In den vergangenen Jahrzehnten hat die Zahl der zu früh geborenen Kinder zu- und deren Mortalität deutlich abgenommen, sodass immer mehr Frühgeborene
überleben. Dies hat zur Folge, dass nicht nur das unmittelbare postpartale Überleben, sondern auch die Langzeitfolgen der Frühgeburtlichkeit, die bis in das Erwachsenenalter reichen, zunehmend in den Fokus des Interesses rücken. So ist bekannt, dass eine
Frühgeburt ähnliche Auswirkungen für das Wachstum haben kann wie eine Wachstumsstörung, die bereits intrauterin auftritt und in einem zu leichten Geburtsgewicht resultiert (sog. Small-for-gestational-age-Neugeborene). Aber erst mit steigenden Langzeitüberlebensdaten befassen sich nun auch immer mehr Untersuchungen mit den endokrinen und metabolischen Folgen der Frühgeburtlichkeit.
Langzeitstudien, die sich mit Wachstum und Erwachsenengröße von Frühgeborenen beschäftigen, zeigen ein uneinheitliches Bild. Dies ist nicht erstaunlich, da die immer größer werdende Gruppe der Frühgeborenen ausgesprochen heterogen ist. Auch muss beachtet werden, dass die Klassifikation der Frühgeborenen früher nur anhand des Geburtsgewichts
erfolgte. „Low birth weight“ (LBW)
sind Neugeborene mit einem Geburtsgewicht von <2500 g, „very low birth weight“ (VLBW)
solche mit einem Geburtsgewicht <1500 g und „extremely low birth weight“ (ELBW)
diejenigen, die mit einem Geburtsgewicht von unter 1000 g geboren wurden. Diese Art der Einteilung hatte zur Folge, dass relativ reifere, aber für das Gestationsalter zu leichte „Small-for-gestational-age“(SGA)-
Kinder mit denen, die deutlich unreifer, aber für das Gestationsalter normalgewichtig „appropriate for gestational age“ (AGA)
waren, in eine gemeinsame Untersuchungsgruppe genommen wurden, was die Vergleichbarkeit von entsprechenden Studiendaten erschwert. Neben der weiten Spanne im Gestationsalter und dem Geburtsgewicht (SGA vs. AGA) sind die Art und Zusammensetzung der postnatalen Ernährung mit dem damit zusammenhängenden postnatalen Wachstum (Zeitpunkt und Geschwindigkeit eines Aufholwachstums), aber auch zahlreiche weitere Faktoren (bereits intrauterin erfolgte Steroidbehandlung, postnatal notwendige intensivmedizinische Maßnahmen etc.) naturgemäß sehr uneinheitlich und machen zusätzlich die Interpretation und Vergleichbarkeit verschiedener Studien schwer (Peiler et al.
2014). Dennoch kann aktuell davon ausgegangen werden, dass Frühgeborene ein erhöhtes Risiko haben, eine Wachstumsstörung bis hin zum
Kleinwuchs zu entwickeln. Auch ist unbestritten, dass die Wahrscheinlichkeit für einen späteren Kleinwuchs steigt, je geringer das Geburtsgewicht bzw. je jünger/unreifer das Frühgeborene ist.
Im Folgenden werden die unterschiedlichen Wachstumsphasen
und ihre mögliche Beeinträchtigung durch die
Frühgeburt dargestellt. Zunächst einmal soll jedoch auf die Schwierigkeiten einer korrekten Beurteilung des Wachstums von Frühgeborenen eingegangen werden.
Beurteilung des Wachstums von Frühgeborenen
Anders als bei reifen Neugeborenen, für die es zahlreiche – auch länderspezifische – Wachstums-(Perzentilen-)kurven gibt, sind die entsprechenden Referenzsysteme für Frühgeborene spärlicher. Idealerweise sollten für das Wachstum des Frühgeborenen die durchschnittlichen intrauterin erreichten Zunahmen von Gewicht, Länge, Kopfumfang im letzten Trimenon zugrunde gelegt werden. Dies ist aber aufgrund der physiologischen Unreife und der intensivmedizinischen Bedingungen extrauterin üblicherweise nicht erreichbar. Oft wird eine gleichmäßige Gewichtszunahme durch interferierende Infekte und/oder Fütterungsschwierigkeiten nicht erzielt, und es müssen Phasen geringeren Wachstums durch solche mit stärkerer Zunahme kompensiert werden. Das Wachstum von Frühgeborenen kann daher weder mit dem intrauterinen des Feten noch – nach dem Erreichen des errechneten Termins – mit dem zu diesem Termin Reifgeborenen verglichen werden. Daher müssen spezielle für das Wachstum von Frühgeborenen erstellte Referenzsysteme verwendet werden. Aktuell international verwendete Perzentilenkurven
sind die von Bertino, Fenton und Olsen, die alle auch eine Berechnung von Standard-Deviation-Scores (SDS/z-Scores) ermöglichen. In der 2003 von Fenton vorgestellten Wachstumskurve (Fenton und Kim
2013) wurden drei verschiedene Populationen zusammengefasst und
Referenzwerte von der 22. Schwangerschaftswoche (SSW) bis zur 10. Woche nach errechnetem Termin ermittelt. Darüber hinaus werden in Deutschland die Geburtskörpermaße meist durch Perzentilenkurven von Voigt und Mitarbeitern bewertet (Voigt et al.
2006). Die Perzentilen von Niklasson ermöglichen den Vergleich von der 24. SSW bis zum 2. Lebensjahr. 2006 wurde das INTERGROWTH-21st Projekt durch die WHO ins Leben gerufen. Hier werden in zahlreichen Ländern mit unterschiedlichen Ethnien prospektiv Wachstumsdaten gesammelt, um zukünftig eine neue international anwendbare Perzentilenkurve für Frühgeborene zu erstellen.
Bei der Beurteilung des Wachstums des Frühgeborenen sollen nun verschiedene Phasen betrachtet werden:
Postnatales Wachstum
Das intrauterine Wachstum
wird durch verschiedene fetale und maternale Faktoren – Genetik, Plazenta, Hormone, Ernährung – beeinflusst. Dieses intrauterine Milieu wird durch die
Frühgeburt abrupt verändert und die Adaptation an das extrauterine Leben ist eine besondere Herausforderung für das Frühgeborene. Dabei muss zunächst insbesondere die adäquate Nahrungszufuhr sichergestellt werden, da diese eine „sine qua non“ für ein ausreichendes Wachstum ist. Empfehlungen hinsichtlich der anzustrebenden täglich zuzuführenden Kohlenhydrat-, Lipid- und Proteinmenge wurden in den vergangenen Jahren immer wieder modifiziert, um ein extrauterines Wachstum zu erzielen, das mit dem intrauterinen des Feten vergleichbar ist. Insbesondere die empfohlenen täglichen Proteinmengen wurden dabei in den vergangenen 20 Jahren kontinuierlich angehoben.
Die Mehrzahl der Frühgeborenen zeigt zunächst einen initialen Gewichtsverlust, der umso ausgeprägter ist, je früher und leichter das Frühgeborene geboren wurde und je länger es dauert, bis eine adäquate enterale Ernährung möglich ist (Peiler et al.
2014). Nach dieser Initialphase sollte eine rasche Stabilisierung und anschließend ein Aufholwachstum erreicht werden. Sowohl für das Gewicht, aber auch für die Länge und vor allem für das Kopfwachstum, welches als Surrogat-Parameter für die Gehirnentwicklung dient, soll ein möglichst rasches Aufholwachstum erzielt werden. Aufgrund der physiologischen Unreife und der damit oftmals nicht erreichbaren ausreichenden enteralen Ernährung, aber auch aufgrund medizinischer Gegebenheiten (Infektionen,
Beatmung, Stress) ist dies nicht immer möglich. Die in aktuellen Leitlinien empfohlenen täglichen Nahrungsmengen sind wegen einer ungenügenden
Toleranz für intravenös zuzuführende Lipide und
Glukose oft nicht umsetzbar, was häufig zu einem Energiedefizit führt. Je leichter ein Frühgeborenes bzw. je jünger das Gestationsalter zum Zeitpunkt der Geburt, umso höher ist das Risiko, das Ziel einer adäquaten Gewichtszunahme nicht zu erreichen, sodass die meisten Frühgeborenen am errechneten Termin oder zum Zeitpunkt der Entlassung zu klein und dystroph sind und eine sog. extrauterine Wachstumsstörung diagnostiziert werden muss. Frühgeborene, die zunächst mit einem dem Gestationsalter entsprechenden durchschnittlichen Geburtsgewicht (also AGA, „appropriate for gestational age“) geboren wurden, haben so am errechneten Geburtstermin ein Gewicht, welches – wären sie „reifgeboren“ – als SGA, „small for gestational age“ klassifiziert würde. Das extrauterin unzureichende Wachstum scheint nun ähnliche endokrine und metabolische Folgen zu haben wie eine intrauterine Wachstumsverzögerung
, die zu hypotrophem Geburtsgewicht „SGA“ führt.
Wachstum während der Kindheit
Die Datenlage ist durch die Heterogenität der untersuchten Population nicht einheitlich.
Typischerweise zeigen Frühgeborene zunächst ein deutliches Wachstumsdefizit bis zum Alter von korrigiert 3 Monaten mit anschließend beginnendem Aufholwachstum üblicherweise zunächst für das Gewicht, gefolgt von der Länge (Peiler et al.
2014). Der überwiegende Teil der derzeitig vorliegenden Studien zeigt, dass etwa 80 % aller Frühgeborenen in den ersten 2 Jahren in den durch die Elterngröße festgelegten Zielgrößenbereich wachsen, wobei die Zeitspanne für ein Aufholwachstum für das Kopfwachstum meist länger ist und auch das Gewicht überwiegend im unteren Normbereich bleibt. Faktoren, die mit einem unzureichenden Aufholwachstum assoziiert sind, sind in Tab.
1 dargestellt. Aber auch hier gilt, dass das Risiko für eine Wachstumsstörung
sowohl mit jüngerem Gestationsalter als auch mit niedrigerem Geburtsgewicht steigt. So zeigt die EPICure-Kohorte (Wood et al.
2003), die 241 vor der 25. SSW geborene Kinder umfasst, dass alle diese Kinder im Alter von 6 Jahren leichter und kleiner waren als die Vergleichsgruppe Reifgeborener; Kinder dieser Kohorte hatten einen im Mittel geringeren Kopfumfang
.
Tab. 1
Risikofaktoren für eine Wachstumsstörung bei Frühgeborenen
Perinatal | Intrauterine Wachstumsverzögerung Männliches Geschlecht |
Neonatal | Extreme Frühgeburtlichkeit Extrem niedriges Geburtsgewicht (<1500 g; <1000 g; <500 g) SGA-Geburtsmaße (Geburtsgewicht oder -länge <–2 SD für SSW) Extrauterine Wachstumsstörung mit „SGA“ am errechneten Termin |
Kindheit | Chronische Bronchitis Fütterungsschwierigkeiten/Dystrophie Unzureichendes Aufholwachstum Entwicklungsverzögerung Niedrige sozioökonomische Bedingungen Geringe elterliche Zielgröße |
Jugend | Rascher Pubertätsprogress Sozioökonomische Bedingungen Geringe elterliche Zielgröße |
Wachstum während Pubertät
Die meisten hierzu publizierten Studien befassen sich mit SGA-Kindern. Wenige Studien legen jedoch nahe, dass Frühgeborene eher einen früh-normalen Pubertätsbeginn (Erreichen des Tanner-Stadiums 2) und anschließend einen raschen Pubertätsprogress mit früh-normalem Ende zeigen, was sich wiederum negativ auf die Endlänge auswirken kann (Woelfle
2008).
Erwachsenengröße
Aufgrund der erst in den vergangenen 20 Jahren deutlich verbesserten Mortalität gibt es nur wenige Langzeitstudien bis zum Erwachsenenalter. Auch ist die Vergleichbarkeit der Kohorten schwierig, da die neonatologische
Intensivmedizin in den vergangenen Jahrzehnten große Fortschritte gemacht hat. Aufgrund der wenigen publizierten Studien kann aktuell erwartet werden, dass ca. 10 % der ehemaligen Frühgeborenen kleinwüchsig sein werden.
Endokrine und metabolische Folgen der Frühgeburtlichkeit in Assoziation mit postnatalem Wachstum
Durch die
Frühgeburt fehlen die üblicherweise im 3. Trimenon der Schwangerschaft intrauterin auftretenden hormonellen Veränderungen. Es wird angenommen, dass die unphysiologischen intensivmedizinischen Bedingungen postnatal für das AGA-Frühgeborene ähnliche epigenetische Effekte („fetal programming“) haben wie die ungünstigen intrauterinen Bedingungen, die zu einem SGA-Neugeborenen führen. Negative Auswirkungen auf die noch unreife Hypothalamus-Hypophysen-Achse mit resultierenden Störungen im GH-IGF-I-System (Growth hormone –
Insulin-like growth factor I) wurden postuliert, wobei die Datenlage dazu noch spärlich und auch kontrovers ist. Einige Studien zeigten erhöhte neonatale Wachstumshormonspiegel bei gleichzeitig niedrigem IGF-I; dies wurde als Zeichen eines unreifen Wachstumshormonrezeptors und ungenügenden inhibitorischen hypothalamisch-hypophysären Feedbacks interpretiert. In der Nabelschnur gemessenes fetales IGF-I scheint prädiktiv für das anschließende Aufholwachstum während der Kindheit zu sein (Gohlke et al.
2010). Untersuchungen an ehemals frühgeborenen Kindern waren uneinheitlich, mit sowohl niedrigen als auch erhöhten IGF-I- und IGF-binding-protein(IGFBP)-3-Konzentrationen bei Pubertätsbeginn. Es konnte gezeigt werden, dass eine
Deletion von
Exon 3 (d3) des GH-Rezeptors bei Vorliegen des entsprechenden
Polymorphismus ein postnatales Aufholwachstum der Frühgeborenen wahrscheinlicher macht (Schreiner et al.
2007). Dabei haben Kinder, die homo- oder heterozygot für GHRd3 sind, auch höhere IGF-I- und IGFBP-3-Spiegel. Verschiedene andere Polymorphismen wurden mit postnatalem Aufholwachstum in Verbindung gebracht. Hierzu zählt auch der FGF-21 (Fibroblast growth factor 21), der sich neben anderen Wirkungen inhibierend auf die Wachstumshormonfunktion am Chondrozyten auszuwirken scheint, sodass das Vorliegen bestimmter FGF-21-Polymorphismen negativ mit dem Aufholwachstum von Frühgeborenen assoziiert wurde.
Während eine frühzeitige Normalisierung von Gewicht, Körperlänge und insbesondere Kopfumfang mit einem verbesserten kognitiven Outcome verknüpft zu sein scheint, so belegt doch die Mehrzahl der Untersuchungen, dass hierdurch auch das Risiko für metabolische und kardiovaskuläre Folgen deutlich erhöht wird (Stutte et al.
2017). Vor diesem Hintergrund beschäftigen sich aktuell zahlreiche Arbeitsgruppen mit einer Optimierung der prä- und postnatalen Bedingungen, insbesondere der Zusammensetzung, Qualität und Quantität einer optimalen Frühgeborenernährung, um hierdurch ggf. eine Verminderung sowohl der kognitiven wie der metabolischen und kardiovaskulären Morbidität im Erwachsenenalter zu erzielen.
Wachstumshormontherapie bei Wachstumsstörung nach Frühgeburtlichkeit
Nur wenige Studien mit meist geringer Patientenzahl haben die Auswirkungen einer
frühen unmittelbar postnatalen Wachstumshormongabe untersucht. Während eine Studie keinen positiven Effekt für postnatales Wachstum und Körperzusammensetzung und Glukosemetabolismus feststellte, zeigte eine andere Untersuchung, dass es bei Wachstumshormonbehandlung bis zum 6. Lebensmonat zu einem rascheren Aufholwachstum und einer schneller möglichen kompletten oralen Ernährung der behandelten Kinder im Vergleich zur Kontrollgruppe kam. Wenige Studien existieren, die ehemalige AGA-Frühgeborene während der Kindheit mit rekombinantem
Wachstumshormon behandelt haben. Die Auswertung einer großen internationalen
Datenbank mit mehr als 2000 ehemaligen AGA-Frühgeborenen scheint einen positiven Effekt auf die Wachstumsgeschwindigkeit, Größe und Gewicht sowohl kurz- wie auch langfristig zu belegen. Dennoch ist aktuell die Gabe von Wachstumshormon in Deutschland nur für die Kinder zugelassen, deren Geburtsgewicht bezogen auf das Gestationsalter zu leicht war (also SGA) und die bis zum 4. Lebensjahr kein ausreichendes Aufholwachstum gezeigt haben. Das heißt, Frühgeborene, deren Geburtsgewicht bezogen auf das Gestationsalter ausreichend (also nicht unterdurchschnittlich, AGA) war, können – auch wenn sie unzureichend wachsen –
nicht unter der SGA-Indikation behandelt werden, sondern nur dann, wenn ein Wachstumshormonmangel nachgewiesen wurde. SGA-Frühgeborene zeigen unter Wachstumshormontherapie dasselbe Ansprechen wie reife SGA-Neugeborene. Auch ist der Wachstumshormoneffekt auf metabolische und kardiovaskuläre Parameter vergleichbar zwischen unreifen und reifen SGA-Kindern.
Metabolische Folgen nach Frühgeburtlichkeit
Niedriges Geburtsgewicht – sowohl infolge von unzureichender intrauteriner Versorgung resultierend in SGA-Geburtlichkeit als auch aufgrund einer erst extrauterinen Mangelversorgung bei Frühgeburtlichkeit – kann dauerhafte Auswirkungen für den Stoffwechsel
haben. Tierversuche legen nahe, dass die späte fetale und auch die unmittelbare postnatale Ernährung und ihre Zusammensetzung Einfluss auf die spätere Körperzusammensetzung hat. In Studien an Erwachsenen konnte mehr abdominelles Fettgewebe,
arterielle Hypertonie, niedrige Insulinsensitivität und Hyperlipidämie mit der typischen Gewichtsentwicklung bei extrem leichten Frühgeborenen (initial deutlicher Gewichtsverlust mit anschließendem Aufholwachstum) in Verbindung gebracht werden.
2004 haben Hofman et al. nachgewiesen, dass bei vor der 32. SSW geborenen Frühgeborenen im Alter von 4–10 Jahren eine isolierte Reduktion der Insulinsensitivität festzustellen war und so ein erhöhtes Risiko für eine Entstehung von Typ-2-Diabetes und einem metabolischen Syndrom postuliert werden konnte. Frühe Gewichtszunahme ist assoziiert mit höheren Nüchtern-Insulinkonzentrationen in der Kindheit. Auch wurde in zahlreichen – allerdings nicht allen – Untersuchungen gezeigt, dass bei ehemaligen ELBW-Frühgeborenen ein erhöhter Anteil an Körperfett und eine geringere Muskelmasse nachweisbar waren sowie ein erhöhtes Risiko für eine ungenügende Glukoseverwertung festzustellen ist. Insbesondere die in den vergangenen Jahrzehnten empfohlene höhere Proteinzufuhr, die mit einer verbesserten kognitiven Entwicklung assoziiert wird, korrelierte in eigenen Untersuchungen mit einer erhöhten Fettmasse im Alter von 10 Jahren und mit einem geringeren – also metabolisch ungünstigerem –
High-density-lipoprotein(HDL)-Cholesterin-Wert (Stutte et al.
2017). Andere Studien zeigen, dass das Risiko sowohl für kardiovaskuläre als auch für metabolische Erkrankungen darüber hinaus noch durch andere den Lebensstil beeinflussende Faktoren, z. B. deutliche
Body-Mass-Index(BMI)-Zunahme während der
Pubertät, modifiziert wird.