Vitaminresponsive Enzephalopathien bei Kindern und Jugendlichen

Die Mehrheit pyridoxinabhängiger Anfälle wird durch den Antiquitinmangel im Abbau der Aminosäure Lysin verursacht (Abb. 1). Zerebral akkumulierendes Piperidein-6-Carboxylat (P6C) führt zu einer Inaktivierung von PLP und damit zu hyperphysiologischem Bedarf an Vitamin B₆. Typisch kommt es bereits neonatal zum Auftreten myoklonischer, aber auch tonisch-klonischer Anfälle mit statusartiger Häufung. Ein partielles Ansprechen auf Phenobarbital ist möglich. Circa 20 % der Patienten zeigen einen komplizierten Geburtsverlauf und verzögerte Adaptation, bei 30 % besteht eine Enzephalopathie mit schrillem Schreien und Schlaflosigkeit. Galliges Erbrechen und geblähtes Abdomen sowie Hypoglykämie und Laktazidose können die initiale Diagnostik komplizieren. Das EEG ist variabel mit diffuser Verlangsamung bis hin zum Burst-Suppression-Muster. Die MRT kann eine Megacisterna magna oder partielle Agenesie des Corpus callosum zeigen. Selten sind Erstmanifestationen jenseits der Neonatalperiode bis hin zum Jugendalter beschrieben. Die Gabe von Pyridoxin, 30 mg/kg KG als Einzeldosis p.o. oder i.v., führt bei 85 % der Patienten zu einem prompten Sistieren der Anfälle. Zur Erkennung von sog. late respondern ist eine Testphase mit 30 mg/kg KG/Tag über 3 Tage empfohlen. Bei Erstapplikation sind schwere Apnoen möglich, eine simultane EEG-Ableitung ist nicht erforderlich. Mit Bestimmung des α-Aminoadipin-Semialdehyds (AASA) im Urin sowie der Pipecolinsäure im Plasma stehen für den Antiquitinmangel zuverlässige Biomarker zur Verfügung. Ein diagnostischer Absetzversuch vor Eintreffen der Biomarker ist obsolet. Im Jahre 2008 wurden folinsäureabhängige Anfälle als allelisch erkannt und stellen somit keine eigene Entität mehr dar. In der Langzeittherapie sollten wegen der Gefahr einer peripheren Neuropathie Pyridoxindosen von 300 mg (bis max. 500 mg/Tag) nicht überschritten werden. Ein Add-on-Versuch mit Folinsäure, 3–5 mg/kg KG/Tag erscheint bei instabiler Anfallssituation, gerade bei Neugeborenen unter Vitamin-B₆-Monotherapie indiziert. 90 % aller Patienten sind unter Pyridoxinmonotherapie anhaltend anfallsfrei, lediglich 25 % zeigen jedoch eine kognitiv unauffällige Entwicklung. Der Effekt einer add-on lysinreduzierten Diät ab dem Säuglingsalter und/oder einer hochdosierten Arginintherapie zur kompetitiven Hemmung des Lysintransportes über die Blut-Hirnschranke ist Gegenstand aktueller Studien. In nachfolgenden Schwangerschaften kann die Einnahme von Pyridoxin, 100 mg/Tag p.o., im Sinne einer intrauterinen Behandlung evtl. das Outcome betroffener Kinder verbessern.

Bei Defekt der PNPO kommt es zu einem systemischen PLP-Mangel (Abb. 1). Die klinische Präsentation zeigt starke Überlappung mit dem Antiquitinmangel, allerdings besteht bei PNPO-Mangel eine höhere Tendenz zu Frühgeburtlichkeit sowie postpartaler Gedeihstörung und Anämie. In der MRT kann sich eine diffuse Signalalteration der weißen Substanz zeigen. Erhöhtes Pyridoxamin im Plasma ist ein zuverlässiger Biomarker, unabhängig von einer laufenden Vitamin-B₆-Therapie. Patienten mit klassischem PNPO-Mangel zeigen kein Ansprechen auf Pyridoxin, jedoch promptes Sistieren der Anfälle auf Pyridoxal-5′-Phosphat (PLP). Die übliche Testdosis beträgt 30–50 mg/kg KG/Tag über 3 Tage. Auch hier kann es bei Erstanwendung zu schweren Apnoen kommen. PLP ist außerhalb Japans nur als Chemikalie erhältlich. Da die Erkrankung unbehandelt jedoch tödlich verläuft, scheint eine auf „informed consent“ der Eltern beruhende Anwendung gerechtfertigt. PNPO-Patienten benötigen häufig höhere PLP-Dosen von 30–50 mg/kg KG/Tag in 4–5 ED. Die Substanz soll unmittelbar vor Verabreichung aufgelöst werden. In den letzten Jahren wurden unter Hochdosis-PLP-Dauertherapie Einzelfälle mit Hepatopathien bis hin zur Leberzirrhose berichtet. Unter PLP-Dauertherapie ist daher die regelmäßige Kontrolle der Transaminasen sowie Sonografie der Leber empfohlen. Neben dem klassischen PNPO-Mangel gibt es eine steigende Anzahl von Patienten mit PNPO-Mutationen mit Restaktivität und teilweisem oder komplettem Ansprechen auf Pyridoxin.

Die kongenitale Hypophosphatasie beruht auf einem Mangel der gewebsunspezifischen alkalischen Phosphatase (AP) mit massiv erniedrigter AP im Plasma. Neben der Schlüsselfunktion in der Knochenmineralisation regelt dieses Enzym die intrazelluläre Aufnahme von PLP. Patienten mit schwerem Phänotyp zeigen neonatal Pyridoxin-responsive Anfälle. Die Langzeitprognose ist jedoch von der Thoraxdystrophie und frühen Ateminsuffizienz geprägt. Für die systemische Therapie steht seit kurzem eine rekombinante Enzymersatztherapie (EET) zur Verfügung. Da Enzyme als große Proteine jedoch die Blut-Hirnschranke nicht überqueren können, ist es fraglich, ob der zerebrale Phänotyp der Erkrankung günstig beeinflusst werden kann.

Verursacht durch einen Gendefekt im PIGV-Anker der TNSAP (tissue non-specific alkaline phosphatase) mit geringfügig, aber persistent erhöhter AP, weisen Patienten mit Mabry-Syndrom eine kongenitale Muskelhypotonie, faziale Dysmorphie sowie Epilepsie ab dem Kleinkindalter auf. Der Pyridoxin-Response scheint variabel.

Klinisch besteht eine breite Überlappung zum Antiquitin- und PNPO-Mangel. Bei 4 der bislang 11 bekannten Patienten lag zusätzlich eine kongenitale Mikrozephalie vor. Das PLP-binding-protein (PLP-BP) reguliert die intrazelluläre PLP-Konzentration und PLP-Verfügbarkeit für Apoenzyme. Der PLP-BP-Mangel hat keinen Biomarker und muss bei positivem Pyridoxin- oder PLP-Response jedoch negativer Testung von AASA und Pyridoxamin, primär genetisch identifiziert werden. Das Outcome in der bislang kleinen Kohorte war inhomogen, 4 Patienten zeigten bei frühem Therapiebeginn eine unauffällige Entwicklung. Die Therapie erfolgt bevorzugt durch Pyridoxin; bei Nichtansprechen muss eine orale Dauersupplementierung mit PLP erfolgen.

Dieser Stoffwechseldefekt ist vermutlich durch den oft benignen Verlauf mit Fieberkrämpfen, Epilepsie mit oder ohne mentale Retardierung und Ansprechen auf konventionelle Antikonvulsiva unterdiagnostiziert.

Dieser Enzephalopathie liegt ein autosomal-rezessiv vererbter Defekt im Folatrezeptor α, kodiert durch das FOLR1-Gen zugrunde. Patienten zeigen nach initial unauffälliger Entwicklung ab dem 2. bis 3. Lebensjahr eine Ataxie, erworbene Mikrozephalie sowie therapieresistente Anfälle. Die MRT zeigt typischerweise eine Hypomyelinisierung, die MRS (Magnetresonanzspektroskopie) stark erniedrigtes Cholin und Myoinositol. Das Methylentetrahydrofolat (MTHF) im Liquor ist massiv erniedrigt (<10 nmol/l), der Folsäurespiegel im Plasma sowie das Blutbild sind jedoch unauffällig. Die Diagnose wird durch molekulargenetische Analyse des FOLR1-Gens bestätigt. Unter frühzeitiger und hochdosierter oraler Substitution von Folinsäure 5–10 mg/kg KG/Tag kann eine rasche Besserung der Symptome eintreten. Bei inkomplettem Ansprechen erfolgt die zusätzliche, wöchentliche Gabe von 50–100 mg Folinsäure intravenös. Bei fortgeschrittener Symptomatik kann eine intrathekale Substitutionsbehandlung erwogen werden.

Ein Defekt der DHFR führt ab dem 3. Lebensmonat zu megaloblastärer Anämie, evtl. Panzytopenie, progredienter Entwicklungsstörung, Mikrozephalie und Krampfanfällen mit globaler Hirnatrophie in der MRT. Neben MTFH ist auch Tetrahydrobiopterin im Liquor erniedrigt, die Folsäurekonzentration im Plasma hingegen normal. 10–30 mg Folinsäure p.o. führen zu einer raschen Besserung.

Das SLC19A2-Gen kodiert für einen Thiamintransporter mit hoher Affinität, aber niedriger Kapazität. Defekte im SLC19A2-Gen manifestieren sich als sog. Rogers-Syndrom (Taubheit, megaloblastäre Anämie, Diabetes mellitus). Das Ansprechen auf Thiamin ist variabel und gilt in erster Linie für die Anämie.

Das SLC19A3-Gen kodiert für einen Thiamintransporter mit niedriger Affinität, aber hoher Kapazität. Die Erstbeschreibung der Biotin-Thiamin-responsiven Basalganglienerkrankung (BTBGD)erfolgte als infektgetriggerte subakute Enzephalopathie mit extrapyramidaler Bewegungsstörung, Dysarthrie, Somnolenz und Epilepsie mit symmetrischen Signalalterationen des Nucleus caudatus und Putamens und Besserung auf Biotin, 5–10 mg/kg KG (Kap. „Bewegungsstörungen und Neurotransmittererkrankungen bei Kindern und Jugendlichen“). 2005 wurde als molekulargenetische Ursache ein autosomal-rezessiv vererbter Defekt des SLC19A3-Gens – eines Thiamintransporters – identifiziert.

Er führt zu progressiver Ataxie, Dystonie, episodischer Enzephalopathie und Laktaterhöhung mit Störung der Pyruvatoxidation und variablem Ansprechen auf Thiamin, 100–200 mg/Tag.

Diese führen zur letalen Mikrozephalie der Amish und in Einzelfällen zur bilateralen striatalen Nekrose.