Pädiatrische Endokrinologie und Diabetologie
Autoren
Joachim Wölfle und Bettina Gohlke

Endokrinologie des Neonaten

Die Mortalität von kleinen Frühgeborenen konnte in den vergangenen Jahrzehnten immer weiter gesenkt werden. Allerdings werden zunehmend auch langfristige Folgen der Frühgeburtlichkeit evident. Die im Rahmen der sog. Barker-Hypothese postulierten langfristigen Auswirkungen widriger perinataler Umwelteinflüsse konnten mittlerweile durch zahlreiche Studien belegt werden. Aber auch unmittelbar in der Neonatalperiode sind Kenntnisse von Physiologie und Pathophysiologie der endokrinen Regulation wichtig, um Störungen der Funktion endokriner Organe beim Früh- und Reifgeborenen zu erkennen und diese adäquat zu therapieren. Das vorliegende Kapitel gibt einen Überblick über verschiedene Aspekte endokriner Funktionen und deren Störung in dieser besonderen Lebensphase, mit einem Fokus auf Wachstum, Glukose-Homöostase, Schilddrüsen- und Nebennierenfunktion sowie Kalziumstoffwechsel des Früh- und Neugeborenen. Dabei ist unser derzeitiges Verständnis der perinatalen Endokrinologie bei Weitem noch nicht umfassend oder abgeschlossen.

Einfluss der Frühgeburtlichkeit auf Wachstum und Entwicklung

In den vergangenen Jahrzehnten hat die Zahl der zu früh geborenen Kinder zu- und deren Mortalität deutlich abgenommen, sodass immer mehr Frühgeborene überleben. Dies hat zur Folge, dass nicht nur das unmittelbare postpartale Überleben, sondern auch die Langzeitfolgen der Frühgeburtlichkeit, die bis in das Erwachsenenalter reichen, zunehmend in den Fokus des Interesses rücken. So ist bekannt, dass eine Frühgeburt ähnliche Auswirkungen für das Wachstum haben kann wie eine Wachstumsstörung, die bereits intrauterin auftritt und in einem zu leichten Geburtsgewicht resultiert (sog. Small-for-gestational-age-Neugeborene). Aber erst mit steigenden Langzeitüberlebensdaten befassen sich nun auch immer mehr Untersuchungen mit den endokrinen und metabolischen Folgen der Frühgeburtlichkeit.
Langzeitstudien, die sich mit Wachstum und Erwachsenengröße von Frühgeborenen beschäftigen, zeigen ein uneinheitliches Bild. Dies ist nicht erstaunlich, da die immer größer werdende Gruppe der Frühgeborenen ausgesprochen heterogen ist. Auch muss beachtet werden, dass die Klassifikation der Frühgeborenen früher nur anhand des Geburtsgewichts erfolgte. „Low birth weight“ (LBW) sind Neugeborene mit einem Geburtsgewicht von <2500 g, „very low birth weight“ (VLBW) solche mit einem Geburtsgewicht <1500 g und „extremely low birth weight“ (ELBW) diejenigen, die mit einem Geburtsgewicht von unter 1000 g geboren wurden. Diese Art der Einteilung hatte zur Folge, dass relativ reifere, aber für das Gestationsalter zu leichte „Small-for-gestational-age“(SGA)-Kinder mit denen, die deutlich unreifer, aber für das Gestationsalter normalgewichtig „appropriate for gestational age“ (AGA) waren, in eine gemeinsame Untersuchungsgruppe genommen wurden, was die Vergleichbarkeit von entsprechenden Studiendaten erschwert. Neben der weiten Spanne im Gestationsalter und dem Geburtsgewicht (SGA vs. AGA) sind die Art und Zusammensetzung der postnatalen Ernährung mit dem damit zusammenhängenden postnatalen Wachstum (Zeitpunkt und Geschwindigkeit eines Aufholwachstums), aber auch zahlreiche weitere Faktoren (bereits intrauterin erfolgte Steroidbehandlung, postnatal notwendige intensivmedizinische Maßnahmen etc.) naturgemäß sehr uneinheitlich und machen zusätzlich die Interpretation und Vergleichbarkeit verschiedener Studien schwer (Peiler et al. 2014). Dennoch kann aktuell davon ausgegangen werden, dass Frühgeborene ein erhöhtes Risiko haben, eine Wachstumsstörung bis hin zum Kleinwuchs zu entwickeln. Auch ist unbestritten, dass die Wahrscheinlichkeit für einen späteren Kleinwuchs steigt, je geringer das Geburtsgewicht bzw. je jünger/unreifer das Frühgeborene ist.
Im Folgenden werden die unterschiedlichen Wachstumsphasen und ihre mögliche Beeinträchtigung durch die Frühgeburt dargestellt. Zunächst einmal soll jedoch auf die Schwierigkeiten einer korrekten Beurteilung des Wachstums von Frühgeborenen eingegangen werden.

Beurteilung des Wachstums von Frühgeborenen

Anders als bei reifen Neugeborenen, für die es zahlreiche – auch länderspezifische – Wachstums-(Perzentilen-)kurven gibt, sind die entsprechenden Referenzsysteme für Frühgeborene spärlicher. Idealerweise sollten für das Wachstum des Frühgeborenen die durchschnittlichen intrauterin erreichten Zunahmen von Gewicht, Länge, Kopfumfang im letzten Trimenon zugrunde gelegt werden. Dies ist aber aufgrund der physiologischen Unreife und der intensivmedizinischen Bedingungen extrauterin üblicherweise nicht erreichbar. Oft wird eine gleichmäßige Gewichtszunahme durch interferierende Infekte und/oder Fütterungsschwierigkeiten nicht erzielt, und es müssen Phasen geringeren Wachstums durch solche mit stärkerer Zunahme kompensiert werden. Das Wachstum von Frühgeborenen kann daher weder mit dem intrauterinen des Feten noch – nach dem Erreichen des errechneten Termins – mit dem zu diesem Termin Reifgeborenen verglichen werden. Daher müssen spezielle für das Wachstum von Frühgeborenen erstellte Referenzsysteme verwendet werden. Aktuell international verwendete Perzentilenkurven sind die von Bertino, Fenton und Olsen, die alle auch eine Berechnung von Standard-Deviation-Scores (SDS/z-Scores) ermöglichen. In der 2003 von Fenton vorgestellten Wachstumskurve (Fenton und Kim 2013) wurden drei verschiedene Populationen zusammengefasst und Referenzwerte von der 22. Schwangerschaftswoche (SSW) bis zur 10. Woche nach errechnetem Termin ermittelt. Darüber hinaus werden in Deutschland die Geburtskörpermaße meist durch Perzentilenkurven von Voigt und Mitarbeitern bewertet (Voigt et al. 2006). Die Perzentilen von Niklasson ermöglichen den Vergleich von der 24. SSW bis zum 2. Lebensjahr. 2006 wurde das INTERGROWTH-21st Projekt durch die WHO ins Leben gerufen. Hier werden in zahlreichen Ländern mit unterschiedlichen Ethnien prospektiv Wachstumsdaten gesammelt, um zukünftig eine neue international anwendbare Perzentilenkurve für Frühgeborene zu erstellen.
Bei der Beurteilung des Wachstums des Frühgeborenen sollen nun verschiedene Phasen betrachtet werden:
  • unmittelbares postnatales Wachstum
  • infantile Wachstumsphase
  • Pubertätswachstum
  • Endlänge

Postnatales Wachstum

Das intrauterine Wachstum wird durch verschiedene fetale und maternale Faktoren – Genetik, Plazenta, Hormone, Ernährung – beeinflusst. Dieses intrauterine Milieu wird durch die Frühgeburt abrupt verändert und die Adaptation an das extrauterine Leben ist eine besondere Herausforderung für das Frühgeborene. Dabei muss zunächst insbesondere die adäquate Nahrungszufuhr sichergestellt werden, da diese eine „sine qua non“ für ein ausreichendes Wachstum ist. Empfehlungen hinsichtlich der anzustrebenden täglich zuzuführenden Kohlenhydrat-, Lipid- und Proteinmenge wurden in den vergangenen Jahren immer wieder modifiziert, um ein extrauterines Wachstum zu erzielen, das mit dem intrauterinen des Feten vergleichbar ist. Insbesondere die empfohlenen täglichen Proteinmengen wurden dabei in den vergangenen 20 Jahren kontinuierlich angehoben.
Die Mehrzahl der Frühgeborenen zeigt zunächst einen initialen Gewichtsverlust, der umso ausgeprägter ist, je früher und leichter das Frühgeborene geboren wurde und je länger es dauert, bis eine adäquate enterale Ernährung möglich ist (Peiler et al. 2014). Nach dieser Initialphase sollte eine rasche Stabilisierung und anschließend ein Aufholwachstum erreicht werden. Sowohl für das Gewicht, aber auch für die Länge und vor allem für das Kopfwachstum, welches als Surrogat-Parameter für die Gehirnentwicklung dient, soll ein möglichst rasches Aufholwachstum erzielt werden. Aufgrund der physiologischen Unreife und der damit oftmals nicht erreichbaren ausreichenden enteralen Ernährung, aber auch aufgrund medizinischer Gegebenheiten (Infektionen, Beatmung, Stress) ist dies nicht immer möglich. Die in aktuellen Leitlinien empfohlenen täglichen Nahrungsmengen sind wegen einer ungenügenden Toleranz für intravenös zuzuführende Lipide und Glukose oft nicht umsetzbar, was häufig zu einem Energiedefizit führt. Je leichter ein Frühgeborenes bzw. je jünger das Gestationsalter zum Zeitpunkt der Geburt, umso höher ist das Risiko, das Ziel einer adäquaten Gewichtszunahme nicht zu erreichen, sodass die meisten Frühgeborenen am errechneten Termin oder zum Zeitpunkt der Entlassung zu klein und dystroph sind und eine sog. extrauterine Wachstumsstörung diagnostiziert werden muss. Frühgeborene, die zunächst mit einem dem Gestationsalter entsprechenden durchschnittlichen Geburtsgewicht (also AGA, „appropriate for gestational age“) geboren wurden, haben so am errechneten Geburtstermin ein Gewicht, welches – wären sie „reifgeboren“ – als SGA, „small for gestational age“ klassifiziert würde. Das extrauterin unzureichende Wachstum scheint nun ähnliche endokrine und metabolische Folgen zu haben wie eine intrauterine Wachstumsverzögerung, die zu hypotrophem Geburtsgewicht „SGA“ führt.

Wachstum während der Kindheit

Die Datenlage ist durch die Heterogenität der untersuchten Population nicht einheitlich.
Typischerweise zeigen Frühgeborene zunächst ein deutliches Wachstumsdefizit bis zum Alter von korrigiert 3 Monaten mit anschließend beginnendem Aufholwachstum üblicherweise zunächst für das Gewicht, gefolgt von der Länge (Peiler et al. 2014). Der überwiegende Teil der derzeitig vorliegenden Studien zeigt, dass etwa 80 % aller Frühgeborenen in den ersten 2 Jahren in den durch die Elterngröße festgelegten Zielgrößenbereich wachsen, wobei die Zeitspanne für ein Aufholwachstum für das Kopfwachstum meist länger ist und auch das Gewicht überwiegend im unteren Normbereich bleibt. Faktoren, die mit einem unzureichenden Aufholwachstum assoziiert sind, sind in Tab. 1 dargestellt. Aber auch hier gilt, dass das Risiko für eine Wachstumsstörung sowohl mit jüngerem Gestationsalter als auch mit niedrigerem Geburtsgewicht steigt. So zeigt die EPICure-Kohorte (Wood et al. 2003), die 241 vor der 25. SSW geborene Kinder umfasst, dass alle diese Kinder im Alter von 6 Jahren leichter und kleiner waren als die Vergleichsgruppe Reifgeborener; Kinder dieser Kohorte hatten einen im Mittel geringeren Kopfumfang.
Tab. 1
Risikofaktoren für eine Wachstumsstörung bei Frühgeborenen
Zeitraum
Risikofaktor(en)
Perinatal
Intrauterine Wachstumsverzögerung
Maternale Hypertension
Männliches Geschlecht
Neonatal
Extreme Frühgeburtlichkeit
Extrem niedriges Geburtsgewicht (<1500 g; <1000 g; <500 g)
SGA-Geburtsmaße (Geburtsgewicht oder -länge <–2 SD für SSW)
Extrauterine Wachstumsstörung mit „SGA“ am errechneten Termin
Komplikationen der Frühgeburtlichkeit (bronchopulmonale Dysplasie, nekrotisierende Enterokolitis, Kortison, lange parenterale Ernährung)
Kindheit
Chronische Bronchitis
Fütterungsschwierigkeiten/Dystrophie
Unzureichendes Aufholwachstum
Entwicklungsverzögerung
Niedrige sozioökonomische Bedingungen
Geringe elterliche Zielgröße
Jugend
Früh-normale Pubertät
Rascher Pubertätsprogress
Sozioökonomische Bedingungen
Geringe elterliche Zielgröße

Wachstum während Pubertät

Die meisten hierzu publizierten Studien befassen sich mit SGA-Kindern. Wenige Studien legen jedoch nahe, dass Frühgeborene eher einen früh-normalen Pubertätsbeginn (Erreichen des Tanner-Stadiums 2) und anschließend einen raschen Pubertätsprogress mit früh-normalem Ende zeigen, was sich wiederum negativ auf die Endlänge auswirken kann (Woelfle 2008).

Erwachsenengröße

Aufgrund der erst in den vergangenen 20 Jahren deutlich verbesserten Mortalität gibt es nur wenige Langzeitstudien bis zum Erwachsenenalter. Auch ist die Vergleichbarkeit der Kohorten schwierig, da die neonatologische Intensivmedizin in den vergangenen Jahrzehnten große Fortschritte gemacht hat. Aufgrund der wenigen publizierten Studien kann aktuell erwartet werden, dass ca. 10 % der ehemaligen Frühgeborenen kleinwüchsig sein werden.

Endokrine und metabolische Folgen der Frühgeburtlichkeit in Assoziation mit postnatalem Wachstum

Durch die Frühgeburt fehlen die üblicherweise im 3. Trimenon der Schwangerschaft intrauterin auftretenden hormonellen Veränderungen. Es wird angenommen, dass die unphysiologischen intensivmedizinischen Bedingungen postnatal für das AGA-Frühgeborene ähnliche epigenetische Effekte („fetal programming“) haben wie die ungünstigen intrauterinen Bedingungen, die zu einem SGA-Neugeborenen führen. Negative Auswirkungen auf die noch unreife Hypothalamus-Hypophysen-Achse mit resultierenden Störungen im GH-IGF-I-System (Growth hormone – Insulin-like growth factor I) wurden postuliert, wobei die Datenlage dazu noch spärlich und auch kontrovers ist. Einige Studien zeigten erhöhte neonatale Wachstumshormonspiegel bei gleichzeitig niedrigem IGF-I; dies wurde als Zeichen eines unreifen Wachstumshormonrezeptors und ungenügenden inhibitorischen hypothalamisch-hypophysären Feedbacks interpretiert. In der Nabelschnur gemessenes fetales IGF-I scheint prädiktiv für das anschließende Aufholwachstum während der Kindheit zu sein (Gohlke et al. 2010). Untersuchungen an ehemals frühgeborenen Kindern waren uneinheitlich, mit sowohl niedrigen als auch erhöhten IGF-I- und IGF-binding-protein(IGFBP)-3-Konzentrationen bei Pubertätsbeginn. Es konnte gezeigt werden, dass eine Deletion von Exon 3 (d3) des GH-Rezeptors bei Vorliegen des entsprechenden Polymorphismus ein postnatales Aufholwachstum der Frühgeborenen wahrscheinlicher macht (Schreiner et al. 2007). Dabei haben Kinder, die homo- oder heterozygot für GHRd3 sind, auch höhere IGF-I- und IGFBP-3-Spiegel. Verschiedene andere Polymorphismen wurden mit postnatalem Aufholwachstum in Verbindung gebracht. Hierzu zählt auch der FGF-21 (Fibroblast growth factor 21), der sich neben anderen Wirkungen inhibierend auf die Wachstumshormonfunktion am Chondrozyten auszuwirken scheint, sodass das Vorliegen bestimmter FGF-21-Polymorphismen negativ mit dem Aufholwachstum von Frühgeborenen assoziiert wurde.
Während eine frühzeitige Normalisierung von Gewicht, Körperlänge und insbesondere Kopfumfang mit einem verbesserten kognitiven Outcome verknüpft zu sein scheint, so belegt doch die Mehrzahl der Untersuchungen, dass hierdurch auch das Risiko für metabolische und kardiovaskuläre Folgen deutlich erhöht wird (Stutte et al. 2017). Vor diesem Hintergrund beschäftigen sich aktuell zahlreiche Arbeitsgruppen mit einer Optimierung der prä- und postnatalen Bedingungen, insbesondere der Zusammensetzung, Qualität und Quantität einer optimalen Frühgeborenernährung, um hierdurch ggf. eine Verminderung sowohl der kognitiven wie der metabolischen und kardiovaskulären Morbidität im Erwachsenenalter zu erzielen.

Wachstumshormontherapie bei Wachstumsstörung nach Frühgeburtlichkeit

Nur wenige Studien mit meist geringer Patientenzahl haben die Auswirkungen einer frühen unmittelbar postnatalen Wachstumshormongabe untersucht. Während eine Studie keinen positiven Effekt für postnatales Wachstum und Körperzusammensetzung und Glukosemetabolismus feststellte, zeigte eine andere Untersuchung, dass es bei Wachstumshormonbehandlung bis zum 6. Lebensmonat zu einem rascheren Aufholwachstum und einer schneller möglichen kompletten oralen Ernährung der behandelten Kinder im Vergleich zur Kontrollgruppe kam. Wenige Studien existieren, die ehemalige AGA-Frühgeborene während der Kindheit mit rekombinantem Wachstumshormon behandelt haben. Die Auswertung einer großen internationalen Datenbank mit mehr als 2000 ehemaligen AGA-Frühgeborenen scheint einen positiven Effekt auf die Wachstumsgeschwindigkeit, Größe und Gewicht sowohl kurz- wie auch langfristig zu belegen. Dennoch ist aktuell die Gabe von Wachstumshormon in Deutschland nur für die Kinder zugelassen, deren Geburtsgewicht bezogen auf das Gestationsalter zu leicht war (also SGA) und die bis zum 4. Lebensjahr kein ausreichendes Aufholwachstum gezeigt haben. Das heißt, Frühgeborene, deren Geburtsgewicht bezogen auf das Gestationsalter ausreichend (also nicht unterdurchschnittlich, AGA) war, können – auch wenn sie unzureichend wachsen – nicht unter der SGA-Indikation behandelt werden, sondern nur dann, wenn ein Wachstumshormonmangel nachgewiesen wurde. SGA-Frühgeborene zeigen unter Wachstumshormontherapie dasselbe Ansprechen wie reife SGA-Neugeborene. Auch ist der Wachstumshormoneffekt auf metabolische und kardiovaskuläre Parameter vergleichbar zwischen unreifen und reifen SGA-Kindern.

Metabolische Folgen nach Frühgeburtlichkeit

Niedriges Geburtsgewicht – sowohl infolge von unzureichender intrauteriner Versorgung resultierend in SGA-Geburtlichkeit als auch aufgrund einer erst extrauterinen Mangelversorgung bei Frühgeburtlichkeit – kann dauerhafte Auswirkungen für den Stoffwechsel haben. Tierversuche legen nahe, dass die späte fetale und auch die unmittelbare postnatale Ernährung und ihre Zusammensetzung Einfluss auf die spätere Körperzusammensetzung hat. In Studien an Erwachsenen konnte mehr abdominelles Fettgewebe, arterielle Hypertonie, niedrige Insulinsensitivität und Hyperlipidämie mit der typischen Gewichtsentwicklung bei extrem leichten Frühgeborenen (initial deutlicher Gewichtsverlust mit anschließendem Aufholwachstum) in Verbindung gebracht werden. 2004 haben Hofman et al. nachgewiesen, dass bei vor der 32. SSW geborenen Frühgeborenen im Alter von 4–10 Jahren eine isolierte Reduktion der Insulinsensitivität festzustellen war und so ein erhöhtes Risiko für eine Entstehung von Typ-2-Diabetes und einem metabolischen Syndrom postuliert werden konnte. Frühe Gewichtszunahme ist assoziiert mit höheren Nüchtern-Insulinkonzentrationen in der Kindheit. Auch wurde in zahlreichen – allerdings nicht allen – Untersuchungen gezeigt, dass bei ehemaligen ELBW-Frühgeborenen ein erhöhter Anteil an Körperfett und eine geringere Muskelmasse nachweisbar waren sowie ein erhöhtes Risiko für eine ungenügende Glukoseverwertung festzustellen ist. Insbesondere die in den vergangenen Jahrzehnten empfohlene höhere Proteinzufuhr, die mit einer verbesserten kognitiven Entwicklung assoziiert wird, korrelierte in eigenen Untersuchungen mit einer erhöhten Fettmasse im Alter von 10 Jahren und mit einem geringeren – also metabolisch ungünstigerem – High-density-lipoprotein(HDL)-Cholesterin-Wert (Stutte et al. 2017). Andere Studien zeigen, dass das Risiko sowohl für kardiovaskuläre als auch für metabolische Erkrankungen darüber hinaus noch durch andere den Lebensstil beeinflussende Faktoren, z. B. deutliche Body-Mass-Index(BMI)-Zunahme während der Pubertät, modifiziert wird.

Glukosehomöostase bei Früh- und Neugeborenen

Physiologie

Glukose ist sowohl für die Plazenta als auch für den Feten ein zentraler Energielieferant. Da die fetale Glukoseproduktion vernachlässigt werden kann, ist der plazentare maternofetale Glukosetransport von herausragender Bedeutung. Dabei spielen spezifische Glukosetransporter eine wichtige Rolle; diese vermitteln den erleichterten Transport von der mütterlichen zur fetalen Seite des Synzytiotrophoblasten entlang des maternofetalen Konzentrationsgradienten für Glukose. Die plazentare Glukoseaufnahme nimmt mit dem Gestationsalter zu und unterliegt einer Regulation durch verschiedene endokrine Signale (u. a. GH, Kortikotropin-Releasing-Hormon [CRH], Glukokortikoide).
Kommt es zu einer Frühgeburt, bricht die transplazentare Glukoseversorgung abrupt ab, ohne dass das Frühgeborene über suffiziente Mechanismen verfügt, den Blutzucker stabil zu halten. Aber auch beim reifen Neugeborenen sind Hypoglykämien ein häufiges Problem. Daraus resultiert die klinische Herausforderung, festzulegen, ab wann ein Blutzuckerspiegel für das Kind bedrohlich wird, wann und wie häufig Blutzuckerkontrollen in welcher Situation erfolgen sollen und wann mit einer Glukosesubstitution reagiert werden sollte.
Zahlreiche Situationen gehen mit einer erhöhten Wahrscheinlichkeit für das Auftreten wiederholter neonataler Hypoglykämien einher (Tab. 2).
Tab. 2
Risiko für neonatale Hypoglykämie. (Mod. nach Woo et al. 2014)
Risikofaktor
Inzidenz Hypoglykämie (%)
Frühgeborenes
15–67
Intrauterine Wachstumsverzögerung
18–72
Diabetische Fetopathie
bis 50
LGA-Geburtlichkeit
4–38
VLBW-Neugeborenes (Geburtsgewicht <1500 g)
bis 50
ELBW-Neugeborenes (Geburtsgewicht <1500 g)
bis 70

Definition einer neonatalen Hypoglykämie

Bis heute liegt keine evidenzbasierte Glukosekonzentration vor, die als eindeutig schädlich für ein Neugeborenes gelten kann. Aus praktischen Gründen wird allerdings häufig eine Blutzuckerkonzentration von 45 mg/dl verwendet, um eine Hypoglykämie in der Neonatalphase zu definieren. Komplizierend bei der Bewertung neonataler Blutzuckerspiegel kommt hinzu, dass physiologisch postnatal ein rascher Blutzuckerabfall zu beobachten ist. Während das Neugeborene zum Zeitpunkt der Geburt etwa 70 % der korrespondierenden mütterlichen Blutzuckerkonzentration aufweist, kommt es innerhalb der ersten 1–2 Stunden zu einem raschen Abfall auf Blutzuckerkonzentrationen in einen Bereich von 20–25 mg/dl.
Verschiedene Autoren spekulierten, ob der physiologische Blutzuckerabfall, der bei vielen Spezies im Rahmen der neonatalen Adaptation beobachtet werden kann, notwendig sein könnte, um andere Stoffwechselvorgänge wie Glukoneogenese, Glykolyse oder oxidativen Lipidmetabolismus „anzustoßen“.

Indikation zum Blutzucker-Monitoring

Die aktuell gültige Leitlinie der Gesellschaft für Neonatologie und Pädiatrische Intensivmedizin verlangt regelmäßige Blutzuckerkontrollen bei Neugeborenen diabetischer Mütter sowie Neugeborenen mit klinischen Auffälligkeiten (s. Übersicht).
Mögliche Symptome bei neonataler Hypoglykämie
  • Zeichen der Neuroglykopenie
    • Apathie und Adynamie
    • Apnoen und Zyanose
    • Bradykardien
    • Erhöhte Temperaturlabilität
    • Krampfanfälle
  • Zeichen der adrenergen Gegenreaktion
    • Zittern und Hyperexzitabilität
    • Schwitzen
    • Tachkardie
Aufgrund der Abgrenzungsschwierigkeiten von transienter gegenüber persistierender Hypoglykämieneigung empfiehlt die Pediatric Endocrine Society, eine erweiterte Diagnostik persistierender neonataler Hypoglykämien erst ab einem Alter von 48 Stunden einzuleiten (s. auch Kap. „Hyperinsulinismus“).
Letztlich entscheidend als Handlungsgrundlage für die Behandlung eines Neugeborenen mit einer auffällig niedrigen Blutzuckerkonzentration ist das mit einem Blutzuckerwert assoziierte Risiko für eine spätere neurokognitive Beeinträchtigung. Im Vergleich mit Erwachsenen weisen Neugeborene eine 2- bis 3-fache gewichtsbezogene Glukose-Utilisationsrate auf; alternative Substrate für das ZNS wie Ketone oder Laktat sind bei Frühgeborenen oder Reifgeborenen mit intrauteriner Wachstumsretardierung vergleichsweise niedrigkonzentriert nachweisbar.
Bis heute liegen aber keine überzeugenden Daten vor, dass eine Anhebung von niedrigen Blutzuckerspiegeln im Rahmen der initialen Anpassungsphase zu einer besseren neurokognitiven Entwicklung führt. So konnte eine aktuelle Studie unter Verwendung von kontinuierlichem Glukose-Monitoring (CGMS) zeigen, dass es bei einer Kohorte von „späten“ Früh- oder Reifgeborenen (Gestationsalter ≥35 SSW) häufig zu unbemerkten Blutzuckerspiegeln unterhalb von 47 mg/dl innerhalb der ersten 48 Lebensstunden kam, die bei etwa der Hälfte der Kinder nur durch die retrospektive CGMS-Auswertung auffielen. Hypoglykämien innerhalb dieser Phase waren nicht mit einer kognitiven Einschränkung verknüpft; im Gegenteil gab es Hinweise, dass höhere Blutzuckerspiegel nach Dextrosesubstitution von Hypoglykämien unterhalb von 47 mg/dl mit einer schlechteren Entwicklung verknüpft waren (McKinlay et al. 2015).
Auf der anderen Seite ist gut belegt, dass persistierende Hypoglykämien zu einer schwerwiegenden neurologischen Beeinträchtigung führen können. Daher sollten diese konsequent behandelt und einer erweiterten Abklärung zugeführt werden.
In Zukunft kann ggf. der zunehmende Einsatz von Sensoren zur kontinuierlichen Blutzuckermessung bei Neugeborenen zu einer besseren Datenlage hinsichtlich des Auftretens von Hypoglykämien in verschiedenen Entitäten bei Neugeborenen führen und langfristig deren Bedeutung für die psychomotorische Entwicklung beleuchten.
  • Monitoring und Behandlung neonataler Hypoglykämien sind wichtige Bausteine in der Versorgung des gesunden und kranken Neugeborenen.
  • Eine evidenzbasierte Definition, ab wann ein Blutzucker „zu niedrig“ im Sinne einer Risikoerhöhung für spätere Morbidität ist, liegt für Werte in den ersten 48 Lebensstunden nicht vor.
  • Über diesen Zeitpunkt hinausgehende persistierend niedrige Blutzuckerspiegel sollten einer erweiterten Diagnostik zugeführt werden.

Besonderheiten der Schilddrüsenfunktion bei unreifen Frühgeborenen

Siehe auch Kap. „Angeborene Schilddrüsenerkrankungen bei Neugeborenen und Kleinkindern“.

Physiologie der Schilddrüsenfunktion beim Feten

Der hypothalamische-hypophysär-thyreoidale Regelkreis entwickelt sich ab der zweiten Hälfte der Schwangerschaft; er ist erst etwa 1–2 Monate nach der Geburt abgeschlossen. Im ersten Trimenon ist der Embryo ausschließlich gegenüber maternalem Thyroxin exponiert. Erst in der zweiten Hälfte der Schwangerschaft werden relevante fetale Thyroxinmengen sezerniert. Sowohl Gesamt-Tetrajodthyronin (T4) wie auch freies T4 (fT4) steigen etwa ab der Mitte der Schwangerschaft bis zur Geburt graduell an, so steigt die fT4-Konzentration von etwa 0,1 ng/dl auf 2,0 ng/dl, die T4-Konzentration von 2 auf ca. 10 μg/dl an. Demgegenüber steigen aufgrund der plazentaren Dejodierung von fT4 zu reversem Trijodthyronin (rT3) die Konzentrationen von sowohl gesamtem wie auch freiem T3 deutlich weniger an. Die Konzentration von thyreoideastimulierendem Hormon (TSH) steigt von etwa 4 IU/l in der 12. SSW auf ca. 8 IU/l bei Geburt an. Während der Fetalzeit besteht ein erhöhter Jodbedarf, der während der Schwangerschaft durch eine zusätzliche maternale Jodidzufuhr sichergestellt und nach einer Frühgeburt beachtet werden muss (Abb. 1).
Beim reifen Neugeborenen kommt es unmittelbar nach Geburt zu einem deutlichen Anstieg des kindlichen TSH mit konsekutiver Stimulation von fT4 und Gesamt-T4. In den ersten 4 postnatalen Wochen fallen T3, T4 und TSH auf Werte ab, die nur noch knapp über den bei Erwachsenen gemessenen Konzentrationen liegen.

Schilddrüsenfunktion beim Frühgeborenen

Die Serumkonzentration für gesamtes wie auch für freies T4 ist bei Frühgeborenen in Abhängigkeit von Gestationsalter und Geburtsgewicht niedriger als beim Reifgeborenen. Die in der Nabelschnur eines Frühgeborenen mit einem Geburtsgewicht von unter 1000 g gemessene T4-Konzentration beträgt durchschnittlich 6 μg/dl gegenüber durchschnittlichen Werten von 10 μg/dl bei reifen Neugeborenen.
Der durch die Geburt ausgelöste TSH- und konsekutive T4-Anstieg kann zwar auch beim Frühgeborenen festgestellt werden, ist aber aufgrund der noch unreifen hypothalamisch-hypophysären thyreoidalen Achse deutlich geringer ausgeprägt. Auch der danach auftretende Abfall der Schilddrüsenhormone ist mit geringerem Gestationsalter und Geburtsgewicht stärker und der sich daran anschließende Anstieg der Schilddrüsenhormone wiederum schwächer ausgeprägt, sodass – je nach Gestationsalter – erst 3–6 Tage postpartal Schilddrüsenhormonwerte gemessen werden können, die mit denen von Reifgeborenen vergleichbar sind. Zur Beurteilung der Schilddrüsenhormonwerte müssen also entsprechende an das Gestationsalter und Geburtsgewicht adaptierte Referenzsysteme verwendet werden.

Beurteilung des Neugeborenenscreenings: Stellt das beim Frühgeborenen festgestellte niedrige Serum-T4 eine Behandlungsindikation dar?

Verschiedene Fehlfunktionen der Frühgeborenenschilddrüse sind bekannt. Die häufigste ist die transiente Hypothyroxinämie der Frühgeborenen (THOP – „transient hypothyroxinemia of prematurity“) mit niedrigen T4- und normwertigen oder erniedrigten TSH-Konzentrationen. Diese Konstellation findet sich umso häufiger, je niedriger das Gestationsalter ist. So zeigt nahezu die Hälfte aller Frühgeborenen mit einem Gestationsalter unter 28 SSW eine THOP. Diese sog. Hypothyroxinämie des Frühgeborenen führt nicht selten zu einer Behandlung von frühgeborenen Kindern mit Levothyroxin. Allerdings ist die diesen therapeutischen Interventionen zugrunde liegende Evidenz uneindeutig. Aktuellere Studien zeigten keine positive Auswirkung einer Thyroxinbehandlung von Frühgeborenen mit isolierter Hypothyroxinämie, weder auf die Größen- und Gewichts- noch auf die kognitive Entwicklung. Eine ursprünglich berichtete bessere psychomotorische Entwicklung im Alter von 2 Jahren ließ sich in anderen Folgeuntersuchungen im Alter von 10 Jahren oder mit 19 Jahren nicht mehr feststellen (Hollaenders et al. 2015). Auch fand sich kein Unterschied bezüglich der Mortalität der behandelten im Vergleich zu den unbehandelten Frühgeborenen. Es wurde sogar berichtet, dass mit Thyroxin behandelte Frühgeborene, bei denen lediglich eine THOP vorlag, häufiger kardiovaskuläre Probleme oder eine nekrotisierende Enterokolitis (NEC) zeigten. Daher kann zum jetzigen Zeitpunkt eine Schilddrüsenhormonsubstitution außerhalb klinischer Studien nicht empfohlen werden.
Neben der THOP ist aber auch das Risiko für eine primäre Hypothyreose beim Frühgeborenen mehr als 10-fach gegenüber Reifgeborenen erhöht (>1:250 gegenüber 1:3500). Dabei gilt es zu beachten, dass der für eine konnatale Hypothyreose charakteristische TSH-Anstieg oft erst verzögert auftritt. So steigt das Risiko für einen verzögerten TSH-Anstieg reziprok mit geringerem Gestationsalter bzw. niedrigerem Geburtsgewicht an. Woo et al. berichten, dass bei 1:58 aller ELBW-Frühgeborenen (Geburtsgewicht <1000 g), bei 1:95 aller VLBW (Geburtsgewicht <1500 g) und bei 1:30.329 aller Kinder mit einem Geburtsgewicht >1500 g eine konnatale Hypothyreose diagnostiziert werden konnte. Da der TSH-Anstieg bei Kindern mit niedrigem Geburtsgewicht oft verspätet auftrat (Abb. 2) konnte diese zum Zeitpunkt des üblicherweise am 2.–4. Lebenstag durchgeführten Neugeborenenscreenings noch nicht erkannt werden. Der durchschnittliche Zeitpunkt für den TSH-Anstieg war bei den ELBW-Frühgeboren erst am 22. Lebenstag! Zwar sind die beobachteten späten TSH-Anstiege nicht selten transient und im Alter von einigen Monaten nicht mehr nachweisbar, andere Studien berichten jedoch, dass bei bis zu einem Drittel eine permanente Hypothyreose besteht.
Die hohe Inzidenz der Schilddrüsenfehlfunktion von Frühgeborenen hat viele Ursachen.
Ätiologie von „Schilddrüsenbesonderheiten“ bei Frühgeborenen
  • Vorzeitiger Stopp des maternalen Schilddrüsenhormontransfers über Nabelschnur
  • Jodmangel und ggf. Jodexzess
  • Medikamentenexposition (Dopamin, Amiodaron, Coffein, Steroide etc.)
  • Reduzierte Jodspeicherung in der Schilddrüse
  • Reduzierte Jodmetabolisierung in der Schilddrüse
  • Unreifer Schilddrüsenhormonmetabolismus (u. a. Expression von Dejodasen)
  • Erhöhter Schilddrüsenhormonverbrauch (Thermogenese)
  • Unreife Hypothalamus-Hypophysen-Achse
Darüber hinaus führt die bei Frühgeborenen oft bestehende kritische Krankheitssituation zur Sekretion von inflammatorischen Zytokinen, die u. a. die Funktion der Frühgeborenenschilddrüse beeinträchtigen können.
Zusätzlich können sowohl ein Jodmangel bei vorzeitiger Beendigung der maternalen Zufuhr, aber auch ein Jodexzess aufgrund von Jodzufuhr (Desinfektionsmittel) bei noch nicht vollständig entwickeltem Wolff-Chaikoff-Effekt eine neonatale Schilddrüsenfunktionsstörung bedingen (Abb. 1) und beim Frühgeborenen zu einer Hypothyreose führen.

Kontrolle der Schilddrüsenwerte beim Frühgeborenen mit niedrigem Geburtsgewicht

Im zeitgerechten Neugeborenenscreening werden bei Frühgeborenen mit niedrigem Geburtsgewicht häufig unauffällige TSH-, aber (soweit erhoben) niedrige T4-Werte festgestellt (s. oben), da der TSH-Anstieg infolge Unreife der Hypothalamus-Hypophysen-Schilddrüsen-Achse oft verzögert auftritt.
Aufgrund des Risikos von sowohl falsch-positiven (niedriges T4 wegen Frühgeburtlichkeit) wie auch falsch-negativen Screeningresultaten (unreife hypothalamisch-hypophysär thyreoidale Achse mit unzureichendem Anstieg von TSH) wurden Wiederholungen des Screeningtests alle 2–4 Wochen bis zum errechneten Termin diskutiert. Zum jetzigen Zeitpunkt gibt es in Deutschland keine entsprechende Leitlinienempfehlung. Das Bonner Vorgehen ist in Analogie der Empfehlung der US-amerikanischen Kollegen in Boston (Larson et al. 2003) und sieht bei Frühgeborenen mit einem Geburtsgewicht unterhalb von 1500 g folgendes Vorgehen vor:
  • Screeningkarte sowie TSH, fT4 2.–4. Lebenstag
  • Follow-up-Screening mit 2 Wochen (TSH, fT4)
  • Follow-up-Screening mit 6 Wochen (TSH, fT4)
  • Follow-up-Screening mit 10 Wochen (TSH, fT4) oder bis Gewicht von 1500 erreicht
Bei etwa der Hälfte der im Zweit- oder Drittscreening diagnostizierten Hypothyreosen handelt es sich um eine transiente Hypothyreose, bei der im Verlauf ggf. die Substitutionstherapie wieder ausgesetzt werden kann (Vigone et al. 2014). Bis zu einer Erweiterung des Verständnisses der neonatalen Schilddrüsenfunktion bei Extremfrühgeborenen sollte dieser Auslassversuch bei Kindern mit morphologisch normaler Schilddrüse, bei denen in den ersten zwei Behandlungsjahren keine TSH-Erhöhung auftrat, entsprechend der gültigen AWF-Leitlinie zur konnatalen Hypothyreose erst nach dem 2. Lebensjahr erfolgen, um potenzielle Entwicklungsdefizite zu vermeiden.

Hyperthyreose des Neugeborenen bei mütterlichem Morbus Basedow

Siehe auch Kap. „Angeborene Schilddrüsenerkrankungen bei Kindern und Jugendlichen“ und Kap. „Hyperthyreose bei Kindern und Jugendlichen“.
Eine neonatale Hyperthyreose ist meist Folge der transplazentaren Passage stimulierender mütterlicher Antikörper auf den Feten (TSH-Rezeptor-Antikörper, TRAK). Sehr viel seltener liegen einer neonatalen Hyperthyreose genetische Störungen des TSH-Rezeptors zugrunde. Da die TRAK-Antikörper auch noch Jahre nach definitiver Behandlung der mütterlichen Hyperthyreose durch entweder Schilddrüsenresektion oder Radiojodtherapie persistieren, können anamnestische Angaben zur mütterlichen Hyperthyreose fehlen. Obwohl 0,1–0,2 % aller Mütter an einem Morbus Basedow leiden, ist die Prävalenz einer neonatalen Hyperthyreose ein eher seltenes Ereignis. In einer aktuellen Arbeit wurde gezeigt, dass neonatale Hyperthyreosen nur bei TRAK-positiven Müttern auftraten. In 70 % dieser Schwangerschaften konnten TRAK-Antikörper im Nabelschnurblut gemessen werden; etwa ein Drittel der TRAK-positiven Neugeborenen entwickelte eine neonatale Hyperthyreose (Besançon et al. 2014).
Die maternale Hyperthyreose ist mit einem erhöhten Risiko für einen intrauterinen Fruchttod verknüpft (5–7 % bei behandelten Mütter mit Morbus Basedow; 24 % bei unbehandelten hyperthyreoten Schwangeren); darüber hinaus kommt es bei 4–11 % der behandelten und bei fast der Hälfte der unbehandelten hyperthyreoten Schwangeren zu einer Frühgeburt. Zusätzlich wurde bei Kindern von Müttern mit inadäquat therapiertem Morbus Basedow ein Verlust der normalen Schilddrüsenmorphologie beobachtet (Kempers et al. 2007).
Das klinische Bild einer neonatalen Hyperthyreose ist variabel und kann dem einer Sepsis oder einem Entzugssyndrom ähneln, oft findet sich eine intrauterine Wachstumsretardierung bei Geburt. Klinische Zeichen sind in Tab. 3 aufgeführt:
Tab. 3
Klinische Symptomatik bei neonataler Hyperthyreose
Organsystem
Symptomatik
Herz-Kreislauf-System
• Tachykardie/Tachyarrhythmie
• Arterielle und pulmonale Hypertonie
ZNS und vegetatives Nervensystem
• Zittrigkeit, Irritabilität
• Vermehrtes Schwitzen
• Vermehrter Appetit
• Flush/Exanthem
• Diarrhö
Auge
• Lidretraktion
• Lidödeme
• Exophthalmus
Hämatologie
• Thrombopenie
• Polyglobulie (mit Akrozyanose)
Gastrointestinaltrakt
• Hepatosplenomegalie
• Diarrhö/Gewichtsverlust
Skelettsystem
• Akzeleriertes Knochenalter
• Kraniostenose und Mikrozephalie
In Abhängigkeit davon, ob eine mütterliche Thyreostatikatherapie während der Schwangerschaft erfolgte, kann unter Umständen nach Abbau der „mütterlichen“ Thyreostatika die klinische Manifestation verzögert erfolgen.
Die klinische Symptomatik einer neonatalen Hyperthyreose ist in Tab. 3 aufgeführt; die Diagnose erfolgt durch biochemischen Nachweis der Hyperthyreose bei gleichzeitig detektierbaren TSH-Rezeptor-Antikörpern. Diese werden üblicherweise innerhalb von 3–4 Monaten aus der Zirkulation eliminiert. Allerdings kann es bei gleichzeitigem Vorliegen mütterlicher blockierender und stimulierender TRAK infolge früherer Elimination der blockierenden Antikörper zu einer sich verspätet manifestierenden Hyperthyreose kommen.
Die Dauer einer ggf. notwendigen thyreostatischen Therapie ist jedoch meist kürzer als die genannten 3–4 Monate, während der die maternalen TRAK im kindlichen Kreislauf nachweisbar sind; in einer aktuellen Untersuchung betrug diese 4–6 Wochen (Besançon et al. 2014). Die Therapie beinhaltet eine Thyreostase (z. B. Methimazol 0,5–1 mg/kg KG und Tag in 3 Einzeldosen), evtl. eskaliert durch Lugol‘sche Lösung 1–3 Tropfen/Tag (entsprechen 8 mg/Tropfen bei 5 %iger Lösung), meist ergänzt durch eine Betablockade mit Propranolol, um sowohl eine Normalisierung der Herzfrequenz als auch eine verminderte Konversion von T4 zu T3 zu erreichen. In seltenen Fällen kann eine zusätzliche Glukokortikoidtherapie oder sogar eine Austauschtransfusion indiziert sein.

Funktion der Hypothalamus-Hypophysen-Nebennieren-Achse bei Früh- und Neugeborenen

Physiologie

Geburt und postpartale Adaptation stellen für das früh- oder neugeborene Kind eine erhebliche Stresssituation dar, bei der gerade im Falle zusätzlicher perinataler Probleme wie einem Atemnotsyndrom oder einer arteriellen Hypotension die hypothalamohypophysär-adrenale Achse (HPA-Achse) eine zentrale Rolle spielt. Daher ist die Kenntnis der fetalen HPA-Entwicklung von Bedeutung für den betreuenden Pädiater.
Die fetale Nebennierenrinde besteht initial im Wesentlichen aus zwei Anteilen, der sog. fetalen Zone und der definitiven Zone; sie wird umschlossen durch die Nebennierenkapsel. Etwa ab der 22.–24. SSW bildet sich die Übergangszone der fetalen Nebenniere und mit ihr die Fähigkeit zur Kortisolsynthese. Die fetale Kortisolbiosynthese nimmt gerade gegen Ende der Schwangerschaft u. a. unter dem Einfluss von plazentarem CRH deutlich zu, während der maternofetale Kortisoltransport abnimmt. Interessanterweise unterliegt die plazentare CRH-Produktion nicht einer negativen, sondern einer positiven Rückkopplung durch fetales Kortisol, sodass die CRH-Produktion weiter zunimmt und die fetale hypothalamische CRH-Produktion supprimiert bleibt.
Durch Frühgeburtlichkeit kommt es zu einem abrupten Abfall der (plazentaren) CRH-Exposition. Unmittelbar nach der Geburt ist die Frühgeborenen-HPA-Achse aber noch supprimiert und nicht in der Lage, den Wegfall plazentaren CRHs durch unmittelbare Bildung hypothalamischen CRHs zu kompensieren. Darüber hinaus ist die Frühgeborenen-Nebenniere noch nicht vollständig ausgereift. Dies wird unterstrichen durch die klinische Beobachtung bei unreifen kranken Frühgeborenen, die hohe Steroidvorstufen wie DHEAS (Dehydroepiandrosteron-Sulfat), aber niedrige Kortisolkonzentrationen als Zeichen der adrenalen Unreife zeigen (u. a. der 3β-Hydroxysteroid-Dehydrogenase; Abb. 3; Ng 2016 ADC).
Zahlreiche Faktoren beeinflussen die neonatale HPA-Funktion und damit die neonatale Blutdruckregulation:
Einflussfaktoren auf neonatale HPA-Funktion und Blutdruckregulation
  • Ausmaß der Unreife des Kindes
  • Potenzielle Komplikationen der Frühgeburtlichkeit (Beatmung? Konsekutiv ggf. erhöhter intrathorakaler Druck? Hypovolämie? intrazerebrale Blutung?)
  • Antenatale Kortikosteroidtherapie (Dosis, zeitlicher Ablauf, insbesondere Latenz von letzter Gabe bis zum Geburtszeitpunkt)
  • Geburtsmodus (vaginale Entbindung vs. Sectio caesarea)
Während eine pränatale Dexamethason-Gabe bei drohender Frühgeburtlichkeit einen positiven Einfluss auf die Lungenreifung des Frühgeborenen ausübt und daher routinemäßig durchgeführt wird (Cochrane 2017), außerdem die Latenz zur antenatalen Kortikoidtherapie mit der Inzidenz intrazerebraler Blutungen assoziiert ist (Liebowitz und Clyman 2016), so ist ebenso belegt, dass eine pränatale Kortikoidtherapie zu einer Suppression der fetalen Nebennierenrindenaktivität führen kann. Gerade beim kritisch kranken Frühgeborenen kann dieses klinisch relevant werden. So zeigte sich bei VLBW-Frühgeborenen nach einem oder mehreren Zyklen einer pränatalen Steroidtherapie eine deutlich niedrigere CRH-stimulierte Kortisolantwort im Vergleich zu Frühgeborenen ohne vorangehende Steroidtherapie. Diese inadäquate Einschränkung der Kortisolbiosynthese war ausgeprägter bei kritisch kranken Frühgeborenen und normalisierte sich mit einem Erreichen eines Lebensalters von etwa 2 Wochen (NG et al. 2002 JCEM).
Diese schwierige Gemengelage aus Ausmaß der Frühgeburtlichkeit mit konsekutiver Unreife der Nebennierenrinde, Einfluss prä- und postnataler Therapiemaßnahmen sowie Morbidität des Frühgeborenen machen die Bewertung der neonatalen Nebennierenfunktion schwierig. Hier können ggf. vorliegende Referenzdaten und die Berücksichtigung der genannten Faktoren in einem Algorithmus bzw. einer App hilfreich sein (http://www.sta.cuhk.edu.hk/pswong/ACortP.html. Zugegriffen am 23.10.2017).

Adrenale Funktion und Hydrokortisonsubstitution bei Frühgeborenen

Auf die Unterschiede der Nebennierenfunktion zwischen Reif- und Frühgeborenen und deren Ursachen wurde bereits eingegangen. Klinisch kann die unreife Nebennierenfunktion des Frühgeborenen sich u. a. als arterielle Hypotonie bemerkbar machen; dies wurde insbesondere postoperativ nach Ligatur eines persistierenden Ductus arteriosus berichtet. Bei der Frage nach einer zielgerichteten therapeutischen Intervention im Sinne der Hydrokortisonsubstitution im Rahmen einer katecholaminrefraktären Hypotonie des Frühgeborenen sind allerdings verschiedene Aspekte der besonderen Neugeborenenphysiologie zu beachten:
  • Die Kortisolbiosynthese ist niedriger als früher vermutet (ca. 2–5 mg/m2 KOF und Tag).
  • Frühgeborene verfügen über eine vergleichbare Kortisolsynthese wie Reifgeborene, können diese aber bei kritischer Erkrankung nicht adäquat steigern (Heckmann et al. 2005).
  • Auch bei kritisch kranken Erwachsenen ist die Zunahme der Kortikoidbiosynthese geringer als früher angenommen (eher das 2-Fache als das 3- bis 5-Fache der normalen Kortikoidbiosynthese).
  • Früh- und Neugeborene zeigen noch keine zirkadiane Rhythmik der Kortisolbiosynthese.
  • Die Hydrokortison-Halbwertszeit ist beim Neugeborenen länger als bei älteren Kindern und Erwachsenen.
Auch wenn Hydrokortison häufig in der Neonatologie bei Früh- und Reifgeborenen eingesetzt wird, so liegen doch bislang keine randomisierten Studien zum Langzeit-Outcome einer Hydrokortisontherapie bei katecholaminrefraktärer Hypotonie beim Früh- und Neugeborenen vor. Um potenziell unerwünschte Effekte exzessiver Hydrokortisonkonzentrationen zu vermeiden, ist daher eine sorgfältige Nutzen-Risiko-Abwägung empfehlenswert. Um zu überprüfen, ob der arteriellen Hypotonie des Frühgeborenen tatsächlich eine (relative) Nebenniereninsuffizienz zugrunde liegt, wurde daher eine einmalige Testdosis von 0,5–1 mg/kg KG vorgeschlagen. Nur im Falle eines hydrokortisonstimulierten Blutdruckanstiegs innerhalb von 2–4 Stunden sollte eine weitere Hydrokortisonsubstitution erwogen werden, mit einem Dosierungsintervall von 12 Stunden für Extremfrühgeborene und 6–8 Stunden für reifere Früh- und Neugeborene, in Abhängigkeit von der individuell vorliegenden kardiovaskulären Situation (Watterberg 2016; Abb. 4).
Trotz Wissenszuwachs bleibt festzuhalten, dass unser aktueller Kenntnisstand weiterhin nicht ausreicht, um eine klare Abgrenzung einer normalen, physiologischen HPA-Funktion von einer inadäquaten adrenalen Antwort auf kritische Erkrankungen des Frühgeborenen vorzunehmen. Eine kritische Abwägung von potenziellem Nutzen und Risiken von Diagnostik und Therapie möglicher Störungen der HPA-Achse erscheint bis zu einem besseren Verständnis der Pathophysiologie beim Frühgeborenen ratsam.

Physiologie und Pathophysiologie des Kalziumstoffwechsels beim Früh- und Neugeborenen

Physiologie

Während der Schwangerschaft kann ein anhaltender Kalziumtransfer vom mütterlichen Organismus in Richtung fetales Skelett beobachtet werden. Dieser spiegelt das Nettoresultat aus deutlichen Veränderungen des Kalzium- und Vitamin-D-Stoffwechsels in der Schwangerschaft wider, die bis dato nur zum Teil verstanden sind. Während der Schwangerschaft kommt es zu einem deutlichen Anstieg von Vitamin-D-bindendem Globulin (>20-fach) und 1,25-OH-Vitamin D, ohne wesentliche Veränderungen der mütterlichen 25-OH-Vitamin-D-Konzentration. Sowohl 25-OH-Vitamin D als auch 1,25-OH-Vitamin D können transplazentar übertragen werden. Die mütterliche Kalziumresorption steigt an, u. a. um den fetalen Kalziumbedarf zu decken.
Die Rolle des mütterlichen Vitamin-D-Status auf die fetale Knochengesundheit bleibt allerdings weiterhin unklar, u. a. aufgrund der Beobachtung, dass das Knochengerüst bei Kindern mit LOF-Mutationen im Vitamin-D-Rezeptor bei Geburt normal ist und sich eine schwere Rachitis bei diesen Patienten erst postnatal entwickelt. Allerdings wurden bei Neugeborenen mit einem Vitamin-D-Mangel, insbesondere nach ausgeprägtem maternalen Vitamin-D-Mangel, schwerwiegende Hypokalzämien beobachtet, sodass eine adäquate Vitamin-D-Zufuhr für maternale wie fetale Gesundheit ratsam scheint.
Mit der Geburt kommt es zu einem Abbruch der plazentaren Kalziumzufuhr; dies stimuliert die Umstellung der fetalen zur neonatalen Regulation der Kalziumhomöostase. Physiologisch fällt die neonatale Kalziumkonzentration innerhalb der ersten Lebenswoche ab; die Phosphatkonzentration steigt an. Konsekutiv folgen ein Anstieg von Parathormon (PTH) und Calcitriol.

Osteopenie des Frühgeborenen

Unreife Frühgeborene und/oder sehr untergewichtige Reifgeborene entwickeln ohne adäquate Zufuhr an Kalzium und Phosphor häufig eine sog. Frühgeborenen-Osteopenie. Dies wird u. a. erklärt mit einem (transienten) Hypoparathyreoidismus nach dem o. g. Abfall der Serumkonzentration für Kalzium, die gerade beim sehr unreifen Frühgeborenen nicht unmittelbar von einem reaktiven Anstieg des kindlichen PTH gefolgt ist. Hier wird eine verminderte Ansprechbarkeit des unreifen Kalzium-Sensing-Rezeptors auf Hypokalzämie und Hypomagnesiämie vermutet. Zusätzlich wurde eine Inaktivitätsosteoporose diskutiert, auch wenn eine entsprechende Cochrane-Analyse noch keine ausreichende Evidenz für mögliche Bewegungsinterventionen bei Frühgeborenen sieht.
Präventiv sollte eine adäquate Kalzium- und Phosphatsupplementierung erfolgen; eine unzureichende Substratzufuhr kann bei verminderter Ausscheidung im Urin vermutet werden (Tab. 4).
Tab. 4
Screening/Monitoring auf eine Frühgeborenen-Osteopathie. (Mod. nach Harrison und Gibson 2013, ADC Fetal Neonatal Ed sowie Maas et al. 2012)
Ein Monitoring auf eine Frühgeborenen-Osteopathie sollte erfolgen:
• Geburtsgewicht <1500 g (VLBW)
• Gestationsalter ≤32 Wochen
• Totalparenterale Ernährung >4 Wochen
• Diuretika- oder Steroidtherapie
Das Screening kann erfolgen:
Mittels 1- bis 2-wöchentlicher Laborkontrolle (Serumkalzium, -phosphat und alkalischer Phosphatase)
Falls Phosphat <1,8 mmol/l und alkalische Phosphatase >500 U/l:
• Überprüfen der tubulären Phosphatreabsorption (TRP) empfohlen
• Bei TRP >95 %: Phosphatsupplementation starten
Urinkalzium- und -phosphatausscheidung:
• Zielkonzentrationen: Kalzium 1–2 mmol/l, Phosphat 1–2 mmol/l
• (Hohe Variabilität; alternativ Urinkalzium/Kreatinin mit Cutoff: 0,5 mmol/mmol bzw. Phosphat/Kreatinin-Ratio mit Cutoff 4 mmol/mmol verwenden)
Therapeutisch bzw. präventiv sollte erfolgen:
Bei enteraler Ernährung:
• Supplementation mit 4–8 mmol/kg KG und Tag Kalzium und
• Supplementation mit 2–4 mmol/kg KG und Tag Phosphat (üblicherweise via Frühgeborenen-Formula oder Fortifyer)
Bei total parentaler Ernährung:
• 1–4 mmol/kg KG und Tag Kalzium und
• 0,75–3 mmol/kg KG und Tag Phosphat
Vitamin D: ≥500 U/Tag ab 3. Lebenstag

Minipubertät

Mit der Geburt sinken die mütterlichen/plazentaren Östrogene beim Neugeborenen ab, sodass deren hemmender Einfluss auf die kindliche Hypophyse wegfällt und es konsekutiv zu einer einige Monate anhaltenden postnatalen Aktivierung der hypothalamisch-hypophysär-gonadalen Achse kommt. Während dieser Zeit, die Minipubertät genannt wird, werden Konzentrationen sowohl für Gonadotropine als auch Sexualsteroide deutlich messbar. Üblicherweise sind die Gonadotropine beim Jungen am Ende des ersten halben Jahres nicht mehr nachweisbar, während das follikelstimulierende Hormon (FSH) bei Mädchen oft bis zum 3./4. Lebensjahr noch nachweisbar bleibt. So sind bei einem männlichen Säugling bis zum 3. Lebensmonat im Serum Testosteronspiegel messbar, die denen in der Pubertät entsprechen. Auch der Serumspiegel des Vorstufenhormons Androstendion entspricht in den ersten beiden Monaten bei beiden Geschlechtern der sonst in der Pubertät gemessenen Konzentration. Diese Hormone führen zu einer Vergrößerung des Hodenvolumens sowie einer Penisverlängerung was – nach aktueller Datenlage – für die spätere männliche Genitalentwicklung von Bedeutung zu sein scheint. Da aber gleichzeitig SHBG (sexualhormonbindendes Globulin) erhöht ist, wird das zirkulierende Testosteron überwiegend gebunden und liegt nur im geringen Maße in der freien Form vor, sodass es darüber hinaus zu keiner sichtbaren Virilisierung kommt.
Tierexperimentelle Daten legen nahe, dass Testosteron während kritischer Phasen der Entwicklung Einfluss auf die Gehirnentwicklung und das spätere geschlechtsspezifische Verhalten ausübt. Es konnte gezeigt werden, dass weibliche Tiere, die prä- oder unmittelbar postnatal Testosteron bekamen, deutlich häufiger typische männliche und seltener typisch weibliche Verhaltensweisen zeigten. Entsprechend zeigten gonadektomierte männliche Tiere später eher weibliche Verhaltensweisen. Diese Unterschiede sind auch morphologisch nachweisbar. Der sog. SDN-POA („sexually dimorphic nucleaus of the preoptic area“) ist typischerweise bei der männlichen Ratte größer und hat mehr Neurone als bei der weiblichen Ratte. Umgekehrt lässt die Größe der SDN-POA sich durch Testosterongabe bei weiblichen Tieren bzw. Kastration der männlichen Tiere beeinflussen.
Auch für die menschliche Entwicklung wird die Höhe des in der Minipubertät gemessenen Testosteronwerts mit späterem geschlechtsspezifischem Verhaltensmuster/Spielverhalten in Zusammenhang gebracht, wobei die hierzu bislang existierende Datenlage kontrovers ist. Da bekannt ist, dass sowohl zwischen der 8. und 24. SSW und dann wieder in den ersten 6 Monaten postnatal aufgrund der Minipubertät geschlechtsdifferente Testosteronspiegel bestehen, wird vermutet, dass diese Zeitspannen die sexuelle Orientierung, das spätere geschlechtsspezifische Verhalten und die Geschlechtsidentität beeinflussen. Individuen, die intrauterin oder unmittelbar postnatal unphysiologisch hohen Testosteronspiegeln exponiert waren (z. B. weil die Mutter während der Schwangerschaft entsprechende Hormone bekam oder beim Kind ein adrenogenitales Syndrom vorlag), zeigen vermehrt ein jungentypisches Spielverhalten, Störungen der sexuellen Entwicklung bzw. Orientierung/Identifikation. Dennoch muss die Datenlage zum Einfluss des pränatalen Testosterons auf späteres Verhalten noch kritisch interpretiert werden, da die Anzahl der untersuchten Kinder oft klein ist und die gemessenen Testosteronspiegel eine hohe Variabilität zeigen, insbesondere auch weil diese in den überwiegenden Studien lediglich in der Amnionflüssigkeit gemessen wurden und die intrauterinen, aber v. a. auch die postnatalen Umstände ausgesprochen heterogen sind, sodass allgemeingültige Schlüsse nur eingeschränkt ableitbar sind.
Eine aktuelle Studie untersuchte die Auswirkung des ebenfalls in der Minipubertät messbaren Östradiolspiegels auf den Spracherwerb. Dabei fanden sich Unterschiede in ersten spracherwerbsrelevanten vokalen Leistungen in Zusammenhang mit der Höhe des Östradiols bei den Säuglingen.
Ob, zu welchem Zeitpunkt und in welchen Dosierungen eine Imitation der Minipubertät durch Substitution des jeweiligen Sexualsteroids oder Gonadotropins bei Patienten mit Störungen im Bereich der Hypothalamus-Hypophysen-Gonaden-Achse erfolgen sollte, ist aktuell noch nicht bekannt und sollte daher klinischen Studien vorbehalten bleiben.
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