Fettgewebe als endokrines Organ

Die meisten Studien, die sich mit der frühen Entwicklung des Fettgewebes beschäftigen, basieren auf einfachen morphologischen Methoden. Wassermann postulierte bereits 1965 sog. Anlagen, aus denen sich das Fettgewebe entwickelt (Fischer-Posovszky und Wabitsch 2004). In den ersten Schwangerschaftswochen können Zellen, aus denen sich Fettzellen entwickeln werden, noch nicht von anderen Zelltypen des Bindegewebes unterschieden werden. Histologische Untersuchungen menschlicher Feten zeigten, dass das Fettgewebe zwischen der 14. und 16. Schwangerschaftswoche erstmals sichtbar wird. Zunächst bilden sich Aggregate mesenchymaler Zellen. Gleichzeitig beginnt die Ausbildung von Kapillaren und es entstehen primitive Fettläppchen, die sich durch ihren hohen Gehalt an Triglyzeriden auszeichnen. Die Beobachtung, dass die erste identifizierbare Struktur in einem sich entwickelnden Fettläppchen eine Kapillare ist, weist auf eine enge Assoziation von Angiogenese und Adipogenese hin. Fettläppchen sind zuerst im Kopf- und Halsbereich, dann am Körperstamm und schließlich auch an den Extremitäten zu finden. Nach der 23. Schwangerschaftswoche ändert sich die Anzahl der Lobuli nicht mehr, während ihre Größe weiterhin konstant zunimmt. Zu diesem frühen Zeitpunkt der Entwicklung sind die Fettzellen multivakuolär. Im weiteren Verlauf entwickeln sie sich zu univakuolären, noch sehr kleinen Adipozyten, die dann die typischen Fettläppchen bilden, wie sie beim Neugeborenen zu finden sind. Entlang der kleinen Gefäße der Fettläppchen kann man alle Stadien der Fettzellentwicklung finden: die jüngsten Zellen befinden sich in der Peripherie, die am weitesten im Differenzierungsprozess fortgeschrittenen im Hilus. Zu Beginn des letzten Trimesters der Schwangerschaft ist die subkutane Hautschicht des Fetus an nahezu allen Stellen des Körpers mit differenziertem Fettgewebe ausgestattet.

Zum Zeitpunkt der Geburt beträgt der Fettanteil an der Körpermasse zwischen 13 % und 16 %. Im ersten Lebensjahr steigt der Körperfettgehalt bei normalgewichtigen Kindern weiter auf etwa 28 % an. Deutlich wird dies vor allem durch eine Zunahme des subkutanen Fettgewebes. Ein weitaus geringerer Anteil des Fettgewebes befindet sich intraabdominell und retroperitoneal. Die Fettmasse steigt von insgesamt etwa 0,7 kg zum Zeitpunkt der Geburt auf etwa 2,8 kg an (Fischer-Posovszky und Wabitsch 2004). Die Zunahme der Körpermasse während des Wachstums kann in eine Zunahme an fettfreier und fetthaltiger Körpermasse unterteilt werden. Das Verhältnis dieser beiden Anteile zueinander ist vom Lebensalter abhängig und ändert sich in zyklischer Form.

Säuglinge besitzen normalerweise einen beträchtlichen Panniculus adiposus, den typischen „Babyspeck“. Schon zu Beginn des 20. Jahrhunderts beschrieb Stratz verschiedene Phasen in der Kindheit, in denen anthropometrische Veränderungen des Fettgewebes auftreten. Eine Phase der „ersten Fülle“ findet sich im 1. Lebensjahr. Aus dieser ersten Fülle entwickelt sich dann die „erste Streckung“, die von einer Verschmälerung der subkutanen Fettschicht ab dem 2. Lebensjahr gekennzeichnet ist, ohne dass dabei das Wachstum im Allgemeinen beschleunigt ist. In späteren Jahren wiederholt sich dieser biphasische Vorgang in ähnlicher Weise. Der Körperfettanteil vergrößert sich zwischen dem 8. und 10. Lebensjahr – also während der frühen Pubertät („zweite Fülle“). Bei Jungen kann man dann eine „zweite Streckung“ (fat spurt) während des pubertären Wachstumsschubes beobachten, während bei den Mädchen häufig das Stadium der zweiten Fülle erhalten bleibt und eine weitere Zunahme der Fettgewebsmasse bis ins Erwachsenenalter erfolgt. Eine Anhäufung des Fettgewebes scheint physiologischerweise also stets vor einer Wachstumssteigerung stattzufinden (Fischer-Posovszky und Wabitsch 2004).

Der Gestaltwandel des Kindes bis zur Geschlechtsreife und danach wird durch die Ausprägung eines bestimmten Fettverteilungstyps beeinflusst, welcher vermutlich genetisch fixiert ist. Diese Konstitutionsmerkmale können aber in Folge von Krankheiten der Gonaden oder der Nebennierenrinde sowie anderer meist seltener Störungen verändert werden. Die typischen Geschlechtsunterschiede in der Ausprägung des Fettorgans werden erst während der Pubertät deutlich sichtbar, obwohl sich solche bereits im Kindes- und Kleinkindesalter andeuten.

Untersuchungen der Zellularität des Fettgewebes in den 1970er-Jahren führten zur Identifikation von zwei sensiblen Phasen der Adipogenese, die den von Stratz beschriebenen Phasen entsprechen. Die Zunahme von Körperfett in der ersten Fülle resultiert hauptsächlich aus einer Zunahme des Adipozytenvolumens. Für die Zunahme während der zweiten Fülle scheint in erster Linie eine Zunahme der Adipozytenzahl verantwortlich zu sein. Aufgrund dieser Ergebnisse der Untersuchungen der Fettgewebszellularität wurde ursprünglich vermutet, dass die Gesamtzahl der Fettzellen eines Individuums während der o. g. sensiblen Phasen der Adipogenese in der Kindheit fixiert wird und sich im Erwachsenenalter nicht mehr ändert. Eine weitere Vergrößerung der Fettgewebsmasse könnte dementsprechend nur durch eine Zunahme des Adipozytenvolumens erreicht werden.

Die klassische Vorstellung der Funktion des Fettgewebes war, dass in diesem Organ überschüssige Energie in Form von Triglyzeriden eingelagert wird um diese Energiereserven bei erhöhtem Bedarf bzw. Nahrungsmangel rasch wieder mobilisieren zu können (Kap. „Zentrale Regulation des Körpergewichtes“). Lange Zeit wurde angenommen, dass die Regulation der Fettzellfunktion ausschließlich durch exogene Hormone wie Insulin oder Katecholamine erfolgen würde. Dafür sprach auch, dass Fettzellen spezifische Rezeptoren für eine Vielzahl von Hormonen exprimieren. Adipozyten wurden daher primär als Zielzellen einer komplexen hormonellen Regulation betrachtet. Eine eigenständige aktive Rolle im Stoffwechselgeschehen hingegen wurde dem Fettgewebe lange nicht zugestanden.

Das Fettgewebe ist das größte Energiereservoir im Körper, seine metabolischen Eigenschaften machen es zum ausführenden Organ des zentral gesteuerten Energiehaushaltes (Fischer-Posovszky und Wabitsch 2004). Eine der wesentlichen Aufgaben der Fettzelle besteht in der Synthese und Speicherung von Lipiden (Abb. 1). Wie in anderen Geweben beginnt die hierfür notwendige Reaktionsfolge mit der Reaktion von Glyzerol-3-P mit zwei Acyl-Coenzym A (Acyl-CoA), wobei Phosphatidsäure entsteht. Nach deren Dephosphorylierung zu Diacylglyzerin reagiert dieses mit einem weiteren Acyl-CoA zu Triaclyglyzerin.

Für die Bereitstellung des hierfür nötigen Acyl-CoA gibt es prinzipiell drei Möglichkeiten. Der quantitativ wichtigste Weg ist die Aufnahme von Fettsäuren aus dem Blut. Triglyzeride, die im Blut in Form von Lipoproteinen wie VLDLs (very low density lipoprotein) oder Chylomikronen transportiert werden, werden durch die Lipoproteinlipase hydrolysiert. Dieses Enzym wird von der Fettzelle synthetisiert und ist nach seiner Sekretion an der luminalen Seite des Endotheliums lokalisiert. Die Aktivität der Lipoproteinlipase (LPL) wird durch Erhöhung der Insulinspiegel gesteigert. Die Fettsäuren werden anteilig über passive Diffusion und über spezifische Transportproteine wie FATP (fatty acid transport protein) oder CD36 (auch fatty acid translocase) in die Fettzelle aufgenommen. Als zweite Möglichkeit ist der sog. Reveresterungszyklus zu nennen. Triglyzeride werden auch unter basalen Bedingungen mit geringer Geschwindigkeit gespalten, wobei nur ein kleiner Teil der dabei freigesetzten Fettsäuren abgegeben wird. Der größere Teil wird wieder zu Triglyzeriden verestert. Die letzte Möglichkeit ist die de-novo-Synthese von Fettsäuren (Lipogenese) aus Substraten wie Glukose, Acetat oder Pyruvat. Die Lipogenese scheint beim Menschen allerdings nur von untergeordneter Bedeutung zu sein.

Glukose tritt durch erleichterte Diffusion in die Fettzelle ein. Dieser Prozess wird durch spezifische Glukosetransportmoleküle unterstützt. Das bedeutendste Glukosetransportmolekül im Fettgewebe ist Glut-4, dessen Funktion u. a. durch Insulin reguliert wird. Ein Teil der aufgenommenen Glukose wird direkt oxidiert. Neuere Untersuchungen lassen vermuten, dass Laktat ein Hauptprodukt des Glukosestoffwechsels im Fettgewebe ist, zu welchem bis zu 50 % der aufgenommenen Glukose abgebaut werden.

Die zweite, fundamentale Aufgabe des Fettgewebes ist die Mobilisierung von gespeicherter Energie (Abb. 1). Die Freisetzung von Fettsäuren aus Fettzellen zur Energiebereitstellung während Perioden negativer Energiebilanz wird durch eine komplexe Interaktion verschiedener Hormone beeinflusst. Die Schlüsselenzyme im Abbau der intrazellulären Triglyzeride (Lipolyse) sind die hormonsensitive Lipase (HSL) und die Fettgewebstriglyzeridlipase (adipose tissue triglyceride lipase). Hormone mit lipolytischer Wirkung, wie z. B. Adrenalin, Noradrenalin oder Glukagon stimulieren über entsprechende Rezeptoren die Adenylatzyklase-Aktivität der Fettzelle und lösen so eine Erhöhung des zyklischen Adenosinmonophosphat (cAMP)-Spiegels aus. Dies hat eine Aktivierung der Proteinkinase A (PKA) zur Folge, was letztendlich zur Phosphorylierung und Aktivierung der Lipasen HSL und ATGL führt. Das Ergebnis dieses Prozesses ist die Bildung von freien Fettsäuren und Diacylglyzerol, welches wiederum zu freien Fettsäuren und Glyzerin hydrolysiert wird. Da das Enzym Glyzerokinase im Fettgewebe nicht exprimiert wird, kann das anfallende Glyzerin nicht direkt phosphoryliert und wiederverwendet werden. Es wird stattdessen aus der Zelle geschleust und in die Leber transportiert.

Es ist faszinierend, dass die beiden eigentlich gegensätzlichen Vorgänge der Lipidspeicherung und -mobilisierung parallel ablaufen können. Beide Vorgänge werden durch eine Vielzahl an Faktoren reguliert. Das dabei wichtigste, anabol wirkende Hormon ist Insulin. Neben seiner Wirkung auf die Lipoproteinlipase stimuliert Insulin die zelluläre Aufnahme von Glukose und anderen Metaboliten, es stimuliert die Triglyzeridsynthese und hemmt den Triglyzeridabbau. Bedeutende Gegenspieler des Insulins sind Katecholamine, die vor allem die Lipolyse stimulieren. Andere modulierende Faktoren sind Glukagon, Glukokortikoide, andere Steroidhormone und das Wachstumshormon. Ebenfalls wichtig zu wissen ist, dass Änderungen in der Nahrungszufuhr einen direkten Einfluss auf den Fettzellstoffwechsel nehmen und z. B. die Sensitivität gegenüber verschiedenen Hormonen beeinflussen können.

In den letzten 10 Jahren hat sich die Vorstellung der Funktion des Fettgewebes radikal geändert. Nach klassischer Sicht hielt man das Fettgewebe lediglich für ein passives Speicherorgan. Durch die Beobachtung, dass Fettzellen Tumornekrosefaktor α (TNF-α) synthetisieren, und aufgrund der Entdeckung von Leptin, einem fettzellspezifischen Protein, welches in die Blutbahn freigesetzt wird und nach Passage der Blut-Hirn-Schranke die Nahrungsaufnahme supprimiert, hat sich die Sichtweise geändert. Das Fettgewebe wird heute als endokrines Organ angesehen, das eine Vielzahl an Faktoren – Proteine, Lipide und andere Moleküle – produziert und sezerniert (Abb. 2) (Fischer-Posovszky et al. 2007; Deng und Scherer 2010; Fasshauer und Blüher 2015). Bislang wurden mehrere hundert Sekretionsprodukte charakterisiert, die sich unterschiedlichen Familien zuordnen lassen. Dabei ist zwischen Faktoren, die in der Zirkulation erscheinen und dort eine systemische Wirkung entfalten, und solchen, die primär auf lokaler Ebene wirksam sind, zu unterscheiden.

Eine Vielzahl von Studien zeigt, dass das gesundheitliche Risiko adipöser Menschen maßgeblich von der Lokalisation der überschüssigen Fettgewebsmasse und damit dem Fettverteilungsmuster bestimmt wird. Vor allem vergrößerte viszerale Fettdepots sind eng mit der Entwicklung metabolischer und kardiovaskulärer Komplikationen assoziiert. Folgend haben Unterschiede in der sekretorischen Funktion von Fettzellen aus verschiedenen Körperregionen großes Interesse auf sich gezogen, und signifikante regionale Unterschiede in der Expression bestimmter Fettzellprodukte wurden aufgedeckt. Es fällt vor allem auf, dass Faktoren, die besonders eng mit Komplikationen der Adipositas verknüpft sind, in omentalen Fettzellen stärker exprimiert werden als in subkutanen Fettzellen (z. B. Angiotensinogen, Interleukin 6 und PAI-1). Dies gilt allerdings nicht für alle Sekretionsprodukte. So ist beispielsweise die Expression von Leptin in subkutanen Fettzellen deutlich höher als in omentalen Fettzellen.

In diesem Kontext ist allerdings auch zu beachten, dass etwa 80 % des Körperfetts in den subkutanen und nur etwa 15 % in den viszeralen Fettdepots lokalisiert ist, sodass sich die Frage nach dem tatsächlichen Beitrag der Sekretionsprodukte des viszeralen Fettgewebes stellt. Dabei muss jedoch auch berücksichtigt werden, dass die Vaskularisierung und Innervierung der omentalen Fettdepots wesentlich ausgeprägter ist als jene der subkutanen Depots.

Nur ein Teil der vom Fettgewebe produzierten Faktoren sind als klassische, endokrine Botenstoffe anzusehen. Dennoch ermöglichen die Sekretionsprodukte einen intensiven Informationsaustausch zwischen dem Fettgewebe und anderen Organsystemen. Dies dürfte von enormer klinischer Bedeutung sein, da die Adipositas mit einer Vielzahl unterschiedlicher Begleit- und Folgeerkrankungen einhergeht, deren Pathophysiologie bislang ungeklärt ist. Es wird derzeit immer noch intensiv untersucht, welche Bedeutung die Sekretionsprodukte des Fettgewebes für die Entstehung der adipositastypischen Komplikationen haben. Eine bessere Kenntnis der Zusammenhänge könnte neue Optionen eröffnen, die Komplikationen der Adipositas zu vermeiden oder zumindest zielgenauer zu therapieren.

Im Folgenden sollen einige Sekretionsprodukte von Fettzellen, die insbesondere in Hinblick auf die Pathophysiologie der metabolischen und kardiovaskulären Komplikationen der Adipositas wichtig sein könnten, näher beleuchtet werden.