Pädiatrische Endokrinologie und Diabetologie

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Publiziert am: 24.08.2018

Endokrinologische Langzeitfolgen in der pädiatrischen Onkologie

Verfasst von: Christian Denzer und Thorsten Langer

Erkrankungen des endokrinen Systems gehören zu den häufigsten Folgen onkologischer Erkrankungen im Kindes- und Jugendalter. Große Langzeitnachsorgestudien zeigen, dass jeder zweite Überlebende einer Krebserkrankung im Kindesalter im Verlauf des Lebens von mindestens einer endokrinologischen Störung erkrankt, die als direkte Spätfolge auf die antineoplastische Therapie (insbesondere Radiotherapie und Chemotherapie mit Alkylanzien) zurückzuführen ist. Endokrinologische Spätfolgen umfassen Störungen der hypothalamohypophysären Funktion, der Schilddrüse, der Gonaden, des Knochenstoffwechsels bis hin zu einem erhöhten Risiko für die Entwicklung von Adipositas und Diabetes mellitus Typ 2. Nur durch eine systematische, an das individuelle, durch Grunderkrankung und therapeutische Expositionen bestimmte Risiko angepasste, lebenslange Nachsorge können endokrinologische Spätfolgen frühzeitig diagnostiziert, therapiert und so schwerwiegende Beeinträchtigungen von Gesundheit und Lebensqualität der betroffenen Patienten vermieden werden.

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Hintergrund
Störungen der hypothalamohypophysären Funktion
Hypergonadotroper Hypogonadismus
Störungen der Schilddrüsenfunktion
Störungen des Knochenstoffwechsels
Adipositas und kardiovaskuläres Risiko
Zusammenfassung

Hintergrund

Die signifikante Verbesserung der Behandlungsmöglichkeiten onkologischer Erkrankungen im Kindes- und Jugendalter gehört zu den herausragenden Entwicklungen der modernen Medizin in den zurückliegenden vier Dekaden. Die mittlere Fünfjahresüberlebenswahrscheinlichkeit für alle Krebserkrankungen im Kindesalter erreicht derzeit 81 %, beträgt 88 % für akute lymphoblastische Leukämien (ALL) bzw. übersteigt 95 % für Kinder und Jugendliche unter 15 Jahren, die an einem Morbus Hodgkin erkranken. Diese ausgezeichneten Überlebensraten sind auf den Einsatz risikoadaptierter, multimodaler Therapiestrategien zurückzuführen (Chemotherapie, Chirurgie, Radiotherapie, Supportivtherapie). Diese Therapieansätze können je nach Erkrankung und Behandlung jedoch deutliche und langfristige Toxizität verursachen, deren volle Ausprägung häufig erst Jahre oder Jahrzehnte nach Abschluss der onkologischen Therapie sichtbar wird. Daten der Childhood Cancer Survivor Study (CCSS) zeigen, dass mehr als 73 % der Langzeitüberlebenden einer Krebserkrankung im Kindesalter im Verlauf von 30 Jahren von einer oder mehreren chronischen Gesundheitsstörungen betroffen sind (Oeffinger et al. 2006). Chronische Erkrankungen und Einschränkungen der Lebensqualität betreffen heute also eine mit zunehmendem Alter stetig wachsende Population von Langzeitüberlebenden. In den USA lebten im Jahr 2003 ca. 270.000 Überlebende einer Krebserkrankung im Kindesalter, in der Altersgruppe der 20- bis 39-Jährigen entsprach dies einer Rate von einem Betroffenen auf 640 Personen (Hewitt et al. 2003). Das Deutsche Kinderkrebsregister enthielt 2010 Datensätze von mehr als 37.000 Überlebenden einer Krebserkrankung im Kindes- und Jugendalter (Diagnosestellung 1980 bis 2009), darunter Daten von mehr als 25.000 Langzeitüberlebenden (>5 Jahre nach Diagnosestellung) (Kaatsch und Grabow 2012). Endokrinologische Störungen sind besonders häufig bei Langzeitüberlebenden einer pädiatrischen Krebserkrankung, da das endokrine System eine hohe Vulnerabilität gegenüber den Wirkungen verschiedener Zytostatika und insbesondere der Strahlentherapie aufweist. In der Basiserhebung der CCSS-Studie gaben mehr als 20 % der Langzeitüberlebenden an, von mindestens einer endokrinologischen Erkrankung betroffen zu sein, zudem zeigen die kumulativen Inzidenzen von Hormonstörungen auch mit zunehmender Nachsorgedauer keine Plateaubildung (CA55727 U 2008). Klinische Fallserien berichten von Prävalenzen endokrinologischer Störungen bei jugendlichen und jungen erwachsenen Überlebenden von bis zu 60 %. Es ist somit davon auszugehen, dass endokrinologische Spätfolgen die Gesundheit und Lebensqualität nicht nur während besonders sensibler Phasen Wachstum und Entwicklung schwer beeinträchtigen (z. B. Körperhöhe, Pubertätsentwicklung), sondern diese im Verlauf des gesamten Lebens entscheidend einschränken können.

Art, Ausprägung und Manifestationszeitpunkt der endokrinologischen Spätfolgen hängen in der Regel von der Art und Lokalisation der malignen Erkrankung, den eingesetzten Zytostatika und ihrer kumulativen Dosis, der Dosierung und Fraktionierung der Radiotherapie sowie vom Alter des Patienten zum Therapiezeitpunkt ab.

Die endokrinologischen Störungen mit der höchsten Prävalenz sind Wachstumsstörungen und Störungen der Schilddrüsenfunktion. Darüber hinaus bestehen häufig Störungen des Eintrittes und der Progression der Pubertätsentwicklung sowie Funktionsstörungen der hypothalamo-hypophysären-gonadalen und der hypothalamo-hypophysären-adrenalen Achsen (Abb. 1).

Da sich viele dieser Behandlungsfolgen erst im Verlauf von Jahren manifestieren oder symptomatisch werden, ist eine langfristige endokrinologische Nachsorge bei allen onkologischen Patienten im Kindes- und Jugendalter indiziert.

Angesichts der Vielfalt und Komplexität der möglichen Störungen und ihrer langfristigen Konsequenzen für Gesundheit und Lebensqualität hat die zeitgerechte und rasche Diagnostik endokrinologischer Spätfolgen außerordentliche Bedeutung für die Betroffenen. Seit dem Jahr 2014 liegt eine gemeinsame, interdisziplinäre und evidenzbasierte Leitlinie (S3) zur endokrinologischen Nachsorge nach onkologischen Erkrankungen im Kindes- und Jugendalter der Fachgesellschaften GPOH e. V. und DGKED e. V. vor (AWMF-Leitlinienregister Nr. 025–030) (Denzer et al. 2014). Das folgende Kapitel gibt eine Übersicht über die wichtigsten endokrinologischen Spätfolgen nach onkologischen Therapien im Kindes- und Jugendalter sowie deren leitliniengerechte Nachsorge (Tab. 1 und 2).

Tab. 1

Ausgewählte Spätfolgen nach Strahlentherapie im Kindes- und Jugendalter und zugehörige Nachsorgeempfehlungen entsprechend der S3-Leitlinie „Endokrinologische Nachsorge nach onkologischen Erkrankungen im Kindes- und Jugendalter“, AWMF-Register Nr. 025-030 (Denzer et al. 2014)

Spätfolgen	Exposition	Risikofaktoren	Nachsorgeuntersuchungen
			Anamnese	Untersuchung	Labor
Wachstumshormonmangel	CRT >18 Gy	• Jüngeres Alter • Tumoren in der Hypothalamus-Hypophysen-Region • Längere Nachbeobachtung • Kraniospinale Bestrahlung		• Halbjährlich Körperhöhe bis zum Erreichen der Endgröße • Jährlich Sitzhöhe nach spinaler Bestrahlung bis zum Erreichen der Endgröße	• Bei pathologisch verminderter Wachstumsgeschwindigkeit, weiterführende Diagnostik gem. AWMF-Leitlinie 089-001 • Cave: Screening mit IGF-1 und IGFBP-3 evtl. nicht aussagekräftig; dynamische Funktionstestung nach Möglichkeit mit Insulin-Hypoglykämie-Test
Pubertas praecox vera	CRT >18 Gy	• Hirntumorpatienten • Jüngeres Alter • Weibliches Geschlecht • Höherer BMI		• Bei präpubertären Patienten mindestens halbjährlich bis zum Alter von 8 Jahren (♀) bzw. 9 Jahren (♂) • Anschließend jährlich bis Abschluss der Pubertät: Körperhöhe, Körpergewicht, Pubertätsstadium	Bei klinischen Zeichen der vorzeitigen Pubertät: LH, FSH, Östradiol/Testosteron, Skelettalter, Sonografie des inneren Genitales (♀)
Hypogonadotroper Hypogonadismus	CRT >40 Gy	Tumoren in der Hypothalamus-Hypophysen-Region	Jährliche Anamnese zu Zyklusstörungen (♀), Libido und sexueller Funktion	Jährlich Tanner-Stadien bis zum Abschluss der Pubertätsentwicklung	LH, FSH, Östradiol bzw. Testosteron mind. vor Therapiebeginn und im Alter von 13 (♀) bzw. 14 Jahren (♂)
Oligospermie, Azoospermie, Leydigzelldysfunktion	Hodenbestrahlung Abdominelle Bestrahlung TBI	• Jüngeres Alter • Höhere Dosis • TBI • Alkylanzientherapie	Jährliche Anamnese zu Libido und sexueller Funktion (Dosis >20 Gy)	Jährlich Tanner-Stadien bis zum Abschluss der Pubertätsentwicklung	• LH, FSH, Testosteron, Prolaktin, Inhibin B mind. vor Therapiebeginn und im Alter von 14 Jahren • Wiederholtes Spermiogramm
Ovarialinsuffizienz	Abdominelle Bestrahlung Spinale Bestrahlung TBI	• Höheres Alter • Höhere Dosis • TBI • Alkylanzientherapie	Jährliche Anamnese zu Zyklusstörungen, Libido und sexueller Funktion	Jährlich Tanner-Stadien bis zum Abschluss der Pubertätsentwicklung	LH, FSH, Östradiol, Inhibin B, AMH mind. vor Therapiebeginn und im Alter von 13 Jahren
Zentrale NNR-Insuffizienz	CRT >40 (30) Gy	• Tumoren in der Hypothalamus-Hypophysen-Region • Andere hypothalamohypophysäre Funktionsausfälle • Längere Nachbeobachtung	Regelmäßige Anamnese für Symptome einer zentralen Nebennierenrindeninsuffizienz		Jährlich Nüchternkortisol, ggf. Low-dose-ACTH-Test
Zentrale Hypothyreose	CRT	• CRT >30 Gy • Tumoren in der Hypothalamus-Hypophysen-Region • Andere hypothalamohypophysäre Funktionsausfälle			TSH, fT4 in den ersten 10 Jahren der Nachsorge jährlich, dann alle 2 Jahre
Primäre Hypothyreose	Zervikale/mediastinale RT CRT Spinale Bestrahlung TBI	• TBI • Stammzelltransplantation		Regelmäßige palpatorische Untersuchung der Schilddrüse	TSH, fT4 in den ersten 10 Jahren der Nachsorge jährlich, dann alle 2 Jahre
Schilddrüsenkarzinom	Zervikale/mediastinale RT CRT Spinale Bestrahlung TBI	• Dosis 10–20 (<30) Gy • Weibliches Geschlecht • Jüngeres Alter • Längere Nachbeobachtung		Regelmäßige palpatorische Untersuchung der Schilddrüse	Ultraschall der Schilddrüse in 2-jährlichen Intervallen
Adipositas Kardiovaskuläres Risiko	CRT TBI	• Hypogonadismus • Wachstumshormonmangel • Hypothyreose • ALL-Patienten • Weibliches Geschlecht • Tumoren in der Hypothalamus-Hypophysen-Region		Jährlich Körperhöhe, Körpergewicht, BMI, Blutdruckmessung	• 2-jährlich Nüchternblutzucker und Nüchternlipidprofil • Weitere risikoadaptierte Diagnostik gemäß Leitlinien (Wabitsch und Kunze 2015)

CRT Schädelbestrahlung, TBI Ganzkörperbestrahlung, Gy Gray, BMI Body-Mass-Index, IGF-1 Insulin-like growth factor 1, IGFBP-3 Insulin-like growth factor binding protein 3, LH luteinisierendes Hormon, FSH follikelstimulierendes Hormon, AMH Anti-Müller-Hormon, ACTH adrenokortikotropes Hormon, TSH thyreoideastimulierendes Hormon, fT4 freies Thyroxin.

Literatur:

Denzer C, Brabant G, Brämswig J, Dörffel W, Dörr HG, Hauffa BP, Langer T, Müller H, Ott-Renzer C, Wabitsch M (2014) Endokrinologische Nachsorge nach onkologischen Erkrankungen im Kindes- und Jugendalter. AWMF-Leitlinien-Register 025-030. http://www.awmf.org/uploads/tx_szleitlinien/025-030l_S3_Endokrinologische_Nachsorge_nach_onkologischen_Erkrankungen_Kindes_Jugendalter_2014_03.pdf

Wabitsch M, Kunze D (2015) Konsensbasierte (S2) Leitlinie zur Diagnostik, Therapie und Prävention von Übergewicht und Adipositas im Kindes- und Jugendalter. Version 2015. http://www.aga.adipositas-gesellschaft.de/fileadmin/PDF/Leitlinien/AGA_S2_Leitlinie.pdf

Tab. 2

Ausgewählte Spätfolgen antineoplastischer Chemotherapie im Kindes- und Jugendalter und zugehörige Nachsorgeempfehlungen entsprechend der S3-Leitlinie „Endokrinologische Nachsorge nach onkologischen Erkrankungen im Kindes- und Jugendalter“, AWMF-Register Nr. 025-030 (Denzer et al. 2014)

Spätfolgen	Exposition	Risikofaktoren	Nachsorgeuntersuchungen
Spätfolgen	Exposition	Risikofaktoren	Anamnese	Untersuchung	Labor
Hypergonadotroper Hypogonadismus	Gonadotoxische Zytostatika: • Alkylanzien • Nichtklassische Alkylatoren • Schwermetalle	• Höheres Alter (♀) • Hochdosistherapie • Strahlenexposition der Gonaden, Ganzkörperbestrahlung (TBI)	Jährliche Anamnese zu Zyklusstörungen (♀), Libido und sexueller Funktion	Jährlich Tanner-Stadien bis zum Abschluss der Pubertätsentwicklung	• LH, FSH, Östradiol bzw. Testosteron mind. vor Therapiebeginn und im Alter von 13 (♀) bzw. 14 Jahren (♂) • ♂: bei Bedarf wiederholtes Spermiogramm
Primäre Hypothyreose	• 131I-MIBG-Therapie • Tyrosinkinase-Inhibitoren			Regelmäßige palpatorische Untersuchung der Schilddrüse	TSH, fT4 in den ersten 10 Jahren der Nachsorge jährlich, dann alle 2 Jahre
Osteopenie, Osteoporose, Osteonekrosen	• Glukokortikoide • Methotrexat • Antimetabolite • Platinderivate • Topoisomerase-II-Hemmer • Anthrazykline	• Hypogonadismus • Wachstumshormonmangel • Fanconi-Syndrom • Immobilisation • Mangelernährung • Jüngeres Alter zum Therapiezeitpunkt • ALL-Patienten	Knochenschmerzen (vor allem Hüft-, Knie-, Schultergelenk), Rückenschmerzen, verm. Gehstrecke, progrediente Fehlstellungen	• Bei V. a. Osteoporose: Knochendichtemessung • Bei V. a. Osteonekrosen: MRT, ggf. Ganzkörper-MRT	Bei V. a. Osteoporose: Kalzium, Phosphat, alkalische Phosphatase, 25-OH-Vitamin D, PTH, Desoxypyridinolin/Kreatinin im Urin
Adipositas	Glukokortikoide	• Hypogonadismus • Wachstumshormonmangel • Hypothyreose • ALL-Patienten • Weibliches Geschlecht • „Sedentary lifestyle“		Jährlich Körperhöhe, Körpergewicht, BMI, Blutdruckmessung	Risikoadaptierte Diagnostik gemäß Leitlinien (Wabitsch und Kunze 2015)

TBI Ganzkörperbestrahlung, LH luteinisierendes Hormon, FSH follikelstimulierendes Hormon, TSH thyreoideastimulierendes Hormon, fT4 freies Thyroxin, PTH Parathormon.

Literatur:

Störungen der hypothalamohypophysären Funktion

Störungen der hypothalamohypophysären Funktion umfassen Wachstumshormonmangel, Pubertas praecox vera, hypogonadotropen Hypogonadismus, zentrale Hypothyreose, zentrale Nebennierenrindeninsuffizienz, Hyperprolaktinämie und Diabetes insipidus centralis. Überlebende eines Hirntumors und solche Patienten, die eine Schädelbestrahlung erhielten, sind am häufigsten von hypothalamohypophysären Ausfällen betroffen. Derzeit liegen keine Studiendaten vor, die eine Assoziation zwischen der Exposition zu konventioneller antineoplastischer Chemotherapie und dem Auftreten dauerhafter Störungen der Hypothalamus-Hypophysen-Achse belegen. Demgegenüber könnte jedoch der Einsatz neuer Substanzklassen (Tyrosinkinase-Inhibitoren, Checkpoint-Inhibitoren) zu Störungen der hypothalamohypophysären Funktion führen.

Die Manifestation von hypothalamohypophysären Störungen unterscheidet sich je nach Tumorlokalisation und Behandlungsmodalitäten. Bei einer direkten Schädigung der Hypothalamus-Hypophysen-Region durch Tumorwachstum oder chirurgische Intervention bestehen in der Regel zum Diagnosezeitpunkt bzw. unmittelbar nach Operation bereits multiple Ausfälle. Demgegenüber kommt es in der Folge einer Schädelbestrahlung zu einer sequenziellen Manifestation von Störungen der endokrinen Funktion im Verlauf von Monaten bis zu Jahrzehnten. Der Diabetes insipidus centralis tritt nur als unmittelbare Folge von Tumorwachstum oder chirurgischer Tumorresektion auf und ist somit keine „Spätfolge“ im Sinne der thematischen Darstellung in diesem Kapitel. Für Aspekte der Diagnostik und des Managements dieser wichtigen Komplikation soll daher auf Kap. „Endokrine Störungen der Nierenfunktion und des Wasserhaushalts bei Kindern und Jugendlichen“ in diesem Buch verwiesen werden.

Das Risiko für das Auftreten einer strahleninduzierten Schädigung der Hypothalamus-Hypophysen-Funktion steigt mit der applizierten Dosis und der zeitlichen Dauer der Nachsorge und wird durch das Alter zum Bestrahlungszeitpunkt, das Geschlecht des Patienten, die Fraktionierung der Bestrahlungsdosis und evtl. auch den Einsatz neuer Bestrahlungstechnologien wie der Protonentherapie modifiziert.

Tab. 1 gibt eine Übersicht zur leitliniengerechten Durchführung von Nachsorgeuntersuchungen zur frühzeitigen Diagnose und Therapie von hypothalamohypophysären Störungen nach Strahlenexposition des Schädels.

Wachstumshormonmangel

Der Wachstumshormonmangel ist die häufigste Störung der Hypothalamus-Hypophysen-Funktion nach einem Hirntumor und bei Patienten, die eine Schädelbestrahlung erhielten. Die wichtigsten Risikofaktoren für die Entwicklung eines Wachstumshormonmangels sind ein selläres oder supraselläres Tumorwachstum, eine chirurgische Intervention in dieser Region und eine Bestrahlungsdosis >18 Gy (Tab. 1). Bei niedrigerer Bestrahlungsdosis, wie z. B. im Rahmen einer Ganzkörperbestrahlung vor Stammzelltransplantation, ist das Risiko für die Entwicklung eines Wachstumshormonmangels wahrscheinlich deutlich geringer, jedoch nicht ausgeschlossen. Grundsätzlich steigt die Prävalenz eines Wachstumshormonmangels mit höherer Bestrahlungsdosis und zunehmender Dauer der Nachbeobachtung, zudem scheint insbesondere ein jüngeres Alter zum Bestrahlungszeitpunkt ein zusätzlicher Risikofaktor zu sein.

Darüber hinaus wurde das Auftreten eines Wachstumshormonmangels bei einer kleinen Zahl von Patienten nach konventioneller antineoplastischer Chemotherapie sowie nach Therapie mit Tyrosinkinase- und Checkpoint-Inhibitoren beobachtet, eine abschließende Bewertung des Risikos erscheint jedoch vor dem Hintergrund der geringen Fallzahlen und nur wenigen publizierten Studien nicht möglich (Corsello et al. 2013).

Diagnose und Therapie

Kinder und Jugendliche mit Wachstumshormonmangel fallen in der Regel über eine deutlich verminderte Wachstumsgeschwindigkeit auf, idealerweise sollte entsprechende Diagnostik und auch die Diskussion möglicher therapeutischer Optionen nicht erst bei einem Abfall der Körperhöhenentwicklung unter die 3. Perzentile für Alter und Geschlecht initiiert werden. Die Störung des Körperhöhenwachstums ist bei den meisten Überlebenden einer Krebserkrankung multifaktoriell und kann allein oder aggravierend auch durch Medikamentennebenwirkungen (Glukokortikoide, cis-Retinsäure), Ernährungsstörungen/Inappetenz oder andere Akut- oder Spätfolgen (Kardiomyopathie, Niereninsuffizienz) verursacht sein. Von besonderer Bedeutung ist zudem die direkte Schädigung der vertebralen Wachstumsplatten durch spinale Bestrahlung oder Ganzkörperbestrahlung (TBI), die regelhaft zur Entwicklung einer skelettalen Dysproportionierung führt und durch wiederholte Messungen der Sitzhöhe erkennbar wird.

Eine Pubertas praecox vera kann die klinischen Symptome eines Wachstumshormonmangels maskieren, führt aber insbesondere im Kontext eines radiogen verursachten Wachstumshormonmangels durch den vorzeitigen Verschluss der Epiphysenfugen zu einer signifikanten Einbuße an Endhöhe. Daher gehört die regelmäßige klinische Bestimmung des Pubertätsstadiums zwingend zur Beurteilung des Verlaufs der Körperhöhenentwicklung (Tab. 1). Ebenso kann eine Beschleunigung des Körperhöhenwachstums durch die Entwicklung einer ausgeprägten Adipositas (z. B. nach hypothalamischer Schädigung) die Diagnosestellung eines Wachstumshormonmangels verzögern.

Die Bestimmung von Insulin-like growth factor 1 (IGF-1) und Insulin-like growth factor binding protein 3 (IGFBP-3) im Serum kann falsch-negative Ergebnisse zeigen, diese sind daher keine zuverlässigen Surrogatparameter eines Wachstumshormonmangels nach kranialer Radiatio, bei Tumorwachstum oder hypothalamohypophysären Läsionen (Sklar et al. 1993). Es bestehen zudem keine eindeutigen Empfehlungen für die dynamische Funktionstestung der Wachstumshormonausschüttung nach einer Schädelbestrahlung im Kindes- und Jugendalter. Während mehrere Studien eine vergleichbare diagnostische Genauigkeit von Arginin-, GHRH- und dem Insulin-Hypoglykämie-Test zeigen (Sfeir et al. 2018), so legen Daten einer einzelnen Untersuchung eine deutlich höhere Sensitivität und Spezifität des Insulin-Hyppoglykämie-Tests in dieser Patientenpopulation nahe (Darzy et al. 2003). Als diagnostische Alternative besteht die Möglichkeit zur Durchführung eines Wachstumshormon-Nachtprofils.

Eine Substitutionsbehandlung mit rekombinantem Wachstumshormon verbessert in der Regel die Wachstumsprognose, dennoch kommt es in vielen Fällen zu keiner Normalisierung des Körperhöhenwachstums und das ursprünglich vorhandene Wachstumspotenzial kann aufgrund gleichzeitig bestehender, das Wachstum hemmender Faktoren (z. B. spinale Bestrahlung, vorzeitige Pubertätsentwicklung, begleitende chronische Erkrankungen etc.), nicht ausgeschöpft werden.

Bedenken bezüglich der Sicherheit einer Therapie mit rekombinantem Wachstumshormon bei Überlebenden einer Krebserkrankung stützen sich auf In-vitro-Daten zu den mitogenen Effekten von Wachstumshormon und IGF-1. Daten aus Langzeitnachsorgestudien wie der Childhood Cancer Survivor Study zeigen demgegenüber kein erhöhtes Risiko für ein Rezidiv der Krebserkrankung oder eine erhöhte Mortalität bei Überlebenden, die mit Wachstumshormon behandelt wurden. Die Behandlung mit rekombinantem Wachstumshormon ist jedoch möglicherweise mit einem erhöhten Risiko für die Entwicklung von Sekundärneoplasien, und hier vorrangig Meningiomen, assoziiert (Ergun-Longmire et al. 2006; Sklar et al. 2002), neuere Studiendaten können diese Beobachtung jedoch nicht eindeutig reproduzieren (Patterson et al. 2014). Über das Zeitintervall zwischen Beendigung der onkologischen Therapie und dem Beginn einer Wachstumshormonsubstitution muss interdisziplinär und individuell fallbezogen entschieden werden. Aktuelle Empfehlungen nennen einen zeitlichen Abstand von einem Jahr nach Beendigung der antineoplastischen Therapie bei Patienten mit nachgewiesenem Wachstumshormonmangel und ohne Nachweis einer aktiven (Rest-)Erkrankung oder eines Rezidivs, häufig wird jedoch in der Literatur auch ein Mindestabstand von 2 Jahren nach Therapieende genannt. Es existieren derzeit keine Empfehlungen für einen definierten Mindestabstand für den Beginn einer Wachstumshormontherapie nach der Behandlung nichtmaligner ZNS-Tumoren (z. B. Kraniopharyngiom). Da der Wachstumshormonmangel nach kranialer Radiatio oder direkter hypothalamisch-hypophysärer Schädigung permanent ist, erscheint es plausibel, dass Überlebende einer Krebserkrankung im Kindesalter mit einem Wachstumshormonmangel auch von einer niedrigdosierten Wachstumshormonsubstitution im Erwachsenenalter profitieren könnten (Körperzusammensetzung, Knochendichte, kardivaskuläre Risikofaktoren). Dennoch fehlen derzeit Studiendaten, die einen dauerhaften positiven Effekt der Wachstumshormonbehandlung im Erwachsenenalter in dieser Patientengruppe eindeutig belegen.

Pubertas praecox vera

Eine vorzeitige Pubertätsentwicklung kann sowohl als direkte Folge eines Tumors des ZNS oder bedingt durch eine radiogene Schädigung des hypothalamischen Gonadotropin-Releasing-Hormon(GnRh)-Pulsgenerators auftreten. Zu den häufigsten Tumoren des ZNS, die eine Pubertas praecox verursachen können, gehören maligne Tumoren wie das Optikusgliom, Keimzelltumoren, aber auch benigne Läsionen wie Hamartome, Zysten oder das Kraniopharyngeom. Gemeinsam ist diesen Tumoren, dass die Störung der hypothalomohypophysären Funktion in der Regel aus einem direkten mechanischen Effekt, d. h. erhöhtem Druck bedingt durch lokoregionäres Wachstum oder Obstruktion der Liquorzirkulation resultiert. Intrakranielle (und extrakranielle) Keimzelltumoren können darüber hinaus eine Pubertas praecox durch Sekretion von humanem Choriongonadotropin (hCG) verursachen.

Eine Bestrahlung des Schädels kann sowohl im niedrigen Dosisbereich von 18–35 Gy, als auch im Bereich hoher Dosen >35 Gy eine Pubertas praecox auslösen. Ursächlich für diesen Effekt ist vermutlich eine direkte radiogene Schädigung von Neuronen, die inhibierend auf den hypothalamischen GnRH-Pulsgenerator wirken. Überlebende einer Krebserkrankung im Kindes- und Jugendalter, die ausschließlich eine Chemotherapie erhielten, scheinen nicht von einem erhöhten Risiko für eine vorzeitige Pubertätsentwicklung betroffen zu sein. Mädchen sind häufiger von einer Pubertas praecox oder auch nur einer Beschleunigung der Progression der Pubertätsentwicklung in der Folge einer kranialen Bestrahlung betroffen als Jungen. Zusätzliche Risikofaktoren für eine Pubertas praecox vera sind ein jüngeres Alter zum Zeitpunkt der Strahlenexposition und ein höherer Body-Mass-Index (BMI) (Tab. 1). Der nicht altersadäquate Anstieg der Sexualsteroide im Rahmen der Pubertas praecox führt zu einer rasch voranschreitenden Reifung der Wachstumsfugen und somit zu einer Einschränkung der Wachstumsprognose. Dieser Effekt addiert sich im ungünstigen Fall zu einer bereits vorbestehenden Störung des Körperhöhenwachstums (Wachstumshormonmangel, radiogene Schädigung der Wirbelkörper).

Diagnose und Therapie

Die klinische Diagnose der vorzeitigen Pubertätsentwicklung bei Mädchen stützt sich auf das Auftreten der Thelarche vor einem Alter von 8 Jahren. Demgegenüber ist das Hodenvolumen bei Jungen nach einer Krebserkrankung kein zuverlässiger Indikator einer Pubertas praecox, da die durch gonadotoxische Therapiemodalitäten (z. B. Hochdosis-Alkylanzien, testikuläre Radiatio) hervorgerufene Schädigung des Keimzellepithels zu einem für das bereits erreichte Stadium der Pubertätsentwicklung zu geringen Hodenvolumen bei gleichzeitig unbeeinträchtigter Testosteronsynthese führen kann. Bei einem gleichzeitig bestehenden Wachstumshormonmangel kann zudem die Beschleunigung der Wachstumsgeschwindigkeit als Zeichen der vorzeitigen Pubertätsentwicklung bei Überlebenden einer Krebserkrankung im Kindesalter fehlen.

Im Falle einer Pubertas praecox vera sollte eine Behandlung mit einem GnRH-Agonisten eingeleitet werden, da durch diese die vorzeitige Skelettreifung gebremst und die erreichbare Erwachsenengröße verbessert wird. Dies gilt insbesondere bei Patienten nach einer Krebserkrankung im Kindes- und Jugendalter, die zusätzlich aufgrund eines Wachstumshormonmangels mit rekombinantem Wachstumshormon behandelt werden. Patienten mit einer Pubertas praecox vera nach hochdosierter Schädelbestrahlung entwickeln nicht selten im längerfristigen Verlauf einen hypogonadotropen Hypogonadismus, der häufig nicht isoliert, sondern im Rahmen weiterer Ausfälle der hypothalamohypophysären Funktion auftritt und eine Substitution mit Sexualsteroiden erfordert (Chemaitilly et al. 2016).

Hypogonadotroper Hypogonadismus

Selläre und supraselläre Hirntumoren können nicht nur eine Pubertas praecox verursachen, sondern ebenso ursächlich für einen hypogonadotropen Hypogonadismus sein. Leitsymptome des hypogonadotropen Hypogonadismus im Kindes- und Jugendalter sind ausbleibende Pubertätsentwicklung, ein Arrest der bereits begonnenen Pubertätsentwicklung oder eine sekundäre Amenorrhö. Typische ZNS-Tumoren, die einen hypogonadotropen Hypogonadismus verursachen können, sind das Kraniopharyngeom, intrazerebrale Germinome, Optikusgliome, Hypophysentumoren sowie die ZNS-Beteiligung bei einer Langerhans-Zell-Histiozytose. Unter den möglichen therapeutischen Expositionen ist die hochdosierte Schädelbestrahlung (>40 Gy) der wichtigste Risikofaktor für die Entwicklung eines hypogonadotropen Hypogonadismus. Der hypogonadotrope Hypogonadismus nach hochdosierter Schädelbestrahlung tritt in der Regel nicht isoliert auf, sondern ist oft mit weiteren hypothalamisch-hypophysären Funktionsausfällen assoziiert, die sich progressiv im langfristigen, u. U. jahrzehntelangen Verlauf der Nachsorge manifestieren können. Nicht nur hohe Bestrahlungsdosen im Kindes- und Jugendalter führen zu einer deutlich herabgesetzten Wahrscheinlichkeit für eine Schwangerschaft (Green et al. 2009a). Auch eine niedrig dosierte Schädelbestrahlung kann die Pulsatilität der Gonadotropinausschüttung langfristig verändern und zu einer insgesamt verringerten Ausschüttung von luteinisierendem Hormon (LH) sowie zu einem niedrigeren „LH-surge“ führen. Diese Veränderungen sind möglicherweise ursächlich für eine verkürzte Lutealphase und eine nachfolgend verringerte Fertilität bei betroffenen Patientinnen.

Diagnose und Therapie

In Abhängigkeit des erreichten Stadiums der Pubertätsentwicklung kann sich ein hypogonadotroper Hypogonadismus bei Kindern und Jugendlichen nach einer Krebsbehandlung als verzögerte oder arretierte Pubertätsentwicklung, primäre oder sekundäre Amenorrhö oder durch Symptome des Sexualsteroidmangels (z. B. klimakterische Beschwerden, verringerte Libido) manifestieren. Die Diagnosestellung erfolgt über die Bestimmung der Gonadotropine LH und FSH sowie Östradiol bei Mädchen bzw. Testosteron bei Jungen (Tab. 1). Die Therapie erfolgt mit einer an Alter und Entwicklungsstand angepassten Sexualsteroidsubstitution.

Zentrale Hypothyreose

Eine zentrale Hypothyreose tritt meist erst im längerfristigen Verlauf nach höher dosierter Schädelbestrahlung (>30 Gy) auf. Zudem kann eine Defizienz an thyreoideastimulierendem Hormon (TSH) durch lokales Tumorwachstum oder chirurgische Intervention in der Hypothalamus-Hypophysen-Region verursacht werden. Angaben zur Prävalenz einer zentralen Hypothyreose bei Überlebenden eines Hirntumors liegen zwischen 3 und 30 %.

Diagnose und Therapie

Die laborchemische Diagnose der zentralen Hypothyreose basiert auf dem Nachweis eines erniedrigten freien Thyroxins (fT4) im Serum bei gleichzeitig niedrigen oder auch normalen TSH-Spiegeln. Dementsprechend richtet sich auch die Steuerung der Substitutionsbehandlung mit L-Thyroxin nach den zirkulierenden peripheren Hormonen und nicht nach dem TSH-Wert. Da eine zentrale Hypothyreose häufig nicht isoliert, sondern vergesellschaftet mit weiteren Ausfällen der hypothalamohypophysären Funktion auftritt (Tab. 1), sollte bei betroffenen Patienten vor Beginn einer Behandlung mit L-Thyroxin zumindest das Vorliegen einer zentralen Nebennierenrindeninsuffizienz ausgeschlossen werden, da es ansonsten zur Auslösung einer Addison-Krise kommen kann (Fleseriu et al. 2016).

Zentrale Nebennierenrindeninsuffizienz

Lokales Tumorwachstum im Bereich von Hypothalamus und Hypophyse, operative Schädigung und eine hochdosierte Schädelbestrahlung (insbesondere Bestrahlungsdosen >40 Gy) sind die wichtigsten Risikofaktoren für die Entwicklung einer zentralen Nebennierenrindeninsuffizienz (Tab. 1). Möglicherweise kann sich eine Störung der Kortikotropin-Releasing-Hormon(CRH)-/Adrenokortikotropin(ACTH)-Sekretion im sehr langfristigen Verlauf auch nach niedrigeren Bestrahlungsdosen entwickeln (Chemaitilly et al. 2015).

Diagnose und Therapie

Die Diagnosestellung einer zentralen Nebennierenrindeninsuffizienz ist schwierig, die klinischen Symptome sind bei betroffenen Patienten häufig unspezifisch. Aufgrund der potenziell lebensbedrohlichen Konsequenzen einer nicht diagnostizierten Nebennierenrindeninsuffizienz sollten Risikopatienten in mindestens jährlichen Intervallen mittels einer morgendlichen Bestimmung des Kortisols gescreent werden. Ein Nüchternkortisolspiegel >13 μg/dl, nach anderen Literaturangaben auch >15 μg/dl, wird als ausreichend angesehen, um das Vorliegen einer Nebennierenrindeninsuffizienz auszuschließen, demgegenüber sollen Kortisolspiegel <3 μg/dl hinweisend für eine Nebennierenrindeninsuffizienz sein (Fleseriu et al. 2016). Bei Unterschreiten eines Kortisolwertes von 13 μg/dl sollte bei Risikopatienten daher ein niedrigdosierter ACTH-Test durchgeführt werden. Bei Nachweis einer zentralen Nebennierenrindeninsuffizienz erfolgt die Substitutionstherapie mit Hydrokortison wie bei nichtonkologischen Patienten.

Hyperprolaktinämie

Eine Hyperprolaktinämie wird bei bis zu einem Drittel der pädiatrischen Hirntumorpatienten beobachtet, die eine hochdosierte Schädelbestrahlung (insbesondere Bestrahlungsdosen >50 Gy) erhielten. Die Hyperprolaktinämie verursacht jedoch selten klinische Symptome und erfordert in der Regel keine Behandlung.

Hypergonadotroper Hypogonadismus

Störungen der ovariellen Funktion nach gonadotoxischer Chemotherapie

Da die ovarielle Reserve mit steigendem Alter abnimmt, besteht bei gleicher therapeutischer Exposition bei älteren Patientinnen eine höhere Gonadotoxizität als bei jüngeren Patientinnen. So ist das Risiko für die Entwicklung einer sekundären Amenorrhö bzw. einer akuten Ovarialinsuffizienz bei postpubertären Patientinnen nach gonadotoxischer Therapie deutlich höher als das Risiko einer primären Amenorrhö bei präpubertären Patientinnen. Dennoch verursacht die hochdosierte Therapie mit gonadotoxischen Zytostatika (hier insbesondere mit Alkylanzien) eine Ovarialinsuffizienz auch bei jüngeren Mädchen (Tab. 2 und 3).

Tab. 3

Kategorien des Risikos gonadaler Toxizität verschiedener Zytostatika, die im Rahmen onkologischer Therapien im Kindes- und Jugendalter eingesetzt werden

Gonadotoxizität verschiedener Zytostatika
Hohes Risiko	Alkylanzien
	Mechlorethamin
	Cyclophosphami
	Chlorambucil
	Ifosfamid
	Busulfan
	Procarbazin
Mittleres Risiko	Cisplatin
	Cytosinarabinosid
	Doxorubicin
	Etoposid
	Carmustin, Lomustin
	Vinblastin
Geringes Risiko	Vincristin
	Methotrexat
	Prednison
	5-Mercaptopurin

Ein besonders hohes Risiko für die Entwicklung einer Ovarialinsuffizienz tragen prä- und postpubertäre Mädchen, die eine myeloablative Hochdosischemotherapie mit Alkylanzien (z. B. Busulfan, Melphalan) vor einer Stammzelltransplantation erhalten. Demgegenüber bleibt die ovarielle Funktion bei der Mehrzahl der Patientinnen, die im Rahmen von Standardtherapieprotokollen für onkologische Erkrankungen im Kindes- und Jugendalter behandelt werden, unbeeinträchtigt oder erholt sich in kurzem zeitlichen Abstand zum Therapieende. In der histologischen Aufarbeitung ovariellen Gewebes von prä- und postpubertären Mädchen, die z. B. eine Leukämietherapie erhielten, ist jedoch eine deutlich verringerte Follikelzahl sowie eine Hemmung des Follikelwachstums im Vergleich zu gesunden Kontrollen nachweisbar (Larsen et al. 2003). Dies erklärt, warum es bei einem Teil der Patientinnen, deren ovarielle Funktion im Anschluss an eine Alkylanzientherapie im Kindes- und Jugendalter zunächst unbeeinträchtigt erscheint, zur Entwicklung einer vorzeitigen Menopause in der 3. oder 4. Lebensdekade kommt.

Daten der Childhood Cancer Survivor Study zeigen, dass die Wahrscheinlichkeit für eine Schwangerschaft bei Patientinnen mit steigenden Alkylanziendosen im Vergleich zu gesunden Geschwisterkontrollen abnimmt. Auf den Schwangerschaftsverlauf und auch auf das Risiko für Erkrankungen oder Fehlbildungen des Neugeborenen hat eine Therapie mit gonadotoxischen Zytostatika im Kindes- und Jugendalter keinen Einfluss (Green et al. 2009b).

Störungen der ovariellen Funktion nach Strahlentherapie

Mädchen, die eine Bestrahlung des Abdomens, des Beckens oder der Lendenwirbelsäule erhielten, haben ein hohes Risiko für die Entwicklung einer ovariellen Insuffizienz (Tab. 1). Dies gilt insbesondere dann, wenn beide Ovarien im Bestrahlungsfeld lagen. Eine Strahlendosis von 6 Gy kann eine irreversible ovarielle Schädigung bei älteren erwachsenen Patientinnen verursachen. Im Kindes- und Jugendalter tritt eine permanente Ovarialinsuffizienz demgegenüber erst nach höheren ovariellen Strahlendosen zwischen 10 und 20 Gy auf. Eine Bestrahlungsdosis des Ovars >20 Gy war in der Childhood Cancer Survivor Study mit der höchsten kumulativen Inzidenz eines akuten Ovarialversagens assoziiert (70 % der Patientinnen). Fortgeschritten pubertäre oder postpubertäre Mädchen im Alter >13 Jahren hatten ein höheres Risiko für eine Ovarialinsuffizienz als jüngere, prä- oder beginnend pubertäre Mädchen im Alter bis zu 12 Jahren (Chemaitilly et al. 2006). Erfolgt die Strahlenexposition der Ovarien im Kontext einer Kombinationstherapie mit gonadotoxischen Zytostatika, so kann sich eine Ovarialinsuffizienz auch nach geringeren Strahlendosen manifestieren. Die Wahrscheinlichkeit für eine Schwangerschaft reduziert sich nach einer niedrigeren Strahlenexposition der Ovarien (>5 Gy) im Kindes- und Jugendalter. Darüber hinaus zeigen Studiendaten, dass fast alle Patientinnen, die im Adoleszentenalter eine Ganzkörperbestrahlung (TBI) erhalten, eine vorzeitige Ovarialinsuffizienz erleiden.

Diagnose und Therapie

Wie bei einem zentralen Hypogonadismus kann sich eine vorzeitige Ovarialinsuffizienz in Abhängigkeit vom erreichten Stadium der Pubertätsentwicklung als verzögerte oder arretierte Pubertätsentwicklung, primäre oder sekundäre Amenorrhö oder eine vorzeitige Menopause präsentieren. Wegweisender laborchemischer Befund zur Diagnosestellung der Ovarialinsuffizienz bei jugendlichen Mädchen und jungen Frauen sind deutlich erhöhte Serumkonzentrationen der Gonadotropine, insbesondere des FSH, sowie ein erniedrigtes Östradiol. Bei präpubertären Mädchen können demgegenüber die Gonadotropinspiegel trotz einer ovariellen Schädigung auch im altersentsprechenden Normbereich liegen und erst im Pubertätsverlauf auf pathologische Werte ansteigen. Eine Substitutionstherapie mit Sexualsteroiden erfolgt entsprechend der vorliegenden Leitlinien (Hauffa und Simic-Schleicher 2011) (Kap. „Störungen der Geschlechtsreife“). Pubertären Patientinnen, die eine gonadotoxische Therapie mit einem hohen Risiko für die Entwicklung einer vorzeitigen Ovarialinsuffizienz erhalten, kann heute die Kryokonservierung reifer Oozyten angeboten werden, die idealerweise vor einer Therapie durchgeführt werden sollte.

Störungen der testikulären Funktion nach antineoplastischer Chemotherapie

Männliche erwachsene Überlebende einer Krebserkrankung im Kindes- und Jugendalter weisen in 40–60 % der mit gonadotoxischen Zytostatika behandelten Fälle eine beeinträchtigte Fertilität auf. Entgegen früherer Annahmen haben ein jüngeres Alter bzw. ein präpubertärer Entwicklungsstand zum Therapiezeitpunkt in der Regel keinen schützenden Effekt vor späterer Infertilität. Das Keimzellepithel der Hoden ist deutlich vulnerabler gegenüber den Effekten gonadotoxischer Zytostatika als die Leydig-Zellen. Die höchste testikuläre Toxizität weisen Zytostatika aus der Stoffgruppe der Alkylanzien auf, jedoch können auch andere Substanzen die Hodenfunktion beeinträchtigen (Tab. 3). Neben dem Zytostatikum sind die kumulative Gesamtdosis, die Höhe der Einzeldosis sowie evtl. auch das Alter des Patienten zum Therapiezeitpunkt bedeutsam für das Ausmaß der testikulären Schädigung (Meistrich 2013) (Tab. 2). Die Leydig-Zell-Funktion ist in der Regel nach alleiniger Chemotherapie nicht beeinträchtigt. Nach sehr hohen Dosen gonadotoxischer Chemotherapie erscheint eine milde, subklinische Leydig-Zell-Insuffizienz jedoch möglich.

Auswirkungen der Radiotherapie auf die testikuläre Funktion

Eine Beeinträchtigung der Spermatogenese kann bereits nach niedrigen testikulären Bestrahlungsdosen von 0,1 Gy auftreten. Nach Dosen von 1–2 Gy wird nach mehreren Jahren häufig eine Erholung der Spermatogenese beobachtet, während eine Erholung der Spermatogenese nach Dosen von mehr als 2–3 Gy selten ist (Meistrich 2013). Eine Beeinträchtigung der Keimzellfunktion findet sich bei fast allen männlichen Patienten nach Ganzkörperbestrahlung (TBI) mit nur geringen Erholungsraten von <20 % nach TBI mit 9–10 Gy auch im längerfristigen Verlauf.

Eine Störung der Leydig-Zell-Funktion wird in der Regel erst nach höheren Bestrahlungsdosen (>20 Gy bei präpubertären Jungen bzw. >30 Gy bei erwachsenen Patienten) beobachtet (Tab. 1).

Diagnose und Therapie

Die Diagnosestellung einer Beeinträchtigung der Leydig-Zell-Funktion beruht auf der regelmäßigen Erhebung des Stadiums der Pubertätsentwicklung sowie von anamnestischen Symptomen, die auf einen Testosteronmangel hindeuten. Klinisch apparent ist eine Störung der Keimzellfunktion oft durch ein altersentsprechend deutlich zu geringes Hodenvolumen bei ansonsten normal voranschreitender Pubertätsentwicklung. Ergänzt werden Anamnese und klinischer Befund durch die Bestimmung von LH, FSH, Testosteron und ggf. auch Inhibin B. Die Therapie des Testeronmangels erfolgt entsprechend der verfügbaren Leitlinien (Hauffa und Simic-Schleicher 2011). Eine Kryokonservierung von Spermien sollte allen Jungen, bei denen die Pubertätsentwicklung begonnen hat, vor Beginn einer gonadotoxischen Therapie angeboten werden. Nach Abschluss und im Verlauf nach einer solchen Therapie sind wiederholte Spermiogramme sinnvoll, da es auch im langfristigen Verlauf zur Erholung der Spermatogenese kommen kann.

Störungen der Schilddrüsenfunktion

Störungen der Schilddrüsenfunktion sind die häufigsten endokrinologischen Spätfolgen nach einer onkologischen Therapie im Kindes- und Jugendalter und umfassen die primäre Hypothyreose, Autoimmunthyreoiditiden und Schilddrüsenkarzinome.

Primäre Hypothyreose

Der wichtigste Risikofaktor für die Entwicklung einer primären Hypothyreose ist die Strahlenexposition der Schilddrüse (Tab. 1). Das Hypothyreoserisiko steigt sowohl mit steigender Strahlendosis als auch mit zunehmender Dauer der Nachbeobachtung. Patienten mit Hodgkin-Lymphom, die eine Mantelfeldbestrahlung unter Einbeziehung der Schilddrüse erhielten, bilden eine besondere Risikogruppe, ebenso wie Patienten, die im Rahmen der eine Stammzelltransplantation eine Ganzkörperbestrahlung erhielten. Während eine konventionelle Chemotherapie in der Regel wenig Einfluss auf die Entwicklung einer permanenten oder behandlungsbedürftigen Störung der Schilddrüsenfunktion hat, sind die Therapie mit ¹³¹I-MIBG und die Behandlung mit Tyrosinkinase-Inhibitoren (Sorafenib, Sunitinib, Imanitib) mit einem signifikanten Risiko für eine Hypothyreose assoziiert (Tab. 2).

Diagnose und Therapie

Nach einer Strahlenexposition der Schilddrüse sollten TSH und fT4 in mindestens jährlichen Intervallen in den ersten 10 Jahren der Nachsorge bestimmt werden, im Anschluss daran sollten Kontrolluntersuchungen mindestens 2-jährlich erfolgen. Häufigere Kontrollen sind bei Patienten unter einer Erhaltungschemotherapie mit Tyrosinkinase-Inhibitoren erforderlich. Bei Nachweis einer primären Hypothyreose soll eine Behandlung mit L-Thyroxin begonnen werden. Im Falle einer subklinischen Hypothyreose (Erhöhung des Serum-TSH >6 mU/l bei gleichzeitig normalem TSH) sollte zunächst eine Kontrolluntersuchung nach 3-monatigem Intervall durchgeführt werden. Bestätigt sich in dieser Untersuchung die Konstellation einer subklinischen Hypothyreose, so empfehlen die Leitlinien den Beginn einer Substitutionsbehandlung mit L-Thyroxin (Denzer et al. 2014). Bei der Interpretation von TSH-Spiegeln vor Beginn einer Behandlung oder zum Zwecke der Therapiesteuerung, muss bei Patienten nach kranialer oder kraniospinaler Bestrahlung immer auch die Möglichkeit der Entwicklung einer TSH-Defizienz bedacht werden (Abschn. 2.4).

Autoimmunthyreoiditiden

Autoimmunthyreoiditiden mit hypo-, aber auch hyperthyreoter Verlaufsform werden vermehrt bei Patienten nach autologer und allogener Stammzelltransplantation beobachtet. Ursächlich hierfür könnten die Autoimmunreaktion vermittelnde T- und B-Lymphozyten aus dem Transplantat, aber auch andere Mechanismen wie z. B. eine vorhergehende Ganzkörperbestrahlung im Rahmen der Konditionierung sein. Bei Patienten nach Stammzelltransplantation sollten daher auch in mindestens jährlichen Intervallen Kontrollen der Schilddrüsenfunktion erfolgen, im Falle auffälliger Werte sollte dann die Bestimmung von Schilddrüsen-Autoantikörpern ergänzt werden. Ein gehäuftes Auftreten von autoimmun bedingten Hyperthyreosen wurde bei Patienten mit Hodgkin-Lymphom beobachtet, bei denen die Schilddrüse einer besonders hohen Strahlendosis ausgesetzt war (>35 Gy). Anamnestische oder klinische Hinweise, die auf eine hyperthyreote Stoffwechsellage hindeuten könnten, sollten daher in dieser Patientengruppe immer zu einer zeitnahen Labordiagnostik führen. Auch der Einsatz von immunmodulierenden Substanzen wie Interferon oder CTLA4-Antikörpern (z. B. Ipilimumab, Bavacizumab) könnte mit einem erhöhten Risiko für die Entwicklung einer Autoimmunthyreoiditis verbunden sein. Daher sollten vor einer Therapie mit Immunmodulatoren TSH und fT4 bestimmt und ein Antikörper-Screening durchgeführt werden, gefolgt von regelmäßigen Bestimmungen der Schilddrüsenfunktion unter Therapie (Corsello et al. 2013).

Schilddrüsenkarzinome

Schilddrüsenkarzinome gehören zu den häufigsten Sekundärmalignomen nach Krebserkrankungen im Kindes- und Jugendalter. Entscheidender Risikofaktor ist die Strahlenexposition der Schilddrüse entweder durch direkte Bestrahlung oder Streustrahlung. Das höchste Risiko für die Entwicklung eines Schilddrüsenkarzinoms wird im Dosisbereich zwischen 10 und 20(−30) Gy beobachtet (Tab. 1). Bei höheren Dosen sinkt das Karzinomrisiko, möglicherweise bedingt durch die vollständige Ablation der Schilddrüse, wiederum ab. Mädchen sind häufiger von einem Schilddrüsenkarzinom als Sekundärneoplasie betroffen als Jungen, ebenso ist ein jüngeres Alter zum Bestrahlungszeitpunkt ein weiterer Risikofaktor. Papilläre Schilddrüsenkarzinome sind die häufigste Entität nach Bestrahlung, während follikuläre Karzinome seltener auftreten. Die Latenz von der Strahlenexposition bis hin zur Entwicklung eines Schilddrüsenkarzinoms variiert erheblich und reicht von wenigen Jahren bis zu mehreren Jahrzehnten.

Diagnose und Therapie

Nach einer Krebserkrankung im Kindes- und Jugendalter sollte regelmäßig eine palpatorische Untersuchung der Schilddrüse und Halslymphknoten durchgeführt werden. Nach Strahlenexposition der Schilddrüse empfehlen die aktuellen deutschen Leitlinien zur endokrinologischen Nachsorge ergänzend eine regelmäßige sonografische Untersuchung der Schilddrüse mindestens alle 2 Jahre (Denzer et al. 2014). Bei suspekten knotigen Veränderungen soll die weitere Abklärung dann entsprechend der aktuell verfügbaren Leitlinien der Fachgesellschaften erfolgen

Störungen des Knochenstoffwechsels

Störungen des Knochenstoffwechsels sind häufige, aber gleichzeitig häufig nicht oder nur spät diagnostizierte Folgen einer Krebserkrankung im Kindes- und Jugendalter. Kinder und Jugendliche haben nach einer Krebserkrankung ein langfristig erhöhtes Risiko für Frakturen, Osteopenie und Osteoporose. Bereits zum Zeitpunkt der Diagnosestellung einer onkologischen Erkrankung können Störungen des Knochenstoffwechsels bestehen (z. B. eine verringerte Knochendichte und pathologische Frakturen bei ALL-Patienten), oder diese manifestieren sich als akute oder längerfristige, direkte oder indirekte Folge der eingesetzten Therapiemodalitäten. So kann eine hochdosierte Glukokortikoidtherapie u. a. durch Inhibierung der Osteoblastenproliferation, der Kollagen-I-Synthese und der Matrixmineralisation sowohl zu akuten Komplikationen wie Kompressionsfrakturen der Wirbelkörper oder Osteonekrosen, aber auch zu einer langfristig gegenüber gesunden Kontrollen erniedrigten Knochendichte führen. Ebenfalls direkte Auswirkungen auf den Knochenstoffwechsel haben über verschiedene Mechanismen die Exposition zu Methotrexat, Purin-Antimetaboliten, Platinderivaten, Topoisomerase-II-Hemmern und Anthrazyklinen bzw. Hemmstoffen der DNA-Interkalation. Auch Tyrosinkinase-Inhibitoren führen möglicherweise zu Veränderungen des Knochenstoffwechsels. Eine Verringerung der Knochendichte kann zudem sekundär als Folge einer Ifosfamid-induzierten Schädigung der renalen Tubuli im Sinne eines Fanconi-Syndroms, eines Wachstumshormonmangels nach kranialer Strahlentherapie oder eines Hypogonadismus nach hochdosierter Alkylanzientherapie, Strahlenexposition der Gonaden oder auch einer Schädelbestrahlung resultieren. Aggravierend wirken darüber hinaus Phasen längerer Immobilität, z. B. nach operativen Eingriffen, Fehlbelastungen in der Folge operativer Tumorresektionen am Skelettsystem, Fehl- oder Mangelernährung und der in manchen Patientenkollektiven beobachtete „sedentary lifestyle“ mit deutlich verringerter körperlicher Aktivität im längerfristigen Verlauf nach einer Krebserkrankung.

Diagnose und Therapie

Anamnese und Untersuchungsbefunde, die auf Störungen des Skelettsystems hindeuten könnten, sollen bei Patienten nach einer Krebserkrankung immer zu weiterführender Diagnostik führen. Mögliche Symptome umfassen Knochenschmerzen, häufig im Bereich der großen Gelenke sowie insbesondere Rückenschmerzen, die Entwicklung von Wirbelsäulen- oder Extremitätenfehlstellungen, eine verminderte Gehstrecke und pathologische Frakturen. Ausgewählte Beispiele für diagnostische Maßnahmen bei Verdacht auf Störungen des Knochenstoffwechsels werden in Tab. 2 zusammengefasst. Gleichzeitig bestehende Endokrinopathien, die den Knochenstoffwechsel ungünstig beeinflussen können, wie Hypogonadismus, Wachstumshormonmangel oder auch Störungen der Schilddrüsenfunktion müssen zeitgerecht diagnostiziert und therapiert werden. Dies gilt in gleicher Weise für das renale Fanconi-Syndrom. Zur Behandlung einer manifesten Osteoporose können Bisphosphonate, physiotherapeutische Maßnahmen sowie eine Kalzium- und Vitamin-D-Substitution eingesetzt werden. Osteonekrosen erfordern häufig ein multidisziplinäres Vorgehen mit adäquater Schmerztherapie, Physiotherapie, dem Einsatz von Bisphosphonaten und chirurgischen Maßnahmen.

Adipositas und kardiovaskuläres Risiko

Übergewicht, Adipositas und auch ein erhöhtes Risiko für die Entwicklung eines Diabetes mellitus sind häufige Spätfolgen einer Krebserkrankung im Kindes- und Jugendalter. Ein besonderes Adipositasrisiko tragen Patienten mit suprasellären Hirntumoren und/oder einer operativen Schädigung des Hypothalamus. Die in vielen Fällen resultierende hypothalamische Adipositas mit rapider Gewichtszunahme bereits kurz nach dem schädigenden Insult ist eine mit heute verfügbaren therapeutischen Mitteln nur unzureichend beherrschbare Herausforderung. Auch Überlebende einer ALL im Kindesalter haben ein deutlich erhöhtes Adipositasrisiko, aktuelle Studien zeigen, dass im Verlauf von 10 Jahren Nachsorge zwischen einem Drittel bis fast der Hälfte der Patienten betroffen sind (Zhang et al. 2014). Als mögliche Risikofaktoren werden eine kraniale Bestrahlung, aber auch die für die Behandlung von akuten Leukämien typischerweise erforderliche hochdosierte Glukokortikoidtherapie diskutiert. Insulinresistenz und Störungen der Glukosetoleranz bis hin zu einem deutlich erhöhten Risiko für die Manifestation eines Diabetes mellitus Typ 2 werden bei Patienten im mittel- bis langfristigen Verlauf nach einer Stammzelltransplantation beobachtet (Taskinen et al. 2000). Ursächlich hierfür erscheinen vor allem Störungen der Körperzusammensetzung mit erhöhter Fett- und verringerter Muskelmasse bis hin zum Phänotyp einer partiellen Lipodystrophie, aber auch mögliche direkte Effekte der in dieser Patientengruppe häufig eingesetzten Ganzkörperbestrahlung auf Insulinsensitivität und evtl. auch Betazellkapazität (Wie et al. 2015a, b). Weitere das kardiovaskuläre Risiko bei ehemals onkologischen Patienten erhöhende Faktoren könnten durch Exposition zu Platinderivaten verursachte Dyslipidämien sowie eine durch Anthrazykline verursachte endotheliale Dysfunktion sein.

Diagnose und Therapie

Eine jährliche Bestimmung des BMI zur Erkennung von Übergewicht und Adipositas, aber auch eines Untergewichtes sollte bei allen Patienten nach einer Krebserkrankung im Kindes- und Jugendalter erfolgen (Denzer et al. 2014). In diesem Kontext erscheint es wichtig, darauf hinzuweisen, dass nach einer Krebserkrankung ein deutlich erhöhter Körperfettanteil auch bei normalem BMI vorliegen kann, sodass ggf. auch eine Messung des Taillenumfangs oder der Einsatz apparativer Verfahren zur Messung der Körperzusammensetzung (z. B. DEXA) sinnvoll sein können. Eine risikoadaptierte Diagnostik zur Erkennung adipositasassoziierter Komorbidität sollte entsprechend der hierzu verfügbaren Leitlinien für Kinder und Jugendliche bzw. Erwachsene erfolgen (Wabitsch und Kunze 2015). Differenzialdiagnostisch ist bei entsprechender therapeutischer Exposition immer auch an die Möglichkeit eines Wachstumshormonmangels, eines Hypogonadismus sowie einer Hypothyreose zu denken. Nach Schädelbestrahlung, abdomineller oder Ganzkörperbestrahlung sollte unabhängig vom Gewichtsstatus ein Screening mittels Nüchternbestimmung von Blutzucker und Lipidprofil durchgeführt werden. Die Therapie von Dyslipidämie und Störungen des Glukosestoffwechsels richtet sich nach den aktuellen Leitlinien der jeweiligen Fachgesellschaften. Ebenso soll sich die Therapie einer Adipositas nach den vorliegenden Leitlinien richten (Wabitsch et al. 2009). Eine Sonderstellung nimmt hier jedoch die hypothalamische Adipositas ein, für die keine etablierten Therapiekonzepte vorliegen. Hierzu bisher publizierte Studien zeigen in kleinen Studienpopulationen über i. d. R. nur kurze Beobachtungsräume ein allenfalls begrenztes Ansprechen der Adipositasentwicklung auf Therapieversuche mit Stimulanzien, Octreotid, Diazoxid oder GLP-1-Agonisten.

Zusammenfassung

Die zeitgerechte und rasche Diagnostik endokrinologischer Spätfolgen einer antineoplastischen Therapie im Kindes- und Jugendalter hat angesichts der Vielfalt und Komplexität der möglichen Störungen und ihrer langfristigen Konsequenzen für Gesundheit und Lebensqualität außerordentliche Bedeutung für die Betroffenen. Da sich viele dieser Behandlungsfolgen erst im Verlauf von Jahren bis hin zu Jahrzehnten manifestieren oder symptomatisch werden, ist eine langfristige endokrinologische Nachsorge bei allen onkologischen Patienten im Kindes- und Jugendalter indiziert.

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Endokrinologische Langzeitfolgen in der pädiatrischen Onkologie

Hintergrund

Störungen der hypothalamohypophysären Funktion

Wachstumshormonmangel

Pubertas praecox vera

Hypogonadotroper Hypogonadismus

Zentrale Hypothyreose

Zentrale Nebennierenrindeninsuffizienz

Hyperprolaktinämie

Hypergonadotroper Hypogonadismus

Störungen der ovariellen Funktion nach gonadotoxischer Chemotherapie

Störungen der ovariellen Funktion nach Strahlentherapie

Störungen der testikulären Funktion nach antineoplastischer Chemotherapie

Auswirkungen der Radiotherapie auf die testikuläre Funktion

Störungen der Schilddrüsenfunktion

Primäre Hypothyreose

Autoimmunthyreoiditiden

Schilddrüsenkarzinome

Störungen des Knochenstoffwechsels

Adipositas und kardiovaskuläres Risiko

Zusammenfassung