Pädiatrische Endokrinologie und Diabetologie
Autoren
Pamela Fischer-Posovszky und Jan-Bernd Funcke

Fettgewebe als endokrines Organ

Adipositas ist durch eine Zunahme der Fettgewebsmasse charakterisiert. Diese beruht entweder auf einer Hypertrophie der vorhandenen Fettzellen oder einer Kombination aus Fettzellhypertrophie und -hyperplasie. Jede Gewichtszunahme führt dabei zunächst zu einer Volumenzunahme der vorhandenen Adipozyten. Ab einer kritischen Zellgröße kommt es durch bislang noch nicht identifizierte Signale, die wahrscheinlich von den vergrößerten Fettzellen selbst stammen, zur Rekrutierung von Vorläuferzellen und Bildung neuer Fettzellen.
Adipositas ist durch eine Zunahme der Fettgewebsmasse charakterisiert. Diese beruht entweder auf einer Hypertrophie der vorhandenen Fettzellen oder einer Kombination aus Fettzellhypertrophie und -hyperplasie. Jede Gewichtszunahme führt dabei zunächst zu einer Volumenzunahme der vorhandenen Adipozyten. Ab einer kritischen Zellgröße kommt es durch bislang noch nicht identifizierte Signale, die wahrscheinlich von den vergrößerten Fettzellen selbst stammen, zur Rekrutierung von Vorläuferzellen und Bildung neuer Fettzellen.
Exkurs
Das Fettgewebe ist ein dynamisches Organ. Neben lipidbeladenen Adipozyten findet man im Fettgewebe Vorläuferzellen unterschiedlicher Entwicklungsstufen, z. B. mesenchymale Stammzellen und bereits prädeterminierte Präadipozyten. Während des gesamten Lebens werden sowohl neue Fettzellen gebildet als auch vorhandene Fettzellen eliminiert.
In einer im Jahre 2008 veröffentlichten Studie (Spalding et al. 2008) wurde gezeigt, dass im Erwachsenenalter unabhängig vom Body-Mass-Index jährlich etwa 10 % der Fettzellen erneuert werden.

Wachstum des Fettgewebes während der körperlichen Entwicklung

Die meisten Studien, die sich mit der frühen Entwicklung des Fettgewebes beschäftigen, basieren auf einfachen morphologischen Methoden. Wassermann postulierte bereits 1965 sog. Anlagen, aus denen sich das Fettgewebe entwickelt (Fischer-Posovszky und Wabitsch 2004). In den ersten Schwangerschaftswochen können Zellen, aus denen sich Fettzellen entwickeln werden, noch nicht von anderen Zelltypen des Bindegewebes unterschieden werden. Histologische Untersuchungen menschlicher Feten zeigten, dass das Fettgewebe zwischen der 14. und 16. Schwangerschaftswoche erstmals sichtbar wird. Zunächst bilden sich Aggregate mesenchymaler Zellen. Gleichzeitig beginnt die Ausbildung von Kapillaren und es entstehen primitive Fettläppchen, die sich durch ihren hohen Gehalt an Triglyzeriden auszeichnen. Die Beobachtung, dass die erste identifizierbare Struktur in einem sich entwickelnden Fettläppchen eine Kapillare ist, weist auf eine enge Assoziation von Angiogenese und Adipogenese hin. Fettläppchen sind zuerst im Kopf- und Halsbereich, dann am Körperstamm und schließlich auch an den Extremitäten zu finden. Nach der 23. Schwangerschaftswoche ändert sich die Anzahl der Lobuli nicht mehr, während ihre Größe weiterhin konstant zunimmt. Zu diesem frühen Zeitpunkt der Entwicklung sind die Fettzellen multivakuolär. Im weiteren Verlauf entwickeln sie sich zu univakuolären, noch sehr kleinen Adipozyten, die dann die typischen Fettläppchen bilden, wie sie beim Neugeborenen zu finden sind. Entlang der kleinen Gefäße der Fettläppchen kann man alle Stadien der Fettzellentwicklung finden: die jüngsten Zellen befinden sich in der Peripherie, die am weitesten im Differenzierungsprozess fortgeschrittenen im Hilus. Zu Beginn des letzten Trimesters der Schwangerschaft ist die subkutane Hautschicht des Fetus an nahezu allen Stellen des Körpers mit differenziertem Fettgewebe ausgestattet.
Zum Zeitpunkt der Geburt beträgt der Fettanteil an der Körpermasse zwischen 13 % und 16 %. Im ersten Lebensjahr steigt der Körperfettgehalt bei normalgewichtigen Kindern weiter auf etwa 28 % an. Deutlich wird dies vor allem durch eine Zunahme des subkutanen Fettgewebes. Ein weitaus geringerer Anteil des Fettgewebes befindet sich intraabdominell und retroperitoneal. Die Fettmasse steigt von insgesamt etwa 0,7 kg zum Zeitpunkt der Geburt auf etwa 2,8 kg an (Fischer-Posovszky und Wabitsch 2004). Die Zunahme der Körpermasse während des Wachstums kann in eine Zunahme an fettfreier und fetthaltiger Körpermasse unterteilt werden. Das Verhältnis dieser beiden Anteile zueinander ist vom Lebensalter abhängig und ändert sich in zyklischer Form.
Säuglinge besitzen normalerweise einen beträchtlichen Panniculus adiposus, den typischen „Babyspeck“. Schon zu Beginn des 20. Jahrhunderts beschrieb Stratz verschiedene Phasen in der Kindheit, in denen anthropometrische Veränderungen des Fettgewebes auftreten. Eine Phase der „ersten Fülle“ findet sich im 1. Lebensjahr. Aus dieser ersten Fülle entwickelt sich dann die „erste Streckung“, die von einer Verschmälerung der subkutanen Fettschicht ab dem 2. Lebensjahr gekennzeichnet ist, ohne dass dabei das Wachstum im Allgemeinen beschleunigt ist. In späteren Jahren wiederholt sich dieser biphasische Vorgang in ähnlicher Weise. Der Körperfettanteil vergrößert sich zwischen dem 8. und 10. Lebensjahr – also während der frühen Pubertät („zweite Fülle“). Bei Jungen kann man dann eine „zweite Streckung“ (fat spurt) während des pubertären Wachstumsschubes beobachten, während bei den Mädchen häufig das Stadium der zweiten Fülle erhalten bleibt und eine weitere Zunahme der Fettgewebsmasse bis ins Erwachsenenalter erfolgt. Eine Anhäufung des Fettgewebes scheint physiologischerweise also stets vor einer Wachstumssteigerung stattzufinden (Fischer-Posovszky und Wabitsch 2004).
Der Gestaltwandel des Kindes bis zur Geschlechtsreife und danach wird durch die Ausprägung eines bestimmten Fettverteilungstyps beeinflusst, welcher vermutlich genetisch fixiert ist. Diese Konstitutionsmerkmale können aber in Folge von Krankheiten der Gonaden oder der Nebennierenrinde sowie anderer meist seltener Störungen verändert werden. Die typischen Geschlechtsunterschiede in der Ausprägung des Fettorgans werden erst während der Pubertät deutlich sichtbar, obwohl sich solche bereits im Kindes- und Kleinkindesalter andeuten.
Untersuchungen der Zellularität des Fettgewebes in den 1970er-Jahren führten zur Identifikation von zwei sensiblen Phasen der Adipogenese, die den von Stratz beschriebenen Phasen entsprechen. Die Zunahme von Körperfett in der ersten Fülle resultiert hauptsächlich aus einer Zunahme des Adipozytenvolumens. Für die Zunahme während der zweiten Fülle scheint in erster Linie eine Zunahme der Adipozytenzahl verantwortlich zu sein. Aufgrund dieser Ergebnisse der Untersuchungen der Fettgewebszellularität wurde ursprünglich vermutet, dass die Gesamtzahl der Fettzellen eines Individuums während der o. g. sensiblen Phasen der Adipogenese in der Kindheit fixiert wird und sich im Erwachsenenalter nicht mehr ändert. Eine weitere Vergrößerung der Fettgewebsmasse könnte dementsprechend nur durch eine Zunahme des Adipozytenvolumens erreicht werden.

Klassische Funktion des Fettgewebes

Die klassische Vorstellung der Funktion des Fettgewebes war, dass in diesem Organ überschüssige Energie in Form von Triglyzeriden eingelagert wird um diese Energiereserven bei erhöhtem Bedarf bzw. Nahrungsmangel rasch wieder mobilisieren zu können (Kap. „Zentrale Regulation des Körpergewichtes“). Lange Zeit wurde angenommen, dass die Regulation der Fettzellfunktion ausschließlich durch exogene Hormone wie Insulin oder Katecholamine erfolgen würde. Dafür sprach auch, dass Fettzellen spezifische Rezeptoren für eine Vielzahl von Hormonen exprimieren. Adipozyten wurden daher primär als Zielzellen einer komplexen hormonellen Regulation betrachtet. Eine eigenständige aktive Rolle im Stoffwechselgeschehen hingegen wurde dem Fettgewebe lange nicht zugestanden.
Das Fettgewebe ist das größte Energiereservoir im Körper, seine metabolischen Eigenschaften machen es zum ausführenden Organ des zentral gesteuerten Energiehaushaltes (Fischer-Posovszky und Wabitsch 2004). Eine der wesentlichen Aufgaben der Fettzelle besteht in der Synthese und Speicherung von Lipiden (Abb. 1). Wie in anderen Geweben beginnt die hierfür notwendige Reaktionsfolge mit der Reaktion von Glyzerol-3-P mit zwei Acyl-Coenzym A (Acyl-CoA), wobei Phosphatidsäure entsteht. Nach deren Dephosphorylierung zu Diacylglyzerin reagiert dieses mit einem weiteren Acyl-CoA zu Triaclyglyzerin.
Für die Bereitstellung des hierfür nötigen Acyl-CoA gibt es prinzipiell drei Möglichkeiten. Der quantitativ wichtigste Weg ist die Aufnahme von Fettsäuren aus dem Blut. Triglyzeride, die im Blut in Form von Lipoproteinen wie VLDLs (very low density lipoprotein) oder Chylomikronen transportiert werden, werden durch die Lipoproteinlipase hydrolysiert. Dieses Enzym wird von der Fettzelle synthetisiert und ist nach seiner Sekretion an der luminalen Seite des Endotheliums lokalisiert. Die Aktivität der Lipoproteinlipase (LPL) wird durch Erhöhung der Insulinspiegel gesteigert. Die Fettsäuren werden anteilig über passive Diffusion und über spezifische Transportproteine wie FATP (fatty acid transport protein) oder CD36 (auch fatty acid translocase) in die Fettzelle aufgenommen. Als zweite Möglichkeit ist der sog. Reveresterungszyklus zu nennen. Triglyzeride werden auch unter basalen Bedingungen mit geringer Geschwindigkeit gespalten, wobei nur ein kleiner Teil der dabei freigesetzten Fettsäuren abgegeben wird. Der größere Teil wird wieder zu Triglyzeriden verestert. Die letzte Möglichkeit ist die de-novo-Synthese von Fettsäuren (Lipogenese) aus Substraten wie Glukose, Acetat oder Pyruvat. Die Lipogenese scheint beim Menschen allerdings nur von untergeordneter Bedeutung zu sein.
Glukose tritt durch erleichterte Diffusion in die Fettzelle ein. Dieser Prozess wird durch spezifische Glukosetransportmoleküle unterstützt. Das bedeutendste Glukosetransportmolekül im Fettgewebe ist Glut-4, dessen Funktion u. a. durch Insulin reguliert wird. Ein Teil der aufgenommenen Glukose wird direkt oxidiert. Neuere Untersuchungen lassen vermuten, dass Laktat ein Hauptprodukt des Glukosestoffwechsels im Fettgewebe ist, zu welchem bis zu 50 % der aufgenommenen Glukose abgebaut werden.
Die zweite, fundamentale Aufgabe des Fettgewebes ist die Mobilisierung von gespeicherter Energie (Abb. 1). Die Freisetzung von Fettsäuren aus Fettzellen zur Energiebereitstellung während Perioden negativer Energiebilanz wird durch eine komplexe Interaktion verschiedener Hormone beeinflusst. Die Schlüsselenzyme im Abbau der intrazellulären Triglyzeride (Lipolyse) sind die hormonsensitive Lipase (HSL) und die Fettgewebstriglyzeridlipase (adipose tissue triglyceride lipase). Hormone mit lipolytischer Wirkung, wie z. B. Adrenalin, Noradrenalin oder Glukagon stimulieren über entsprechende Rezeptoren die Adenylatzyklase-Aktivität der Fettzelle und lösen so eine Erhöhung des zyklischen Adenosinmonophosphat (cAMP)-Spiegels aus. Dies hat eine Aktivierung der Proteinkinase A (PKA) zur Folge, was letztendlich zur Phosphorylierung und Aktivierung der Lipasen HSL und ATGL führt. Das Ergebnis dieses Prozesses ist die Bildung von freien Fettsäuren und Diacylglyzerol, welches wiederum zu freien Fettsäuren und Glyzerin hydrolysiert wird. Da das Enzym Glyzerokinase im Fettgewebe nicht exprimiert wird, kann das anfallende Glyzerin nicht direkt phosphoryliert und wiederverwendet werden. Es wird stattdessen aus der Zelle geschleust und in die Leber transportiert.
Es ist faszinierend, dass die beiden eigentlich gegensätzlichen Vorgänge der Lipidspeicherung und -mobilisierung parallel ablaufen können. Beide Vorgänge werden durch eine Vielzahl an Faktoren reguliert. Das dabei wichtigste, anabol wirkende Hormon ist Insulin. Neben seiner Wirkung auf die Lipoproteinlipase stimuliert Insulin die zelluläre Aufnahme von Glukose und anderen Metaboliten, es stimuliert die Triglyzeridsynthese und hemmt den Triglyzeridabbau. Bedeutende Gegenspieler des Insulins sind Katecholamine, die vor allem die Lipolyse stimulieren. Andere modulierende Faktoren sind Glukagon, Glukokortikoide, andere Steroidhormone und das Wachstumshormon. Ebenfalls wichtig zu wissen ist, dass Änderungen in der Nahrungszufuhr einen direkten Einfluss auf den Fettzellstoffwechsel nehmen und z. B. die Sensitivität gegenüber verschiedenen Hormonen beeinflussen können.

Sekretorische Funktion des Fettgewebes

In den letzten 10 Jahren hat sich die Vorstellung der Funktion des Fettgewebes radikal geändert. Nach klassischer Sicht hielt man das Fettgewebe lediglich für ein passives Speicherorgan. Durch die Beobachtung, dass Fettzellen Tumornekrosefaktor α (TNF-α) synthetisieren, und aufgrund der Entdeckung von Leptin, einem fettzellspezifischen Protein, welches in die Blutbahn freigesetzt wird und nach Passage der Blut-Hirn-Schranke die Nahrungsaufnahme supprimiert, hat sich die Sichtweise geändert. Das Fettgewebe wird heute als endokrines Organ angesehen, das eine Vielzahl an Faktoren – Proteine, Lipide und andere Moleküle – produziert und sezerniert (Abb. 2) (Fischer-Posovszky et al. 2007; Deng und Scherer 2010; Fasshauer und Blüher 2015). Bislang wurden mehrere hundert Sekretionsprodukte charakterisiert, die sich unterschiedlichen Familien zuordnen lassen. Dabei ist zwischen Faktoren, die in der Zirkulation erscheinen und dort eine systemische Wirkung entfalten, und solchen, die primär auf lokaler Ebene wirksam sind, zu unterscheiden.

Regionale Unterschiede

Eine Vielzahl von Studien zeigt, dass das gesundheitliche Risiko adipöser Menschen maßgeblich von der Lokalisation der überschüssigen Fettgewebsmasse und damit dem Fettverteilungsmuster bestimmt wird. Vor allem vergrößerte viszerale Fettdepots sind eng mit der Entwicklung metabolischer und kardiovaskulärer Komplikationen assoziiert. Folgend haben Unterschiede in der sekretorischen Funktion von Fettzellen aus verschiedenen Körperregionen großes Interesse auf sich gezogen, und signifikante regionale Unterschiede in der Expression bestimmter Fettzellprodukte wurden aufgedeckt. Es fällt vor allem auf, dass Faktoren, die besonders eng mit Komplikationen der Adipositas verknüpft sind, in omentalen Fettzellen stärker exprimiert werden als in subkutanen Fettzellen (z. B. Angiotensinogen, Interleukin 6 und PAI-1). Dies gilt allerdings nicht für alle Sekretionsprodukte. So ist beispielsweise die Expression von Leptin in subkutanen Fettzellen deutlich höher als in omentalen Fettzellen.
In diesem Kontext ist allerdings auch zu beachten, dass etwa 80 % des Körperfetts in den subkutanen und nur etwa 15 % in den viszeralen Fettdepots lokalisiert ist, sodass sich die Frage nach dem tatsächlichen Beitrag der Sekretionsprodukte des viszeralen Fettgewebes stellt. Dabei muss jedoch auch berücksichtigt werden, dass die Vaskularisierung und Innervierung der omentalen Fettdepots wesentlich ausgeprägter ist als jene der subkutanen Depots.

Kommunikation zwischen Fettgewebe und anderen Organsystemen

Nur ein Teil der vom Fettgewebe produzierten Faktoren sind als klassische, endokrine Botenstoffe anzusehen. Dennoch ermöglichen die Sekretionsprodukte einen intensiven Informationsaustausch zwischen dem Fettgewebe und anderen Organsystemen. Dies dürfte von enormer klinischer Bedeutung sein, da die Adipositas mit einer Vielzahl unterschiedlicher Begleit- und Folgeerkrankungen einhergeht, deren Pathophysiologie bislang ungeklärt ist. Es wird derzeit immer noch intensiv untersucht, welche Bedeutung die Sekretionsprodukte des Fettgewebes für die Entstehung der adipositastypischen Komplikationen haben. Eine bessere Kenntnis der Zusammenhänge könnte neue Optionen eröffnen, die Komplikationen der Adipositas zu vermeiden oder zumindest zielgenauer zu therapieren.
Im Folgenden sollen einige Sekretionsprodukte von Fettzellen, die insbesondere in Hinblick auf die Pathophysiologie der metabolischen und kardiovaskulären Komplikationen der Adipositas wichtig sein könnten, näher beleuchtet werden.

Leptin

Das wohl bekannteste Adipokin ist das 1994 entdeckte Leptin. Es handelt sich um ein Zytokin mit einer Größe von 16 kDa. Leptin wird von Adipozyten produziert und sezerniert, und seine Konzentration in der Zirkulation korreliert positiv sowohl mit der Fettgewebsmasse als auch mit dem Ernährungsstatus. Während der Pubertät entwickelt sich ein Geschlechtsdimorphismus. Testosteron inhibiert die Produktion von Leptin, sodass man bei Jungen eine deutlich niedrigere Konzentration von Leptin im Serum findet als bei Mädchen. Die wohl wichtigste Funktion von Leptin ist die Regulation von Nahrungsaufnahme und Energieverbrauch.
Exkurs
Bereits in den frühen 1970er-Jahren wurde im Rahmen der „Lipostase-Theorie“ die Existenz eines zirkulierenden Sättigungsfaktors postuliert. Sie geht davon aus, dass vom Fettgewebe in Abhängigkeit vom Energiestatus lösliche Botenstoffe in die Blutbahn sezerniert werden, die im zentralen Nervensystem zu einer Steigerung des Energieverbrauchs und einer Inhibition der Nahrungsaufnahme führen. Diese Theorie wurde durch sog. Parabiose-Experimente unterstützt: Koppelt man die Blutkreisläufe einer normalgewichtigen und einer adipösen Maus, führt das bei der adipösen Maus zu einer deutlichen Gewichtsabnahme. Erst 1994 gelang der Arbeitsgruppe um Jeffrey Friedman die Identifikation des obese-Gens (Ob-Gen) und seines Genproduktes Leptin (abgeleitet von griech. „leptos“ für „dünn“) (Zhang et al. 1994).
Leptinrezeptoren (auch OB-Rs oder LEPRs) wurden im Nucleus arcuatus und Nucleus paraventricularis des Hypothalamus identifiziert. Die zentralnervöse Regulation der Nahrungsaufnahme und des Körpergewichts wird ausführlich in Kap. „Zentrale Regulation des Körpergewichtes“ erläutert. Hier soll noch einmal darauf hingewiesen werden, dass die Sekretion von Leptin von der Fettgewebsmasse und dem Ernährungsstatus abhängt. In dem Maße, in dem die Fettdepots des Körpers reduziert werden, nimmt auch die Menge an zirkulierendem Leptin ab, was wiederum eine Zunahme des Appetits bewirkt.
Neben der Regulation des Körpergewichts kommen dem Leptin einige weitere wichtige Aufgaben zu. Es scheint in einem zentralnervösen Mechanismus den Sympathikotonus im Fettgewebe zu steigern, die Lipolyse zu stimulieren und die Umwandlung von weißem in „beiges“ Fettgewebe zu induzieren (Kap. „Zentrale Regulation des Körpergewichtes“). Leptin spielt eine Rolle in der Pubertätsentwicklung, der Reproduktion und für die Funktion der Plazenta. Es ist von Relevanz für die angeborene und erworbene Immunität und in verschiedene Formen entzündlicher Prozesse involviert. Dass viele Zellen des Immunsystems Leptinrezeptoren auf ihrer Oberfläche tragen, verdeutlicht die enge Verknüpfung zwischen den Energiereserven des Körpers und der Infektionsabwehr. Leptin reguliert des Weiteren die Hämatopoese und stimuliert die Wundheilung, die Angiogenese und den Knochenaufbau.
Die kongenitale Leptindefizienz ist eine seltene monogene Form der Adipositas (Kap. „Zentrale Regulation des Körpergewichtes“). Bei betroffenen Patienten findet man neben einer massiven Adipositas eine Insulinresistenz und einen Hypogonadismus. Die Symptome verbessern sich mit der Gabe von rekombinantem Leptin.

Adiponektin

Adiponektin wird von reifen Fettzellen produziert und in die Blutbahn sezerniert. Dort macht es mit einer alters- und geschlechtsabhängigen Konzentration von 5–20 μg/ml etwa 0,01 % des gesamten Serumproteins aus. Das 30 kDa große Protein kann in unterschiedlichen oligomeren Formen vorliegen: als niedrigmolekulare trimere Form mit 3 Einzelmolekülen, als mittelmolekulare hexamere Form mit 6 Einzelmolekülen oder als hochmolekulare Form mit 12–18 Einzelmolekülen. Ebenfalls anzutreffen ist das sog. globuläre Adiponektin, das ein Spaltprodukt darstellt und nur aus der C-terminalen globulären Domäne des Adiponektins besteht.
Wie bei Leptin findet man auch bei Adiponektin einen Geschlechtsdimorphismus, der sich während der Pubertät entwickelt, mit deutlich höheren Werten bei Frauen als bei Männern.
Während die Serumspiegel der meisten Adipokine positiv mit der Fettgewebsmasse korrelieren, findet man erstaunlicherweise bei adipösen im Vergleich zu schlanken Patienten erniedrigte Adiponektinserumspiegel. Eine Hypoadiponektinämie wurde in einer Reihe von kardiovaskulären und metabolischen Erkrankungen gefunden, z. B. bei der essenziellen Hypertonie, der koronaren Herzkrankeit, Diabetes mellitus Typ 2 oder der nichtalkoholischen Fettlebererkrankung. Die Abnahme der Adiponektinspiegel scheint der Entstehung von z. B. Insulinresistenz voranzugehen, sodass man einen kausalen Zusammenhang vermutet. Es scheint, als würde sich Adiponektin, vor allem in der hochmolekularen Form, als prognostischer Faktor für die Entstehung eines Typ 2 Diabetes oder von kardiovaskulären Erkrankungen eignen.
Adiponektin kann als ein körpereigener Insulin-Sensitivierer bezeichnet werden. Es kann an zwei verschiedene spezifische Rezeptoren, AdipoR1 und AdipoR2, binden. Bei beiden handelt es sich um Rezeptoren mit 7 Transmembrandomänen, die jedoch nicht an G-Proteine gekoppelt sind. Eine Bindung von Adiponektin an seine Rezeptoren löst intrazellulär die Aktivierung von spezifischen Signalwegen aus, z. B. PPARα (peroxisome proliferator-activated receptor α), AMPK (AMP-activated protein kinase) und p38 MAPK (mitogen-activated protein kinase). Diese Signalwege führen zu einer Abnahme der Blutglukosespiegel durch eine vermehrte Glukoseaufnahme und gesteigerte Fettsäureoxidation im Muskel und eine gesenkte Glukoneogenese und gesteigerte Fettsäureoxidation in der Leber. Zudem wurde eine Interaktion von Adiponektin mit dem Glykoprotein T-Cadherin beschrieben.
Adiponektin scheint zudem antiinflammatorische und antiarteriosklerotische Eigenschaften zu besitzen. Es unterdrückt im Endothel den proinflammatorischen NFκB-Signalweg und die Expression von Adhäsionsmolekülen, z. B. ICAM-1 (intercellular adhesion molecule 1), VCAM-1 (vascular cell adhesion molecule 1) und E-Selektin. Dies dürfte einer der wichtigsten Mechanismen sein, durch die Adiponektin der Adhäsion von inflammatorischen Immunzellen an die Gefäßwand entgegenwirkt. In Makrophagen unterdrückt Adiponektin die Expression des Scavenger-Rezeptors der Klasse A-1. Des Weiteren inhibiert es die Proliferation und Migration glatter Muskelzellen. Somit greift Adiponektin protektiv in wichtige Pathomechanismen der Arteriosklerose ein. Derzeit lässt sich jedoch noch nicht abschließend bewerten, welchen Stellenwert Adiponektin in der Pathogenese der adipositasassoziierten Arteriosklerose hat.
Eine weitere wichtige Rolle spielt Adiponektin in der angeborenen und erworbenen Immunität. Es steigert in Monozyten, Makrophagen und dendritischen Zellen die Produktion von wichtigen Zytokinen. Adiponektin kann die phagozytotische Kapazität von Makrophagen reduzieren, die T-Zell-Antwort vermindern und die B-Zell-Lymphopoese beeinflussen.
Zusammengefasst ist Adiponektin ein wichtiger Suppressor von inflammatorischen Prozessen. Der paradoxe Abfall des Adiponektinserumspiegels bei Adipositas ist möglicherweise ein relevantes Bindeglied zur Pathogenese adipositasassoziierter Begleiterkrankungen wie Insulinresistenz, Diabetes mellitus Typ 2 und Arteriosklerose.

Plasminogenaktivatorinhibitor 1

PAI-1 ist der stärkste endogene Inhibitor der Fibrinolyse. Es unterbindet die Aktivierung von Plasminogen durch den gewebespezifischen Plasminogenaktivator (tissue-type plasminogen activator tPA) und Urokinase-Plasminogenaktivator (uPA) und stört damit das empfindliche Gleichgewicht zwischen Koagulation und Fibrinolyse. In einer prospektiven klinischen Studie erwies sich PAI-1 als eigenständiger Risikofaktor für thrombembolische Komplikationen. Ferner ergaben Untersuchungen, dass Fettzellen eine wichtige Produktionsstätte von PAI-1 sind. Dabei zeigte sich, dass omentale Fettzellen eine deutlich höhere Synthese- und Sekretionsleistung aufweisen als subkutane Fettzellen. Die PAI-1-Synthese im Fettgewebe wird vor allem durch Zytokine wie den transformierenden Wachstumsfaktor β (transforming growth factor, TGF-β) und durch Angiotensin II gesteigert. Da im omentalen Fettgewebe eine höhere Zytokinexpression vorherrscht und zudem mehr Monozyten und Makrophagen vorhanden sind, könnte dies die höhere PAI-1-Produktion erklären. Mit zunehmender Fettgewebsmasse kann zudem eine erhöhte PAI-1-Konzentration bzw. eine gesteigerte PAI-1-Aktivität in der Zirkulation gemessen werden. Neueren experimentellen Studien zufolge wird die PAI-1-Produktion in Fettzellen durch Pharmaka wie Thiazolidindione oder AT1-Rezeptor-Antagonisten unterdrückt. Eine Gewichtssenkung durch diätetische Maßnahmen geht ebenfalls mit einer Senkung der zirkulierenden PAI-1-Konzentration einher.

Renin-Angiotensin-System

Im Fettgewebe existiert ein lokales Renin-Angiotensin-System (RAS). Das RAS ist seit Langem als wesentlicher Regulator des systemischen Blutdrucks und der renalen Elektrolythomöostase bekannt. Fettzellen exprimieren Angiotensinogen und alle Komponenten, die für die enzymatische Umwandlung in das biologisch aktive Angiotensin II benötigt werden.
Tierexperimentelle Untersuchungen hatten bereits Mitte der 1990er-Jahre gezeigt, dass sich die Angiotensinogen-Expression im Fettgewebe durch diätetische Maßnahmen modulieren lässt. Neuere Befunde zeigen, dass Fettzellen von adipösen Personen mehr Angiotensinogen-mRNA enthalten als Fettzellen schlanker Personen und dass die Angiotensinogen-Expression in omentalen Fettzellen höher ist als in subkutanen Fettzellen. In einer klinischen Studie fand sich zudem eine positive Assoziation zwischen dem BMI und der zirkulierenden Angiotensinogen-Konzentration. Da Angiotensin II ein potenter Vasokonstriktor ist und mit steigendem BMI auch das Hypertonierisiko zunimmt, drängt sich die Möglichkeit auf, dass eine gesteigerte Produktion von Angiotensin II im Fettgewebe für die adipositasassoziierte Hypertonie mitverantwortlich sein könnte.
Neben potenziellen systemischen Effekten findet man auch interessante lokale Wirkungen von Angiotensin II im Fettgewebe. So scheint Angiotensin II neben einer Vasokonstriktion auch verschiedene metabolische und proinflammatorische Effekte zu besitzen. Angiotensin II interferiert mit der Insulinsignalübertragung in Fettzellen und trägt damit möglicherweise zur Entstehung einer lokalen Insulinresistenz bei. Darüber hinaus stimuliert Angiotensin II in einem NFκB-abhängigen Mechanismus die Expression und Sekretion von proinflammatorischen Molekülen wie z. B. Interleukin (IL)-6 und IL-8. Dieser Effekt lässt sich durch Blockade des AT1-Rezeptors aufheben. Die klinische Relevanz dieser Befunde ist derzeit noch unklar, mit ACE-Hemmern und AT1-Rezeptor-Antagonisten stehen aber wirksame Pharmaka zur Verfügung, mit denen sich inflammatorische Prozesse im Fettgewebe adipöser Personen wenigstens partiell unterdrücken lassen.

IGF-1-System

Beim Menschen ist neben der Leber auch das Fettgewebe ein wichtiger Produktionsort für IGF-1 (insulin-like growth factor 1) und IGF-Bindungsproteine. IGF-1 besitzt eine hohe Sequenzhomologie zu Insulin und ist ein äußerst potentes Mitogen, das die Proliferation, die Differenzierung sowie das Überleben von Zellen reguliert.
Systemisch scheint das aus dem Fettgewebe in die Zirkulation sezernierte IGF-1 das Wachstum und die Reifung des Skeletts zu beeinflussen. Diesbezügliche bei Adipositas beobachtete Veränderungen werden ausführlich in Kap. „Endokrine Störungen bei Kindern und Jugendlichen mit Adipositas“ behandelt.
IGF-1 gehört zu jenen Sekretionsprodukten des Fettgewebes, die eine bedeutende Rolle für die Karzinogenese spielen. Adipositas ist mit einem gehäuften Auftreten bestimmter Krebserkrankungen verbunden. Ein lokal erhöhter IGF-1-Spiegel im Fettgewebe der Brust könnte beispielsweise das Wachstum eines Mammakarzinoms fördern.

11β-Hydroxysteroid-Dehydrogenase 1

Zu den klassischen Hormonen, die im Fettgewebe zwar nicht de novo synthetisiert, jedoch metabolisiert werden, gehören die Steroidhormone.
Im Fettgewebe findet man – wie auch in anderen metabolisch aktiven Geweben wie z. B. der Leber – das Enzym 11β-Hydroxysteroid-Dehydrogenase 1 (11β-HSD1), das die Umwandlung von inaktivem Kortison in biologisch aktives Kortisol katalysiert. 11β-HSD1 wird verstärkt im viszeralen Fettegewebe exprimiert und könnte dort einen lokalen Anstieg des Kortisolspiegels verursachen, der systemisch nicht messbar ist. Da Kortisol die adipogene Differenzierung stimuliert, ist so eine lokale Zunahme des Fettgewebes vorstellbar.
In der Tat zeigen transgene Mäuse, die im Fettgewebe 11β-HSD1 überexprimieren, eine deutlich abdominell geprägte Adipositas, während andere Fettgewebedepots kaum vom Zuwachs betroffen sind. Auf einer Hochfettdiät entwickeln sich bei diesen Mäusen eine Insulinresistenz, ein Diabetes mellitus Typ 2 und andere Komponenten des metabolischen Syndroms, wie z. B. eine Hypertriglyzeridämie und Hypertonie.
Es wird bereits diskutiert, ob eine Hemmung der Aktivität oder Expression der 11β-HSD1 – natürlich bei einer gleichzeitigen Ernährungsumstellung – eine angebrachte Strategie zur Behandlung der abdominellen Adipositas darstellen könnte. Interessant ist, dass Thiazolidindione, die zur Steigerung der Insulinsensitivität eingesetzt werden, eine markante Senkung der 11β-HSD1-Aktivität in Fettzellen bewirken und zu einer Reduktion des abdominellen Fettgewebes führen.
Neben den Glukokortikoiden können im Fettgewebe auch Sexualsteroide metabolisiert werden. In Präadipozyten wird die P450-Aromatase exprimiert. Dieses Enzym der Cytochrom-P450-Superfamilie katalysiert den geschwindigkeitsbestimmenden Schritt der Östrogen-Biosynthese, die Aromatisierung von z. B. Androstendion zu Östron bzw. von Testosteron zu Östradiol. Eine erhöhte Fettmasse kann daher mit einer Feminisierung des Mannes bzw. des heranwachsenden Jungen einhergehen ([Pseudo-]Gynäkomastie; Kap. „Endokrine Störungen bei Kindern und Jugendlichen mit Adipositas“).

Adipokine und chronische Inflammation

Einen auffällig hohen Anteil der bisher beschriebenen Sekretionsprodukte des Fettgewebes bilden Zytokine und Chemokine, die proinflammatorische Effekte aufweisen. Zu diesen zählen z. B. Faktoren wie TNF-α, TGF-β, IL-1, IL-4, IL-6, IL-8, IL-18, M-CSF (macrophage colony-stimulating factor) und MIP-1α (macrophage inflammatory protein 1α) sowie Komponenten des alternativen Komplementsystems, PAI-1 und Leptin. Adipositas stellt einen Zustand der chronischen lokalen und systemischen Inflammation dar. Dass die Produktion und Sekretion der meisten der genannten proinflammatorischen Faktoren im Fettgewebe mit steigender Masse zunimmt, legt dabei nahe, dass das Fettgewebe für das Zustandekommen dieses Milieus von zentraler Bedeutung ist.
Literatur
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