Pädiatrische Endokrinologie und Diabetologie
Autoren
Daniel Tews und Martin Wabitsch

Braunes Fettgewebe: Energiebilanz und Thermoregulation

Zur Regulation der Körpertemperatur verfügen Säugetiere über braunes Fettgewebe („brown adipose tissue“, BAT), welches erhebliche Mengen von chemischer Energie in Wärme umwandeln kann. Die Entdeckung von funktionell aktivem BAT bei Erwachsenen führte zu Überlegungen, seine Aktivität im Rahmen einer Adipositastherapie zu nutzen. In diesem Kapitel sollen grundlegende Mechanismen der BAT-Thermogenese dargestellt sowie die physiologische Relevanz des BAT hinsichtlich der Körpergewichtsregulation beim Menschen mit Fokus auf Kinder und Jugendliche diskutiert werden.

Einleitung

Zur Regulation der Körpertemperatur verfügen Säugetiere über braunes Fettgewebe („brown adipose tissue“, BAT), welches erhebliche Mengen von chemischer Energie in Wärme umwandeln kann. Die Entdeckung von funktionell aktivem BAT bei Erwachsenen führte zu Überlegungen, seine Aktivität im Rahmen einer Adipositastherapie zu nutzen. In diesem Kapitel sollen grundlegende Mechanismen der BAT-Thermogenese dargestellt sowie die physiologische Relevanz des BAT hinsichtlich der Körpergewichtsregulation beim Menschen mit Fokus auf Kinder und Jugendliche diskutiert werden.
Bedeutung für den Kinder- und Jugendarzt
Als Kinder- und Jugendärzten ist uns bekannt, dass bei Neugeborenen im Schulter-und Halsbereich sowie perirenal braunes Fettgewebe vorkommt. Bislang gingen wir davon aus, dass dieses Gewebe durch seine Fähigkeit, chemische Energie in Wärme zu umzuwandeln, einen wesentlichen Beitrag zur Wärmeregulation bei Neugeborenen trägt und dieses Gewebe im Lauf der Kindheit degeneriert und jenseits des Säuglingsalters keine Bedeutung mehr hat.
Neuere Befunde ändern diese klassische Sichtweise grundlegend. Es konnte nun gezeigt werden, dass braunes Fettgewebe bei Kindern, Jugendlichen und Erwachsenen nachzuweisen und funktionell relevant ist (Abb. 1).
Neben seiner Rolle bei der Wärmeregulation beeinflusst es die Insulinsensitivität des Körpers und den Lipidstoffwechsel. Darüber hinaus scheint braunes Fettgewebe zur Gewichtsregulation beizutragen. Das Vorkommen von aktiviertem braunen Fettgewebe kann im Kindes- und Jugendalter sehr variabel sein und zeigt in der Pubertät ein Maximum. Zukünftig gilt es noch besser zur verstehen, welche Faktoren des Wachstums die Degeneration und die Aktivität des braunen Fettgewebes bei Kindern und Jugendlichen steuern, um ggf. daraus therapeutische Konsequenzen ziehen zu können.

Grundlagen

Erkenntnisse aus der Biologie der Säuger

Wird ein Säuger akut niedrigen Temperaturen ausgesetzt, benötigt er zusätzliche Energie, um den Wärmeverlust zu kompensieren und seine Körpertemperatur aufrechtzuerhalten. „Niedrig“ meint in diesem Zusammenhang die Temperatur unterhalb der sog. thermoneutralen Zone oder Indifferenztemperatur. Diese liegt beim unbekleideten erwachsenen Menschen bei 27–30 °C, bei Neugeborenen bei etwa 34 °C.
Thermoneutrale Zone (Indifferenztemperatur): Temperaturbereich, in dem keine Regulationsmechanismen notwendig sind, um die Körpertemperatur aufrechtzuerhalten. Bei Raumtemperatur (20–22 °C) ist daher die metabolische Rate bei kleinen Säugetieren und ebenso bei Neugeborenen etwa doppelt so hoch wie die basale, um die Körpertemperatur stabil zu halten (Asakura 2004).
Prinzipiell gibt es drei Mechanismen der Wärmeproduktion:
  • Willentliche Muskelarbeit
  • Muskelzittern
  • Zitterfreie Thermogenese
Für die zitterfreie Thermogenese verfügen Säugetiere über ein spezialisiertes Gewebe, welches das Überleben in der Kälte ermöglicht und so einen entscheidenden evolutionären Vorteil darstellt – das braune Fettgewebe (BAT). Obwohl das braune Fettgewebe strukturelle Ähnlichkeiten mit weißem Fettgewebe („white adipose tissue“, WAT) aufweist, liegt seine primäre Funktion nicht in der Speicherung von Energie in Form von Triglyzeriden, sondern in der Produktion von Wärme durch die Oxidation von Fettsäuren und/oder Glukose aus den intrazellulären Energiespeichern und aus der Zirkulation. Dies ermöglicht das Überleben während nächtlicher Kälteperioden sowie im Winter, bei Kältestress während der Geburt und bietet möglicherweise Vorteile bei einem reduzierten Angebot von Makronährstoffen, vor allem Proteinen. Braune Adipozyten sind histologisch von weißen Adipozyten durch ihre Vielzahl von Lipidvakuolen sowie durch eine hohe Dichte von Mitochondrien unterscheidbar. Außerdem exprimieren braune Adipozyten den spezifischen BAT-Marker Uncoupling protein 1 (UCP1, Abb. 1).
Bei kleinen Säugetieren und Winterschläfern hängen die Größe und die Aktivität vom BAT von der jeweiligen Akklimatisation/Adaption an einen Kältereiz ab. Als Reaktion auf eine mehrwöchige Kältestimulation steigt die Menge von BAT in Nagern daher makroskopisch sichtbar an. Als Antwort auf den Kältereiz werden außerdem sog. „beige“ Adipozyten im WAT rekrutiert, ein Prozess, der als „Bräunung“ (engl. browning) von WAT beschrieben wird (Tews et al. 2017).

Biologische Funktion des BAT und Thermogenese

Das funktionell zentrale Molekül der zitterfreien Thermogenese im braunen Fettgewebe ist UCP1. Es gehört zu einer Familie von mitochondrialen Transportproteinen, von denen allerdings nur UCP1 für die Thermogenese eine Rolle spielt. UCP1 ist in der inneren Mitochondrienmembran von braunen Adipozyten zu finden und nimmt in kälteakklimatisierten Nagern etwa 5 % der gesamten Mitochondrienmasse ein (Cannon und Nedergaard 2004). Gezieltes Ausschalten der UCP1-Expression führt in Mäusen zu einer stark induzierten Kältesensitivität, d. h. 85 % der Tiere sind unfähig, ihre Körpertemperatur während Kälteexposition konstant zu halten (Enerbäck et al. 1997). Nach seiner Aktivierung entkoppelt UCP1 den von der Atmungskette aufgebauten Protonengradienten von der ATP-Synthese, indem es Protonen über die innere Mitochondrienmembran mit dem Gradienten in die mitochondriale Matrix transportiert. Die Energie der zellulären Oxidationsreaktionen wird dabei als Wärme frei. Im braunen Fettgewebe wird UCP1 durch Purin-Nukleotide (GDP, GTP, ADP, ATP) inhibiert und wird durch Fettsäuren aktiviert (Cannon und Nedergaard 2004). Die Aktivität von BAT ist daher an die Lipolyse gekoppelt (Cannon und Nedergaard 2004). Während einer Kälteexposition wird Noradrenalin von den Nervenendigungen des sympathischen Nervensystems ausgeschüttet, welches an β3-adrenerge Rezeptoren auf der Oberfläche brauner Adipozyten binden kann. Dies führt zur Aktivierung der Adenylatzyklase und zu einem Anstieg der intrazellulären cAMP(zyklisches Adenosinmonophosphat)-Spiegel. Durch cAMP wird u. a. die Proteinkinase A (PKA) aktiviert, welche sowohl die hormonsensitive Lipase (HSL) aktiviert als auch Perilipin phosphoryliert, welches dann von Lipidvesikeln dissoziiert wird und diese für HSL angreifbar macht. Die freigesetzten Fettsäuren bewirken im UCP1-Molekül eine Konformationsänderung und aktivieren es dadurch (Cannon und Nedergaard 2004) (Abb. 2).

Bedeutung des BAT beim Menschen

Aktivität des BAT

Beim Menschen wurde BAT erstmals als eine Struktur im Nacken von Feten ähnlich dem BAT in Nagetieren („hibernating gland“) (Hatai 1902) beschrieben. Später wurde dieser Befund in einer retrospektiven Nekropsie-Studie in einer großen Kohorte von Kindern im Alter von 0–4 Wochen verifiziert. Bei allen 394 Neugeborenen konnte BAT nachgewiesen werden (Aherne und Hull 1966). Die Existenz und Funktionalität von BAT bei Erwachsenen war dagegen bis Anfang dieses Jahrtausends nicht geklärt. Es wurde bezweifelt, ob BAT signifikant zur Thermogenese bei Erwachsenen beiträgt, da Erwachsene im Gegensatz zu Neugeborenen zu Muskelzittern und zur verhaltensgesteuerten Regulation der Körpertemperatur (Kleidung etc.) befähigt sind. Allerdings deuteten bereits Studien aus den 1970er- und 1980er-Jahren auf die Präsenz von BAT in Erwachsenen hin (Heaton 1972; Lean et al. 1986).
In den Jahren 2007–2009 gelang verschiedenen Arbeitsgruppen der entscheidende Nachweis von funktionell aktivem BAT bei Erwachsenen. Anhand von 18F-Fluorodesoxyglukose-PET/CT(18FDG-PET/CT)-Aufnahmen wurde die Aktivität des BAT erstmals gezielt untersucht. Bei dieser ursprünglich in der Tumordiagnostik eingesetzten Methode werden durch den Einsatz radioaktiv markierter Desoxyglukose metabolisch hochaktive Organe, wie z. B. Tumoren, aber auch BAT visualisiert (Abb. 3).
In Gewebeproben von 18FDG-PET-aktiven Arealen wurde im Vergleich zu weißem Fettgewebe eine 1000-fach erhöhte Expression des braunen Fettgewebsmarkers UCP1 und die Existenz von typischen, UCP1-positiven, braunen Adipozyten nachgewiesen (Virtanen et al. 2009). Die Befunde zur Menge und dem prozentualen Vorkommen von BAT schwanken recht stark, da nicht in allen Studien BAT gezielt durch Kälteexposition aktiviert wurde. Dadurch wird bei retrospektiven Studien der Anteil an BAT-positiven Probanden häufig unterschätzt (Tews et al. 2017).
In neueren Studien, in denen die Probanden kontrolliert einer kälteren Umgebungstemperatur ausgesetzt wurden, sind die Häufigkeitsraten des Nachweises von BAT wesentlich höher und liegen bei 20–31 % bei adipösen Patienten und bei 40–100 % bei schlanken Probanden (Tews et al. 2017). Dies zeigt, dass das BAT gegensätzlich zu früheren Vorstellungen bei einem Großteil, wenn nicht sogar bei allen Erwachsenen, erhalten bleibt. Dies legt die Vermutung nahe, dass es auch eine funktionelle Relevanz bei Erwachsenen besitzt. Für das neugeborene Kind hat das BAT hinsichtlich der Erhaltung der Körpertemperatur sicherlich höchste Bedeutung.

Entwicklung des BAT während des Kindes- und Jugendalters

Solange der Fötus sich innerhalb des Mutterleibs befindet, ist er vor äußeren Temperaturveränderungen geschützt, und jedwede induzierte Thermogenese innerhalb des Fötus wird in den Körper der Mutter transferiert. Tatsächlich wird die Thermogenese innerhalb des Fötus durch hohe Spiegel von Prostaglandinen und Adenosin inhibiert. Während und nach der Geburt ist das Neugeborene direkt Kälte ausgesetzt und es benötigt Thermogenese im BAT, um den Wärmeverlust auszugleichen. Unterhalb von 23 °C Umgebungstemperatur sind Neugeborene daher in der Lage, ihren Metabolismus um 100–170 % zu steigern (Cannon und Nedergaard 2004).
Über die Prävalenz von BAT bei Neugeborenen, Kindern und Jugendlichen existieren nur retrospektiv erhobene Daten aus PET/CT-Untersuchungen, da die Durchführung von PET/CT-Scans in dieser Altersgruppe ohne klinische Indikation ethisch fragwürdig ist. Durchschnittlich findet man hier nachweisbare BAT-Aktivität bei ca. 40–60 % der untersuchten Kinder und Jugendlichen (4–21 Jahre).
Während der Pubertät steigt die BAT-Aktivität und -Masse bei Kindern an, was darauf hindeutet, dass das BAT in der Entwicklung von Jugendlichen eine Rolle spielen könnte. Tatsächlich sind Zusammenhänge zwischen der BAT-Aktivität und der Muskel- und Knochenmasse bei Kindern beschrieben (Gilsanz et al. 2011; Ponrartana et al. 2012). Im Vergleich zu Kindern ohne BAT-Aktivität ist die Muskulatur im Halsbereich sowie am Gesäß bei Kindern mit nachweisbarer BAT-Aktivität signifikant erhöht (um 33–55 %) und zwar unabhängig vom Alter, BMI sowie der subkutanen Fettmasse (Gilsanz et al. 2011). Weiterhin besteht eine positive Korrelation der BAT-Aktivität mit der Knochendichte und -masse, ebenfalls unabhängig von Körpergröße, Körpergewicht und Geschlecht der untersuchten Kinder (Ponrartana et al. 2012).

Anatomische Lokalisation von BAT bei Kindern und Erwachsenen

Braunes Fettgewebe ist beim Menschen in verschiedenen anatomischen Regionen lokalisiert. Zwischen Neugeborenen und Erwachsenen findet man allerdings Unterschiede in der anatomischen Lokalisation von BAT und in seiner Menge, was eine Dynamik in der Entwicklung von BAT nahelegt. In anatomischen Studien wurde BAT bei Föten und Neugeborenen zwischen den Schulterblättern (interskapular), entlang der Halsmuskulatur bis unter die Schlüsselbeine (supraklavikular, axillar), entlang der Trachea, dem Ösophagus und der größeren mediastinalen Gefäße sowie die interkostalen Arterien umgebend gefunden. Im Abdomen findet man die größten BAT-Depots im perirenalen Bereich (Aherne und Hull 1964; Sharp et al. 2012). Bei Erwachsenen ist BAT vor allem supraklavikular und zervikal lokalisiert, weniger häufig costovertebral, im oberen Mediastinum und axillar (Zingaretti et al. 2009). Eine vergleichende histologische Studie aus den 1970er-Jahren zeigt ebenfalls, dass bestimmte Areale von BAT bei Erwachsenen erhalten bleiben (zervikal, costovertebral, mediastinal und renal), während sich andere Depots (z. B. interskapular) zurückbilden (Heaton 1972).

BAT und Regulation von Körpergewicht und Energiehomöostase

Schätzungen aus PET/CT-Studien zufolge liegt die durchschnittliche Masse von BAT beim Menschen bei ca. 50–80 g. Bei Erwachsenen wurde eine positive Korrelation der BAT-Aktivität mit dem Ruheumsatz nach einer moderaten Kälteexposition der Probanden gefunden. Darüber hinaus gibt es einen Zusammenhang zwischen der Prävalenz und Aktivität von BAT bei Erwachsenen mit dem BMI, der prozentualen Fettmasse sowie den jeweiligen Plasmaglukosespiegeln. Auch bei Kindern findet man eine negative Assoziation der BAT-Aktivität mit dem BMI und der Körpergewichtsentwicklung (Tews et al. 2017).
Akute Kälteexposition erhöht die Körpertemperatur oberhalb der superklavikularen Region und stimuliert die Glukose- und Fettsäureaufnahme, den Blutfluss und oxidativen Metabolismus im BAT und erhöht den Ruheumsatz (Muzik et al. 2012; Ouellet et al. 2012; Symonds et al. 2012), was auf eine Aktivierung des BAT durch Kältestimulation hinweist. Die Erhöhung des Ruheumsatzes kann dabei zu 30 bzw. 70 % durch einen Anstieg in der Glukose- bzw. Lipidoxidation erklärt werden. Außerdem verbessert eine akute Kälteexposition die Insulinsensitivität bei Erwachsenen mit nachgewiesener BAT-Aktivität (Chondronikola et al. 2014).
Neben der physiologischen Stimulation durch Kälte kann BAT auch pharmakologisch aktiviert werden. Die Behandlung mit Mirabegron, einem β3-Rezeptor-Agonisten, führte zu einem signifikanten Anstieg der BAT-Aktivität im PET/CT. Dieser Anstieg war zudem assoziiert mit einer Steigerung des Ruheumsatzes (Cypess et al. 2015).
Chronische Kälteexposition führt bei Mäusen zur Vermehrung der BAT-Masse und zur Entwicklung von braunen Adipozyten in weißen Fettgewebsdepots. Durch die gesteigerte BAT-Aktivität führt dies zu einer Reduktion des Körpergewichts und der Körperfettmasse. Es wird angenommen, dass eine gesteigerte BAT-Aktivität und -masse auch beim Menschen einen Einfluss auf das Körpergewicht haben könnte und sich so gezielt zur Prävention und Behandlung von Adipositas eignen könnte.
Bei Erwachsenen führt eine wiederholte moderate (15–16 °C) Kälteexposition über mehrere Wochen zu einer gesteigerten BAT-Aktivität im Vergleich zum Zeitpunkt vor der Exposition. Darüber hinaus vergrößert sich das gemessenen BAT-Volumen um bis zu 45 % bei gleichzeitiger Reduktion der Gesamtkörperfettmasse um ca. 5 %
Diese Studien zeigen, dass BAT bei Erwachsenen und Kindern einen Einfluss auf den Energiehaushalt hat, sofern es über einen Kältereiz aktiviert wird. Chronische Kälteexposition führt darüber hinaus sogar zu einer Zunahme der BAT-Masse bei Erwachsenen. Diese Rekrutierung von BAT ließe sich entweder über eine Umwandlung von weißen in braune Adipozyten oder durch eine Differenzierung brauner Adipozyten aus Vorläuferzellen erklären.
Das braune Fettgewebe ist ein einzigartiges Gewebe, welches in der Lage ist, chemische Energie direkt in Wärme umzuwandeln. Dabei spielt es eine entscheidende Rolle in der Körpertemperaturhomöostase von Neugeborenen und Kleinkindern.
Darüber hinaus legen neue Studien nahe, dass es einen Zusammenhang zwischen der Körpergewichtsentwicklung und der Aktivität von BAT gibt. Dies ist von großem Interesse für die Therapie und das Verständnis von Adipositas und seiner Begleiterkrankungen.
Literatur
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