Pädiatrische Endokrinologie und Diabetologie
Autoren
Clemens Kamrath und Felix Riepe

Embryologie und Anatomie der Nebenniere und Hormone der Nebennierenrinde

Die Nebenniere besteht embryologisch und anatomisch aus zwei Anteilen: der Nebennierenrinde und dem Nebennierenmark. Die Nebennierenrinde ist mesodermalen Ursprungs. Hingegen ist das Nebennierenmark neuroektodermaler Herkunft. Die ersten Vorläufer der Rindenzellen kann man als Verdickung des Zölomepithels neben der primitiven Nierenanlage ungefähr in der 4. Woche post conceptionem identifizieren. Diese Zellen sind der Ursprung der steroidbildenden Zellen der Nebenniere und der Gonaden. Nach der Teilung der Nebennieren- und Gonadenanlage wandern die primitiven adrenalen Zellen zum Oberpol des Mesonephros, bevor es in der 8. Woche zur Einwanderung neuroektodermaler Zellen in die unreife Nebenniere kommt, die später das Mark bilden werden. Die fetale Nebennierenrinde besteht aus einer äußeren definitiven Zone und einer inneren fetalen Zone. Die Letztere ist um ein Vielfaches größer und stellt die Synthese von Dehydroepiandrosteron (DHEA) und Dehydroepiandrosteron-Sulfat (DHEA-S) sicher, das für die plazentare Synthese von Östriol genutzt wird. Nach der Geburt kommt es bis zum 6.–12. Lebensmonat zur Involution der fetalen Rinde. Die Entwicklung der Nebenniere ist durch verschiedene Transkriptionsfaktoren gesteuert. Durch Untersuchungen von Patienten mit Nebennierenentwicklungsstörungen ist bekannt, dass der Wnt-Signalweg, das Tumorsuppressorgen WT-1, die Transkriptionsfaktoren SF-1 und DAX-1, Koregulatoren wie CITED2 oder Telomerasefaktoren wie ACD eine Rolle spielen. Weiter sind die trophischen Effekte von adrenokortikotropem Hormon (ACTH) und ACTH-Rezeptorsignaltransduktion wichtig für die Nebennierenrindenentwicklung.

Embryologie und Anatomie der Nebenniere

Die Nebenniere besteht embryologisch und anatomisch aus zwei Anteilen: der Nebennierenrinde und dem Nebennierenmark. Die Nebennierenrinde ist mesodermalen Ursprungs. Hingegen ist das Nebennierenmark neuroektodermaler Herkunft. Die ersten Vorläufer der Rindenzellen kann man als Verdickung des Zölomepithels neben der primitiven Nierenanlage ungefähr in der 4. Woche post conceptionem identifizieren. Diese Zellen sind der Ursprung der steroidbildenden Zellen der Nebenniere und der Gonaden. Nach der Teilung der Nebennieren- und Gonadenanlage wandern die primitiven adrenalen Zellen zum Oberpol des Mesonephros, bevor es in der 8. Woche zur Einwanderung neuroektodermaler Zellen in die unreife Nebenniere kommt, die später das Mark bilden werden. Die fetale Nebennierenrinde besteht aus einer äußeren definitiven Zone und einer inneren fetalen Zone. Die Letztere ist um ein Vielfaches größer und stellt die Synthese von Dehydroepiandrosteron (DHEA) und Dehydroepiandrosteron-Sulfat (DHEA-S) sicher, das für die plazentare Synthese von Östriol genutzt wird. Nach der Geburt kommt es bis zum 6.–12. Lebensmonat zur Involution der fetalen Rinde. Die Entwicklung der Nebenniere ist durch verschiedene Transkriptionsfaktoren gesteuert. Durch Untersuchungen von Patienten mit Nebennierenentwicklungsstörungen ist bekannt, dass der Wnt-Signalweg, das Tumorsuppressorgen WT-1, die Transkriptionsfaktoren SF-1 und DAX-1, Koregulatoren wie CITED2 oder Telomerasefaktoren wie ACD eine Rolle spielen. Weiter sind die trophischen Effekte von adrenokortikotropem Hormon (ACTH) und ACTH-Rezeptorsignaltransduktion wichtig für die Nebennierenrindenentwicklung.
Histologisch kann man die adulte Nebennierenrinde in drei Zonen unterteilen. Unterhalb der Organkapsel befindet sich die Zona glomerulosa, gefolgt von der Zona fasciculata und der zum Mark orientierten Zona reticularis.

Hormone der Nebennierenrinde

Grundlagen

Strukturell bestehen alle Steroidhormone aus einem Sterangerüst aus drei sechsgliedrigen und einem fünfgliedrigen Ring, welche von A bis D benannt werden (Abb. 1). Liegt zwischen den Kohlenstoffatomen Nummer 5 und 6 eine Doppelbindung, bezeichnet man das Molekül als Δ5 Steroid, liegt die Doppelbindung zwischen den Kohlenstoffatomen 4 und 5, so wird es als Δ4 Steroid bezeichnet.
Die meisten der in der Steroidhormonsynthese beteiligten Enzyme gehören entweder zur Familie der Cytochrom-P450-Enzyme (CYP) oder zur Familie der Hydroxysteroiddehydrogenasen (HSD). Die Cytochrom-P450-Enzyme übertragen Elektronen von Nicotinamidadenindinukleotidphosphat (NADPH) auf Sauerstoff. Hydroxysteroiddehydrogenasen benutzen Nicotinamidadenindinukleotid (NADH) bzw. dessen oxidierte Form NAD+ oder NADPH/NADP+ als Kofaktoren, um Steroide zu reduzieren oder zu oxidieren.

Steroidhormonsynthese der Nebenniere

Die Steroidhormonsynthese der Nebenniere wird durch das adrenokortikotrope Hormon (ACTH) induziert. Eine chronische Stimulation der Nebenniere durch ACTH führt zu zellulärer Hypertrophie und Hyperplasie des Organs. Zusätzlich bewirkt ACTH eine Steigerung der Transkription der an der Steroidhormonsynthese beteiligten Enzyme. All diese Mechanismen führen über Tage und Wochen zu einer Steigerung der Steroidhormonsynthese.
Für eine schnelle Freisetzung von Steroidhormonen, z. B. für einen raschen Anstieg der Kortisolsekretion, ist eine schnelle Steigerung der Steroidhormonsynthese in der Nebenniere notwendig, da die Nebenniere kaum Steroidhormone speichert. Diese schnelle Steroidhormonsynthese wird in der Nebenniere durch das Steroidogenic acute regulatory protein (StAR) gesteuert, welches durch das Gen STAR auf Chromosom 8p11.2 kodiert wird. ACTH führt zu einer raschen STAR-Gentranskription und Phosphorylierung von StAR, welches daraufhin die Überführung von Cholesterin durch die äußere Mitochondrienmembran bewirkt (Abb. 2). Nicht in allen Geweben ist die Steroidhormonsynthese wie in der Nebenniere und den Gonaden StAR-abhängig. So bildet die Plazenta unabhängig von StAR Steroidhormone.
In der inneren Mitochondrienmatrix wird Cholesterin Substrat des ersten und geschwindigkeitsbestimmenden enzymatischen Schrittes der Steroidhormonsynthese, dem P450-side-chain-cleavage-Enzym (P450scc). P450scc wird durch das CYP11A1 Gen auf Chromosom 15q23-q24 kodiert und katalysiert die intramitochondriale Konversion von Cholesterin in Pregnenolon (Struktur Abb. 1), die Ausgangssubstanz aller Steroidhormone. Dieser Schritt erfordert drei verschiedene chemische Reaktionen, die alle durch P450scc vermittelt werden: die 22-Hydroxylierung von Cholesterin zu 22(R)-Hydroxycholesterin, dessen 20-Hydroxylierung zu 20(R),22(R)-Dihydroxycholesterin sowie die Entfernung von dessen Kohlenstoffseitenkette zwischen den Kohlenstoffatomen 20 und 22 zum Pregnenolon. Jede einzelne dieser drei enzymatischen Reaktionen verbraucht ein Elektronenpaar, welches von reduziertem NADPH stammt. Von NADPH übernimmt das Flavoprotein Adrenodoxinreduktase (auch Ferrodoxinreduktase genannt) die Elektronen, übergibt diese auf das Eisen-Schwefel-Zentrum von Adrenodoxin (auch Ferrodoxin genannt), von welchem aus die Elektronen schließlich auf P450scc übertragen werden.
Während das P450scc- und StAR-System das geschwindigkeitsbestimmende und hormonell regulierte System und somit den quantitativen Regulator der Steroidhormonsynthese darstellen, stellt das Enzym P450c17 den qualitativen Regulator der Steroidhormonsynthese dar und bestimmt, welche Klasse an Steroidhormonen in der Nebenniere gebildet wird. P450c17 ist ein Enzym mit zwei verschiedenen Aktivitäten, einer 17α-Hydroxylase- und einer 17,20-Lyase-Aktivität. P450c17 wird durch das Gen CYP17A1 auf Chromosom 10q24.3 kodiert. In der Zona glomerulosa der Nebennierenrinde findet keine Transkription von CYP17A1 statt, folglich werden hier Steroide gebildet, die aus 21 Kohlenstoffatomen bestehen (sog. C21 Steroide), welche an Position 17 nicht hydroxyliert sind, wie das Mineralokortikoid Aldosteron. In der Zona fasciculata der Nebenniere wird CYP17A1 transkribiert, jedoch ist nur die 17α-Hydroxylase-Funktion aktiv, sodass hier 17α-hydroxylierte C21-Steroide wie das Glukokortikoid Kortisol gebildet werden. Wenn sowohl die 17α-Hydroxylase- als auch die 17,20-Lyase-Aktivität von P450c17 aktiv sind, so wie es in der Zona reticularis der Nebenniere und in den Gonaden der Fall ist, werden C19-Androgene (Steroide bestehend aus 19 Kohlenstoffatomen) als Vorläufer von Sexualsteroiden gebildet (Abb. 2). Da alle Steroidhormone im Pregnenolon ihre Ausgangssubstanz haben, bestimmt die An- bzw. Abwesenheit der einzelnen Funktionen von P450c17, welche Klasse an Steroidhormonen synthetisiert wird.
P450c17 liegt im Gegensatz zu P450scc im endoplasmatischen Retikulum und erhält Elektronen von NADPH durch ein Flavoprotein namens P450-Oxidoreduktase (POR). Der Elektronenfluss von NADPH über POR auf P450c17 reguliert hauptsächlich die verschiedenen Aktivitäten von P450c17. Während POR sowohl für die 17α-Hydroxylase- als auch die 17,20-Lyase-Aktivität von P450c17 notwendig ist, wird die 17,20-Lyase-Aktivität durch das Vorhandensein des Hämoproteins Cytochrom b5 erhöht. Cytochrom b5, welches durch das Gen CYB5A auf Chromosom 18q23 kodiert wird, wird in Nebennieren und Gonaden exprimiert und erhöht die 17,20-Lyase-Aktivität von P450c17, indem es allosterisch den Elektronenfluss von POR auf P450c17 verbessert. In der Nebenniere ist die Expression von Cytochrom b5 auf die Zona reticularis beschränkt, sodass nur dort Androgene gebildet werden können. POR, ein membrangebundenes Flavoprotein, ist für den Elektronentransfer von NADPH auf alle mikrosomalen Typ-2-Cytochrom-P450-Enzyme verantwortlich. Dies beinhaltet die für die Steroidhormonsynthese notwendigen Enzyme P450c17, die Steroid-21-Hydroxylase P450c21 und die Aromatase P450aro. Das entsprechende Gen POR liegt auf Chromosom 7q11.2.
Pregnenolon wird bei Anwesenheit von P450c17 in der Zona fasciculata zum 17α-Hydroxypregnenolon konvertiert, bei Abwesenheit von P450c17 in der Zona glomerulosa wird es zum Progesteron, dem ersten biologisch aktiven Steroidhormon, umgewandelt (Abb. 2). Diese Konversion wird durch das mikrosomale Enzym 3βHSD katalysiert. Dabei katalysiert die 3βHSD die Umbildung der Hydroxylgruppe am Kohlenstoffatom 3 in eine Ketogruppe und die Isomerisation der Doppelbindung vom B-Ring in den A-Ring, also die Umwandlung eines Δ5-Steroids in ein Δ4-Steroid. Die 3βHSD kann die Umwandlung von Pregnenolon in Progesteron, von 17α-Hydroxypregnenolon in 17α-Hydroxyprogesteron (17OHP), und von Dehydroepiandrosteron (DHEA) in Androstendion katalysieren (Abb. 2). Das menschliche Genom hat zwei Gene, HSD3B1 und HSD3B2, welche für zwei 3βHSD-Typen kodieren, die 3βHSD Typ 1 und Typ 2, deren Aminosäuresequenzen 93,5 % Identität aufweisen. Beide Gene liegen auf Chromosom 1p13.1. Während Typ 1 (3βHSD1) für die 3βHSD-Aktivität der Plazenta und somit für die Bildung von Progesteron während der Schwangerschaft verantwortlich ist, ist 3βHSD2 für die 3βHSD-Aktivität in der Nebennierenrinde und den Gonaden zuständig.
Progesteron und 17OHP werden durch die 21-Hydroxylaseaktivität des mikrosomalen Enzyms P450c21 zu 11-Deoxykortikosteron (DOC) im mineralokortikoiden Syntheseweg bzw. zu 11-Deoxykortisol im Glukokortikoidsynthesepfad konvertiert (Abb. 2). P450c21 wird nur in der Nebenniere gebildet und erhält wie P450c17 Elektronen über POR von NADPH. Kodiert wird P450c21 durch CYP21A2, welches zusammen mit dem nichtfunktionellen Pseudogen CYP21A1P auf Chromosom 6p21.1 inmitten des HLA-Klasse-3-Genlokus liegt. Dabei liegen CYP21A1P und CYP21A2 in einer Tandemduplikatur mit den Genen C4A und C4B, welche für den vierten Serumkomplementfaktor kodieren, organisiert vor. Beide CYP21-Gene bestehen aus 10 Exons, sind 3,4 Kilobasen lang und stimmen zu 98 % in ihrer Nukleotidsequenz überein. Diese große Übereinstimmung sowie die Lage innerhalb eines Bezirks mit vielen Rekombinationen führen dazu, dass es häufig zu genomischem Austausch zwischen beiden CYP21-Genen kommt.
Den letzten Schritt der Glukokortikoid- und Mineralokortikoidsynthese, also die Umwandlung von 11-Deoxykortisol in Kortisol und von DOC in Aldosteron, katalysieren die beiden mitochondrialen Isoenzyme P450c11β und P450c11AS, die 11β-Hydroxylase und Aldosteronsynthase (Abb. 2). Diese beiden Isoenzyme werden durch zwei Gene, CYP11B1 und CYP11B2, welche tandemartig im Abstand von 40 Kilobasen auf Chromosom 8q21-22 organisiert sind, kodiert. Die Nukleotidsequenz beider Gene ist zu 93 % identisch. CYP11B1 kodiert für die 11β-Hydroxylase, welche 11-Deoxykortisol zu Kortisol konvertiert, daneben aber auch DOC zu Kortikosteron. Zusätzlich besitzt P450c11β schwache 18-Hydroxylase-Aktivität und kann kleine Mengen Kortikosteron in 18-Hydroxykortikosteron überführen. CYP11B1 wird hauptsächlich ACTH-abhängig in der Zona fasciculata exprimiert, daneben in geringerem Maße in der Zona reticularis, aber nicht in der Zona glomerulosa. Im Gegensatz dazu wird CYP11B2, welches für die Aldosteronsynthase kodiert, ausschließlich in der Zona glomerulosa exprimiert. Die Expression von CYP11B2 wird durch Angiotensin II und Kalium gesteigert. Die Aldosteronsynthase besitzt zusätzlich zur 11β-Hydroxylase-Aktivität noch 18-Hydroxylase- und 18-Methyloxidase-Aktivität. Somit kann P450c11AS alle drei Reaktionen, die für die Überführung von DOC in Aldosteron notwendig sind, katalysieren. Der Unterschied zwischen P450c11β und P450c11AS liegt darin, dass nur P450c11AS 18-Hydroxykortikosteron in Aldosteron konvertieren kann.
Wie schon beschrieben, ist die 17,20-Lyase-Aktivität von P450c17 in der Zona reticularis verantwortlich für die Androgensynthese und die Bildung von DHEA und Androstendion aus 17α-Hydroxypregnenolon und 17OHP. Dabei wird in den Nebennieren und Gonaden des Menschen der Δ5-Weg, d. h. die Synthese von DHEA aus 17α-Hydroxypregnenolon, stark bevorzugt, da die katalytische Effizienz von P450c17 für diese Reaktion ca. 100-mal höher ist als für die Überführung des Δ4-Steroids 17OHP in Androstendion. DHEA ist somit das Hauptandrogen, welches durch die Nebenniere gebildet wird. Der überwiegende Anteil von DHEA wird durch die Sulfotransferase (SULT, kodiert durch SULT2A1) in DHEA-Sulfat (DHEAS) umgewandelt, welches kein Substrat der 3βHSD darstellt, also nicht zum Androstendion konvertiert werden kann (Abb. 2). Während der überwiegende Anteil des synthetisierten DHEA als DHEAS in die Zirkulation gelangt, wird ein kleiner Teil innerhalb der Nebenniere durch die 3βHSD2 in Androstendion umgewandelt.
DHEA aus der Nebenniere dient in peripheren Geweben als Sexualhormonvorstufe. 3βHSD Typ 2 konvertiert DHEA zu Androstendion, welches durch die extratestikuläre 17βHSD Typ 5 (auch als 3α-HSD Typ 2 bezeichnet; kodiert durch die Aldoketoreduktase [AKR] Typ 1C3 [AKR1C3]) in Testosteron überführt werden kann. Das aktive Androgen Dihydrotestosteron (DHT), welches den Androgenrezeptor stärker als Testosteron aktiviert, kann in peripheren Zielgeweben durch die 5α-Reduktase Typ 2 (kodiert durch SRD5A2) aus Testosteron gebildet werden (Abb. 2).

Regulation

Die Glukokortikoidsynthese der Nebenniere unterliegt einem Hypothalamus-Hypophysen-Nebennierenrinden-Regelkreis. Im Nucleus paraventricularis des Hypothalamus wird das Kortikotropin-Releasing-Hormon (CRH) synthetisiert; CRH führt zur Freisetzung von ACTH aus der Hypophyse und zur Neusynthese von Proopiomelanokortin (POMC). ACTH wird aus dem Prohormon POMC proteolytisch abgespalten und wirkt an der Nebennierenrinde über den ACTH-Rezeptor (MC2R) und erhöht so die Steroidsynthese. Für weitere Details Kap. „Hypothalamus und Hypophyse: Anatomie, Physiologie und Erkrankungen“.
Die Sekretion von ACTH und Kortisol unterliegt einem zirkadianen Rhythmus. Die höchsten ACTH-Spiegel lassen sich zwischen 4.00 und 6.00 Uhr morgens messen. In der Folge finden sich die höchsten Kortisolspiegel gegen 8.00 Uhr morgens.
Die zirkadiane Sekretion von ACTH und Kortisol etabliert sich zwischen dem 6. Lebensmonat und dem 3. Lebensjahr. Bei Zeitumstellungen dauert es bis zu 3 Wochen, bis sich der zirkadiane Rhythmus der Kortisolsekretion ebenfalls angepasst hat.
Renin spaltet enzymatisch aus Angiotensinogen Angiotensin I ab. Dieses wird durch Angiotensin-Converting-Enzym (ACE) weiter in Angiotensin II überführt. Dieses bindet an spezifischen Angiotensinrezeptoren der Nebennierenrinde und erhöht die Aldosteronbiosynthese. Weiter hat Angiotensin II eine vasokonstriktorische Wirkung. Neben dem Renin-Angiotensin-System kann auch eine Stimulation durch ACTH zur vermehrten Sekretion von Aldosteron führen. Renin ist eine Serinprotease, die vornehmlich im juxtaglomerulären Apparat der Niere gebildet wird. Blutdruckabfall, Hyponatriämie, Hyperkaliämie, Opiate und β-Adrenergika führen zur Reninfreisetzung.
Die adrenalen Androgene DHEA, DHEA-S und Androstendion können peripher zu Testosteron umgewandelt werden. Während der DHEA-S-Spiegel post partum zügig abfällt, steigt er im Alter von 7–8 Jahren wieder an. Das klinische Korrelat ist die sog. Adrenarche, die zur Pubarche führt. ACTH hat einen permissiven Effekt, ist jedoch nicht der alleinige Regulator der adrenalen Androgensynthese.

Wirkung

Die Hormone der Nebennierenrinde werden anhand ihrer Wirkung in drei Gruppen eingeteilt: Glukokortikoide, Mineralokortikoide und Androgene. Hierbei handelt es sich um keine absolute Trennung, denn viele Steroide sind neben ihrer überwiegenden typspezifischen Wirkung auch im Sinne der anderen Gruppen wirksam.
Glukokortikoide steigern die hepatische Kohlenhydratsynthese aus Aminosäuren und Fettsäuren. Somit wirken sie glukoneogenetisch in der Leber, aber peripher eiweiß- und fettkatabol. Die hepatische Proteinsynthese wird im Gegensatz zum peripheren Eiweißverlust durch Glukokortikoide stimuliert. Glukokortikoide fördern die Kalzium- und Phosphatausscheidung, wirken natriumretinierend und kaliuretisch. Weiter entfalten Glukokortikoide in pharmakologischen Dosen suppressive Wirkungen auf Immun- und Entzündungsreaktionen und hemmen gleichzeitig die Skelettreifung, das Längenwachstum und die pubertäre Entwicklung.
Eine indadäquat niedrige Glukokortikoidproduktion führt zu Müdigkeit, Apathie, verminderter Stresstoleranz, Hypoglykämien und einer erhöhten Infektneigung.
Aldosteron als aktivstes Mineralokortikoid führt zur Ausscheidung von Protonen und Kalium und begünstig die Rückresorption von Natrium. Hierüber wird das extra- und intrazelluläre Volumen maßgeblich reguliert. Hauptwirkorte des Aldosterons sind der Nierentubulusapparat, der Darm sowie Speichel- und Schweißdrüsen.
Eine unzureichende Mineralokortikoidsynthese führt zur Hyperkaliämie, Hyponatriämie, metabolischer Azidose und zum Blutdruckabfall.
Bis zu 70 % der zirkulierenden Androgene der Frau stammen aus der adrenalen Synthese. Sie verursachen beim Mädchen und der erwachsenen Frau die Pubes- und Axillarbehaarung. Des Weiteren gibt es Hinweise, dass adrenale Androgene Funktionen als Neurosteroide übernehmen könnten. Eine übermäßige intrauterine Synthese führt direkt und durch Aktivierung der schwachen Androgene in Testosteron und Dihydrotestosteron zur Virilisierung der äußeren Genitalorgane. Postnatal führt ein Androgenexzess zu einer beschleunigten Reifung der Knochen, einem vorübergehenden Hochwuchs mit verminderter Erwachsenengröße, zu einer Klitorishypertrophie, Akne, Stimmbruch und Bartwuchs.
Literatur
Kamrath C, Wudy SA, Krone N (2014) Steroid biochemistry. In: Hiort O, Ahmed F (Hrsg) Disorders of sex development. S. Karger Publishers, Basel
Miller WL, Auchus RJ (2011) The molecular biology, biochemistry, and physiology of human steroidogenesis and its disorders. Endocr Rev 32:81–151CrossRef