Pädiatrische Endokrinologie und Diabetologie
Autoren
Karl Otfried Schwab und Jürgen Doerfer

Hypoglykämie bei Kindern und Jugendlichen

Komplikationen bei der Behandlung eines Typ-1-Diabetes entstehen durch zu viel oder zu wenig Insulin im Blut. Wird relativ zur körperlichen Bewegung und der Kohlenhydratzufuhr zu viel Insulin gespritzt, dann entstehen Unterzuckerungen. Wurde abhängig vom Bedarf längerfristig zu wenig oder gar kein Insulin injiziert, dann droht eine ketoazidotische Entgleisung.
Komplikationen bei der Behandlung eines Typ-1-Diabetes entstehen durch zu viel oder zu wenig Insulin im Blut. Wird relativ zur körperlichen Bewegung und der Kohlenhydratzufuhr zu viel Insulin gespritzt, dann entstehen Unterzuckerungen (Abschn. 1). Wurde abhängig vom Bedarf längerfristig zu wenig oder gar kein Insulin injiziert, dann droht eine ketoazidotische Entgleisung (Kap. „Diabetische Ketoazidose bei Kindern und Jugendlichen“).

Unterzuckerung

Definition und Häufigkeit von Unterzuckerungen

Unterzuckerungen werden eingeteilt in
  • häufige leichte Hypoglykämien, die von den Patienten selbst oder ihren Betreuern bemerkt und unverzüglich behandelt werden müssen, und
  • seltene schwere Hypoglykämien, die einer Fremdhilfe bedürfen. Einige Patienten sind bewusstlos oder krampfen. Bei 13.487 Kindern und Jugendlichen mit Typ-1-Diabetes betrug die Häufigkeit schwerer Hypoglykämien im Verlauf von 12 Monaten 6,2 %, wobei Kinder unter 6 Jahren überdurchschnittlich häufig (9,6 %) betroffen waren (Cengiz et al. 2013).
Eine aktuelle Klassifikation der Hypoglykämie wurde von der American Diabetes Association (ADA) 2018 publiziert (Tab. 1).
Tab. 1
Klassifikation der Hypoglykämie bei Diabetes
Level
Glykämie-Kriterium
Beschreibung
Level 1:
  
 
Hypoglykämie Alarmschwelle
≤70 mg/dl (3,9 mmol/l)
BZ niedrig genug für Glukosegabe und Insulinanpassung
Level 2:
  
 
Klinisch signifikante Hypoglykämie
< 54 mg/dl (3,0 mmol/l)
BZ niedrig genug für klinisch bedeutende Hypoglykämie
Level 3:
  
 
Schwere Hypoglykämie
Keine spezifische Glukoseschwelle
Hypoglykämie mit schwerer Wahrnehmungsstörung, Fremdhilfe erforderlich

Symptome sowie Schwellenwerte für Wahrnehmung und hormonelle Gegenregulation

Symptome einer leichten Hypoglykämie sind Unleidlichkeit, Unsicherheit, Schweißausbrüche, erhöhte Herzfrequenz, Hautblässe, Gähnen oder Schwindelgefühl. Bei weiterer Zunahme der Hypoglykämie wirken die Kinder verwirrt, haben Koordinations- und Kooperationsprobleme und ihre Sprache wird undeutlich. Symptome einer schweren Hypoglykämie sind Bewusstlosigkeit und Krampfanfälle.
Die Unterzuckerungssymptome lassen sich einteilen in autonome oder neurogene Symptome, d. h. sympathisch-adrenerge, sympathisch-cholinerge und parasympathische Symptome sowie in neuroglykopenische Symptome. Die hormonelle Gegenregulation durch Adrenalin, Glukagon, Kortisol und Wachstumshormon beginnt bei einem Blutzuckerwert von ca. 70 mg/dl. Die autonomen Unterzuckerungssymptome treten bei Blutzuckerwerten unter ca. 60 mg/dl auf, die neuroglykopenischen Symptome erst unter ca. 50 mg/dl. Kognitive Einbußen lassen sich unter einem Blutzuckerwert von 49 mg/dl feststellen (Tab. 2).
Tab. 2
Blutzuckergrenzen als Auslöser für Hormonanstiege und Symptome bei Jugendlichen mit Typ-1-Diabetes mellitus. (Nach Schwartz et al. 1987 und Mitrakou et al. 1991)
 
(mg/dl)
Hormone
Adrenalin
<69 ± 2
Glukagon
<68 ± 2
Kortisol
<65 ± 2
Wachstumshormon
<63 ± 2
Symptome
Autonom/neurogen
<58 ± 2
Neuroglykopenisch
<51 ± 2
Kognitives Leistungsdefizit
<49 ± 2
Als Eselsbrücke der Hypoglykämiephysiologie mag für fallende Blutzuckerwerte gelten: „erst Hormone, dann Symptome“.
Während kontrollierter insulininduzierter Hypoglykämien mit einem minimalen Blutzuckerwert von 45 mg/dl wurden die Erstsymptome der Unterzuckerung von jugendlichen Freiwilligen mit Typ-1-Diabetes anhand eines Scores für autonome bzw. neuroglykopenische Symptome durch die begleitenden Diabetologen quantifiziert (Schwab et al. 1997). Dabei hatten 65,2 % der Jugendlichen keine autonome, sondern eine neuroglykopenische oder keine Erstsymptomatik. Unter Berücksichtigung aller Unterzuckerungssymptome traten die neuroglykopenischen Symptome Verlangsamung bei 75 % und Müdigkeit bei 60 % am häufigsten auf. Erst dann folgten die autonomen Unterzuckerungsanzeichen Schwitzen, Tachykardie, Zittern und Blässe.
Die Auswahl dieser 23 Jugendlichen mit Diabetes war nicht repräsentativ für die Gesamtbevölkerung junger Diabetiker, dennoch ist in einer Gruppe gut eingestellter junger Menschen mit Diabetes damit zu rechnen, dass viele ihre autonomen Frühwarnsymptome der Hypoglykämie nicht bemerken.

Ursachen für Unterzuckerungen, hypoglykämieassoziierte autonome Neuropathie

Die meisten leichten Unterzuckerungen kommen zustande, weil das Gleichgewicht zwischen gespritztem Insulin und aufgenommenen Kohlenhydraten gestört war. Entweder nahmen die Patienten zu wenige Kohlenhydrate zu sich oder sie hatten zu viel Insulin gespritzt oder das Insulin wurde zu rasch resorbiert (z. B. in der Sauna). Auch ein erhöhter Kalorienverbrauch infolge sportlicher Betätigung (mehrstündiges Skifahren, Wandern) kann bis zu 10 Stunden nach dem Sport noch zu niedrigen Blutzuckerwerten führen. Das verbrauchte Glykogen aus den Muskeln und der Leber muss wieder aufgebaut werden. Erschwerend ist, dass der diabetische Patient sein s.c.-gespritztes Insulin unabhängig von der Unterzuckerung immer weiter resorbiert. Die Insulinspiegel können nicht wie beim Gesunden bei niedrigen Blutzuckerwerten herunterreguliert werden.
Darüber hinaus gibt es Faktoren, die das Zustandekommen von wiederholten Unterzuckerungen erleichtern, und eine Unterzuckerung bahnt den Weg für weitere Unterzuckerungen (s. Übersicht).
Risikofaktoren für Hypoglykämien (modifiziert nach Leitlinie diabetesDE 2016)
  • Junges Alter der Patienten
  • Hohe Insulindosis
  • Lange Diabetesdauer
  • Niedriger Sozialstatus
  • Abweichungen vom alltäglichen Therapieregime (z. B. außergewöhnliche sportliche Aktivität)
  • Wiederholte Unterzuckerungen
  • Während des Schlafes
  • Nach Alkoholkonsum
  • Assoziierte Erkrankungen wie Zöliakie, Hypothyreose oder Morbus Addison
  • Niedriger Body-Mass-Index
  • Männliches Geschlecht
Untersuchungen der letzten Jahre haben gezeigt, dass insbesondere das junge Kind jenseits der Remissionsphase mit einem Migrationshintergrund besonders gefährdet für Unterzuckerungen ist.
Cave
Häufig auftretende Hypoglykämien reduzieren die hormonelle Gegenregulation sowie deren Wahrnehmung. Beide Effekte steigern die Wahrscheinlichkeit weiterer Unterzuckerungen. Dieser Teufelskreis kann zu einer hypoglykämieassoziierten autonomen Neuropathie führen, einem Zustand, der durch wiederholte Unterzuckerungen, stark abnehmenden Insulinbedarf und eine fehlende Wahrnehmung von Unterzuckerungen gekennzeichnet ist (Cryer 1992; Pacaud et al. 2017).
Therapeutisch muss in diesem Zustand versucht werden, wiederkehrende Unterzuckerungen durch drastische Absenkung des Insulinbedarfs auch unter Inkaufnahme etwas erhöhter Blutzuckerwerte zu unterbrechen. Gelingt es, jegliche Unterzuckerungen zu vermeiden, ist die hypoglykämieassoziierte autonome Neuropathie als funktionelle Störung prinzipiell reversibel.
Hiervon zu differenzieren ist die diabetische Neuropathie, die Spätkomplikation des erwachsenen Patienten mit einem Diabetes mellitus, die irreversibel ist und als schwer therapierbar gilt.
Das Gehirn kann Glukose nicht speichern. Daher nimmt es eine hierarchische Position im Organismus ein und regelt über den Neokortex bzw. das limbische, hypothalamisch-hypophysäre-adrenale System die Energieverteilung und die Energieaufnahme im Körper, um nicht selbst von der Glukosezufuhr abgehängt zu werden (Peters et al. 2004). Wiederholte Unterzuckerungen schwächen die hormonelle Gegenregulation zunehmend ab und die Allokation der Energiezufuhr ist inadäquat. Möglicherweise transportieren Glukosetransporter mehr Glukose in das Gehirn, um es vor einer Unterzuckerung zu schützen. Dieser Reaktionsmechanismus würde auch erklären, warum wiederholte Unterzuckerungen eine verspätete hormonelle Gegenregulation auslösen. Allerdings wird die Zeit zwischen dem Bemerken der Unterzuckerung und dem Ergreifen von Gegenmaßnahmen immer kürzer.
Bereits länger bekannt ist, dass die Dichte von β2-Rezeptoren und die Stimulierbarkeit von zyklischem Adenosinmonophosphat (cAMP) in peripheren Blutzellen bei Patienten mit Typ-1-Diabetes gegenüber Normalpersonen vermindert ist. Obwohl aus ethischen Gründen diese Untersuchungen nur am Modell peripherer Blutzellen durchgeführt wurden, sind folgende Ergebnisse interessant: Erwachsene Diabetespatienten mit vielen anamnestischen Unterzuckerungen und fehlenden autonomen Unterzuckerungssymptomen wiesen sowohl einen verminderten Anstieg von Adrenalin in der Unterzuckerung als auch eine verminderte In-vitro-Stimulation von cAMP mit Isoproterenol in Lymphozyten auf. Offensichtlich kommt es bei relevanten Hypoglykämien unter 50 mg/dl zu rezidivierenden Anstiegen von Adrenalin im Blut, die zu einer Desensibilisierung der sympathisch-adrenergen Signalübertragung auf Hormon- und Rezeptorebene (infolge einer Downregulation von β2-Rezeptoren) führen (Schwab et al. 2004). Gleiche Ergebnisse konnten auch bei Kindern mit Typ-1-Diabetes beobachtet werden.

Nächtliche Unterzuckerungen

Nächtliche Unterzuckerungen treten in 25–58 % der untersuchten Nächte auf und sind zumeist prolongiert mit einer Dauer von 2–4 Stunden.
Über 50 % der nächtlichen Hypoglykämien werden nicht bemerkt!
Daher werden keine Vorkehrungen getroffen, um weitere Unterzuckerungen in den Folgenächten zu vermeiden. Für viele Autoren sind deshalb die nächtlichen unbemerkten Unterzuckerungen eine Hauptursache für das Zustandekommen einer hypoglykämieassoziierten autonomen Neuropathie. Es konnte auch gezeigt werden, dass Unterzuckerungen in der ersten Nachthälfte zu signifikant höheren gegenregulatorischen Hormonanstiegen führten als Hypoglykämien in der zweiten Nachthälfte. Dies würde u. a. auch erklären, warum nächtliche Unterzuckerungen in der 2. Nachthälfte häufiger vorkommen als in der ersten. Später, ab 4 Uhr morgens, wird das physiologische Dawn-Phänomen einer Unterzuckerung entgegenwirken (Jauch-Chara et al. 2007).
Es gibt eine Reihe von Faktoren, die mit einer nächtlichen Hypoglykämie und Blutglukosewerten <70 mg/dl assoziiert sind. Dazu gehören z. B. der abendliche Glukosespiegel, tagsüber auftretende Unterzuckerungen und körperliche Belastungen, die bei der Wahl der Insulintherapie berücksichtigt werden sollten, um das Risiko nächtlicher Hypoglykämien zu reduzieren.

Folgen rezidivierender Unterzuckerungen

Besonders häufig leiden junge Kinder unter wiederholten Unterzuckerungen. Bei ihnen wurden zunächst kasuistisch, dann in Querschnittsuntersuchungen und schließlich auch prospektiv (Rovet et al. 1999) neurokognitive Defizite und EEG-Veränderungen sowie transiente und permanente neurologische Störungen nach schweren Hypoglykämien beobachtet. Ferguson et al. (2005) zeigten bei 71 Patienten (26 mit sehr früher Diabetesmanifestation), dass die frühe Diabetesmanifestation zu einer Minderung des Handlungs-IQ führt und gleichzeitig zu einer mäßigen Hirnatrophie im MRT. Daraus wurde abgeleitet, dass Hypoglykämien während der vulnerablen Entwicklungsphase in den ersten 5 Lebensjahren zu deutlichen Beeinträchtigungen kognitiver Funktionen führen können.
2007 erschienen die Ergebnisse der „Diabetes Control and Complications Trial/Epidemiology of Diabetes Interventions and Complications Study“ (DCCT-Studie 2007), die mit wenigen Ausnahmen keine signifikanten Langzeiteffekte auf die Kognition weder infolge von Hyper- noch von Hypoglykämien zeigen konnte. Eine langfristige Einschränkung der kognitiven Funktionen als Folge von häufigeren Unterzuckerungen wurde während einer Nachbeobachtung über 18 Jahre nicht nachgewiesen. Die Verhinderung mikrovaskulärer Folgeerkrankungen durch eine intensivierte konventionelle Therapie (ICT) mit normnaher Blutzuckereinstellung kann im Gegenteil das Risiko neurokognitiver Defizite möglicherweise senken. In Einzelfällen ist bei lang anhaltender, schwerer Hypoglykämie ein bleibendes neurokognitives Defizit jedoch nicht auszuschließen. So wurden in einer prospektiven Studie bei 7- bis 17-jährigen Patienten mit Typ-1-Diabetes und schweren Hypoglykämien mittels MRT im Verlauf von 2 Jahren Verminderungen der weißen Substanz in den okzipitalen und parietalen Hirnregionen gefunden, die bei diabetischen Studienteilnehmern ohne schwere Hypoglykämien und auch bei nichtdiabetischen Geschwistern nicht nachweisbar waren (Perantie et al. 2011). Durch schwere Hypoglykämien verursachte Hirnveränderungen konnten auch im Hippocampus, im temporalen Kortex, im Thalamus oder in Form von Verminderungen der grauen und weißen Substanz des gesamten Hirns gefunden werden (Arbelaez et al. 2013). Bei der Betreuung ist besonders zu beachten, dass schwere Hypoglykämien häufig mit einer psychischen Belastung der Betroffenen und ihrer Familien und mit einer möglichen Beeinträchtigung der sozialen Integration verbunden sind. Deshalb sollten psychosoziale Hilfestellungen und eine Begleitung angeboten werden.

Therapie und Prävention

Kinder und Jugendliche mit Typ-1-Diabetes sollen immer schnell wirkende Kohlenhydrate in Form von Traubenzucker o. Ä. bei sich tragen, um bei leichten Unterzuckerungen sofort handeln zu können und so einer schweren Unterzuckerung vorzubeugen. Eltern bzw. andere primäre Betreuungspersonen sollen in der Anwendung der Glukagonspritze bzw. weiterer Sofortmaßnahmen unterwiesen werden. Eine Erleichterung und Verbesserung der Glukagonbehandlung schwerer Hypoglykämien ist durch die intranasale Glukagonverabreichung zu erwarten. In einer kleinen Studie mit 11 Kindern im Alter von 7–12 Jahren wurde die intranasale Verabreichung von 1 mg Glukagon mit der subkutanen Gabe von 0,5 mg Gukagon verglichen. Nach 15 min war der Blutzuckeranstieg bei beiden Behandlungsformen vergleichbar gut. Die intranasale Verabreichung zeigte den maximalen Blutzuckeranstieg nach 25 min. Höhere und länger anhaltende Glukagonkonzentrationen waren nach den subkutanen Injektionen nachweisbar, führten aber häufiger zu Übelkeit (Stenninger et al. 1993). In einer randomisierten Cross-over-Studie wurde bei 75 Erwachsenen mit Typ-1-Diabetes eine vergleichbare Wirkung einer intranasalen Verabreichung von 3 mg Glukagon und einer intramuskulären Injektion von 1 mg Glukagon gefunden. (Rickels et al. 2016).
Betreuer in Kindergärten, Kindertagesstätten und Lehrkräfte in Schulen sollten über Risiken und Behandlungsmöglichkeiten der Unterzuckerung unterrichtet werden. Da Unterzuckerungen nicht an einer bestimmten Blutzuckergrenze festgemacht werden können, haben Unterzuckerungsschulungen über spezifische Symptome, Ursachen und sofortige Maßnahmen besondere Bedeutung zur Vermeidung von Hypoglykämien.
Seit dem Beschluss des Gemeinsamen Bundesausschusses (GBA) vom 16.06.2016 werden auch von der gesetzlichen Krankenversicherung (GKV) kontinuierliche Glukosemesssysteme bezahlt (GBA Beschluss 2016). Diese Systeme werden zunehmend mit Insulinpumpen gekoppelt mit dem Fernziel eines geschlossenen Regelkreises, eines „Closed Loop“ (Zisser et al. 2014). Eine erste Annäherung stellen „threshold-based“ Insulinpumpen dar, die bei stark fallenden Blutzuckerwerten oder bei Unterschreitung eines bestimmten Blutzuckerniveaus die Insulinzufuhr der Pumpe aussetzen und bei steigenden Werten automatisch wieder einschalten. Das Auftreten nächtlicher Hypoglykämien konnte mit diesem Verfahren im Vergleich zu einer Kontrollgruppe um 31,8 % gesenkt werden (Bergenstal et al. 2013). Insgesamt bieten sich vielfache Möglichkeiten an, um Hypoglykämien zu vermeiden (s. Übersicht).
Maßnahmen zur Vermeidung von Hypoglykämien
  • Anhebung des Blutzuckerzielbereichs (insbesondere bei Vorliegen einer Hypoglykämiewahrnehmungsstörung)
  • Verminderung der Insulindosierung nach Sport
  • Aufsättigung der abgebauten muskulären Glykogenreserven mit rasch resorbierbaren Kohlenhydraten nach sportlicher Betätigung
  • Häufige Blutzuckertestungen
  • Verwendung von kurzwirkenden Insulinanaloga (nicht der langwirkenden Insulinanaloga!)
  • Kontinuierliche Glukosemesssysteme
  • Verwendung einer Insulinpumpe mit kontinuierlicher Glukosemessung und automatischer Abschaltung der Insulinzufuhr
  • Glukagon intramuskulär, subkutan, intranasal
  • Nächtliche Hypoglykämien vermeiden durch spätes Spritzen von Basalinsulin
  • Blutzuckerwerte zum Schlafen über 130 mg/dl
  • Blutzuckerwerte am nächsten Morgen nicht unter 115 mg/dl
  • Langsam resorbierbare Kohlenhydrate zur Nacht, z. B. Mondamin (ungekochte Maisstärke) analog zur Therapie bei Glykogenose-Patienten, 1 KE entsprechen ca. 11 g Mondamin, z. B. in einem Getränk ohne Kohlenhydrate zur Spätmahlzeit.
  • Zertifizierte Therapiezentren mit Hypoglykämie-Schulungen
  • Patienten- und Familienausbildung
  • Psychologische Unterstützung
Die konsequente Anwendung der aufgeführten Maßnahmen hat in den letzten Jahren sowohl zu einer Verbesserung der metabolischen Kontrolle als auch zu einer Reduzierung hypoglykämischer Ereignisse bei Kindern und Jugendlichen mit Typ-1-Diabetes geführt. Die Untersuchung von 30.708 Patienten in Deutschland und Österreich zeigte einen Rückgang des mittleren HbA1c-Wertes von 8,7 ± 1,8 % im Jahr 1995 auf 8,1 ± 1,5 % im Jahr 2009. Gleichzeitig kam es aber auch zu einer signifikanten Verminderung von schweren Hypoglykämien und hypoglykämischen Komata (Rosenbauer et al. 2012). Diese Ergebnisse sind besonders bemerkenswert, da früher bei diabetischen Kindern und Jugendlichen ein niedriger oder nahezu normaler HbA1c-Wert als ein wichtiger Risikofaktor für das Auftreten schwerer Hypoglykämien galt. Konnte in den Jahren 1995–2004 noch eine inverse Korrelation zwischen HbA1c und schweren Hypoglykämien nachgewiesen werden, bestand diese Korrelation bei Berücksichtigung der Daten von 2005–2012 nicht mehr (Karges et al. 2014). Ein Anstreben höherer HbA1c-Werte zur Vermeidung von Hypoglykämien wird also nicht länger empfohlen. Intensivierte Insulintherapie, altersgerechte Schulung und individuelles Hypoglykämiewahrnehmungstraining sind mit der HbA1c-unabhängigen Reduktion schwerer Unterzuckerungen assoziiert. Das ist ein bedeutender Fortschritt der modernen Diabetestherapie.

Diabetes mellitus Typ 2

Die Inzidenz von Unterzuckerungen bei Kindern und Jugendlichen mit Typ-2-Diabetes ist gering, solange sie eine erhebliche Eigenproduktion von Insulin aufweisen und damit über das Insulin blutzuckerregulatorische Aufgaben ausüben können. Im weiteren Verlauf des Diabetes wird diese Eigenproduktion immer weiter abnehmen und in letzter Konsequenz eine Vollsubstitution mit Insulin erfordern. Dann gleicht sich die Unterzuckerungsfrequenz von Typ-1- und Typ-2-Diabetespatienten an. Dieser Zustand wird in aller Regel erst im Erwachsenenalter erreicht.
Im Kindes- und Jugendalter beginnt die Behandlung eines Typ-2-Diabetes mellitus mit gesunder Ernährung und vermehrter körperlicher Bewegung und hat zum Ziel, Körpergewicht, Blutzucker und HbA1c (<7 %) zu normalisieren. Bei unzureichender Wirkung wird unter Beachtung der Kontraindikationen wie u. a. Leber- und Niereninsuffizienz eine orale Monotherapie mit Metformin empfohlen, da die gute Verträglichkeit und die antihyperglykämische Wirksamkeit ohne erhöhtes Risiko für das Auftreten von Hypoglykämien durch Metformin bei Kindern und Jugendlichen nachgewiesen wurden (Laffel et al. 2012).
Bei Erwachsenen mit Typ-2-Diabetes mellitus ist das Auftreten von Hypoglykämien ein häufiges Ereignis und die Prävalenz leicht bis mäßig ausgeprägter Hypoglykämien beträgt 45 % und die schwerer Formen 6 % (Edridge et al. 2015). Interessanterweise sind symptomatische Hypoglykämien bei erwachsenen Patienten mit Typ-2-Diabetes mellitus häufiger mit Komorbiditäten wie Bluthochdruck, renalen Erkrankungen, Krebs oder Schlaganfall bzw. Herzerkrankungen assoziiert und erhöhen daher das Risiko für kardiovaskuläre Ereignisse in der Gruppe von Typ-2-Diabetikern mit Hypoglykämien (Hsu et al. 2013).
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