Braunes Fettgewebe: Energiebilanz und Thermoregulation

Wird ein Säuger akut niedrigen Temperaturen ausgesetzt, benötigt er zusätzliche Energie, um den Wärmeverlust zu kompensieren und seine Körpertemperatur aufrechtzuerhalten. „Niedrig“ meint in diesem Zusammenhang die Temperatur unterhalb der sog. thermoneutralen Zone oder Indifferenztemperatur. Diese liegt beim unbekleideten erwachsenen Menschen bei 27–30 °C, bei Neugeborenen bei etwa 34 °C.

Prinzipiell gibt es drei Mechanismen der Wärmeproduktion:

Für die zitterfreie Thermogenese verfügen Säugetiere über ein spezialisiertes Gewebe, welches das Überleben in der Kälte ermöglicht und so einen entscheidenden evolutionären Vorteil darstellt – das braune Fettgewebe (BAT). Obwohl das braune Fettgewebe strukturelle Ähnlichkeiten mit weißem Fettgewebe („white adipose tissue“, WAT) aufweist, liegt seine primäre Funktion nicht in der Speicherung von Energie in Form von Triglyzeriden, sondern in der Produktion von Wärme durch die Oxidation von Fettsäuren und/oder Glukose aus den intrazellulären Energiespeichern und aus der Zirkulation. Dies ermöglicht das Überleben während nächtlicher Kälteperioden sowie im Winter, bei Kältestress während der Geburt und bietet möglicherweise Vorteile bei einem reduzierten Angebot von Makronährstoffen, vor allem Proteinen. Braune Adipozyten sind histologisch von weißen Adipozyten durch ihre Vielzahl von Lipidvakuolen sowie durch eine hohe Dichte von Mitochondrien unterscheidbar. Außerdem exprimieren braune Adipozyten den spezifischen BAT-Marker Uncoupling protein 1 (UCP1, Abb. 1).

Bei kleinen Säugetieren und Winterschläfern hängen die Größe und die Aktivität vom BAT von der jeweiligen Akklimatisation/Adaption an einen Kältereiz ab. Als Reaktion auf eine mehrwöchige Kältestimulation steigt die Menge von BAT in Nagern daher makroskopisch sichtbar an. Als Antwort auf den Kältereiz werden außerdem sog. „beige“ Adipozyten im WAT rekrutiert, ein Prozess, der als „Bräunung“ (engl. browning) von WAT beschrieben wird (Tews et al. 2017).

Das funktionell zentrale Molekül der zitterfreien Thermogenese im braunen Fettgewebe ist UCP1. Es gehört zu einer Familie von mitochondrialen Transportproteinen, von denen allerdings nur UCP1 für die Thermogenese eine Rolle spielt. UCP1 ist in der inneren Mitochondrienmembran von braunen Adipozyten zu finden und nimmt in kälteakklimatisierten Nagern etwa 5 % der gesamten Mitochondrienmasse ein (Cannon und Nedergaard 2004). Gezieltes Ausschalten der UCP1-Expression führt in Mäusen zu einer stark induzierten Kältesensitivität, d. h. 85 % der Tiere sind unfähig, ihre Körpertemperatur während Kälteexposition konstant zu halten (Enerbäck et al. 1997). Nach seiner Aktivierung entkoppelt UCP1 den von der Atmungskette aufgebauten Protonengradienten von der ATP-Synthese, indem es Protonen über die innere Mitochondrienmembran mit dem Gradienten in die mitochondriale Matrix transportiert. Die Energie der zellulären Oxidationsreaktionen wird dabei als Wärme frei. Im braunen Fettgewebe wird UCP1 durch Purin-Nukleotide (GDP, GTP, ADP, ATP) inhibiert und wird durch Fettsäuren aktiviert (Cannon und Nedergaard 2004). Die Aktivität von BAT ist daher an die Lipolyse gekoppelt (Cannon und Nedergaard 2004). Während einer Kälteexposition wird Noradrenalin von den Nervenendigungen des sympathischen Nervensystems ausgeschüttet, welches an β3-adrenerge Rezeptoren auf der Oberfläche brauner Adipozyten binden kann. Dies führt zur Aktivierung der Adenylatzyklase und zu einem Anstieg der intrazellulären cAMP(zyklisches Adenosinmonophosphat)-Spiegel. Durch cAMP wird u. a. die Proteinkinase A (PKA) aktiviert, welche sowohl die hormonsensitive Lipase (HSL) aktiviert als auch Perilipin phosphoryliert, welches dann von Lipidvesikeln dissoziiert wird und diese für HSL angreifbar macht. Die freigesetzten Fettsäuren bewirken im UCP1-Molekül eine Konformationsänderung und aktivieren es dadurch (Cannon und Nedergaard 2004) (Abb. 2).

Beim Menschen wurde BAT erstmals als eine Struktur im Nacken von Feten ähnlich dem BAT in Nagetieren („hibernating gland“) (Hatai 1902) beschrieben. Später wurde dieser Befund in einer retrospektiven Nekropsie-Studie in einer großen Kohorte von Kindern im Alter von 0–4 Wochen verifiziert. Bei allen 394 Neugeborenen konnte BAT nachgewiesen werden (Aherne und Hull 1966). Die Existenz und Funktionalität von BAT bei Erwachsenen war dagegen bis Anfang dieses Jahrtausends nicht geklärt. Es wurde bezweifelt, ob BAT signifikant zur Thermogenese bei Erwachsenen beiträgt, da Erwachsene im Gegensatz zu Neugeborenen zu Muskelzittern und zur verhaltensgesteuerten Regulation der Körpertemperatur (Kleidung etc.) befähigt sind. Allerdings deuteten bereits Studien aus den 1970er- und 1980er-Jahren auf die Präsenz von BAT in Erwachsenen hin (Heaton 1972; Lean et al. 1986).

In den Jahren 2007–2009 gelang verschiedenen Arbeitsgruppen der entscheidende Nachweis von funktionell aktivem BAT bei Erwachsenen. Anhand von ¹⁸F-Fluorodesoxyglukose-PET/CT(¹⁸FDG-PET/CT)-Aufnahmen wurde die Aktivität des BAT erstmals gezielt untersucht. Bei dieser ursprünglich in der Tumordiagnostik eingesetzten Methode werden durch den Einsatz radioaktiv markierter Desoxyglukose metabolisch hochaktive Organe, wie z. B. Tumoren, aber auch BAT visualisiert (Abb. 3).

In Gewebeproben von ¹⁸FDG-PET-aktiven Arealen wurde im Vergleich zu weißem Fettgewebe eine 1000-fach erhöhte Expression des braunen Fettgewebsmarkers UCP1 und die Existenz von typischen, UCP1-positiven, braunen Adipozyten nachgewiesen (Virtanen et al. 2009). Die Befunde zur Menge und dem prozentualen Vorkommen von BAT schwanken recht stark, da nicht in allen Studien BAT gezielt durch Kälteexposition aktiviert wurde. Dadurch wird bei retrospektiven Studien der Anteil an BAT-positiven Probanden häufig unterschätzt (Tews et al. 2017).

In neueren Studien, in denen die Probanden kontrolliert einer kälteren Umgebungstemperatur ausgesetzt wurden, sind die Häufigkeitsraten des Nachweises von BAT wesentlich höher und liegen bei 20–31 % bei adipösen Patienten und bei 40–100 % bei schlanken Probanden (Tews et al. 2017). Dies zeigt, dass das BAT gegensätzlich zu früheren Vorstellungen bei einem Großteil, wenn nicht sogar bei allen Erwachsenen, erhalten bleibt. Dies legt die Vermutung nahe, dass es auch eine funktionelle Relevanz bei Erwachsenen besitzt. Für das neugeborene Kind hat das BAT hinsichtlich der Erhaltung der Körpertemperatur sicherlich höchste Bedeutung.

Solange der Fötus sich innerhalb des Mutterleibs befindet, ist er vor äußeren Temperaturveränderungen geschützt, und jedwede induzierte Thermogenese innerhalb des Fötus wird in den Körper der Mutter transferiert. Tatsächlich wird die Thermogenese innerhalb des Fötus durch hohe Spiegel von Prostaglandinen und Adenosin inhibiert. Während und nach der Geburt ist das Neugeborene direkt Kälte ausgesetzt und es benötigt Thermogenese im BAT, um den Wärmeverlust auszugleichen. Unterhalb von 23 °C Umgebungstemperatur sind Neugeborene daher in der Lage, ihren Metabolismus um 100–170 % zu steigern (Cannon und Nedergaard 2004).

Über die Prävalenz von BAT bei Neugeborenen, Kindern und Jugendlichen existieren nur retrospektiv erhobene Daten aus PET/CT-Untersuchungen, da die Durchführung von PET/CT-Scans in dieser Altersgruppe ohne klinische Indikation ethisch fragwürdig ist. Durchschnittlich findet man hier nachweisbare BAT-Aktivität bei ca. 40–60 % der untersuchten Kinder und Jugendlichen (4–21 Jahre).

Während der Pubertät steigt die BAT-Aktivität und -Masse bei Kindern an, was darauf hindeutet, dass das BAT in der Entwicklung von Jugendlichen eine Rolle spielen könnte. Tatsächlich sind Zusammenhänge zwischen der BAT-Aktivität und der Muskel- und Knochenmasse bei Kindern beschrieben (Gilsanz et al. 2011; Ponrartana et al. 2012). Im Vergleich zu Kindern ohne BAT-Aktivität ist die Muskulatur im Halsbereich sowie am Gesäß bei Kindern mit nachweisbarer BAT-Aktivität signifikant erhöht (um 33–55 %) und zwar unabhängig vom Alter, BMI sowie der subkutanen Fettmasse (Gilsanz et al. 2011). Weiterhin besteht eine positive Korrelation der BAT-Aktivität mit der Knochendichte und -masse, ebenfalls unabhängig von Körpergröße, Körpergewicht und Geschlecht der untersuchten Kinder (Ponrartana et al. 2012).

Braunes Fettgewebe ist beim Menschen in verschiedenen anatomischen Regionen lokalisiert. Zwischen Neugeborenen und Erwachsenen findet man allerdings Unterschiede in der anatomischen Lokalisation von BAT und in seiner Menge, was eine Dynamik in der Entwicklung von BAT nahelegt. In anatomischen Studien wurde BAT bei Föten und Neugeborenen zwischen den Schulterblättern (interskapular), entlang der Halsmuskulatur bis unter die Schlüsselbeine (supraklavikular, axillar), entlang der Trachea, dem Ösophagus und der größeren mediastinalen Gefäße sowie die interkostalen Arterien umgebend gefunden. Im Abdomen findet man die größten BAT-Depots im perirenalen Bereich (Aherne und Hull 1964; Sharp et al. 2012). Bei Erwachsenen ist BAT vor allem supraklavikular und zervikal lokalisiert, weniger häufig costovertebral, im oberen Mediastinum und axillar (Zingaretti et al. 2009). Eine vergleichende histologische Studie aus den 1970er-Jahren zeigt ebenfalls, dass bestimmte Areale von BAT bei Erwachsenen erhalten bleiben (zervikal, costovertebral, mediastinal und renal), während sich andere Depots (z. B. interskapular) zurückbilden (Heaton 1972).