Diabetes mellitus Typ 1 bei Kindern und Jugendlichen: Ernährung und Medikamente

Humaninsulin und hochgereinigte Schweineinsuline sind im Behandlungsergebnis hinsichtlich der Stoffwechselkontrolle und des Hypoglykämierisikos als gleichwertig einzustufen. Der Einsatz von tierischen Insulinen (aus Rinder- und Schweinepankreata) birgt jedoch u. U. ein höheres Risiko von immunologischen Nebenwirkungen als Humaninsulin und spielt heute keine Rolle mehr (Danne et al. 2014, 2017).

Die industrielle Herstellung von Humaninsulin erfolgt heute ausschließlich biosynthetisch durch gentechnologische Verfahren (Synthese durch z. B. E. coli oder Saccharomyces-Stämme).

Jede Fabrikationsmenge musste bisher biologisch getestet werden. Das erfolgte nach international festgelegten Richtlinien im In-vivo-Bioassay. Nach der Definition des „Public Health Committee of the League of Nations“ entspricht eine internationale Einheit Insulin der Menge an Substanz, die notwendig ist, um die Blutglukose eines 2,0–2,5 kg schweren Kaninchens, das 24 h lang gefastet hat, vom Normalwert (118 mg/dl) auf 50 mg/dl in 1 h bzw. auf 40 mg/dl in 2 h zu senken. Die Messung des hypoglykämisierenden Effekts zur Bestimmung der Wirkungsstärke von Insulin ist heute durch die quantitative Bestimmung des Insulingehalts der Insulinzubereitung (z. B. durch Hochleistungsflüssigkeitschromatografie, HPLC) ersetzt worden.

Das subkutan injizierte Normalinsulin weist zum nahrungsbedingten Blutglukoseanstieg einen zu langsamen Wirkungseintritt und eine zu lange Wirkungsdauer auf. Das als Verzögerungsinsulin verwendete NPH-Insulin (s. unten) zeigt ein sehr ausgeprägtes Wirkungsmaximum noch nach 6 h, besitzt aber eine zu kurze blutglukosesenkende Wirkung, wenn es nur einmal täglich injiziert wird. Daher wurden in den letzten Jahren Insulinpräparationen mit schnellerem Wirkungsbeginn und kürzerer Wirkungsdauer für die Prandialinsulinsubstitution sowie Verzögerungsinsuline mit konstant langer Wirkungsdauer für die Basalinsulinsubstitution entwickelt, d. h. die Insulinanaloga mit raschem Wirkungseintritt und die mit langer Wirkungsdauer.

Die Absorption des subkutan injizierten Insulins wird u. a. durch die Selbstassoziation der Insulinmoleküle von Monomeren zu Dimeren, Hexameren und Multihexameren beeinflusst. Mono- und Dimere durchdringen die Kapillarmembran, während der Durchtritt der Hexamere behindert ist. Durch Modifikationen der Aminosäuresequenz des Insulins kann die Bindungsfestigkeit der Moleküle untereinander sowohl vermindert wie verstärkt werden. Nach diesem Prinzip wurden Insulinanaloga mit beschleunigter und verlangsamter Absorption entwickelt. Bei den Insulinanaloga mit raschem Wirkungseintritt (Lispro, Aspart und Glulisine) ist die Selbstassoziation behindert, sodass das Insulin vorwiegend als Mono- und Dimer vorliegt und daher schnell absorbiert wird. Bei dem Insulinanalogon Glargin mit langer Wirkungsdauer ist der Zusammenhalt der Moleküle als Hexamere verstärkt, sodass die Absorption verzögert ist. Insulin Degludec bildet Multihexamere. Bei dem mittellangwirkenden Insulinanalogon Detemir wird die Verzögerungswirkung durch eine Assoziation des Insulinmoleküls an Serumalbumin erzielt.

Mit dem Insulin Glargin der Firma Lilly, Handelsname „Abasaglar“ ist erstmals ein Biosimilar-Insulin auf dem Markt verfügbar, das mit dem bisherigen Glargin „Lantus“ in seiner Wirkung identisch ist, aber einen komplett neuen Zulassungsprozess durchlaufen hat. Ebenso gibt es mit „Lispro Sanofi“ auch ein schnelles Analogon als Biosimilar. Im Vergleich zu den klassischen chemisch erzeugten Generika-Arzneimitteln, bei denen Präparate nach Ablauf des Produktschutzes einfach von anderen Herstellern vertrieben werden können, müssen biologisch hergestellte Protein-Medikamente dieses Verfahren durchlaufen. Da es sich um sehr große Moleküle handelt, müssen diese neben der molekularen Struktur dem ursprünglichen Präparat auch in der räumlichen, d. h. Sekundär-und Tertiärstrukur (Peptidfaltung) sowie in der Quartärstruktur, d. h. in der Präzipitatbildung z. B. von subkutanen Hexameren identisch sein.

Der Wirkungseintritt erfolgt etwa 15–30 min nach subkutaner Injektion. Das Wirkungsmaximum tritt nach 120–150 min auf. Die Wirkungsdauer beträgt 6–8 h. Zur Substitution des physiologischen Insulinbedarfs muss Normalinsulin daher mindestens 4-mal pro Tag injiziert werden.

Das Maximum der Wirkung weist in Abhängigkeit von der Insulindosis dagegen erhebliche Unterschiede auf. Bei niedrigen Dosen (0,05 IE/kg Körpergewicht, KG) liegt es zwischen 1,5 und 3 h, bei mittleren Dosen (0,2 IE/kg KG) zwischen 2 und 5 h, bei hohen Dosen (0,4 IE/kg KG) zwischen 2,5 und 7 h. Auch die Wirkungsdauer nimmt mit steigender Insulindosis zu. Normalinsulin kann intravenös verwendet werden. Dies ist der Fall bei Stoffwechselentgleisungen (diabetische Ketoazidose), bei Operationen. Man verwendet eine intravenöse Normalinsulininfusion während der Initialtherapie nach Diabetes-Typ-1-Manifestation zur Stoffwechselnormalisierung und Bestimmung des Insulinbedarfs.

Verzögerungsinsuline werden heutzutage eingesetzt, um den Basisinsulinbedarf des Körpers abzudecken. Depotstoffe wurden entwickelt, mit deren Hilfe die Absorption von subkutan injiziertem Insulin verzögert werden konnte (Surfen-, Protamin-, Zink-, Lenteinsulin). Mit dem Beginn der Ära der langwirksamen Insulinanaloga ist gegenwärtig nur noch das NPH-Insulin von Bedeutung und steht zur Verfügung. NPH steht dabei für Neutrales Protamin Hagedorn, benannt nach seinem Entwickler Hagedorn. In den Verzögerungsinsulinpräparaten liegt das Insulin in präzipitierter Form, d. h. als Suspension, vor. Es muss daher vor Gebrauch sorgfältig durch Schwenken gemischt werden.

Der Wirkungseintritt der NPH-Insuline wird mit 1–1,5 h, das Wirkungsmaximum mit 4–5 h, die Wirkungsdauer mit 16–22 h angegeben. Wie beim Normalinsulin verschieben sich Wirkungsmaximum und Wirkungsdauer mit zunehmender Insulindosis. Im Alltag zeigt sich hier jedoch eine erheblich kürzere Wirkdauer.

NPH-Insulin kann mit Normalinsulin in jedem Verhältnis stabil gemischt werden. Daher wird eine reiche Palette von Insulinpräparationen angeboten, die NPH- und Normalinsulin in konstanten Mischungen enthalten. Möglich ist auch die freie Mischung von NPH- und Normalinsulin in der Spritze unmittelbar vor der Injektion.

Kombinations- bzw. Mischinsuline sind konstante Mischungen aus Normal- und Verzögerungsinsulin. Heute werden von den Firmen präformierte Mischinsuline vertrieben, die aus Mischungen von Normal- und NPH-Insulin in verschiedenen Verhältnissen bestehen. Außerdem gibt es inzwischen auch Kombinationsinsuline aus NPH- und schnellwirkenden Insulinanaloga. Bei der Behandlung des Diabetes mellitus Typ 1 von Kindern und Jugendlichen sollten die Kombinationsinsuline keine Anwendung finden.

Für die Insulinsubstitution bei Kindern und Jugendlichen mit Diabetes mellitus Typ 1 hat sich die freie Mischung von Normal- und NPH-Verzögerungsinsulin in der Spritze unmittelbar vor der Injektion z. B. bei Beginn einer Injektionstherapie vielfach bewährt.

Allergische Hautreaktionen im Bereich der Injektionsstellen können durch Insulin selbst ausgelöst werden, häufiger jedoch durch Depotstoffe (z. B. Zinkchlorid, Zinkazetat, Protaminsulfat), Konservierungsmittel (Kresol, Phenol, Methyl-4-hydroxybenzoat) und Desinfektions- und Reinigungsmittel, die der Säuberung der Haut dienen.

Die Bemühungen der Industrie, möglichst hochgereinigte Insulinpräparate herzustellen, denen insulinähnliche Begleitproteine und exokrine Pankreasproteine fehlen, haben dazu geführt, dass die Häufigkeit allergischer Insulinreaktionen so sehr zurückgegangen ist, dass sie im klinischen Alltag keine Rolle mehr spielen.

Die Immunogenität hängt auch von den Speziesunterschieden der Insuline ab (Rind, Schwein, Mensch). Da heute ausschließlich Humaninsulinpräparate oder Insulinanaloga verwendet werden, treten immunologische Nebenwirkungen praktisch nicht mehr auf. Schließlich kann die Applikationsweise der Injektion eine allergische Reaktion hervorrufen. Solange Insulinpräparate subkutan appliziert werden, muss daher prinzipiell mit lokalen Nebenwirkungen gerechnet werden.

Die Immunantwort des Organismus auf das durch die Insulininjektion zugeführte Antigen erfolgt auf zwei Wegen: Zum einen können streng antigenspezifisch determinierte Lymphozyten gebildet werden, zum anderen humorale, im Blut zirkulierende Antikörper, die den IgG- und IgE-Immunklassen angehören.

Die durch zelluläre Abwehrmechanismen vermittelte lokale Reaktion benötigt bis zu ihrer vollen Ausprägung 24–36 h. Sie wird daher als Reaktion vom Spättyp bezeichnet. Die durch humorale Antikörper verursachte Reaktion kann dagegen bereits nach 30 min auftreten und ist als Reaktion vom Soforttyp gekennzeichnet.

Die beiden allergischen Reaktionsformen bedürfen in den meisten Fällen keiner Behandlung, da sie trotz fortgesetzter Insulintherapie verschwinden.

Bleibt die Neigung, auf Insulininjektionen mit einer allergischen Hautreaktion zu antworten, bestehen, muss herausgefunden werden, ob andere Ursachen als das Insulinpräparat infrage kommen. Die Insulininjektionstechnik, die verwendeten Desinfektions- und Reinigungsmittel sowie die Sauberkeit des Patienten müssen überprüft werden. Erst wenn sich herausstellt, dass nur das Insulin selbst Ursache der Allergie sein kann, ist es angebracht, mithilfe einer Intrakutantestung ein Insulinpräparat zu finden, bei dem keine Hautreaktionen auftreten, z. B. zinkfreie Präparate etc.

Die Intrakutantestung wird am Rücken vorgenommen. Sofort und 15, 30, 60 min sowie 6, 12 und 24 h nach intrakutaner Insulininjektion wird das Ergebnis des Tests abgelesen. Die Testdosis beträgt bei lokalen Reaktionen vom Spättyp jeweils 0,4 IE Insulin (0,1 ml einer 1:10 verdünnten Insulinlösung), bei Reaktionen vom Soforttyp wegen der Gefahr eines analphylaktischen Schocks jeweils nur 0,04 IE Insulin (0,1 ml einer 1:100 verdünnten Insulinlösung).

Bei erwachsenen Patienten mit Diabetes mellitus Typ 1 wurde eine Insulinresistenz angenommen, wenn täglich mehr als 200 IE Insulin benötigt werden. Heute spricht man bereits von Insulinresistenz, wenn der Insulintagesbedarf an mehreren aufeinanderfolgenden Tagen 100 IE überschreitet. Diese Definition kann nicht für Kinder und Jugendliche gelten, da ein gewisses Maß an Insulinresistenz in der Pubertät aufgrund des Wachstums und Geschlechtshormon-Exzesses physiologisch besteht (bis zu ca. 1,5 IE/kg KG und Tag) und insbesondere sportlich aktive, männliche Jugendliche durchaus auch bei guter Stoffwechseleinstellung über diese Grenze kommen.

Wenn der Insulintagesbedarf bei einem Kind 1,5 und bei einem Jugendlichen 2,0 IE/kg KG überschreitet, sollte nach der Ursache der Überinsulinierung gefahndet werden. Eine durch Insulinantikörper bedingte verminderte Insulinansprechbarkeit spielt klinisch keine Rolle. Zahlreiche Untersuchungen der Konzentration und Avidität von Insulinantikörpern vor allem gegen Rinder- und Schweineinsulin zeigten, dass die Insulinwirksamkeit der verabreichten Insulinpräparate nicht beeinträchtigt wurde. Als Ursachen für einen erhöhten Insulintagesbedarf könnten infrage kommen:

Am häufigsten liegt bei einem extrem hohen Insulintagesbedarf bei Kindern und Jugendlichen mit Diabetes mellitus Typ 1 eine iatrogen oder patientenverursachte Überinsulinierung vor.

Bei Kindern und Jugendlichen mit Diabetes mellitus Typ 1, die eine zufriedenstellende Stoffwechseleinstellung aufweisen, ist die Prävalenz von Haut- und Schleimhautinfektionen nicht erhöht. Nur bei sehr schlechter Stoffwechseleinstellung können gehäuft Hautinfektionen mit pyogenen Keimen und Pilzen auftreten (z. B. Follikulitiden, Furunkel, Candidiasis, Intertrigo). Von diesen unspezifischen Hautinfektionen müssen diabetesspezifische Haut- und Unterhautveränderungen abgegrenzt werden (z. B. Necrobiosis lipoidica, Lipodystrophie).

In bestimmten Situationen kann es nach Verzehr einer fett- und eiweißreichen Mahlzeit zu einem verspäteten Blutzuckeranstieg kommen. Dies geschieht trotz einer korrekt berechneten Insulinsubstitution, die auf Grund der Kohlenhydratmenge der Nahrung kalkuliert wird. Fett und Eiweiß beeinflussen die Blutglukosekonzentration auf unterschiedliche Art:

Als Ergänzung zur KE empfehlen wir daher für bestimmte Patientengruppen gegenwärtig die Fett-Protein-Einheit (FPE) (Abb. 4), die von Pańkowska und Błazik (2010) entwickelt und u. a. in einer Studie mit Salami-Pizza (Kordonouri et al. 2012) für den Alltag adaptiert wurde. Eine FPE steht für 100 kcal eines Lebensmittels aus dem Fett- und Eiweißanteil. Die Anwendung der Fett-Protein-Einheit zur Kalkulation der prandialen Insulinmenge bietet sich insbesondere bei der Insulinpumpentherapie an, da hier die Möglichkeit unterschiedlicher Formen der Bolusgaben existiert (KE = Normalbolusanteil, FPE = verzögerter Bolusanteil). Dabei kommt der gleiche Insulinsensitivitätsfaktor (E pro KE bzw. FPE) für die jeweilige Tagesszeit zur Anwendung. Die Dauer der verzögerten Bolusgabe richtet sich nach der Menge der FPE.

Die zusätzliche Berechnung und Berücksichtigung der Fett-Protein-Einheit ist häufig erforderlich bei eiweiß- und fettreichen Mahlzeiten, z. B. Pizza, Grill-Mahlzeiten, überbackenen Speisen oder einseitiger Lebensmittelauswahl oder Mahlzeitenzusammensetzung.

Die Intensität körperlicher Bewegung kann die Ernährung von Kindern und Jugendlichen beeinflussen. Bei körperlicher Aktivität ist in der Regel die Insulinsensitivität des Körpers deutlich erhöht, was die Hypoglykämiegefahr erhöht.

Das Verfahren, zum Sport immer zusätzliche Kohlenhydrate zu geben, ist aufgrund der allgemeinen Gewichtsentwicklung der Kinder zugunsten einer Insulinreduktion verlassen worden. Findet der Sport in zeitlichen Zusammenhang mit einer Mahlzeit statt, so sollte die Insulindosis zu dieser Mahlzeit um ca. 20–50 % reduziert werden. Dieses ist natürlich abhängig von der Intensität und Dauer des Sportes.

Bei hochkompetitiven Wettkämpfen (Finale) kann der Blutzuckerwert kurzfristig durch eine Stressrektion des Körpers erhöht sein. Solche Werte sollten nicht gleich korrigiert, sondern primär kontrolliert werden (siehe auch Kap. „Diabetes mellitus Typ 1 bei Kindern und Jugendlichen: Praxis der Insulininjektions- und Pumpentherapie“).

Die Insulinsubstitution sollte bei akuten Infektionskrankheiten zunächst unverändert oder leicht reduziert beibehalten werden. Der Insulinbedarf kann aber insbesondere bei febrilen Erkrankungen auch ansteigen, sodass trotz verminderter Nahrungszufuhr dieselbe Insulindosis oder sogar mehr appliziert werden muss. Nach Beendigung des Infektes geht der erhöhte Insulinbedarf häufig wieder zurück, manchmal bleibt er jedoch auch bestehen. Im Rahmen eines milden postenteritischen Syndroms kann es nach Magen-Darm-Infektionen auch zu einer verminderten Kohlenhydratresorption mit entsprechend vermindertem Insulinbedarf kommen. Schwarzer Tee mit Traubenzucker (2 Teelöffel pro 100 ccm) oder Softgetränke (hoher Zuckergehalt) sind geeignete Nahrungsmittel, um bei Übelkeit, Erbrechen löffelweise eine drohende Hypoglykämie zu behandeln. Neben regelmäßigen Blutglukosebestimmungen sollte auch die Ketonämie getestet und die Flüssigkeitsaufnahme und Insulindosierung angepasst werden.

Subjektive Zeichen dafür, dass Kinder und Jugendliche mit Diabetes mellitus Typ 1 richtig ernährt werden, sind Angaben der Patienten, dass sie satt werden und dass die Wünsche und Erwartungen, die sie an die Nahrung stellen, befriedigt werden. Objektive Hinweise für eine gesunde Ernährung sind eine normale, pernzentilengerechte Größen- und Gewichtszunahme und ein normaler Body-Mass-Index (BMI).

Beim Typ-2-Diabetes im Jugendalter ist Metformin außerhalb der akuten Entgleisung das Medikament der ersten Wahl, da es neben den Insulinen gegenwärtig das einzig zugelassene Antidiabetikum in der Pädiatrie ist. Von Studien bei Erwachsenen weiß man, dass es den Sulfonylharnstoffen bei gleicher Stoffwechselkontrolle bezüglich der Gewichtsentwicklung überlegen ist. Dies hat sich auch bei Jugendlichen bestätigt.

Der exakte Wirkmechanismus ist nicht bis ins letzte geklärt, jedoch senkt Metformin die hepatische Glukoneogenese und hat somit seinen blutzuckersenken Effekt über eine fehlende Erhöhung des Blutglukosespiegels durch hepatische Glukogenese bei Vorliegen eines Insulinmangels. Daher ist auch das Hypoglykämierisiko minimal. Metformin führt zu einer Reduktion der freien Fettsäuren und der Lipidoxidationsrate. Die Einnahme von Metformin oder Sulfonylharnstoffen senkt darüber hinaus eine erhöhte Aminotransferase (ALAT). Zu Nebenwirkungen und Kontraindikationen entsprechend der Leitlinien siehe Tab. 3 und die folgende Übersicht (die Daten stammen von Erwachsenen). Ist die Metformin-Monotherapie bei Typ-2-Diabetes nicht erfolgreich, wird eine Therapieerweiterung um Insulin empfohlen. Bei Vorliegen einer Kontraindikation oder einer persistierenden Metformin-Unverträglichkeit wird ebenfalls die Therapie mit Insulin empfohlen.

Immer wieder wird der Einsatz von Metformin auch bei ausgewählten Jugendlichen mit Typ-1-Diabetes (Übergewicht, hohe Insulindosis, hohes HbA_1c) diskutiert. Hier konnte jedoch kein nachhaltiger positiver Effekt auf die Stoffwechseleinstellung belegt werden, obwohl in Studien die Insulindosis signifikant gesenkt werden kann (Libman et al. 2015).

Bei nicht ausreichender Einstellung einer Typ-2-Therapie mit Metformin ist diese um Insulin zu ergänzen. Der Beginn der Insulintherapie (basale/prandiale Unterstützung) richtet sich primär nach den Phasen der Hyperglykämie. Bei nächtlichen hohen Werten sollte eine abendliche Basaltherapie begonnen werden, bei postprandialen Hyperglykämien sollte ein schnellwirksames Insulinanalogon zu den Mahlzeiten gewählt werden. Um die Phasen der Hyperglykämie sicher zu diagnostizieren, bietet sich die Anlage eines diagnostischen Glukosesensorsystems (z. B. iPro2) an, da dieses ohne Schulung getragen werden kann.

Die Medikamente aus der Gruppe der Inkretine sind im Kindes- und Jugendalter noch nicht zugelassen. GLP1-Analoga verhalten sich im Körper wie das in neuroendokrinen Zellen des Darmes gebildete Glucagon-like peptide 1 (GLP-1), wird allerdings nicht wie diese über die Dipeptidylpeptidase 4 abgebaut und hat somit einen deutlich länger anhaltenden Effekt. Dieser besteht in einer glukoseabhängigen vermehrten Sekretion von Insulin aus dem Pankreas, aber auch in einer verzögerten Magenentleerung sowie einer Stärkung des Sättigungsgefühls und Unterdrückung der Glukagonsekretion. Durch diesen Wirkmechanismus besteht neben der Begünstigung einer Gewichtsabnahme somit ein blutzuckersenkender Effekt.

Inkretin-Mimetika imitieren GLP-1-Wirkungen und zeigen bei Typ-2-Diabetes eine gute Wirksamkeit, indem sie über den Inkretin-Glukagon-Stoffwechsel Einfluss auf die Blutglukoseregulation nehmen. Langwirksame GLP-1-Analoga beeinflussen insbesondere die Nüchternglukose, während kurzwirksame GLP-1-Analoga mehr auf die postprandialen Werte wirken. Beide haben durch ihren Wirkmechanismus kaum eine Hypoglykämiegefahr.

Als Nebenwirkungen sind vor allem Bauchschmerzen, Völlegefühl und Diarrhö zu nennen, die dosisabhängig auftreten können. Bei Erwachsenen sind GLP1-Analoga Bestandteil der Leitlinien zum Typ-2-Diabetes, auch für die Gewichtsreduktion ist ein Präparat in höherer Dosis zugelassen. Erste Studien bei übergewichtigen Jugendlichen zeigen eine Verträglichkeit ähnlich wie bei Erwachsenen. Ein ganz anderer Aspekt betrifft mögliche betazellprotektive Wirkungen der GLP-1-Analoga. Insofern wird diese Substanzgruppe auch als Teil einer Kombinationsbehandlung im Rahmen der tertiären Prävention zur Präservation der C-Peptid-Residualfunktion diskutiert.

Glinide sind insulinotrope Medikamente, die im Gegensatz zu Sulfonylharnstoffen deutlich schneller im Wirkbeginn und kürzer in der Halbwertzeit sind. Durch eine Öffnung von Calciumkanälen kommt es nach einem Einstrom in die Zellen zu einer vermehrten Ausschüttung von vesikulär gespeichertem Insulin, daher sind Glinide supportiv für den kurzfristigen Exzess hoher endogener Insulinmengen, z. B im Rahmen einer Mahlzeit.

Einen Stellenwert haben Glinide daher in der Therapie z. B. des MODY3, der so auch lange Zeit oral behandelt werden kann. Kurz vor den Mahlzeiten wird die benötigte Menge als Tablette eingenommen. Trotz der Insulinotropie ist das Risiko von Hypoglykämien deutlich geringer als bei Sulfonylharnstoffen. Da Repaglinid primär nicht erstattungsfähig ist, sollte vor der Therapie eine Genehmigung der Krankenkasse eingeholt werden.

Wie bereits Ergebnisse zahlreicher Publikationen zeigen, kann bei einigen Patienten mit permanentem neonatalem Diabetes und Kir6.2-Mutation durch Sulfonylharnstoffgabe (oder andere KATP-Blocker) eine Wiederherstellung der Insulinsekretion mit oraler Therapie erreicht werden (Hattersley et al. 2018). Bei Diagnose eines solchen Falles kann Kontakt mit dem ISPAD-Centre for Rare Diabetes (http://www.diabetesgenes.org) oder einem Endo-ERN (European Reference Network on Rare Endocrine Conditions) Zentrum aufgenommen werden, um das jeweils aktuelle Protokoll für den Versuch einer Umstellung auf Sulfonylharnstoffe zu erhalten. Gegenwärtigen Erfahrungen nach sind dafür hohe Dosen von Sulfonylharnstoffen erforderlich (0,2–1,0 mg/kg KG und Tag Glibenclamid). Erfolgversprechend sind besonders Versuche bei Patienten mit einem Tagesinsulinbedarf von unter 30 E pro Tag ohne Vorliegen schwerer neurologischer Ausfälle oder Epilepsie. Bei der Umstellung sollte die Glibenclamid-Dosis täglich (bei Umstellung in der Klinik) oder wöchentlich (bei ambulanter Umstellung) um 0,2 mg/kg KG in zwei Dosen bis zu einer Dosis von 1 mg/kg KG pro Tag gesteigert werden. Die Insulingabe wird während der Umstellung als prandiale Insulintherapie durchgeführt. Langwirksame Insuline sollten für die Umstellungsphase abgesetzt werden bzw. sollte bei einer Insulinpumpenbehandlung eine Reduktion der Basalrate zunächst um mindestens 50 % erfolgen. Präprandiale Werte von <130 mg/dl (7 mmol/l) sollten zu einer deutlichen Reduktion der präprandialen Insulindosis und zur Beibehaltung der Glibenclamid-Dosierung führen. Präprandiale Werte von >130 mg/dl (7 mmol/l) haben eine weitere Steigerung der Glibenclamid-Dosis zur Folge. Bevor solche Umstellungsversuche unternommen werden, ist jedoch die Kontaktaufnahme mit einem erfahrenen Zentrum dringend anzuraten.

Die Insulintherapie des neonatalen Diabetes ist außerordentlich schwierig. Bereits geringe Insulindosen können erhebliche Blutglukoseabfälle bewirken. Wie man aus der Beobachtung von Kindern mit Nesidioblastose weiß, ist das Gehirn in dieser Lebensphase durch Hypoglykämien besonders gefährdet. Daher drohen bei schwerer Hypoglykämie irreversible Zerebralschäden.

Nach der Diagnosestellung erfolgt zunächst die kontinuierliche i.v. Insulinsubstitution mit ausreichender Rehydratation. Nach erfolgtem Nahrungsaufbau sollte das Neugeborene möglichst bald auf eine s.c. Insulintherapie umgestellt werden. Der Insulintagesbedarf beträgt in der Regel 0,2–1,0 IE/kg KG. In dieser Altersgruppe hat sich die Gabe von kurzwirkenden Insulinanaloga wegen ihrer besseren Steuerbarkeit besonders bewährt. Wegen der ausgeprägten Stoffwechselschwankungen besteht beim neonatalen Diabetes eine dringende Indikation zur Durchführung einer Insulinpumpentherapie.

Als ein neuer Therapieansatz auch für den Typ-1-Diabetes werden aktuell Medikamente diskutiert, die die renale Glukosurie fördern (Sodium-Glukose-Cotransproter 2, SGLT-2). Medikamente dieses Typs sind aktuell fester Bestandteil in den Leitlinien zur Typ-2-Behandlung bei Erwachsenen, der Nutzen beim Typ 1 steht noch nicht fest. Große Studien haben eine deutliche kardiovaskuläre Outcome-Verbesserung unter dieser Therapie bei multimorbiden Patienten mit Typ-2-Diabetes gezeigt.

Der SGLT-2 wird fast vollständig in der Bürstensaummembran der proximalen Nierentubuluszellen in den Segmenten S1 und S2 exprimiert und ist verantwortlich für 90 % der gesamten renalen Glukosereabsorption. Für den Wirkmechanismus dieser Medikamente ist eine unbeeinträchtigte glomeruläre Filtration notwendig.

Präliminäre klinische Daten weisen auf einen Benefit mit SGLT-2-Inhibitoren bzw. eines dualen SGLT-1- und -2-Inhibitors als Zusatzbehandlung mit Insulin auch bei erwachsenen Patienten mit Typ-1-Diabetes hin (Dandona et al. 2017; Garg et al. 2017). Erste Studien mit Empagliflozin, Dapagliflozin oder Sotaglifozin einmal täglich demonstrierten eine signifikante Verbesserung bezüglich Stoffwechseleinstellung (HbA₁-Senkung um 0,4 %, Besserung der CGM-Profile), Gewicht und Hüftumfang. Diese Substanzklasse repräsentiert somit einen möglichen Ansatz für eine Kombinationstherapie auch bei pädiatrischem Typ-1-Diabetes. Durch den insulinunabhängigen Wirkungsmechanismus wird die erhöhte Blutglukose ohne medikamentenbedingte Hypoglykämiegefahr gesenkt. Außerdem bietet die Substanzklasse mögliche Schutzeffekte hinsichtlich der Nephropathie. Bekanntlich kann eine renale Hyperfiltration eine Rolle bei der Entwicklung der diabetesbedingten Nephropathie spielen. Es gibt Hinweise im Tiermodell, dass SGLT-2-Inhibitoren renoprotektive Effekte haben könnten, z. B. durch Beeinflussung des tubuloglomerulären Feedbacks (TGF). Mögliche Nebenwirkungen dieser Therapie sind häufigere Harnwegsinfektionen und Genitalmykosen. Sowohl bei Typ-1- wie auch bei Typ-2-Diabetes sind mehrere Fälle einer sog. euglykämischen Ketoazidose beschrieben worden, was zu einer entsprechenden Warnung der Aufsichtsbehörden geführt hat. Insofern müssen Patienten bei einer (gegenwärtig für Typ-1-Diabetes noch „off-label“) durchgeführten SGTL-2-Inhibitor-Behandlung besonders auf die Zeichen einer Ketoazidose auch bei nicht wesentlich erhöhter Blutglukose und die Notwendigkeit einer Ketonbestimmung – bevorzugt im Blut zur raschen und exakten Erfassung – aufmerksam gemacht werden.

Die großen Fortschritte der Diabetesbehandlung der letzten Jahre verbesserten die Prognose auch von Patienten mit sehr labilem Typ-1-Diabetes mellitus. Sie ist somit heute wesentlich besser als diejenige anderer Krankheiten, welche durch eine Transplantation behandelt werden. Trotzdem sind Hypoglykämie-Wahrnehmungsstörungen und schwere, rezidivierende Hypoglykämien ein großes Problem bei einem nicht zu unterschätzenden Prozentsatz aller Patienten. Bei dieser Indikation müssen die Risiken einer lebenslangen Immunsuppression und des operativen Eingriffs gegen den potenziellen Nutzen (Vermeidung von lebensgefährlichen Hypoglykämien und Fortschreiten der mikro- und makrovaskulären Folgekomplikationen des Diabetes mellitus aufgrund einer schlechten Blutzuckerkontrolle) sorgfältig gegeneinander abgewogen werden. Wegen des ausgeprägten Spenderorganmangels und der Abnahme der Inselzelltransplantatfunktion über die Zeit kam es zu einem Paradigmenwechsel bei der Inselzelltransplantation: Das Hauptziel, das mit der Inselzelltransplantation verfolgt wird, ist nicht mehr unbedingt eine Insulinunabhängigkeit, sondern eine gute Blutzuckerkontrolle und Vermeidung von schweren Hypoglykämien (Shapiro et al. 2016). Dieses Ziel konnte bei 80–90 % aller Patienten, die eine Inselzelltransplantation erhielten, erfüllt werden, auch wenn geringe Dosen von Insulin injiziert werden müssen. Der größte Hauptnachteil der Pankreastransplantation ist die hohe Rate von Komplikationen (Thrombose, Lecks, Infektionen etc.) (Dean et al. 2017).