Pädiatrische Endokrinologie und Diabetologie
Autoren
Heiko Krude und Annette Grüters-Kieslich

Hyperthyreose bei Kindern und Jugendlichen

Die häufigste Ursache einer Hyperthyreose im Kindes- und Jugendalter ist der Morbus Basedow. Er tritt mit einer Inzidenz von 1 in 100.000 auf. Daneben kann es in wenigen Fällen einer Hashimoto-Thyreoiditis initial zu einer Hyperthyreose kommen. Noch deutlich seltenere Sonderformen der Hyperthyreose sind autonome Adenome der Schilddrüse, aktivierende Mutationen des TSH-Rezeptors und TSH-produzierende Adenome der Hypophyse. Die Diagnose einer Hyperthyreose ist im Kindes- und Jugendalter schwierig zu stellen. Die Manifestation der Autoimmunthyreoiditiden findet sich meist im Rahmen der Pubertät und die eher unspezifische klinische Symptomatik der Hyperthyreose ähnelt den Auffälligkeiten bzw. Beschwerden der pubertierenden Jugendlichen.
Die häufigste Ursache einer Hyperthyreose im Kindes- und Jugendalter ist der Morbus Basedow. Er tritt mit einer Inzidenz von 1 in 100.000 auf (Léger 2014). Daneben kann es in wenigen Fällen einer Hashimoto-Thyreoiditis initial zu einer Hyperthyreose kommen. Noch deutlich seltenere Sonderformen der Hyperthyreose sind autonome Adenome der Schilddrüse, aktivierende Mutationen des thyreoideastimulierenden Hormon(TSH-)Rezeptors und TSH-produzierende Adenome der Hypophyse. Die Diagnose einer Hyperthyreose ist im Kindes- und Jugendalter schwierig zu stellen. Die Manifestation der Autoimmunthyreoiditiden findet sich meist im Rahmen der Pubertät und die eher unspezifische klinische Symptomatik der Hyperthyreose ähnelt den Auffälligkeiten bzw. Beschwerden der pubertierenden Jugendlichen.

Morbus Basedow

Der Morbus Basedow ist eine Autoimmunerkrankung der Schilddrüse, bei der Antikörper gebildet werden, die den TSH-Rezeptor aktivieren. Er kann in jedem Alter auftreten, hat aber einen deutlichen Manifestationsgipfel im Verlauf der Pubertät. Mädchen sind hierbei 6- bis 8-mal häufiger betroffen (Abb. 1). Häufig besteht eine positive Familienanamnese mit einer Konkordanz des Morbus Basedow bei monozygoten Zwillingen von 30–60 %. Daneben gibt es eine familiäre Assoziation mit der Hashimoto-Thyreoiditis, sodass man von einer gemeinsamen, genetischen Prädisposition der Autoimmunthyreoiditis ausgeht. Trotz sehr umfänglicher genetischer Studien mit einer großen Anzahl an untersuchten Familien konnte bisher die molekulare Ursache dieser genetischen Prädisposition des Morbus Basedow nicht geklärt werden. Ebenfalls bleibt bisher ungeklärt, welche Mechanismen vor allem in der weiblichen Pubertät zur Bildung der aktivierenden TSH-Rezeptor-Antikörper führen. Neben den aktivierenden TSH-Rezeptor-Antiköpern finden sich regelhaft Antikörper gegen die Thyreoperoxidase (TPO) und das Thyreoglobulin (Tg), die sich auch bei der Hashimoto-Thyreoiditis finden. Die Produktion der Antikörper erfolgt durch B-Lymphozyten als Antwort auf eine zellvermittelte Immunreaktion durch T-Lymphozyten.
Klinische Symptome
Der Beginn der Hyperthyreose bei Morbus Basedow ist schleichend und wird oft nicht bemerkt; die Symptome sind eine stärkere Gereiztheit und Unruhe, Konzentrationsschwäche, Abfall der Schulleistungen und Bewegungsdrang. Häufig wird die Symptomatik als Folge der parallel verlaufenden Pubertätsentwicklung gedeutet oder es wird zunächst der Verdacht auf ein ADHS geäußert. Aufgrund der Hyperthyreose ist der Grundumsatz gesteigert und es entwickelt sich ein Gewichtsverlust trotz eines gesteigerten Appetits. Später kommen Ermüdbarkeit und Muskelschwäche hinzu. Viele Symptome sind auf eine Überaktivität des zentralen Nervensystems zurückzuführen. Es können daneben eine Tachykardie, eine Kardiomegalie und Herzrhythmusstörungen bestehen, die zur Herzinsuffizienz führen können. Ein Tremor, gesteigertes Schwitzen, häufiger Stuhlgang mit Diarrhö und eine Nykturie sind weitere Symptome. Eine Struma ist meistens vorhanden, aber z. B. bei adipösen Mädchen oft erst später im Verlauf der Erkrankung sichtbar. Ein Exophtalmus, der im Erwachsenenalter sehr häufig – und dann diagnoseweisend – ist, findet sich bei Kindern und Jugendlichen sehr selten. Die Augensymptome sind meistens durch eine Sympathikusstimulation bedingt – und nicht Folge einer Inflammation wie im Erwachsenenalter – und sind bei Besserung der Symptomatik rückläufig.
Diagnostik
Wird die Verdachtsdiagnose Morbus Basedow gestellt, kann die Diagnose sehr rasch und eindeutig durch eine Labordiagnostik und eine Ultraschalluntersuchung der Schilddrüse gesichert werden. Die initiale Labordiagnostik beinhaltet die Bestimmung von TSH-, (freiem) Tetrajodthyronin [(f)T4] und Trijodthyronin (T3) im Serum. Das TSH ist supprimiert, die Schilddrüsenhormonspiegel sind erhöht. In wenigen Fällen findet sich eine T3-Erhöhung bei normalem T4, sodass bei einer Hyperthyreose immer T4 und T3 bestimmt werden sollten. Der Nachweis erhöhter TSH-Antikörper bestätigt dann die Verdachtsdiagnose Morbus Basedow; es können hierbei ebenfalls TPO- und Tg-Antikörper niedrigtitrig vorliegen. Finden sich dagegen bei Hyperthyreose ausschließlich TPO- und Tg-Antikörper ohne TSH-Rezeptor-Antikörper, dann liegt die seltene Konstellation einer hyperthyreoten Phase einer Hashimoto-Thyreoiditis vor. Dies hat wesentliche therapeutische Konsequenzen, da die Hyperthyreose in diesem Fall meist kurz und selbstlimitierend verläuft.
In der Ultraschalluntersuchung (Abb. 2) findet sich meist eine deutlich vergrößerte Schilddrüse, die ein hyperechogenes Muster aufweist und in der Dopplersonografie eine Hyperperfusion zeigt. Die Hyperperfusion kann als „Schwirren“ über der Schilddrüse getastet werden. Differenzialdiagnostisch kann die Ultraschalluntersuchung bei einer Hyperthyreose ohne Nachweis von TSH-Rezeptor-Antikörpern den Verdacht auf ein autonomes Adenom durch den Nachweis eines Knotens erbringen. Eine Szintigrafie ist bei der Diagnostik des Morbus Basedow nicht indiziert. Findet sich eine Hyperthyreose ohne Nachweis von Antikörpern und bei sonografisch nachweisbarem Knoten, muss per Szintigrafie ein hormonaktives Adenom der Schilddrüse ausgeschlossen werden; dieses ist allerdings in der Pädiatrie sehr selten.
Bei einer schweren Hyperthyreose mit Tachykardie sollte eine Echokardiografie durchgeführt werden, um einen Perikarderguss auszuschließen; dieser ist im Verlauf der Therapie mit Erreichen einer euthyreoten Situation rückläufig.
Medikamentöse Therapie
Die initiale Behandlung hat zunächst die Herstellung einer euthyreoten Stoffwechselsituation zum Ziel. Hierzu steht eine sehr effektive medikamentöse thyreostatische Therapie zur Verfügung. Sie sollte ausschließlich mit Carbimazol bzw. dem aktiven Derivat Methimazol erfolgen, da neuere epidemiologische Studien gezeigt haben, dass schwere hepatische Nebenwirkungen im Kindes- und Jugendalter ausschließlich bei Behandlung mit Propylthiouracil (PTU) aufgetreten sind (Rivkees und Szarfman 2010). Die Initialdosis des Carbimazol und Methimazol beträgt 0,4–0,6 mg/kg KG einmalig pro Tag. Bei einer starken Tachykardie bzw. einem Perikarderguss sollte bis zum Erreichen der Euthyreose ein Betablocker gegeben werden.
Nach Therapiebeginn müssen häufige Kontrollen der Schilddrüsenwerte erfolgen, um den Rückgang der T4- und T3-Werte zu dokumentieren; hierbei ist zu beachten, dass gelegentlich höhere T3-Werte persistieren bei schon normalem T4, sodass immer T4 und T3 parallel bestimmt werden sollten. Ebenfalls muss beachtet werden, dass bei längerem Hyperthyreoseverlauf die TSH-Suppression über einen längeren Zeitraum anhält und dass zur Beurteilung der angestrebten euthyreoten Situation ein normaler T4- und T3-Wert ausschlaggebend ist und nicht eine Normalisierung des TSH-Wertes angestrebt werden darf; der Anstieg des supprimierten TSH-Werts kann sich um viele Wochen nach Normalisierung des T4 und T3 verzögern. Wenn im Verlauf der initialen Behandlungswochen die T3- und T4-Werte wieder im Normalbereich liegen, sollte die Dosis des Thyreostatikums vorsichtig reduziert werden, bis bei einer Erhaltungsdosis von ca. 0,1–0,3 mg/kg KG eine stabile euthyreote Situation erreicht ist. Alternativ kann zur Stabilisierung der euthyreoten Werte bei dann etwas höherer Erhaltungsdosis mit L-Thyroxin eine sog. „Block-and-replace-Therapie“ durchgeführt werden.
Zur Behandlung einer schweren Thyreotoxikose werden als symptomatische Therapie Betablocker eingesetzt. Jod in hohen Dosen blockiert die Hormonsynthese, hemmt die Sekretion und Vaskularisierung der Schilddüse für eine Zeit von maximal 14–16 Wochen. Daher findet Jod in hoher Dosierung auch Einsatz bei thyreotoxischen Patienten oder in der präoperativen Vorbereitung. Jodhaltige Kontrastmittel (Ipodate oder Iopanoic Acid) wurden hierzu erfolgreich verwendet. Hierzu ist eine Dosis von 0,01 μg/mg/Tag oder 0,04–0,05 μg/kg KG alle 3 Tage erforderlich.
Insgesamt werden die Thyreostatika sehr gut vertragen. Häufig auftretende Nebenwirkungen sind Unverträglichkeitsreaktionen an der Haut mit einem juckenden Hautausschlag und eine Arthritis. Man sollte diese häufig temporären allergischen Nebenwirkungen symptomatisch mit einem Antiallergikum behandeln; eine Umstellung auf PTU ist wegen der schweren hepatischen Nebenwirkungen nicht primär angezeigt.
Sehr selten kann es im Verlauf der Behandlung zu einer Agranulozytose kommen. In einer Zusammenstellung von 18 Fällen war bei allen Patienten die Blutbildungsstörung temporär und nur in wenigen Fällen musste vorübergehend G-CSF (Granulozyten-Kolonie-stimulierender Faktor) eingesetzt werden (Minamitani et al. 2011).
Um die Nebenwirkungen der Thyreostatika rechtzeitig zu erkennen, sollten bei den regelmäßigen Kontrollen der Schilddrüsenfunktionswerte jeweils die Werte der Blutzellen und die der Leberenzyme bestimmt werden.
Behandlungsdauer
Der Verlauf des Morbus Basedow kann im Kindes- und Jugendalter – anders als im Erwachsenenalter – nach einer längeren thyreostatischen Therapie in eine anhaltende Remission übergehen. Die Frage, wie lange die Thyreostatikatherapie durchgeführt werden sollte, um eine möglichst hohe Rate an bleibender Remission zu erzielen, ist über Jahrzehnte kontrovers diskutiert worden. Mittlerweile liegen langfristige Studien aus Frankreich und Japan vor, die für eine sehr langfristige medikamentöse Therapie sprechen, da einzelne Patienten eine stabile Remission erst nach insgesamt 8 Jahren Therapie erreicht haben. Die stabile Remissionsrate nach 2 Jahren liegt bei ungefähr 20–30 %; nach 8–10 Jahren bei fast 50 % (Léger und Carel 2017). Die thyreostatische Therapie sollte daher in der Regel in 2-Jahres-Intervallen erfolgen, nach denen jeweils ein Auslassversuch erfolgt. Tritt ein Rezidiv auf, schließt sich eine weitere Therapie über 2 Jahre an. Insgesamt können je nach Krankheitsschwere, TSH-Antikörpertiterverlauf, Größe der Schilddrüse und auch Compliance der Patienten bis zu 4 weitere der 2-Jahres-Zyklen durchgeführt werden. Bei jedem Rezidiv sollte mit den Patienten und deren Eltern über die Möglichkeit einer definitiven Therapie im Sinne einer Radiojodtherapie bzw. einer Thyreoidektomie gesprochen werden. Aufgrund der neueren Empfehlung einer längeren Behandlungsdauer mit Thyreostatika im Jugendalter werden nur noch wenige Patienten im Verlauf der pädiatrischen Betreuung vor der Transition in die Erwachsenenmedizin eine definitive Therapie im Sinne der Radiojodtherapie oder Operation benötigen. Bei der Transition von pädiatrischen Patienten mit Morbus Basedow ist darauf zu achten, dass der Unterschied in der Effizienz einer langfristigen Thyreostatikatherapie den weiterbetreuenden Endokrinologen erläutert wird. Im Erwachsenenalter ändert sich die Remissionsrate nach einem Jahr Thyreostatikabehandlung nicht mehr und es wird bei einem ersten Rezidiv regelhaft eine definitive Therapie durchgeführt. Bei der Transition muss daher vermieden werden, dass die pädiatrischen Patienten bereits bei einem ersten Rezidiv durch die Erwachsenenmediziner definitiv im Sinne einer Operation oder Radiojodtherapie behandelt werden und dass stattdessen ein erneuter Thyreostatikumtherapieblock durchgeführt wird.
Radiojodbehandlung
Hinsichtlich der Effektivität, der Kosten und auch der Sicherheit ist die Radiojodbehandlung der chirurgischen Therapie überlegen. In Deutschland wurde dieses Verfahren nur zögerlich eingesetzt, obwohl in anderen Ländern mehr als 20-jährige positive Erfahrungen vorliegen. In den USA wurden seit 1950 mehr als 500 Kinder mit Radiojod behandelt und es gibt keinen Hinweis auf erhöhte Rate von Leukämien, Schilddrüsenkarzinomen oder teratogenen Effekten (Read et al. 2004). Aufgrund dieser Datenlage kann eine Radiojodtherapie als Therapieoption bei nicht erreichbarer Remission auch im Jugendalter angeboten werden, insbesondere bei den mehrheitlich weiblichen Patienten im Hinblick auf die ggf. auftretenden kosmetischen Probleme bei Narbenbildung im Halsbereich nach einer Thyreoidektomie. Aufgrund der geringen Erfahrung im jüngeren Kindesalter wird eine Radiojodtherapie bei Kindern und Jugendlichen vor dem 12. Lebensjahr nicht empfohlen.
Die Radiojodtherapie muss so gesteuert werden, dass das komplette aktive Schilddrüsengewebe zerstört wird, da ansonsten eine hohe Rezidivrate zu erwarten ist. Gegebenenfalls müssen mehrere Radiojodzyklen zum Erreichen einer kompletten Ablation des Schilddrüsengewebes durchgeführt werden. Bei einer effektiven Therapie werden alle Patienten hypothyreot und bedürfen dann einer lebenslangen LT4-Substitution; vergleichbar mit der totalen Thyreoidektomie.
Operation
Bei einer operativen Therapie des Morbus Basedow ist ebenso wie bei der Radiojodtherapie eine komplette Entfernung des Schilddrüsengewebes obligat, da ansonsten eine sehr hohe Rezidivrate des Morbus Basedow zu erwarten ist (Peroni et al. 2012). Die komplette Thyreoidektomie sollte dringend von einem erfahrenen Schilddrüsenchirurgen durchgeführt werden, da sonst mit einer hohen Rate an Komplikationen zu rechnen ist. Insbesondere eine Verletzung des N. recurrens und ein Hypoparathyreoidismus müssen vermieden werden, was ein spezielles operatives Verfahren mit einer besonderen Darstellung des N. recurrens erfordert. Bei sehr erfahrenen Chirurgen liegt die Komplikationsrate der kompletten Thyreoidektomie im Ersteingriff auch bei Kindern unter 5 %.
Die Wahl des „definitiven“ Therapieverfahrens eines Morbus Basedow bei Nichterreichen einer stabilen Remission mit Thyreostatika ist eine individuelle Entscheidung und hängt in hohem Maße auch von der Verfügbarkeit und Expertise einer mit Kindern und Jugendlichen erfahrenen Nuklearmedizin oder einer Schilddrüsenchirurgie ab. Gegen eine Radiojodtherapie spricht eine sehr große Schilddrüse über 40 ml Volumen.

Sonderformen der Hyperthyreose

Hypophysentumoren

TSH-sezernierende Tumoren der Hypophyse sind im Kindes- und Jugendalter extrem selten (Kessler et al. 2010). Die Patienten sind hyperthyreot, weisen aber nichtsupprimierte TSH-Serumkonzentrationen von > 1 mU/ml auf. Es findet sich dazu eine starke Erhöhung der α-Subunit des TSH im Serum. Eine MRT-Untersuchung des Neurokraniums kann die Diagnose sichern.

Schilddrüsenhormonresistenz

Eine Hyperthyreose mit Struma und messbaren TSH-Spiegeln kann auch bei Patienten ohne Hypophysentumor vorliegen. Diese Patienten weisen eine Schilddrüsenhormonresistenz auf. Im Gegensatz zu Patienten mit TSH-Adenomen ist die α-Subunit des TSH nicht erhöht messbar und Mutationen im β-Rezeptor (TRβ) sind nachweisbar. Die Behandlung ist schwierig; in manchen Fällen kann die Zufuhr von exogenem Schilddrüsenhormon eine Besserung erzielen. Bei sehr prominenten Symptomen einer Hyperthyreose, die durch das Schilddrüsenhormon aggraviert werden, kann die Behandlung mit dem TRβ-selektiveren Hormon „2,5,3’-triiodothyroacetic acid“ (TRIAC) erfolgen, das zu einer stärkeren Suppression des TSH führt (siehe auch Kap. „Angeborene Schilddrüsenerkrankungen bei Kindern und Jugendlichen“).

Adenome der Schilddrüse

Autonome Adenome der Schilddrüse sind bei Kindern und Jugendlichen eine extreme Rarität (Eszlinger et al. 2014). Sie werden dann eher bei der Abklärung eines Schilddrüsenknotens gefunden und weisen einen supprimierten TSH-Wert auf, bei meist noch normalem T4 und T3 (kompensierte Hyperthyreose). Nur in den wenigsten Fällen ist eine primär klinisch hyperthyreote Situation Anlass für die Diagnose eines autonomen Adenoms. Die Szintigrafie sichert die Diagnose mit Nachweis einer fokalen Anreicherung im Knoten. In Adenomen können somatische Gain-of-function-Mutationen des TSH-Rezeptors oder des Gsα-Proteins gefunden werden. Die Behandlung besteht in der operativen Entfernung des Adenoms.

Aktivierende TSH-Rezeptor-Mutationen

Aktivierende Keimbahnmutationen des TSH-Rezeptors sind die häufigste Ursache einer nichtautoimmunen Hyperthyreose im Kindes- und Jugendalter (Ferraz und Paschke 2017). Hierbei kann es zu einer angeborenen Hyperthyreose mit Frühgeburtlichkeit, fetaler Tachykardie, extremer Unruhe des Neugeborenen und einer Gedeihstörung kommen (Kap. „Angeborene Schilddrüsenerkrankungen bei Kindern und Jugendlichen“). In einigen Fällen mit nur geringer Rezeptoraktivierung kann es zu einer späteren Manifestation der Hyperthyreose im Kindes- oder Jugendalter kommen. Diagnostisch wegweisend ist dann der Nachweis einer Hyperthyreose mit erhöhtem T4 und T3 und supprimiertem TSH, ohne dass TSH-Rezeptor-Antikörper nachgewiesen werden können; hierbei sollte die Bestimmung der TSH-Rezeptor-Antikörper in mehreren Laboren mit unterschiedlichen Assays wiederholt werden, da selten der Nachweis der individuellen Antikörper von dem eingesetzten Assay abhängig ist. Eine familiäre Häufung antikörpernegativer Hyperthyreosen würde für eine Keimbahnmutation des TSH-Rezeptors sprechen. Die Behandlung ist schwierig und erfolgt immer zuerst thyreostatisch; meist ist aber eine frühe Thyreoidektomie sinnvoll, da ansonsten eine lebenslange, schwierig zu steuernde Thyreostatikatherapie durchgeführt werden müsste.

Aktivierende G-Protein-Mutationen

Im Rahmen des McCune-Albright-Syndroms können aktivierende Mutationen der α-Subunit der Gs-Proteine in der Schilddrüse zu einer vermehrten cAMP-Formation und einer gesteigerten T4-und T3-Sekretion führen. Die klinische Manifestation ist dann die Hyperthyreose, die bereits in frühem Kindesalter auftreten kann, aber insgesamt selten beim McCune-Albright-Syndrom auftritt.
Literatur
Eszlinger M, Niedziela M, Typlt E, Jaeschke H, Huth S, Schaarschmidt J, Aigner T, Trejster E, Krohn K, Bösenberg E, Paschke R (2014) Somatic mutations in 33 benign and malignant hot thyroid nodules in children and adolescents. Mol Cell Endocrinol 393(1–2):39–45CrossRef
Ferraz C, Paschke R (2017) Inheritable and sporadic non-autoimmune hyperthyroidism. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab 31(2):265–275CrossRef
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Kessler M, David R, Pawelczak M, Hanono A, Shah B (2010) Thyrotropin-secreting pituitary adenoma in an adolescent boy: challenges in management. Pediatrics 126(2):e474–e478CrossRef
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Minamitani K, Oikawa J, Wataki K, Kashima K, Hoshi M, Inomata H, Ota S (2011) A report of three girls with antithyroid drug-induced agranulocytosis; retrospective analysis of 18 cases aged 15 years or younger reported between 1995 and 2009. Clin Pediatr Endocrinol 20(2):39–46CrossRef
Peroni E, Angiolini MR, Vigone MC, Mari G, Chiumello G, Beretta E, Weber G (2012) Surgical management of pediatric graves’ disease: an effective definitive treatment. Pediatr Surg Int 28(6):609–614CrossRef
Rivkees SA, Szarfman A (2010) Dissimilar hepatotoxicity profiles of propylthiouracil and methimazole in children. J Clin Endocrinol Metab 95(7):3260–3267CrossRef