Pädiatrie
Autoren
Barbara Plecko

Vitaminresponsive Enzephalopathien bei Kindern und Jugendlichen

Vitamine sind als Kofaktoren zahlreicher Enzyme wichtige Bestandteile unserer Nahrung. Ein alimentärer Vitaminmangel ist in westlichen Ländern nur noch selten im Rahmen schwerer Grunderkrankungen oder Fehlernährung anzutreffen. Hingegen wurden in den letzten Jahren zahlreiche genetische Defekte im endogenen Vitaminstoffwechsel entdeckt. Diese können die Resorption, den Transport, die Aktivierung oder Bioverfügbarkeit einzelner Vitamine betreffen. Dabei können organspezifische Prozesse zu einer isolierten ZNS-Manifestation führen. Vitaminabhängige Enzephalopathien können sich mit therapieresistenter Epilepsie, Bewegungsstörungen oder als Bewusstseinsstörung manifestieren. Für einen Teil der Erkrankungen sind spezifische Biomarker verfügbar. Nur bei raschem Therapieversuch können irreversible Schäden vermieden werden.

Einleitung

Vitamine sind als Kofaktoren zahlreicher Enzyme wichtige Bestandteile unserer Nahrung. Ein alimentärer Vitaminmangel ist in westlichen Ländern nur noch selten im Rahmen schwerer Grunderkrankungen oder Fehlernährung anzutreffen. Hingegen wurden in den letzten Jahren zahlreiche genetische Defekte im endogenen Vitaminstoffwechsel entdeckt. Diese können die Resorption, den Transport, die Aktivierung oder Bioverfügbarkeit einzelner Vitamine betreffen. Dabei können organspezifische Prozesse zu einer isolierten ZNS-Manifestation führen. Vitaminabhängige Enzephalopathien können sich mit therapieresistenter Epilepsie, Bewegungsstörungen oder als Bewusstseinsstörung manifestieren. Für einen Teil der Erkrankungen sind spezifische Biomarker verfügbar. Nur bei raschem Therapieversuch können irreversible Schäden vermieden werden.

Vitamin-B6-abhängige epileptische Enzephalopathien

Vitamin B6 wird in verschiedenen Formen resorbiert und in der Leber durch die Pyridox(am)in-5′Phosphat-Oxidase (PNPO) in den einzig aktiven Kofaktor Pyridoxal-5′-Phosphat (PLP) oxidiert (Kap. „Aminoazidopathien“). Durch die Funktion von PLP als Kofaktor im Aminosäure- und Neurotransmitterstoffwechsel führen alle Defekte mit zerebralem PLP-Mangel zum Bild einer epileptischen Enzephalopathie mit Beginn im Neugeborenen- oder Kleinkindalter. Grundsätzlich können Defekte mit PLP-Inaktivierung (Antiquitinmangel und Hyperprolinämie Typ II) von gestörter PLP-Synthese (PNPO-Mangel), gestörter intrazellulärer Aufnahme (kongenitale Hypo- und Hyperphosphatasie) oder intrazellulärer PLP-Homöostase (PLP-BP, PLP-binding-protein [früher PROSC – PROline Synthase Cotranscribed bacterial homolog protein] Mangel) unterschieden werden (Abb. 1).
Tab. 1 zeigt die relevanten Biomarker der verschiedenen Entitäten, welche, vom PLP-BP-Mangel abgesehen, als Wegweiser für die molekulargenetische Untersuchung dienen. Auffälligkeiten im Plasmaaminogramm sowie der Neurotransmitteranalyse sind sekundär und nur inkonstant nachweisbar. Bei jedem Neugeborenen mit ätiologisch unklaren und vor allem therapieresistenten Anfällen sollte ein standardisierter Therapieversuch mit Pyridoxin, 30 mg/kg KG/Tag in 2 Einzeldosen (ED) p.o. oder i.v. über 3 Tage erfolgen. Bei Ineffektivität ist ein Umstellen auf PLP, 30–50 mg/kg KG/Tag in 4–6 ED p.o. empfohlen. Für alle genannten Formen bestehen ein autosomal-rezessiver Erbgang mit 25-prozentigem Wiederholungsrisiko sowie die Möglichkeit einer molekulargenetisch basierten Pränataldiagnostik.
Tab. 1
Biomarker der Vitamin-B 6-abhängigen Epilepsien
 
Urin
Plasma
Liquor
PNPO
↑ Vanillaktat
↑ Pyridoxamin,↓ PLPa, As
↓ PLPa, As, Neurotransmitter
Kongenitale Hypophosphatasie
 
↓ Alkalische Phosphatase,(↑ Ca, ↓Ph – inkonstant)
 
Kongenitale Hyperphosphatasie
 
↑ Alkalische Phosphatase
 
PLP-BP (PROSC)
-
-
Evt. sekundäre As-Veränderungen
PDE
↑ AASA
Evt. ↑ Vanillaktat
↑ AASA, PA, P6C
↑ AASA, PA, P6C, As, Neurotransmitter
HP II
As, ↑ P5C
As, ↑ P5C
As, ↑ P5C
a Vor Therapie; ↑ erhöht, ↓ erniedrigt; PNPO Pyridoxam(in)-5′-Phosphatoxidase, PLP Pyridoxal-5′-Phosphat, As Aminosäuren, Ca Kalzium, Ph Phosphor, PDE pyridoxine-dependent epilepsy (pyridoxinabhängige Epilepsie durch Antiquitinmangel), AASA α-Aminoadipin-Semialdehyd, PA Pipecolinsäure, HP II Hyperprolinämie Typ II, P5C Pyrollin-5-Carboxylat, P6C Piperidein-6-Carboxylat, PLP-BP Pyridoxal-5′-Phosphat-binding-protein (vormals PROSC PROline Synthase Cotranscribed bacterial homolog protein).Bei PNPO-Mangel und PDE kann die Analyse der Aminosäuren und Neurotransmitter fakultativ auch normal sein

Antiquitinmangel

Die Mehrheit pyridoxinabhängiger Anfälle wird durch den Antiquitinmangel im Abbau der Aminosäure Lysin verursacht (Abb. 1). Zerebral akkumulierendes Piperidein-6-Carboxylat (P6C) führt zu einer Inaktivierung von PLP und damit zu hyperphysiologischem Bedarf an Vitamin B6. Typisch kommt es bereits neonatal zum Auftreten myoklonischer, aber auch tonisch-klonischer Anfälle mit statusartiger Häufung. Ein partielles Ansprechen auf Phenobarbital ist möglich. Circa 20 % der Patienten zeigen einen komplizierten Geburtsverlauf und verzögerte Adaptation, bei 30 % besteht eine Enzephalopathie mit schrillem Schreien und Schlaflosigkeit. Galliges Erbrechen und geblähtes Abdomen sowie Hypoglykämie und Laktazidose können die initiale Diagnostik komplizieren. Das EEG ist variabel mit diffuser Verlangsamung bis hin zum Burst-Suppression-Muster. Die MRT kann eine Megacisterna magna oder partielle Agenesie des Corpus callosum zeigen. Selten sind Erstmanifestationen jenseits der Neonatalperiode bis hin zum Jugendalter beschrieben. Die Gabe von Pyridoxin, 30 mg/kg KG als Einzeldosis p.o. oder i.v., führt bei 85 % der Patienten zu einem prompten Sistieren der Anfälle. Zur Erkennung von sog. late respondern ist eine Testphase mit 30 mg/kg KG/Tag über 3 Tage empfohlen. Bei Erstapplikation sind schwere Apnoen möglich, eine simultane EEG-Ableitung ist nicht erforderlich. Mit Bestimmung des α-Aminoadipin-Semialdehyds (AASA) im Urin sowie der Pipecolinsäure im Plasma stehen für den Antiquitinmangel zuverlässige Biomarker zur Verfügung. Ein diagnostischer Absetzversuch vor Eintreffen der Biomarker ist obsolet. Im Jahre 2008 wurden folinsäureabhängige Anfälle als allelisch erkannt und stellen somit keine eigene Entität mehr dar. In der Langzeittherapie sollten wegen der Gefahr einer peripheren Neuropathie Pyridoxindosen von 300 mg (bis max. 500 mg/Tag) nicht überschritten werden. Ein Add-on-Versuch mit Folinsäure, 3–5 mg/kg KG/Tag erscheint bei instabiler Anfallssituation, gerade bei Neugeborenen unter Vitamin-B6-Monotherapie indiziert. 90 % aller Patienten sind unter Pyridoxinmonotherapie anhaltend anfallsfrei, lediglich 25 % zeigen jedoch eine kognitiv unauffällige Entwicklung. Der Effekt einer add-on lysinreduzierten Diät ab dem Säuglingsalter und/oder einer hochdosierten Arginintherapie zur kompetitiven Hemmung des Lysintransportes über die Blut-Hirnschranke ist Gegenstand aktueller Studien. In nachfolgenden Schwangerschaften kann die Einnahme von Pyridoxin, 100 mg/Tag p.o., im Sinne einer intrauterinen Behandlung evtl. das Outcome betroffener Kinder verbessern.

PNPO-Mangel

Bei Defekt der PNPO kommt es zu einem systemischen PLP-Mangel (Abb. 1). Die klinische Präsentation zeigt starke Überlappung mit dem Antiquitinmangel, allerdings besteht bei PNPO-Mangel eine höhere Tendenz zu Frühgeburtlichkeit sowie postpartaler Gedeihstörung und Anämie. In der MRT kann sich eine diffuse Signalalteration der weißen Substanz zeigen. Erhöhtes Pyridoxamin im Plasma ist ein zuverlässiger Biomarker, unabhängig von einer laufenden Vitamin-B6-Therapie. Patienten mit klassischem PNPO-Mangel zeigen kein Ansprechen auf Pyridoxin, jedoch promptes Sistieren der Anfälle auf Pyridoxal-5′-Phosphat (PLP). Die übliche Testdosis beträgt 30–50 mg/kg KG/Tag über 3 Tage. Auch hier kann es bei Erstanwendung zu schweren Apnoen kommen. PLP ist außerhalb Japans nur als Chemikalie erhältlich. Da die Erkrankung unbehandelt jedoch tödlich verläuft, scheint eine auf „informed consent“ der Eltern beruhende Anwendung gerechtfertigt. PNPO-Patienten benötigen häufig höhere PLP-Dosen von 30–50 mg/kg KG/Tag in 4–5 ED. Die Substanz soll unmittelbar vor Verabreichung aufgelöst werden. In den letzten Jahren wurden unter Hochdosis-PLP-Dauertherapie Einzelfälle mit Hepatopathien bis hin zur Leberzirrhose berichtet. Unter PLP-Dauertherapie ist daher die regelmäßige Kontrolle der Transaminasen sowie Sonografie der Leber empfohlen. Neben dem klassischen PNPO-Mangel gibt es eine steigende Anzahl von Patienten mit PNPO-Mutationen mit Restaktivität und teilweisem oder komplettem Ansprechen auf Pyridoxin.

Kongenitale Hypophosphatasie

Die kongenitale Hypophosphatasie beruht auf einem Mangel der gewebsunspezifischen alkalischen Phosphatase (AP) mit massiv erniedrigter AP im Plasma. Neben der Schlüsselfunktion in der Knochenmineralisation regelt dieses Enzym die intrazelluläre Aufnahme von PLP. Patienten mit schwerem Phänotyp zeigen neonatal Pyridoxin-responsive Anfälle. Die Langzeitprognose ist jedoch von der Thoraxdystrophie und frühen Ateminsuffizienz geprägt. Für die systemische Therapie steht seit kurzem eine rekombinante Enzymersatztherapie (EET) zur Verfügung. Da Enzyme als große Proteine jedoch die Blut-Hirnschranke nicht überqueren können, ist es fraglich, ob der zerebrale Phänotyp der Erkrankung günstig beeinflusst werden kann.

Kongenitale Hyperphosphatasie

Verursacht durch einen Gendefekt im PIGV-Anker der TNSAP (tissue non-specific alkaline phosphatase) mit geringfügig, aber persistent erhöhter AP, weisen Patienten mit Mabry-Syndrom eine kongenitale Muskelhypotonie, faziale Dysmorphie sowie Epilepsie ab dem Kleinkindalter auf. Der Pyridoxin-Response scheint variabel.

PLP-BP-Mangel (vormals PROSC-Mangel)

Klinisch besteht eine breite Überlappung zum Antiquitin- und PNPO-Mangel. Bei 4 der bislang 11 bekannten Patienten lag zusätzlich eine kongenitale Mikrozephalie vor. Das PLP-binding-protein (PLP-BP) reguliert die intrazelluläre PLP-Konzentration und PLP-Verfügbarkeit für Apoenzyme. Der PLP-BP-Mangel hat keinen Biomarker und muss bei positivem Pyridoxin- oder PLP-Response jedoch negativer Testung von AASA und Pyridoxamin, primär genetisch identifiziert werden. Das Outcome in der bislang kleinen Kohorte war inhomogen, 4 Patienten zeigten bei frühem Therapiebeginn eine unauffällige Entwicklung. Die Therapie erfolgt bevorzugt durch Pyridoxin; bei Nichtansprechen muss eine orale Dauersupplementierung mit PLP erfolgen.

Hyperprolinämie Typ II

Dieser Stoffwechseldefekt ist vermutlich durch den oft benignen Verlauf mit Fieberkrämpfen, Epilepsie mit oder ohne mentale Retardierung und Ansprechen auf konventionelle Antikonvulsiva unterdiagnostiziert.

Folinsäureresponsive Enzephalopathien

Folate werden in das Gehirn über 2 Transporter (SLC46A1 und SLC19A1) sowie in den Plexus choroideus und Liquor über den Folatrezeptor α (FOLR1) aufgenommen und im Folsäurezyklus zu spezifischen Kofaktoren für Enzyme des Eiweiß- sowie Nukleotidstoffwechsels umgewandelt (Abb. 2). Die Folsäure ist ein synthetisches Folat, welches im Körper in die aktive und gut liquorgängige Folinsäure umgewandelt werden muss. Neben Defekten mit systemischem Folatmangel sind aktuell 3 Erkrankungen mit isoliert zerebralem Folatmangel bekannt.

FOLR1-Defekt

Dieser Enzephalopathie liegt ein autosomal-rezessiv vererbter Defekt im Folatrezeptor α, kodiert durch das FOLR1-Gen zugrunde. Patienten zeigen nach initial unauffälliger Entwicklung ab dem 2. bis 3. Lebensjahr eine Ataxie, erworbene Mikrozephalie sowie therapieresistente Anfälle. Die MRT zeigt typischerweise eine Hypomyelinisierung, die MRS (Magnetresonanzspektroskopie) stark erniedrigtes Cholin und Myoinositol. Das Methylentetrahydrofolat (MTHF) im Liquor ist massiv erniedrigt (<10 nmol/l), der Folsäurespiegel im Plasma sowie das Blutbild sind jedoch unauffällig. Die Diagnose wird durch molekulargenetische Analyse des FOLR1-Gens bestätigt. Unter frühzeitiger und hochdosierter oraler Substitution von Folinsäure 5–10 mg/kg KG/Tag kann eine rasche Besserung der Symptome eintreten. Bei inkomplettem Ansprechen erfolgt die zusätzliche, wöchentliche Gabe von 50–100 mg Folinsäure intravenös. Bei fortgeschrittener Symptomatik kann eine intrathekale Substitutionsbehandlung erwogen werden.

Dihydrofolatreduktase(DHFR)-Mangel

Ein Defekt der DHFR führt ab dem 3. Lebensmonat zu megaloblastärer Anämie, evtl. Panzytopenie, progredienter Entwicklungsstörung, Mikrozephalie und Krampfanfällen mit globaler Hirnatrophie in der MRT. Neben MTFH ist auch Tetrahydrobiopterin im Liquor erniedrigt, die Folsäurekonzentration im Plasma hingegen normal. 10–30 mg Folinsäure p.o. führen zu einer raschen Besserung.

Thiaminresponsive Enzephalopathien

Thiamin wird durch den SLC19A2- sowie SLC19A3-Transporter in die Körperzellen aufgenommen, intrazellulär durch die Thiaminpyrophosphokinase in den aktiven Kofaktor Thiaminpyrophosphat umgewandelt und durch den SLC25A19-Transporter in das Mitochondrium aufgenommen, wo es die Aktivität der Pyruvatdehydrogenase der verzweigtkettigen α-Oxosäuren-Dehydrogenase, sowie der α-Ketoglutarat-Dehydrogenasekatalysiert katalysiert (Abb. 3).

Defekte des SLC19A2-Gens

Das SLC19A2-Gen kodiert für einen Thiamintransporter mit hoher Affinität, aber niedriger Kapazität. Defekte im SLC19A2-Gen manifestieren sich als sog. Rogers-Syndrom (Taubheit, megaloblastäre Anämie, Diabetes mellitus). Das Ansprechen auf Thiamin ist variabel und gilt in erster Linie für die Anämie.

Defekte des SLC19A3-Gens – Biotin-Thiamin-responsive Basalganglienerkrankung (BTBGD)

Das SLC19A3-Gen kodiert für einen Thiamintransporter mit niedriger Affinität, aber hoher Kapazität. Die Erstbeschreibung der Biotin-Thiamin-responsiven Basalganglienerkrankung (BTBGD)erfolgte als infektgetriggerte subakute Enzephalopathie mit extrapyramidaler Bewegungsstörung, Dysarthrie, Somnolenz und Epilepsie mit symmetrischen Signalalterationen des Nucleus caudatus und Putamens und Besserung auf Biotin, 5–10 mg/kg KG (Kap. „Bewegungsstörungen und Neurotransmittererkrankungen bei Kindern und Jugendlichen“). 2005 wurde als molekulargenetische Ursache ein autosomal-rezessiv vererbter Defekt des SLC19A3-Gens – eines Thiamintransporters – identifiziert.
Das klinische Spektrum von SLC19A3-Defekten erweitert sich laufend. Neben der BTBGD ist weiters eine hereditäre Wernicke-artige Enzephalopathie, ein Leigh-like Phänotyp sowie infantile Spasmen mit jeweils distinkten Befunden der kranialen Bildgebung beschrieben. Bei frühmanifestierenden Verlaufsformen kann als Ausdruck des intrazerebralen Thiaminmangels und gestörter Pyruvatoxidation eine Laktaterhöhung vorliegen. Das freie Thiamin im Liquor ist bei BTBGD deutlich erniedrigt, im Urin kann die Ausscheidung von alpha-Ketoglutarat erhöht sein. Die Dauertherapie besteht in der oralen Substitution von Thiamin, 5–50 mg/kg KG/Tag (total meist 300–900 mg/Tag), welches bei hoher Plasmakonzentration durch Diffusion in die Zelle gelangen kann. Die zusätzliche Gabe von Biotin 5–10 mg/kg KG/Tag, kann die Rückbildung von Symptomen beschleunigen.

Thiaminpyrophosphokinasemangel

Er führt zu progressiver Ataxie, Dystonie, episodischer Enzephalopathie und Laktaterhöhung mit Störung der Pyruvatoxidation und variablem Ansprechen auf Thiamin, 100–200 mg/Tag.

Defekte des SLC25A19-Gens

Diese führen zur letalen Mikrozephalie der Amish und in Einzelfällen zur bilateralen striatalen Nekrose.
Weiterführende Literatur
Cario H, Smith DE, Blom H et al (2011) Dihydrofolate reductase deficiency due to a homozygous DHFR mutation causes megaloblastic anemia and cerebral folate deficiency leading to severe neurologic disease. Am J Hum Genet 88(2):226–231CrossRef
Hoffmann GF, Schmitt B, Windfuhr M et al (2007) Pyridoxal 5′-phosphate may be curative in early-onset epileptic encephalopathy. J Inherit Metab Dis 30(1):96–99CrossRef
Mayr JA, Freisinger P, Schlachter K et al (2011) Thiamine pyrophosphokinase deficiency in encephalopathic children with defects in the pyruvate oxidation pathway. Am J Hum Genet 89(6):806–812CrossRef
Mills PB, Camuzeaux SS, Footitt EJ et al (2014) Epilepsy due to PNPO mutations: genotype, environment and treatment affect presentation and outcome. Brain 137:1350–1360. https://​doi.​org/​10.​1093/​brain/​awu051CrossRefPubMedPubMedCentral
Ortigoza-Escobar JD, Alfadhel M, Molero-Luis M et al (2017) Thiamine deficiency in childhood with attention to genetic causes: Survival and outcome predictors. Ann Neurol 82:317–330CrossRef
Plecko B (2012) Metabolische Epilepsien mit spezifischen Therapieoptionen. Monatsschr Kinderheilkd 160:723–733CrossRef
Plecko B, Zweier M, Begemann A et al (2017) Confirmation of mutations in PROCS as a novel cause of vitamin B6-dependent epilepsy. J Med Genet 54:809–814CrossRef
Steinfeld R, Grapp M, Kraetzner R et al (2009) Folate receptor alpha defect causes cerebral folate transport deficiency: a treatable neurodegenerative disorder associated with disturbed myelin metabolism. Am J Hum Genet 85(3):354–363CrossRef
Wilson MP, Plecko B, Mills Ph, Clayton P (2019) Disorders affecting vitamin B6 metabolism. Inherit Metab Dis. https://​doi.​org/​10.​1002/​jimd.​12060 [Epub vor Druck]
Yamada K, Miura K, Hara K et al (2010) A wide spectrum of clinical and brain MRI findings in patients with SLC19A3 mutations. BMC Med Genet 11:171CrossRef