Diabetes mellitus Typ 1 bei Kindern und Jugendlichen: Assoziierte Erkrankungen
Verfasst von: Beate Karges und Reinhard Holl
Bei Patienten mit Typ-1-Diabetes mellitus treten weitere Autoimmunerkrankungen ca. fünfmal häufiger auf als in der Allgemeinbevölkerung. Die Prävalenz der Autoimmunthyreoiditis steigt mit zunehmendem Alter und Diabetesdauer und beträgt bis zu 25 % bei Jugendlichen mit Typ-1-Diabetes. Die Diagnose wird über den Nachweis spezifischer Antikörper und den sonografischen Befund gestellt. Als Funktionsstörung tritt oft eine Hypothyreose auf, die zu Hypoglykämien führen kann und mit Thyroxin behandelt wird. Eine Zöliakie wird in ca. 5 % der Kinder mit Typ-1-Diabetes festgestellt, Kinder mit Diabetesmanifestation im Vorschulalter sind häufiger betroffen. Die Zöliakie wird über den Nachweis spezifischer Antikörper und den histologischen Befund diagnostiziert. Nach gesicherter Diagnose wird die glutenfreie Ernährung auch asymptomatischen Patienten empfohlen. Für alle Kinder und Jugendliche mit Typ-1-Diabetes ist ein regelmäßiges Screening auf Schilddrüsenfunktionsstörungen und Zöliakie sinnvoll.
Das Auftreten weiterer autoimmuner Erkrankungen bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 1 (T1D) wird als Ausdruck einer generellen Disposition für Autoimmunität aufgefasst. Auch in etablierten Tiermodellen mit spontaner Entwicklung eines Diabetes mellitus Typ 1 (z. B. Non-obese-diabetic[NOD]-Maus) wird beobachtet, dass zusätzlich eine Autoimmunthyreoiditis auftritt. Bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 1 treten weitere Autoimmunerkrankungen ca. fünfmal häufiger auf als in der Allgemeinbevölkerung (Barker 2006; Warncke et al. 2010; Hughes et al. 2016).
Durch den Nachweis organspezifischer Antikörper kann bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 1 untersucht werden, ob individuell ein erhöhtes Risiko besteht u. a. für die Manifestation einer
Auch bei erstgradig Verwandten von Kindern und Jugendlichen mit Diabetes mellitus Typ 1 sind organspezifische Antikörper und Autoimmunerkrankungen häufiger als in der Normalbevölkerung.
Autoimmunthyreoiditis
Die Autoimmunthyreoiditis (Hashimoto-Thyreoiditis) ist wie der Diabetes mellitus Typ 1 eine T-Zell-abhängige Autoimmunerkrankung, für die eine starke und z. T. überlappende genetische Prädisposition besteht. Insbesondere der HLA-Genotyp DR3-DQ2 prädisponiert für das Auftreten von Hashimoto-Thyreoiditis und Diabetes mellitus Typ 1 (Barker 2006). Bei der Hashimoto-Thyreoiditis führt die Aktivierung von CD4+-T-Lymphozyten zur Stimulation von zytotoxischen CD8+-T-Lymphozyten, die gegen thyreoidale Follikelzellen gerichtet sind (Brown 2013). Gleichzeitig werden B-Lymphozyten aktiviert, was zur Produktion spezifischer Antikörper gegen Thyreoglobulin (Tg-Ak) und die Thyreoperoxidase (TPO-Ak) führt. In der Folge dieser autoreaktiven immunologischen Mechanismen kommt es langfristig zur chronischen Destruktion der Follikelzellen mit dem Auftreten einer Hypothyreose (Abb. 1).
Abb. 1
a-d Natürlicher Verlauf von Hashimoto-Thyreoiditis und Diabetes mellitus Typ 1 als T-Zell-abhängige Autoimmunerkrankungen. a Der Nachweis organspezifischer Antikörper gegen Thyreoperoxidase (TPO-Ak), Thyreoglobulin (Tg-Ak) bzw. b gegen die Inselantigene Glutamatdecarboxylase (GADA), Thyrosinphosphatase (IA2A), Insulin (IAA) zeigt das erhöhte Risiko für die klinische Manifestation der spezifischen Erkrankungen an und geht den entsprechenden Funktionsstörungen voraus. Die beeinträchtigte Glukosetoleranz wird mit dem oralen Glukosetoleranztest diagnostiziert. c Die Feinnadelzytologie der Schilddrüse zeigt eine lymphozytäre Infiltration (rote Pfeile). d Histologischer Schnitt des Pankreas mit einer Langerhans-Insel (schwarzer Pfeil), die eine lymphozytäre Infiltration aufweist
×
Bei Kindern und Jugendlichen mit Diabetes mellitus Typ 1 können Autoantikörper gegen Schilddrüsengewebe in bis zu 25 % der Fälle nachgewiesen werden (Warncke et al. 2010; Neu et al. 2015). Die Prävalenz positiver Schilddrüsenantikörper steigt mit zunehmendem Alter und Diabetesdauer und ist bei Mädchen etwa zweimal häufiger als bei Jungen (Abb. 2). Die Schilddrüsenfunktion kann bei Patienten mit Hashimoto-Thyreoiditis euthyreot, hyperthyreot (selten) oder hypothyreot sein. Der zunehmende Funktionsverlust der Schilddrüse entwickelt sich langsam, sodass diese Patienten zunächst asymptomatisch sind. Ungefähr 3–8 % der Kinder und Jugendlichen mit Diabetes mellitus Typ 1 entwickeln eine primäre Hypothyreose (Kordonouri et al. 2014).
Abb. 2
Altersabhängige Prävalenz positiver Schilddrüsenautoantikörper (SD-Ak) bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 1 (T1D) im Vergleich zur Normalbevölkerung. (Nach Warncke et al. 2010; Hughes et al. 2016)
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Die typischen Zeichen der manifesten Hypothyreose sind u. a. Wachstumsstörungen, Gewichtszunahme, Müdigkeit, Obstipation, eine verzögerte Pubertät oder Zyklusstörungen. Häufig besteht eine Struma. Eine latente oder manifeste Hypothyreose kann den Glukosestoffwechsel ungünstig beeinflussen. Bereits die subklinische Hypothyreose wurde mit einem erhöhten Risiko für symptomatische Hypoglykämien assoziiert und durch eine verlangsamte Magenentleerung mit verändertem Insulinbedarf erklärt. Circa ein Drittel der Patienten mit einer Schilddrüsenfunktionsstörung und einem Diabetes mellitus Typ 1 haben eine dritte Autoimmunerkrankung.
Cave
Unerklärte Hypoglykämien und ein rückläufiger Insulinbedarf können durch eine Hypothyreose entstehen.
Die diagnostischen Kriterien der Hashimoto-Thyreoiditis sind der Nachweis spezifischer Antikörper (TPO-Ak, Tg-Ak) und die typischen sonografischen Veränderungen einer echoarmen, inhomogenen Schilddrüsenstruktur. Circa 9 % der Patienten haben bei Manifestation des Diabetes mellitus Typ 1 eine bestehende Hashimoto-Thyreoiditis. Bei weiteren 9 % sind die Schilddrüsenantikörper initial negativ, werden aber im Verlauf positiv. Die jährliche Konversionsrate von negativem zu positivem Antikörperstatus beträgt etwa 1 % (Kordonouri et al. 2011). Von den euthyreoten Patienten mit positiven Schilddrüsenantikörpern werden ca. 2–4 % pro Jahr hypothyreot. Um eine beginnende Hypothyreose bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 1 möglichst frühzeitig zu erkennen, wird ein regelmäßiges Screening empfohlen (Neu et al. 2015).
Diagnostik
Der Nachweis von Schilddrüsenantikörpern (TPO-Ak, Tg-Ak) identifiziert Patienten mit einem erhöhten Risiko für eine klinisch manifeste Autoimmunerkrankung der Schilddrüse. Die Messung des thyreoideastimulierenden Hormons (TSH) ist der sensitivste Parameter zur Erfassung einer Schilddrüsenfunktionsstörung. Bei pathologischem TSH-Wert sollte freies T4 (fT4) und T3 (fT3) bestimmt und eine Schilddrüsensonografie durchgeführt werden. Die Schilddrüsensonografie dient der Volumenbestimmung und dem Nachweis der inhomogenen, echoarmen Struktur, mit der Dopplersonografie wird qualitativ der Grad der Hyper- oder Hypoperfusion eingeschätzt (Neu et al. 2015). Dieses Screening (TSH und TPO-Ak oder Tg-Ak) wird bei Manifestation des Diabetes mellitus Typ 1, immer bei klinischen Symptomen einer Schilddrüsenfunktionsstörung und bei asymptomatischen Patienten in 1- bis 2-jährlichen Abständen empfohlen (Neu et al. 2015).
Therapie
Bei Nachweis einer Hypothyreose (erhöhtes TSH und erniedrigtes fT4) ist bei allen Patienten mit Hashimoto-Thyreoiditis und Diabetes mellitus Typ 1 eine Therapie mit Levo(L)-Thyroxin 4 notwendig.
Kontrovers beurteilt wird die Thyroxinsubstitution bei Individuen mit erhöhtem TSH und normalem fT4, da diese Störung transient sein kann (Brown 2013; Lazarus et al. 2014). Bei einem TSH >10 mU/l ist mit hoher Wahrscheinlichkeit die Progredienz in eine manifeste Hypothyreose zu erwarten. Die Entscheidung über eine Thyroxin-Therapie kann bei isolierter TSH-Erhöhung von dem Verlauf (ansteigende TSH-Werte), der Höhe des TSH-Wertes und dem Vorliegen klinischer Symptome abhängig gemacht werden. L-Thyroxin 4 wird effektiv zur Reduktion einer Struma eingesetzt, insbesondere bei erhöhtem TSH. Die Hypothyreose kann bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 1 mit einer Zunahme symptomatischer Hypoglykämien assoziiert sein, die unter L-Thyroxin-4-Therapie rückläufig ist. Falls keine L-Thyroxin-4-Therapie begonnen wird, sollte eine engmaschige (3- bis 6-monatliche) Kontrolle der Schilddrüsenfunktion erfolgen, um eine progrediente Hypothyreose rechtzeitig zu erkennen und zu behandeln (Neu et al. 2015).
Therapieziele sind:
vollständige Besserung der klinischen Symptome,
Anstieg der Serumspiegel von fT4 in die obere Hälfte des Normbereichs und
normales TSH (keine TSH-Suppression).
Eine präventive L-Thyroxin-4-Behandlung euthyreoter Patienten mit Hashimoto-Thyreoiditis kann gegenwärtig nicht empfohlen werden, da ein günstiger Effekt auf den immunologischen Verlauf der Krankheit und den Erhalt der Schilddrüsenfunktion durch diese Maßnahme nicht nachgewiesen wurde (Karges et al. 2007).
Morbus Basedow
Die Autoimmunhyperthyreose (Morbus Basedow) ist ebenfalls eine T-Zell-abhängige Autoimmunerkrankung. CD4+-T-Zellen induzieren die Stimulation von TSH-Rezeptor-reaktiven B-Lymphozyten, was zur Produktion spezifischer TSH-Rezeptor-Antikörper (TRAK) führt. Diese überwiegend stimulierenden Antikörper induzieren an der Follikelzelle die gesteigerte Produktion von Schilddrüsenhormon. Im Gegensatz zur Hashimoto-Thyreoiditis kommt es nicht zum Untergang der Schilddrüsenzellen, sondern die intakte Follikelzelle produziert vermehrt Schilddrüsenhormon, unabhängig von dem physiologischen Regelkreis.
Der Morbus Basedow ist viel seltener als die Hashimoto-Thyreoiditis, tritt aber bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 1 häufiger auf als in der Normalbevölkerung (Kordonouri et al. 2014).
Häufig besteht eine Struma. Darüber hinaus kann fakultativ im Rahmen der endokrinen Orbitopathie ein Exophthalmus auftreten. Die Hyperthyreose führt aufgrund einer Insulinresistenz zur Verschlechterung der Glukosetoleranz.
Cave
Bei unerklärten Schwierigkeiten, eine gute metabolische Kontrolle zu erreichen, und gleichzeitigem Gewichtsverlust ohne Appetitmangel sollte an eine Hyperthyreose gedacht werden.
Diagnostik und Therapie
Eine umfassende Diagnostik und Therapie der Hyperthyreose muss bei Patienten mit erniedrigtem TSH und erhöhten fT4/fT3-Werten durchgeführt werden. Der Nachweis von TRAK sichert die Diagnose des Morbus Basedow. Sind diese spezifischen Antikörper nicht nachweisbar, liegt am ehesten eine hyperthyreote Phase der Hashimoto-Thyreoiditis vor, die häufig transient ist (Brown 2013). Die Schilddrüsensonografie zeigt beim Morbus Basedow typischerweise eine vergrößerte Schilddrüse mit echoarmem Binnenreflexmuster sowie in der Dopplersonografie eine Hyperperfusion (Neu et al. 2015). Eine permanente Hyperthyreose erfordert den dosisadaptierten Einsatz von Thyreostatika wie Carbimazol oder Methimazol über mindestens 24 Monate. Bei persistierender oder rezidivierender Hyperthyreose ist die chirurgische oder radioablative Thyreoidektomie eine therapeutische Alternative. Eine strikte Nikotinkarenz ist zu empfehlen, da Rauchen ein Risikofaktor für die Manifestation der endokrinen Orbitopathie ist.
Cave
Falls in der akuten Phase der Hyperthyreose der Einsatz von β-adrenerg-blockierenden Substanzen zur Therapie der Tachykardie und Unruhe notwendig ist, muss mit einer verminderten Wahrnehmung von Hypoglykämien gerechnet werden. Mit Normalisierung der Schilddrüsenfunktion sinkt der Insulinbedarf, die Insulindosis muss reduziert werden, um Hypoglykämien zu vermeiden.
Zöliakie
Die Zöliakie ist eine Autoimmunerkrankung, die bei genetisch prädisponierten Individuen durch Ingestion von Gluten, dem Hauptspeicherprotein von Weizen, Roggen und Gerste ausgelöst wird. Gluten wird durch verschiedene Enzyme der Dünndarmschleimhaut in Gliadinpeptide gespalten, die bei entsprechender Disposition zur Schädigung epithelialer Zellen und Invasion von Lymphozyten führt. In der Folge von Permeabilitätsveränderungen passiert Gliadin die Lamina propria, wird durch Gewebetransglutaminase deaminiert und interagiert mit HLA-DQ2 oder HLA-DQ8 auf der Oberfläche der antigenpräsentierenden Zelle. Die Präsentation von Gliadin gegenüber reaktiven CD4+-Zellen durch den T-Zell-Rezeptor induziert die Produktion von Zytokinen, die zur Gewebsschädigung führen. In der Folge entstehen Zottenatrophie und Hyperplasie der Krypten sowie die Aktivierung von B-Lymphozyten mit der Produktion spezifischer Antikörper.
Eine Zöliakie wird bei 1–10 % der Kinder und Jugendlichen mit Diabetes mellitus Typ 1 diagnostiziert mit einer mittleren Prävalenz von 5 % (Pham-Short et al. 2015). Kinder mit Diabetesmanifestation im Vorschulalter sind häufiger von einer Zöliakie betroffen als Kinder mit späterer Diabetesmanifestation (Karges et al. 2012). Typische Symptome sind
Die meisten Patienten mit Zöliakie und Diabetes mellitus Typ 1 haben jedoch silente oder subklinische Formen der Erkrankung.
Diagnostik
Zur Diagnostik werden Transglutaminase-Immunoglobin-A-Antikörper (Tg-IgA-Ak) oder Endomysium-IgA-Ak im Serum bestimmt, die eine hohe Spezifität und Sensitivität haben. Aufgrund der Häufigkeit einer Zöliakie bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 1 wird ein regelmäßiges Screening empfohlen (Felber et al. 2014; Kordonouri et al. 2014; Neu et al. 2015). Dies sollte bei Manifestation eines Diabetes mellitus und im weiteren Verlauf im Abstand von 1–2 Jahren sowie bei entsprechenden Symptomen einer Zöliakie erfolgen. Gleichzeitig muss eine Bestimmung des Gesamt-IgA durchgeführt werden, da bei einem selektiven IgA-Mangel die spezifischen Antikörper nicht nachweisbar sind, diese Patienten jedoch in 8,7 % der Fälle von einer Zöliakie betroffen sind. Bei einem IgA-Mangel können Immunglobulin(Ig)G-Antikörper gegen deamidierte Gliadinpeptide oder Transglutaminase bestimmt werden. Bei positiven Antikörpern soll bei klinischer Vereinbarkeit mit der Verdachtsdiagnose Zöliakie eine Dünndarmbiopsie zur weiteren Sicherung der Diagnose durchgeführt werden (Felber et al. 2014; Neu et al. 2015). Das Biopsieergebnis gilt nach der Marsh-Klassifikation (Marsh 1–3) ab einer Marsh-Klassifikation 2 als positiv für eine Zöliakie. Die Höhe der serologisch gemessenen Endomysium-IgA-Ak-Titer korreliert mit dem Schweregrad der Schleimhautschädigung.
Aktuelle Leitlinien empfehlen die Analyse von HLA-DQ2 und HLA-DQ8, da eine Zöliakie unwahrscheinlich ist, wenn beide Haplotypen negativ sind (Felber et al. 2014). Bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 1 sind die Risikoallele DR3 und DR4 mit DQ2 und DQ8 assoziiert, sodass die HLA-Typisierung in der Zöliakiediagnostik bei diesen Patienten wenig geeignet ist (Kordonouri et al. 2014; Neu et al. 2015).
Der Einfluss der Zöliakie auf den Glukosestoffwechsel und andere Stoffwechselparameter wurde bei Kindern und Jugendlichen in zahlreichen Studien untersucht. Patienten mit Zöliakie haben eine frühere Manifestation des Diabetes mellitus Typ 1, Längenwachstum und Gewichtsentwicklung können reduziert sein (Felber et al. 2014; Kordonouri et al. 2014). Die undiagnostizierte Zöliakie wurde mit einer erhöhten Rate symptomatischer Hypoglykämien und einem rückläufigen Insulinbedarf über 12 Monate vor Diagnosestellung assoziiert. Die Effekte einer unbehandelten Zöliakie auf die metabolische Kontrolle sind jedoch variabel und nicht einheitlich. Bei Diagnose der Zöliakie besteht häufig eine reduzierte Knochendichte, die sich unter Therapie mit glutenfreier Diät normalisiert.
Patienten mit Diabetes mellitus Typ 1 und Zöliakie haben ein höheres Risiko für mikrovaskuläre Komplikationen wie Retinopathie und Nephropathie (Rohrer et al. 2015).
Therapie
Bei nachgewiesener Zöliakie (serologisch und bioptisch) mit Symptomen oder extraintestinaler Manifestation soll eine glutenfreie Diät durchgeführt werden (Felber et al. 2014). Unter dieser Therapie bessern sich typischerweise die Symptome vollständig und die positiven Ak-Titer normalisieren sich. Auch asymptomatische Kinder und Jugendliche mit gesicherter Zöliakie sollen unabhängig vom Vorliegen eines Diabetes mellitus Typ 1 mit einer glutenfreien Diät behandelt werden. Therapieziel einer glutenfreien Diät ist die Risikoreduktion eines Nährstoffmangels mit ihren Folgen (z. B. Anämie, Osteopenie, vermindertes Wachstum und verzögerte Pubertät) und von Langzeitkomplikationen (insbesondere Malignome) und Verbesserung der Lebensqualität (Felber et al. 2014).
Atrophische Gastritis und perniziöse Anämie
Autoantikörper gegen Parietalzellen-Antigen werden altersabhängig bei 5–18 % der Kinder, Jugendlichen und jungen Erwachsenen mit Diabetes mellitus Typ 1 nachgewiesen (Warncke et al. 2010; Fröhlich-Reiterer et al. 2011). Eine atrophische Gastritis und perniziöse Anämie werden jedoch nur selten bei jungen Patienten mit Diabetes mellitus Typ 1 gefunden.
Nebennierenrindeninsuffizienz (Morbus Addison)
Die häufigste Ursache der primären Nebennierenrindeninsuffizienz (Morbus Addison) bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 1 ist die Autoimmunadrenalitis, eine T-Zell-abhängige Autoimmunerkrankung, bei der Autoantikörper gegen Nebennierenrindengewebe (NNR-Ak gegen 21-Hydroxylase) nachgewiesen werden können. Bei ca. 1–2 % der Patienten mit Diabetes mellitus Typ 1 werden NNR-Ak gefunden (Warncke et al. 2010; Kordonouri et al. 2014). Eine symptomatische NNR-Insuffizienz, die bei etwa 0,5 % der Individuen mit Diabetes mellitus Typ 1 auftritt, äußert sich durch
Rezidivierende Hypoglykämien können durch einen Kortisolmangel entstehen.
Diagnose und Therapie
Bei asymptomatischen Patienten mit positiven NNR-Antikörpern kann ein ansteigender ACTH-Serumspiegel auf einen zunehmenden Funktionsverlust der NNR hinweisen. Die Diagnose der primären NNR-Insuffizienz wird durch einen verminderten Kortisolanstieg im ACTH-Test gesichert. Ein erhöhtes Renin, eine Hyponatriämie, eine Hyperkaliämie und ein niedriger Blutdruck sind Hinweise auf einen Mineralokortikoidmangel. Zur Behandlung ist die Substitution von Hydrokortison erforderlich, die sofort nach Diagnose begonnen werden muss und lebensbegleitend notwendig bleibt. Meist ist eine zusätzliche Gabe von Mineralokortikoiden notwendig. Der Patient muss umfassend über die Krankheit informiert werden und einen Notfallausweis erhalten.
Vitiligo
Die Vitiligo ist eine harmlose, erworbene, meist fortschreitende Depigmentierung der Haut und evtl. der Haare durch Degeneration von Melanozyten. Ätiologisch handelt es sich um eine Autoimmunkrankheit, da bei 80 % der Patienten zytotoxische Autoantikörper gegen Melanozyten im Serum nachweisbar sind. Die Vitiligo tritt bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 1 mit einer Prävalenz von 1–7 % auf (Kordonouri et al. 2014). Verschiedene Therapiemodalitäten wurden versucht, die Behandlung der Vitiligo ist jedoch häufig langwierig und unbefriedigend. Die lokalisierte Vitiligo kann mit topischen Kortikosteroiden behandelt werden. Bei Sonnenlichtexposition muss die unpigmentierte Haut durch Lichtschutzmittel geschützt werden. Ein Vitamin-D-Mangel ist häufig bei Patienten mit Vitiligo und eine entsprechende Substitution notwendig.
Autoimmune Polyendokrinopathien
Das autoimmune polyendokrine Syndrom (APS) Typ 1 ist eine seltene autosomal-rezessive Erkrankung, die sich typischerweise während der Kindheit mit einer chronisch mukokutanen Candidiasis, einem Hypoparathyreoidismus und einer primären NNR-Insuffizienz manifestiert und durch Mutationen im Autoimmunregulatorgen (AIRE) entsteht. Individuen mit mindestens zwei dieser drei spezifischen Erkrankungen haben fast immer AIRE-Genmutationen. Ein Diabetes mellitus Typ 1 tritt bei 18 % dieser Patienten auf (Michels und Gottlieb 2010). Weitere Autoimmunerkrankungen, die bei betroffenen Individuen häufiger vorkommen, sind u. a. eine primäre Hypothyreose, Vitiligo, Alopezie, Hepatitis und perniziöse Anämie. Das häufigere APS Typ 2 manifestiert sich im Kindes-, Jugend- oder Erwachsenenalter durch das gemeinsame Auftreten einer NNR-Insuffizienz mit einer Hashimoto-Thyreoiditis (in ca. 70 % der Fälle) oder mit einem Diabetes mellitus Typ 1 (in ca. 20 % der Fälle). Diese Autoimmun-Polyendokrinopathie wird polygenetisch vererbt und ist mit bestimmten HLA-Genotypen (HLA-DR3/4-DQ2/8,) und Nicht-HLA-Genen (CTLA 4, PTPN22, VNTR, MICA) assoziiert (Michels und Gottlieb 2010). Betroffene Individuen haben ein erhöhtes Risiko u. a. für eine Zöliakie, Vitiligo, perniziöse Anämie, Myasthenia gravis, Stiff-Man-Syndrom und Alopezie.
Eine weitere sehr seltene Krankheit ist die Kombination eines frühkindlichen Diabetes mellitus mit einer schweren Enteropathie, Dermatitis und anderen Endokrinopathien, die als Immundysregulation-Polyendokrinopathie-Enteropathie-X-Chromosomal(IPEX)-gebundenes Syndrom bekannt ist und durch Genmutation des Transkriptionsfaktors FOXP3 entsteht (Michels und Gottlieb 2010). Die Unfähigkeit des Transkriptionsfaktors FOXP3, in regulatorischen T-Zellen DNA zu binden, reduziert die Immunsuppressionsfunktion und führt zu überschießender Autoimmunität. Das Unvermögen der regulatorischen T-Zellen, die Immunantwort zu regulieren, verursacht das IPEX-Syndrom.
Hautveränderungen unter Insulintherapie
Bei Kindern und Jugendlichen mit guter Stoffwechselkontrolle des Diabetes mellitus Typ 1 ist die Prävalenz von Haut- und Schleimhautinfektionen nicht erhöht. Bei schlechter Stoffwechseleinstellung können jedoch gehäuft Hautinfektionen durch Bakterien oder Pilze (z. B. Staphylodermie, Candidiasis) auftreten. Neben diesen unspezifischen Hautinfektionen kommen diabetesspezifische Hautveränderungen vor.
Lipodystrophie
An den Injektions- bzw. Infusionstellen (Pumpe) von Insulin können Veränderungen des subkutanen Fettgewebes auftreten. Dies wird besonders dann beobachtet, wenn gehäuft derselbe Injektionsort gewählt wird und der empfohlene regelmäßige Wechsel der Injektionsstellen (Rotation) nicht stattfindet. Deutlich sichtbare Vorwölbungen entstehen durch Lipohypertrophien (Lipome). Lipoatrophien führen zu tiefen Mulden.
Während Lipoatrophien nur selten als Nebenwirkung der Insulintherapie beobachtet werden, treten Lipohypertrophien in bis zu 48 % der Fälle bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 1 auf (Kordonouri et al. 2014). Das Vorkommen dieser Lipome ist mit einem höheren HbA1c, häufigeren Injektionen und einer längeren Diabetesdauer assoziiert. Der fehlende Wechsel der Injektionsstellen ist ein unabhängiger Risikofaktor für das Auftreten von Lipohypertrophien. Nicht selten injizieren Kinder und Jugendliche Insulin vorwiegend in einen eng umgrenzten Hautbezirk, der nach einiger Zeit weniger schmerzempfindlich wird. Die Resorptionsrate von Insulin aus diesen oft tastbar verhärteten Bezirken ist jedoch unzuverlässig.
Kinder und Jugendliche mit Diabetes mellitus Typ 1 und ihre Eltern sollen regelmäßig darauf hingewiesen werden, dass die Insulininjektionsstelle konsequent gewechselt werden muss.
Zur Therapie der Lipodystrophien soll auf andere Injektionsareale ausgewichen werden und die veränderten Stellen für mehrere Monate gemieden werden. Es kann allerdings viele Monate oder Jahre dauern, bis Lipome und Lipoatrophien vollständig verschwunden sind.
Necrobiosis lipoidica
Die Necrobiosis lipoidica ist eine umschriebene, rötlich-braune bis gelbliche erhabene Läsion mit teilweise zentraler Ulzeration, die vorwiegend an den Streckseiten der Unterschenkel lokalisiert ist. Subjektiv bestehen keine Beschwerden. Weitere Prädilektionsstellen sind der Fußrücken, Oberschenkel, obere Extremität, Stamm und Kopfhaut. Die Prävalenz der Necrobiosis lipoidica bei Kindern mit Diabetes mellitus Typ 1 liegt zwischen 0,06 und 1,6 % (Kordonouri et al. 2014). Die Ätiologie ist unbekannt, aber eine Mikroangiopathie scheint eine Rolle zu spielen. Das Auftreten der Krankheit wurde gehäuft bei Patienten mit einer diabetischen Nephropathie und Retinopathie gefunden. Obwohl verschiedene Therapieoptionen in klinischen Studien getestet wurden, gibt es keine effektive und allgemein anerkannte Therapie der Necrobiosis lipoidica. Die betroffenen Hautbezirke sollen vor mechanischen Traumatisierungen geschützt werden.
Ödeme
Generalisierte Ödeme durch Wasserretention werden selten unter Insulintherapie beobachtet. Ödeme können nach einer längeren Phase der schlechten metabolischen Kontrolle mit unzureichender Insulinsubstitution während der Verbesserung der Stoffwechselkontrolle durch erhöhte Insulinzufuhr auftreten (Kordonouri et al. 2014). Mit anhaltend guter glykämischer Kontrolle verschwinden diese Ödeme spontan im Laufe von Tagen oder Wochen.
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