 10–20 μg/dl ein beginnender Vitamin-A-Mangel vorliegt. Ein Mangel kann auch im RDR-Test (relative dose response test) dargestellt werden. Beim RDR-Test wird die Plasmaretinolkonzentration vor und 5 Stunden nach einer einmaligen Dosis von 25.000 IE Vitamin A gemessen. Beträgt der Anstieg über 15 %, so liegt ein marginales Defizit vor. Der Anstieg ist dadurch bedingt, dass bei Vitamin-A-Defizit vermehrt RBP in der Leber bereitgestellt wird.
Normalwerte der Plasmaretinolkonzentration:
  • Neugeborene: 15–30 mg/dl,
  • Kleinkinder: 25–40 mg/dl,
  • Schulkinder: 40–55 mg/dl,
  • Erwachsene: 50–85 mg/dl.
Prophylaxe
Die DGE empfiehlt altersabhängig eine tägliche Zufuhr von Vitamin A wie folgt:
  • Kinder: 0,6–0,8 mg,
  • Erwachsene: ca. 1 mg,
  • stillende Frauen: 1,8 mg.
Leber, Butter, Käse und Eigelb haben einen besonders hohen Vitamin-A-Gehalt.
Ausgedrückt in Retinoläquivalenten (RÄ, 1 mg Retinoläquivalent = 3000 IE Vitamin A) empfiehlt die DGE altersabhängig eine tägliche Zufuhr wie folgt:
  • Säuglinge: 0,5 mg,
  • Kleinkinder: 0,7 mg,
  • Schulkinder: 0,8 mg,
  • Jugendliche: 1,1 mg.
0,9 mg Vitamin A sind jeweils enthalten in 10 g Leber, 150 g Butter, 300 g Käse, 3 l Vollmilch.
Bei Rauchern ist bei der prophylaktischen Verwendung von Betakarotin Vorsicht geboten, da das Auftreten von Lungenkrebs gesteigert ist.
Therapie
Bei latentem Vitamin-A-Mangel reicht eine Tagesdosis von 1,5 mg Vitamin A aus. Bei schweren Vitamin-A-Mangelzuständen können intramuskuläre Einzeldosen bis zu 30 mg verabreicht werden. Die orale Therapie erfolgt mit Tagesdosen von 1,5–45 mg. Zur Behandlung der Xerophthalmie wird von der WHO bei Kindern über einem Jahr empfohlen: 110 mg Retinylpalmitat oral oder 55 mg i.m. und am nächsten Tag nochmals 100 mg oral.
Eine akute Hypervitaminose A kann bei der oralen Aufnahme von über 100 mg auftreten. Die Symptome sind Übelkeit, Erbrechen, Bewusstseinstrübung und gesteigerter Hirndruck. Das Auftreten von Doppelbildern, Papillenödem und Hirnnervenlähmungen können weitere klinische Hinweise sein (Pseudotumor cerebri). Zeichen einer chronischen Überdosierung sind: Anorexie, Pruritus, Gedeihstörung, schmerzhafte Knochenschwellung, Haarausfall, seborrhoische Hautveränderungen und gesteigerter Hirndruck.
Die Einnahme von Retinoiden, z. B. zur Aknebehandlung in der Frühschwangerschaft führt zu Fehlbildungen des Kindes (teratogene Wirkung).

Vitamin-D-Mangel

Kap. „Störungen des Kalzium-Phosphat-Stoffwechsels bei Neugeborenen, Kindern und Jugendlichen“.

Vitamin-E-Mangel

Definition
α-Tocopherol ist ein Derivat des 6-Chromanols mit einer gesättigten Phytolseitenkette. Die einzelnen Tocopherole (α, β, γ, δ) unterscheiden sich durch die Anordnung der Methylgruppen am Chromanolringsystem. Die Nomenklatur der Vitamin-E-Formen wird noch durch die Stereoisomerie sowie durch voll- und halbsynthetische Formen kompliziert. Der Begriff Vitamin E gilt als Sammelbezeichnung für alle natürlichen und synthetischen Formen, die qualitativ die biologische Aktivität von α-Tocopherol zeigen und deren Wirkungsäquivalent als 100 % angegeben wird. β-, γ- und δ-Tocopherol haben ein Wirkungsäquivalent von 50 %, 10 % und 3 %. Etwa 30 % des oral aufgenommenen α-Tocopherols werden resorbiert. 35–55 % des α-Tocopherols im Blut befindet sich in den Erythrozyten. Die wichtigste biologische Funktion von α-Tocopherol besteht darin, Membranlipide, Lipoproteine und Depotfette als Antioxidans vor der Schädigung durch Lipidperoxidation zu schützen. 1 mg α-Tocopherol entspricht ca. 1 IE.
Ätiologie und Pathogenese
Ein Vitamin-E-Mangel entwickelt sich vor allem bei Patienten mit Fettmalabsorptionssyndromen einschließlich der zystischen Fibrose, bei cholestatischen Lebererkrankungen oder bei einem angeborenen β-Lipoproteinmangel (Abetalipoproteinämie, Morbus Bassen-Kornzweig). Neugeborene haben wegen der geringen Plazentagängigkeit von Vitamin E und des noch nicht bestehenden Unterhautfettgewebes nur sehr geringe Speicher. Je geringer das Geburtsgewicht, desto niedriger die Vitamin-E-Konzentrationen. Säuglinge entwickeln einen Mangel vor allem bei vorzeitiger Eisenzufuhr im 2.–3. Lebensmonat, der sich vor allem durch eine hämolytische Anämie bei gleichzeitiger Ödemneigung äußert.
Ein Vitamin-E-Mangel kann sich auch infolge parenteraler Ernährung ohne adäquate Vitaminsubstitution entwickeln.
Bei einer seltenen angeborenen Krankheit (FIVE, familial isolated vitamin E deficiency) kommt es ohne Malabsorptionsproblematik zu einem isolierten Vitamin-E-Mangel. Es handelt sich um einen Defekt des Tocopheroltransferproteins (α-TTP).
Klinische Symptome und Verlauf
Ein persistierender Vitamin-E-Mangel führt zu neurologischen Schäden. Symptome einer Schädigung treten bei Kindern im Gegensatz zu Erwachsenen bereits nach 18–24 Monaten auf. Im Rahmen degenerativer Veränderungen an den Axonen der Hinterstränge des Rückenmarks und deren Kernen entwickeln sich ein Verlust der Sehnenreflexe, eine Ataxie, Störungen der Tiefensensibilität, Ophthalmoplegie und auch Retinopathien. Weitere typische klinische Veränderungen sind Hämolyse mit Bildung von Heinz-Innenkörpern, Muskelschwäche und Lipopigmentablagerungen (z. B. Lipofuszin). Die Trias von hämolytischer Anämie, Thrombozytose und Ödemneigung ist typisch für einen Vitamin-E-Mangel.
Diagnose und Differenzialdiagnose
Die α-Tocopherol-Serumkonzentration gilt als ein guter Index für den Vitamin-E-Status. Da α-Tocopherol jedoch mit der Serumlipoproteinkonzentration variiert, sollte seine Konzentrationsangabe auf die Serumcholesterolkonzentration bezogen werden, um Unter- oder Überschätzungen der Vitamin-E-Verfügbarkeit zu vermeiden. Ein Vitamin-E-Mangel liegt vor, wenn die Serumkonzentration <5 mg α-Tocopherol/l oder < 0,8 μg/mg Cholesterol beträgt. Erythrozyten zeigen eine gesteigerte Hämolyseneigung im H2O2-Hämolysetest.
Prophylaxe
Reich an α-Tocopherol sind pflanzliche Öle, wie Weizenkeim-, Sonnenblumen- und Olivenöl. Soja-, Maiskeim- und Palmöl enthalten dagegen vor allem γ-Tocopherol. Der Vitamin-E-Gehalt der Muttermilch liegt bei 1,3–2,3 mg α-Tocopherol/l. Zwischen dem Gehalt an Doppelbindungen in Fettsäuren und dem Vitamin-E-Bedarf besteht ein proportionales Verhältnis. Je Gramm Dienfettsäure sollten 0,5 mg α-Tocopherol aufgenommen werden.
Die DGE empfiehlt altersabhängig eine durchschnittliche tägliche Zufuhr an α-Tocopherol wie folgt:
  • Säuglinge: 4 mg,
  • Klein-, Vorschul- und Schulkinder: 6–12 mg,
  • Jugendliche: 12 mg.
12 mg α-Tocopherol sind z. B. in 50 ml Olivenöl, 150 g Butter, 1200 g Käse oder 2500 g Fleisch enthalten.
Bei parenteraler Ernährung mit Polyenfettsäuren sollte eine Mehrzufuhr an α-Tocopherol von 0,5–1 mg/g Linolsäure berücksichtigt werden.
Therapie
Die Therapie der neurologischen Veränderungen erfolgt durch wöchentliche Injektionen von 100 mg α-Tocopherol für ein halbes Jahr. Bei Fettmalabsorption kann eine wasserlösliche Formulierung eingesetzt werden.

Vitamin-K-Mangel

Definition
Vitamin K hat eine Naphthochinonstruktur. Die verschiedenen Vitamin-K-Derivate unterscheiden sich durch eine unterschiedlich lange Seitenkette. Die Position der Methylgruppe ist für die spezifische biologische Wirksamkeit verantwortlich. Im rauen endoplasmatischen Retikulum der Hepatozyten wird Vitamin K zu seiner biologisch aktiven Form hydroxyliert. Vitamin K wirkt bei der γ-Carboxylierung der Gerinnungsproteinvorstufen an spezifischen Glutaminsäureresten zu ihren aktiven Metaboliten (γ-Carboxyl-Glutaminsäure-Verbindungen) als Kofaktor der γ-Glutamyl-Carboxylase. Mit diesem Vorgang ist die Carboxylierung der Vorstufen aller Vitamin-K-abhängigen Gerinnungsproteine abgeschlossen (Faktoren II, VII, IX, X, Proteine C und S). Vitamin K ist ferner an der γ-Carboxylierung anderer Proteine, wie z. B. von Osteocalcin, Atherocalcin und dem renalen Gla(γ-Carboxyl-Glutaminsäure)-Protein beteiligt.
Häufigkeit
Wegen der geringen Plazentapassage von Vitamin K und seinem niedrigen Gehalt in der Muttermilch muss bei ca. 7 von 100.000 voll gestillten Kindern ohne Vitamin-K-Prophylaxe im Alter mit Vitamin-K-Mangel-Blutungen gerechnet werden. Die Vitamin-K-Mangel-Blutung tritt in 3 Formen auf:
1.
Die frühe Blutung innerhalb der ersten 24 Stunden (Nabel, Haut, Gastrointestinum, Gehirn) – sie ist fast ausschließlich auf die mütterliche Einnahme von Medikamenten zurückzuführen (Antikonvulsiva, orale Antikoagulanzien, Antibiotika, Antituberkulostatika).
 
2.
Die klassische Blutung (1.–7. Lebenstag) ist üblicherweise durch Stillen oder eine verzögerte Nahrungszufuhr begründet.
 
3.
Die späte Blutung, vor allem als Hirnblutung (2.–8. Woche, selten bis 6. Monat). Sie tritt fast ausschließlich bei gestillten Kindern oder bei Cholestase auf.
 
Ätiologie und Pathogenese
Über das in den Osteoblasten synthetisierte Osteocalcin ist Vitamin K somit funktionell auch an der Mineralisation des Knochens beteiligt.
Auf die Entwicklung eines Vitamin-K-Mangels bei Schädigung der intestinalen Flora durch Antibiose oder eine Durchfallerkrankung ist durch Beurteilung der Thromboplastinzeit zu achten. Cephalosporine hemmen die Epoxidreduktase und führen somit zu einer Vitamin-K-Verwertungsstörung. In gleicher Weise beruht die therapeutische Wirkung der Antikoagulanzien Marcumar (Phenprocoumon), Sintrom (Acenocoumarol) und Coumadin (Warfarin) auf einer kompetitiven Hemmung der Vitamin-K-Reduktase und -Epoxidreduktase.
Genetische Ursache des Vitamin-K-Mangels
Matrix-Gla-Protein(MGP)-Mutation (Keutel-Syndrom): führt zu Gelenkkalzifizierungen und Gehörverlust.
Klinische Symptome und Verlauf
Der Vitamin-K-Mangel wirkt sich klinisch nur auf die Blutgerinnung aus. Es treten Spontanblutungen und inadäquate Blutungen bei Verletzungen auf. Es gibt keinen typischen Blutungsmanifestationsort. Im Neugeborenenalter fällt jedoch die relative Häufigkeit von Hirnblutungen auf.
Der Vitamin-K-Mangel bei Neugeborenen ist durch eine typische Konstellation von verlängerter Thromboplastinzeit und Nachweisbarkeit von PIVKA (proteins induced by vitamin K absence or antagonists) mit promptem Ansprechen auf Vitamin K charakterisiert.
Diagnose und Differenzialdiagnose
Labortechnischer Leitparameter des Vitamin-K-Mangels ist die Verlängerung der Thromboplastinzeit (Quick-Wert). Durch die Bestimmung der Gerinnungsfaktoren II, V, VII, IX und X muss eine Synthesestörung von genetisch bedingten Einzelfaktordefizienzen abgegrenzt werden. In Abwesenheit von Vitamin K entfällt die γ-Carboxylierung der Gerinnungsproteinvorstufen. Sie erscheinen als gerinnungsinaktive Acarboxyproteine im peripheren Blut, die als PIVKA bezeichnet werden.
Mit dem Koller-Test (Vitamin K i.v.) lässt sich feststellen, ob eine Störung der Vitamin-K-abhängigen Gerinnungsfaktoren auf eine mangelhafte Resorption von Vitamin K oder auf eine Verwertungsstörung von Vitamin K durch einen Leberschaden mit Proteinsynthesestörung zurückzuführen ist.
Prophylaxe
Das natürlich vorkommende Vitamin K ist in grünen Pflanzen (Phyllochinone) als Teil des Fotosyntheseapparates enthalten und wird von einigen Mikroorganismen (Menachinone, einige E.-coli-Stämme und Bacteroides fragilis) synthetisiert. Vor allem bei gestillten Neugeborenen ist zur Verminderung des Risikos einer Gehirnblutung die Prophylaxe mit Vitamin K notwendig.
Durch eine parenterale Vitamin-K-Prophylaxe (1 mg Vitamin K i.m. bei der Geburt; Goldstandard) können Blutungen zu 100 % verhindert werden. In Deutschland wird eine orale Vitamin-K-Prophylaxe mit 3-mal 2 mg Vitamin K p.o. (Tag 1, Tag 4–6, Woche 4–6) empfohlen. Verwendet wird eine wasserlösliche Mischmizellenpräparation (Gallensäuren-Lecithin-Misch-Mizellen, Konakion MM). Durch diese Vorgehensweise konnten Blutungen weitestgehend, jedoch nicht vollständig verhindert werden.
Die DGE empfiehlt altersabhängig die tägliche Zufuhr von Vitamin K wie folgt:
  • Säuglinge: 5–10 μg,
  • Klein- und Vorschulkinder: 15–30 μg,
  • Schulkinder: 40 μg,
  • Erwachsene: 60–80 μg.
65 μg Vitamin K sind jeweils enthalten in 20 g Weizenkeimen, 25 g Rosenkohl, 100 g Butter, 120 g Kartoffeln, 400 g Schweinefleisch. Milchfertignahrungen sind auf das etwa 20-Fache der Muttermilchkonzentration angereichert. In der Folge ist die Serum-Vitamin-K-Konzentration bei mit Formula ernährten Säuglingen ca. 10-fach höher.
Therapie
Bei leichteren Blutungen genügen in allen Altersklassen 1–5 mg p.o.; bei schweren lebensbedrohlichen Blutungen 1–10 mg Vitamin K1 i.v. (Neugeborene 1 mg/kg KG). Zusätzlich ist bei schweren Blutungen die Gabe von Prothrombinkomplexpräparaten indiziert. Bei Patienten mit Resorptionsstörungen sollte Vitamin K parenteral verabreicht werden, wobei die Dosierung der oralen Applikation entsprechen kann.
Weiterführende Literatur
Bässler K-H, Grühn E, Loew D, Pietrzik K (1992) Vitamin-Lexikon für Ärzte, Apotheker und Ernährungswissenschaftler. Fischer, Stuttgart
Biesalski HK (2016) Vitamine und Minerale. Thieme, StuttgartCrossRef
Biesalski HK, Schrezenmeir J, Weber P, Weiß H (Hrsg) (1997) Vitamine. Physiologie, Pathophysiologie, Therapie. Thieme, Stuttgart
Brody T (1994) Nutritional biochemistry. Academic Press, San Diego
MRC Vitamin Study Research Group (1991) Prevention of neural tube defects: results of the medical research council vitamin study. Lancet 338:131–137CrossRef