Pädiatrische Endokrinologie und Diabetologie
Autoren
Sabine Heger und Berthold P. Hauffa

Hypothalamus und Hypophyse: Anatomie, Physiologie und Erkrankungen

Der Hypothalamus ist evolutionsgeschichtlich eine der ältesten Hirnregionen der Säugetiere. Er ist die übergeordnete Steuerungseinheit, die Informationen aus der Umwelt (Licht, Wärme, Schmerz, Geruch etc.), Informationen aus dem Körper (Blutdruck, Osmolarität, Blutzucker) und Informationen aus dem zentralen Nervensystem (ZNS) verarbeitet und steuert. Somit werden in diesem zentralen Steuerungszentrum unter anderem die Temperaturregulation, Kreislauffunktion, Nahrungs- und Flüssigkeitsaufnahme, Stressantwort, zirkadiane Rhythmik, Sexual- und Fortpflanzungsfunktion und das Wachstum reguliert. Erkrankungen des Hypothalamus führen zur hypophysären Dysfunktion, neuropsychiatrischen Verhaltensauffälligkeiten und zu Störungen der autonomen und metabolischen Regelkreise.

Anatomische und physiologische Grundlagen

Hypothalamus

Der Hypothalamus ist evolutionsgeschichtlich eine der ältesten Hirnregionen der Säugetiere. Er ist die übergeordnete Steuerungseinheit, die Informationen aus der Umwelt (Licht, Wärme, Schmerz, Geruch etc.), Informationen aus dem Körper (Blutdruck, Osmolarität, Blutzucker) und Informationen aus dem zentralen Nervensystem (ZNS) verarbeitet und steuert. Somit werden in diesem zentralen Steuerungszentrum u. a. die Temperaturregulation, Kreislauffunktion, Nahrungs- und Flüssigkeitsaufnahme, Stressantwort, zirkadiane Rhythmik, Sexual- und Fortpflanzungsfunktion und das Wachstum reguliert.
Der Hypothalamus liegt im Bereich des Dienzephalons und ist bereits im 5 Wochen alten Embryo entwickelt. Der Durchmesser mis st beim Erwachsenen 2,5 cm. Begrenzt wird der Hypothalamus im anterioren Bereich durch das Chiasma opticum und kaudal durch den Thalamus. Medial bildet er Anteile der Wand und des Bodens des 3. Ventrikels und geht dorsal im Bereich der Eminentia mediana am Tuber cinereum in das Infundibulum der Hypophyse über.
In den hypothalamischen Regionen des Nucleus arcuatus (ARC) sowie der Nuclei para- und periventricularis (PVH, PeVH) werden Releasing-Hormone produziert, die im Bereich der Eminentia mediana in das portale Blutgefäßsystem abgegeben werden, das den Hypothalamus mit der Adenohypophyse somit funktionell verbindet. In den Nuclei supraopticus und PVH befinden sich magnozelluläre Neurone, deren Axone in die Neurohypophyse reichen und dort für die Ausschüttung von antidiuretischem Hormon (ADH) und Oxytocin in das periphere Blutgefäßsystem verantwortlich sind. Ferner existieren hypothalamische Neurone im Bereich des ARC, PVH und lateralen Hypothalamus, die via ihrer Axone Kontakt mit dem sympathischen Präganglion halten.

Hypophyse

Die Hypophyse liegt nach topografischen Gesichtspunkten mit ihrem größeren Abschnitt im Bereich der Fossa hypophysialis, der Sella turcica. Der kleinere, proximale oder supraselläre Anteil wird auch als Hypophysenstiel bezeichnet. Sowohl der intra- als auch der supraselläre Anteil der Hypophyse sind aus einem adeno- und einem neurohypophysären Anteil aufgebaut. Die Hypophyse entwickelt sich aus der der sog. Rathke-Tasche.
In der Neurohypophyse (Hypophysenhinterlappen) werden von den Axonen der im Hypothalamus lokalisierten Zellkörper antidiuretisches Hormon (ADH) und Oxytocin ausgeschüttet.
In der Adenohypophyse (Hypophysenvorderlappen) befinden sich 5 Zelltypen, die insgesamt 6 verschiedene Hormone produzieren:
  • Somatotropin (STH),
  • Prolaktin (PRL),
  • adrenokortikotropes Hormon (ACTH),
  • thyreoideastimulierendes Hormon (TSH) und
  • Gonadotropin (luteinisierendes Hormon, LH; follikelstimulierendes Hormon, FSH).
Die Eminentia mediana ist die funktionelle Verbindung zwischen Hypothalamus und Adenohypophyse. Sie besteht aus zahlreichen Nervenendigungen und Blutgefäßen, dem portalen Blutgefäßsystem. Die Richtung des Blutflusses in den Anastomosen und Kapillaren des portalen Gefäßsystems erfolgt zur Adenohypophyse hin.
In Abb. 1 ist die Anatomie des hypothalamohypophysären Systems dargestellt.

Zirkumventrikuläre Organe

Die Blut-Hirn-Schranke schützt das ZNS vor äußeren Einflüssen. Makromoleküle können nicht passieren. Die zirkumventrikulären Organe sind umschriebene ependymale Abschnitte des 3. und 4. Ventrikels, die eine direkte Kommunikation peripherer Signale mit dem ZNS ermöglichen, da sie mit einer Lage spezialisierter Ependymzellen (Tanyzyten) ausgekleidet sind. Im Bereich des Organum vasculorum der Lamina terminalis, des Subfornikalorgans, des Subkommissuralorgans, der Eminentia mediana, der Neurohypophyse und der Area postrema besteht das Blutgefäßsystem aus gefensterten Kapillaren, die die Passage von Peptiden und Makromolekülen zulassen.

Corpus pinealis

Das Corpus pinealis ist ein epithalamischer Bereich, der aus photorezeptiven Zellen besteht. Sie verarbeiten Informationen über Licht und Helligkeit und koordinieren somit die zirkadiane Rhythmik, die einigen neuroendokrinen Sekretionsmustern zugrunde liegt.
Das Corpus pinealis produziert neben biogenen Aminen, Peptiden und Gammaaminobuttersäure (GABA) hauptsächlich Melatonin, das aus Tryptophan über Serotonin synthetisiert wird. Bei Tieren steuert Melatonin die jahreszeitlich abhängige Fortpflanzung. Die Bedeutung für den Menschen wird noch wenig verstanden, jedoch scheint Melatonin ein wichtiger Botenstoff für die Steuerung des zirkadianen Rhythmus zu sein. Zur Anwendung beim Menschen kommt Melatonin derzeit bei der Behandlung der Symptome des Jetlags.

Neuroendokrine Einheit

Die Interaktion von neuronalem und endokrinem System, die funktionelle Einheit von ZNS, Hypothalamus und Hypophyse ist die Voraussetzung für die Steuerung vitaler Abläufe und Funktionen. Sie ermöglicht eine physiologische Antwort auf Umwelt und Umgebung und beinhaltet auch die wechselseitige Steuerung von Immunsystem und neuroendokrinem System (Kelley et al. 2007).
Neuroendokrine Zellen sind spezialisierte sekretorische endokrine oder neuronale Zellen, die Hormone, Neurotransmitter oder Neuromodulatoren ausschütten.
Im Hypothalamus werden klassische Neurotransmitter wie Katecholamine, Serotonin, Dopamin, Histamin, Melatonin, Acetylcholin, Glutamat, GABA und andere Neurotransmitter produziert. Zur letztgenannten Gruppe zählen auch die neurohypophysären Hormone ADH und Oxytocin, die von Neuronen des Hypothalamus gebildet und über ihre Axone im Bereich des Hypophysenhinterlappens in die periphere Blutbahn abgegeben werden.
Eine Vielzahl von Neuropeptiden (Opioide, Neurokine, Kisspeptin, CART, Galanin, NPY, Orexin u. a.) und vasoaktiven Substanzen (Angiotensin II, atriales natriuretisches Peptid) sind an der Interaktion zwischen Hypothalamus und Hypophyse beteiligt.
Die spezifische Regulation der Ausschüttung der Hypophysenvorderlappenhormone erfolgt durch hypophyseotrope Hormone des Hypothalamus, den sog. Releasing- und Inhibiting-Hormonen:
  • Thyreotropin-Releasing-Hormon (TRH)
  • Gonadotropin-Releasing-Hormon (GnRH),
  • Growth-hormone-Releasing-Hormon (GHRH) und GHR-Peptide (GHRP)
  • Kortikotroptin-Releasing-Hormon (CRH),
  • Somatostatin (Growth-hormone-Release-Inhibiting-Hormon, GHRIH).

Hormone

Hypothalamische Hormone

Thyreotropin-Releasing-Hormon (TRH)
TRH ist ein aus 3 Aminosäuren (Glutaminsäure-Histidin-Prolin) bestehendes Peptidhormon, das in seiner höchsten Konzentration im medialen periventrikulären Anteil des PVH, aber auch in anderen Bereichen des zentralen und peripheren Nervensystems sowie in nichtneuronalem Gewebe zu finden ist. TRH stimuliert unter physiologischen Gegebenheiten in gesunden Individuen die Ausschüttung von TSH und Prolaktin aus der Adenohypophyse. Es steigert jedoch auch die Ausschüttung von STH bei Patienten mit Akromegalie und die Ausschüttung von ACTH bei Patienten mit Cushing-Syndrom. Weitere Effekte von TRH auf das ZNS sind die Steuerung der Thermoregulation, des Schmerzempfindens, des Schlaf-Wach-Rhythmus, der Nahrungs- und Flüssigkeitsaufnahme und anderer vegetativer Funktionen (Lechan und Fekete 2006). TRH ist der Ligand für den TRH-Rezeptor (TRHR), ein G-Protein-gekoppelter 7 transmembranäre Domänen umfassender Rezeptor, der intrazellulär den Inositol-Phospholipid-Kalzium-Protein-Kinase-C-Signalweg induziert. TRHR wird von laktotropen und thyreotropen Zellen exprimiert. Die negative Rückkopplung erfolgt durch periphere Schilddrüsenhormone.
Isolierte TRH-, TSH-Defizienz und TRHR-Defekte als Ursache einer Schilddrüsenunterfunktion sind extrem selten und werden auf 0,005 % geschätzt.
Seit es ultrasensitive Nachweisverfahren zur Bestimmung von TSH gibt, wird TRH zu diagnostischen Zwecken relativ selten verwendet. Es kann zur Unterscheidung zwischen hypothalamischem oder hypophysärem TSH-Mangel eingesetzt werden. Die Spezifität des Tests ist jedoch sehr gering.
Gonadotropin-Releasing-Hormon (GnRH)
GnRH ist ein Dekapeptid, das von GnRH-Neuronen synthetisiert wird. Es stimuliert die Ausschüttung der Botenstoffe LH und FSH.
Während der Embryogenese wandern die GnRH-Neurone entlang der olfaktorischen Plakode in den Hypothalamus. Die Zellkörper der ca. 1500–2500 GnRH-Neurone sind in diesem Bereich diffus verteilt. Ihre neurosekretorischen Axone finden in der Eminentia mediana Anschluss an das portale Blutgefäßsystem, wo ihr Hormonprodukt GnRH in pulsatiler Weise zunächst nachts und mit Fortschreiten der Pubertät auch tagsüber abgegeben wird. Die Pubertät wird durch eine Aktivitätszunahme der GnRH-Neurone initiiert (Wildt et al. 1981). Interessanterweise ist die Hypothalamus-Hypophysen-Gonaden(HHG)-Achse schon während der Fetalentwicklung aktiv. Klinisch kann bei Jungen bis zum Alter von 6 Monaten und bei Mädchen bis zum Alter von 2 Jahren die sog. Minipubertät auftreten. Diese Beobachtung legt nahe, dass die HHG-Achse bereits bei Geburt voll funktionsfähig ist, die GnRH-Neurone jedoch während der Kindheit bis zum Beginn der Pubertät in eine Ruhephase übergehen.
Ein wichtiger exzitatorischer Regulator der GnRH-Neuronenfunktion ist Kisspeptin, ein aus 54 Aminosäuren bestehendes Genprodukt des KiSS1-Gens, das wegen seiner antimetastatischen Effekte primär als Tumorsuppressorgen beschrieben wurde.
Kisspeptin ist der Ligand für den G-Protein-gekoppelten GPR54-Rezeptor, der auch von GnRH-Neuronen exprimiert wird. Mutationen im GPR54-Gen führen beim Menschen zu hypothalamischem Hypogonadismus, konstitutiv aktivierende Mutationen zu zentraler Pubertas praecox.
Bisher wurden drei Transkriptionsfaktoren (Oct-1, TTF-1, EAP-1) identifiziert, die die neuroendokrinologische Regulation der GnRH-Neuronenfunktion steuern (Heger und Ojeda 2007).
Growth-hormone-Releasing-Hormon (GHRH), Somatostatin (GHRIH)
GHRH
Im menschlichen Hypothalamus werden zwei Formen von GHRH produziert, GHRH(1-44)-NH2 und GHRH(1-40)-OH. Beide Formen führen zur Freisetzung von STH aus der Adenohypophyse. Zusätzlich zur hypothalamischen GHRH-Produktion wird GHRH noch in den Ovarien, dem Uterus und der Plazenta produziert, die physiologische Bedeutung ist bisher ungeklärt.
Der GHRH-Rezeptor (GHRHR) gehört ebenfalls zur Familie der G-Protein-gekoppelten Rezeptoren. Nonsens Mutationen im humanen GHRHR sind die Ursache für seltene Fälle von familiärem Kleinwuchs. Heterozygote Mutationen hingegen haben keinen negativen Einfluss auf die Körpergröße, scheinen jedoch mit einer veränderten Körperzusammensetzung und einer gesteigerten Insulinsensitivität assoziiert zu sein.
Die intravenöse Verabreichung von GHRH führt bei gesunden Probanden zu einem raschen dosisabhängigen Anstieg von STH mit einer maximalen STH-Ausschüttung nach 15–90 min. GHRH fördert die Nahrungsaufnahme und scheint eine Rolle für die Regulierung des Schlafes zu spielen.
Somatostatin
Somatostatin ist ein Peptid, das die hypophysäre STH-Sekretion hemmt. Für die Regulation der STH-Ausschüttung fungiert es als Gegenspieler zum GHRH. Es inhibiert ebenfalls die TSH- und ACTH-Freisetzung. Neben hypophysären Effekten inhibiert Somatostatin endokrine und exokrine Funktionen des Pankreas und Magen-Darm-Traktes.
Die klinische Applikation von Somatostatinanaloga (Oktreotid, Lanreotid) umfasst die Therapie von Akromegalie und anderen neuroendokrinen Tumoren. Im Kindesalter ist die häufigste Anwendung die Behandlung des Insulinoms. Nebenwirkungen sind Verminderung der Galleproduktion mit Bildung von Sludge und Gallensteinen.
Kortikotropin-Releasing-Hormon (CRH)
Das Kortikotropin-Releasing-Hormon (CRH) besteht aus 41 Aminosäuren. Das Gen liegt auf Chromosom 8q13. CRH wird in den neuroendokrinen Zellen des PVH synthetisiert und gelangt über das portale Blutgefäßsystem zum Hypophysenvorderlappen. Dort stimuliert es die Produktion und Freisetzung von ACTH. CRH ist gemeinsam mit drei CRH-like-Peptiden (Urokortin I–III) der zentrale Mediator der neuroendokrinen und neuropsychologischen Antwort des Organismus auf Stress. Es aktiviert neben der hypothalamohypophysären-adrenalen Achse auch die sympathoadrenale Achse. Letztere dient der Aufrechterhaltung der Blutzirkulation im ZNS. Außerhalb des ZNS findet sich CRH im Rückenmark, dem Pankreas, dem Gastrointestinaltrakt, den Nebennieren, der Lunge, den Ovarien, der Leber, der Haut und der Plazenta.
CRH bindet an die CRH-Rezeptoren 1 und 2, die zur Familie der G-Protein-gekoppelten Rezeptoren gehören. Die Wirkung an der kortikotropen Zelle in der Hypophyse entfaltet CRH über den CRH-R1.
Urokortin und CRH haben dasselbe Wirkungsspektrum. Es umfasst die Regulation von Verhalten, Erregung, Stimmung, Angst, Bewegungsfähigkeit, Belohnung, Nahrungszufuhr und Steigerung des Sympathikotonus. Reguliert wird die CRH-Ausschüttung durch negatives Feedback via Kortisol, inflammatorische Prozesse sowie neuronale Kontrolle bei physiologischem Stress. Dabei werden Zytokine und Glukokortikoide freigesetzt, die in der akuten Stresssituation antiinflammatorisch wirken. Chronischer Stress dagegen kann zur – für den Organismus nachteiligen – Immunsuppression führen (Lightman 2008).
Die Verabreichung von CRH führt zur sofortigen Ausschüttung von ACTH. Eine klinische Anwendung von CRH, außer zu diagnostischen Zwecken, gibt es nicht.
Eine zirkadiane Rhythmik zeigt die Ausschüttung von ACTH und Kortisol mit maximalen Werten in den frühen Morgenstunden.
Es wird postuliert, dass verschiedene Neuropeptide die ACTH-Ausschüttung hemmen können. Kandidaten sind ANP und TRH, die physiologische Rolle ist bisher ungeklärt.

Hormone des Hypophysenvorderlappens

Zur neuroendokrinen Regulation von STH sei auf Kap. „Störungen des Wachstums“ verwiesen.
Thyreoideastimulierendes Hormon (TSH)
TSH wird von den basophilen Zellen der Hypophyse produziert. Es ist ein Glykoprotein und besteht aus zwei Untereinheiten, der α- und β-Kette. Die α-Kette ist bis auf 3 Aminosäuren mit der α-Untereinheit von humanem Choriongonadotropin (hCG), FSH und LH identisch, die β-Untereinheit ist TSH-spezifisch. Die Ausschüttung von TSH aus den thyreotropen Zellen der Hypophyse wird durch TRH stimuliert. TSH gelangt über das periphere Blutsystem zur Schilddrüse, wo es das Wachstum der Schilddrüse, die Jodaufnahme und die Produktion von Schilddrüsenhormonen bewirkt. In der Peripherie fördert es die Umwandlung von Thyroxin (T4) in Trijodthyronin (T3).
Luteinisierendes Hormon (LH), follikelstimulierendes Hormon (FSH)
Die Gonadotropine LH und FSH werden in den gonadotropen Zellen des Hypophysenvorderlappens gebildet. Sie sind Glykoproteine und teilen strukturelle Eigenschaften mit hCG und TSH. LH und FSH gelangen über die Blutbahn zu den Gonaden. Dort steuern sie die gonadale Produktion und Freisetzung der Sexualhormone. Beim Mädchen sind dies Östrogen und Gestagen und beim Jungen Testosteron. Die Sexualhormone bewirken, dass sich die sekundären Geschlechtsmerkmale, wie Brustdrüsenwachstum und Pubesbehaarung beim Mädchen und Schambehaarung, Bartwuchs und Stimmbruch beim Jungen ausprägen. Die Ausschüttung der Gonadotropine wird durch GnRH stimuliert (Kap. „Störungen der Geschlechtsreife“).
Adrenokortikotropin (ACTH), Proopiomelanokortin (POMC) und melanozytenstimulierendes Hormon (MSH)
ACTH wird in den basophilen Zellen des Hypophysenvorderlappens produziert. Es besteht aus 39 Aminosäuren und besitzt strukturelle Ähnlichkeit mit α-Melanotropin (melanozytenstimulierendes Hormon, MSH). Die Produktion von ACTH wird durch CRH stimuliert. ACTH entsteht aus dem Prohormon POMC. In den kortikotropen Zellen des Hypophysenvorderlappens entstehen aus POMC hauptsächlich ACTH und β-Lipotropin (LPH). In den melanotropen Zellen der Pars intermedia der Hypophyse entstehen vornehmlich α-MSH, β-MSH, γ-MSH, Corticotropin-like intermediate lobe peptide (CLIP) und β-Endorphin. ACTH stimuliert in der Nebennierenrinde die Produktion von Glukokortikoiden. Dieser Effekt wird durch den Melanokortinrezeptor (MCR), einen G-Protein-gekoppelten 7 transmembranäre Domänen umfassenden Rezeptor vermittelt. Bisher wurden 5 Subtypen beschrieben. In der Nebennierenrinde wird vornehmlich der MCR-2 exprimiert.
POMC ist ein aus 267 Aminosäuren bestehendes Propeptid, das in der Hypophyse, dem ARC des Hypothalamus, im Solitärtrakt der Medulla und einigen peripheren Geweben synthetisiert wird. Das POMC-Gen liegt auf Chromosom 2p23.3. Die Regulation der POMC-Genexpression und posttranslationelle Prozessierung durch die Prohormonkonvertasen PC1 und PC2 ist gewebsspezifisch und resultiert in einer Vielzahl von Peptiden mit unterschiedlicher biologischer Aktivität. Im Hypophysenvorderlappen wird POMC durch CRH stimuliert und durch Glukokortikoide inhibiert. Im Lobus intermedialis wird POMC durch Dopamin reguliert. Im Hypothalamus erfolgt die Regulation durch verschiedene Steroidhormone, Neurotransmitter und Neuropeptide.
Bei α-MSH gibt es zwei unabhängige Funktionen:
  • Ligand für MCR-1, der sich auf Melanozyten befindet und somit die Pigmentierung der Haut steuert,
  • Ligand für MCR-4, vermittelt hauptsächlich Energiebalance, steuert somit die Reproduktionsfunktion (Manfredi-Lozano et al. 2016).
Prolaktin
Prolaktin (PRL) wird im Hypophysenvorderlappen von den laktotropen Zellen, die ca. 20–40 % aller hypophysären Zellen ausmachen, produziert. Es besteht aus 227 Aminosäuen mit einem Molekulargewicht von 15,7 kd. Das PRL-Gen liegt auf Chromosom 6p22.2-p21.3. Es besitzt alternative gewebsspezifische Promotoren, die bewirken, dass neben der hypophysären Expression auch eine Expression in Lymphoblastoidenzellen und plazentaren Deziduazellen erfolgt. Während die hypophysäre transkriptionelle Regulation durch PIT1 erfolgt, ist die plazentare Expression an das Differenzierungsstadium der Deziduazellen gekoppelt. PRL weist eine 58 %ige Homologie zum Wachstumshormon auf. Im embryonalen Hypothalamus ist es bereits in der 5. SSW, im Blut in der 10. SSW nachweisbar.
Seine physiologische Bedeutung liegt in der Steuerung der Laktation sowie einer normalen ovariellen Funktion. Während der Pubertät steigert PRL die Expression von LH-Rezeptoren auf den Ovarien und Testes. Prolaktinrezeptoren wurden auf Lymphozyten, Corpus luteum, Brustdrüsengewebe, Plazenta und Fettgewebe nachgewiesen. PRL steuert über Insulin-like growth factor 2 (IGF-2) die Entwicklung der Brustdrüse.
Regulation von Prolaktin
Die Sekretion von PRL wird durch hypothalamische und periphere Faktoren gesteuert. Dopamin, das im Nucleus tuberoinfundibularis produziert wird und über das portale Blutgefäßsystem zur Hypophyse gelangt, ist der wichtigste Inhibitor, aber auch GABA und Somatostatin hemmen die Ausschüttung. Periphere Faktoren sind hauptsächlich Kortisol und Schilddrüsenhormone. Stimulierende Einflüsse aus dem Hypothalamus erhält PRL durch TRH und Stress. Sowohl endogene als auch exogene Östrogene erhöhen die Prolaktinausschüttung. Neuere Ergebnisse legen nahe, dass PRL auch über das Prolaktin-Releasing-Hormon (PRH) und seinen spezifischen Rezeptor stimuliert wird. PRH und PRHR wurden im ZNS, in der Hypophyse, Nebennierenrinde, in hypophysären Tumoren und im Phäochromozytom nachgewiesen. Die physiologische Bedeutung ist jedoch noch nicht abschließend geklärt. In Bezug auf die Prolaktinsekretion scheint PRH weniger potent als TRH zu sein.
Die Prolaktinausschüttung erfolgt pulsatil und unterliegt einer zirkadianen Rhythmik, mit einer maximalen Ausschüttung in den Morgenstunden. Postnatal sinken die bei Geburt hohen Werte von 200 ng/ml auf 15 μg/l. Während der Schwangerschaft und Stillperiode steigen sie auf 200–300 ng/ml an. In Stresssituationen zeigt sich ein leicht erhöhter Wert, jedoch nur selten über 40 μg/l.

Hormone des Hypophysenhinterlappens

Antidiuretisches Hormon (ADH)
ADH, dessen Gen auf Chromosom 20p13 liegt, besteht aus 9 Aminosäuen. Das Protein besitzt eine ähnliche Proteinstruktur wie Oxytocin. Es wird in den Nuclei supraopticus und PVH gebildet. Über Axone, die den Tractus supraopticohypophysealis bilden, gelangt es in den hinteren Hypophysenlappen. An Neurophysin gebunden wird es dort in neurosekretorischen Granula gespeichert. Neurophysine sind Dipeptide, die in der Lage sind, 2 Moleküle ADH zu binden. ADH wird von den Sekretgranula direkt ins periphere Blutsystem abgegeben.
Die Abgabe von ADH wird über Osmo- und Barorezeptoren gesteuert. Osmorezeptoren registrieren Veränderungen der extrazellulären Osmolalität. Ein 2 %iger Anstieg der Serumosmolalität führt zur Freisetzung von ADH. Ein 1,2 %iger Abfall der Serumosmolalität verringert den Plasma ADH-Spiegel. Die ADH-Ausschüttung ist supprimiert, wenn die Plasmaosmolarität unter 280 mosmol/kg sinkt. Barorezeptoren befinden sich im Sinus caroticus, dem Aortenbogen und im linken Vorhof. Sie nehmen an der nichtosmolaren Regulation der ADH-Ausschüttung teil, d. h. sie regulieren die ADH-Ausschüttung über Veränderungen des Plasmavolumens. Eine 8–10 %ige Abnahme des Plasmavolumens führt zu einer signifikanten ADH-Ausschüttung. Der übergeordnete Stimulus für ADH-Sekretion ist das effektive intravaskuläre Volumen, nicht die extrazelluläre Osmolalität (Ferry et al. 2001).
Über die Blutbahn gelangt ADH zu den Epithelzellen der distalen Tubuli und Sammelrohre der Niere. Dort bindet ADH an den Arginin-Vasopressin-Rezeptor-2 und setzt einen Prozess in Gang, der zum Einbau von Aquaporinen in die Lumen zugewandte Seite der Epithelzellen führt. Ihre Permeabilität für Wasser steigt, sodass dieses aus dem Primärharn rückresorbiert werden kann. ADH führt zur arteriellen Vasokonstruktion und zum Anstieg des Blutdrucks. Die Natriumausscheidung wird von ADH nicht reguliert.
Oxytocin
Wie ADH wird Oxytocin in den Nuclei supraopticus und paraventricularis gebildet und in neurosekretorischen Vesikeln des Hypophysenhinterlappens gespeichert.
Physiologische Bedeutung hat Oxytocin während der Geburt und Stillperiode. Es stimuliert die Kontraktion der Uterusmuskulatur, die während der Geburt auf Oxytocin um ein Vielfaches stärker anspricht. An der Brustdrüse bewirkt Oxytocin eine Kontraktion der myoepithelialen Zellen, die zum Milcheinschuss in die Drüsengänge führt. Durch das Saugen an der Brust wird die Oxytocinausschüttung stimuliert. Man nimmt an, dass Oxytocin auch eine gewisse Rolle für maternales Verhalten spielt.

Erkrankungen der hypothalamohypophysären Einheit

Erkrankungen des Hypothalamus führen zu hypophysärer Dysfunktion, neuropsychiatrischen Verhaltensauffälligkeiten und Störungen der autonomen und metabolischen Regelkreise.

Unterfunktion

Zum STH-Mangel sei auf Kap. „Störungen des Wachstums“ verwiesen.

Sekundäre/tertiäre Hypothyreose

Definition
Als sekundäre bzw. tertiäre Hypothyreose wird einer Unterfunktion der Schilddrüse bezeichnet, die auf einer Funktionsstörung der hypophysären (TSH) bzw. hypothalamischen (TRH) Funktion beruht. Die Schilddrüse selbst ist primär nicht gestört.
Klinik
Eine Unterfunktion resultiert in einer mentalen Retardierung und Kleinwuchs. Eine Hypothyreose aufgrund eines isolierten TSH-Mangels ist äußerst selten. In seltenen Fällen kann eine Mutation der TSH-β-Untereinheit nachgewiesen werden. Auch andere Endokrinopathien, wie z. B. der Pseudohypoparathyreoidismus, sind mit einer zentralen Hypothyreose assoziiert.
Cave
Im Neugeborenenscreening wird TSH als Marker für eine konnatale Hypothyreose bestimmt. Patienten mit zentraler Hypothyreose haben kein erhöhtes TSH und werden somit im Neugeborenenscreening übersehen.
Diagnostik
Bei TSH-Defizienz ist die Bestimmung des basalen TSH-Wertes wenig hilfreich. TSH kann basal normal, erniedrigt und in seltenen Fällen sogar erhöht sein. Nach TRH-Stimulation findet kein Anstieg von TSH statt. Freies T4 (fT4) ist erniedrigt.
Therapie
L-Thyroxin ist die Therapie der Wahl. Die Dosis wird so titriert, dass der fT4-Wert im mittleren Normbereich liegt und klinisch eine Euthyreose erreicht wird.

Hypogonadotroper Hypogonadismus

Als hypogonadotroper Hypogonadismus wird die Unterfunktion der Gonaden bezeichnet, die durch eine unzureichende Produktion der hypophysären Gonadotropine LH und FSH oder durch hypothalamische Störungen, die zu einem Gonadotropinmangel führen, hervorgerufen wird. Die Gonaden selbst sind primär nicht gestört.
Klinik
Eine gestörte Gonadotropinsekretion kann in jedem Lebensalter auftreten. In ihrer kompletten Form führt sie bei Mädchen und Jungen zu fehlender Pubertätsentwicklung, die bei Mädchen mit primärer Amenorrhö einhergeht. Von einer Pubertas tarda spricht man bei Mädchen, wenn bis zum chronologischen Alter von 13,5 Jahren keinerlei Pubertätszeichen aufgetreten sind, bei Jungen, wenn klinische Pubertätszeichen bis zum Alter von 14,0 Jahren fehlen. Weitere Kriterien sind ein Zeitbedarf für das Durchlaufen der Pubertät, der länger als 5,5 Jahre benötigt, oder ein Stillstand der Pubertätsentwicklung nach zunächst begonnener Pubertätsentwicklung, der länger als 18 Monate andauert. Klinische Zeichen beim Jungen sind fehlende Körperbehaarung, fehlender Stimmbruch und ein hypoplastisches Genitale. Die Penislänge liegt meist unter 5 cm, das Hodenvolumen unter 6 ml. Im Erwachsenenalter kann die sexuelle Dysfunktion sehr variabel sein. Bei Jungen mit kongenitalem hypogonadotropem Hypogonadismus können im Neugeborenenalter Kryptorchismus und Mikropenis bestehen.
Ätiologie
Der hypogonadotrope Hypogonadismus kann sowohl hypophysäre als auch hypothalamische Störungen zur Ursache haben. Hypothalamische Störungen wie das Kallmann-Syndrom, Bestrahlung, Anorexia nervosa und exzessiver Stress führen zu einer unzureichenden GnRH-Sekretion.
Hypophysäre Störungen verursacht durch Tumoren, Infarzierungen oder Hyperprolaktinämie bringen die Gonadotropinsekretion direkt zum Erliegen.
Genetische Ursachen bei kongenitalem hypogonadotropen Hypogonadismus sind für rund ein Drittel der Patienten beschrieben. Traditionell wird der kongenitale hypogonadotrope Hypogonadismus in zwei Kategorien eingeteilt, in das Kallmann-Syndrom und den isolierten hypogonadotropen Hypogonadismus mit erhaltener Riechfunktion (Topaloglu und Kotan 2016). Ist die Migration der embryonalen GnRH-Neurone aus der olfaktorischen Plakode in den Hypothalamus gestört, liegt ein sog. Kallmann-Syndrom vor, das klinisch durch hypogonadotropen Hypogonadismus und Riechstörung charakterisiert ist. Liegt eine Dysfunktion der GnRH-Neurone vor, die ihre Migration erfolgreich abgeschlossen haben, spricht man von isoliertem hypogonadotropen Hypogonadismus ohne weitere klinische Auffälligkeiten. Eine dritte Gruppe betrifft Patienten mit syndromalen Erkrankungen, oftmals einhergehend mit neurodegenerativem Verlauf, bei denen ein hypogonadotroper Hypogonadismus besteht (Tab. 1).
Tab. 1
Genetische Ursache des hypogonadotropen Hypogonadismus (HH)
Ätiologie der Störung
Genmutation
Störung der Migration der GnRH-Neurone (Kallmann-Syndrom)
KAL1, FGFR1, PROK2, PROKR2, FGF8, HS6ST1, CHD7, WDR11, SEMA3A, FGF17, IL17RD, DUSP6, SPRY4, FLRT3, NELF, FEZ1
Störung der GnRH-Sekretion
TAC3, TACR3, KISS1, KISS1R, GNRH1
Störung auf hypophysärer Ebene (Gonadotropine)
GNRHR, FSHB, LHB
Störung der hypothalamisch-hypophysären Entwicklung
DAX1, HESX-1, LHX3, PROP-1, SOX2
HH assoziiert mit Übergewicht
LEP, LEPR, PC1, 15q11-13
HH assoziiert mit neurodegenerativen Erkrankungen
POLR3A, POLR3B, PNPLA6, RNF216, OTUD4, STUB1, RAB3GAP1, RAB3GAP2, RAB18, TBC1D20
Kallmann-Syndrom
Das Kallmann-Syndrom kann sowohl X-chromosomal, autosomal-rezessiv oder autosomal-dominant vererbt werden. Das klinische Erscheinungsbild und die Ausprägung der Symptome sind, auch innerhalb von betroffenen Familien, sehr variabel. Sie reichen von komplettem Verlust des Riechsinns bis zu normalem Geruchtssinn und von schwerem hypogonadotropem Hypogonadismus bis hin zu milden Formen wie verzögertem Pubertätsbeginn. Deshalb ist eine klare Unterscheidung zwischen Kallmann-Syndrom und isoliertem hypogonadotropem Hypogonadismus nicht immer eindeutig. Das Vorliegen zusätzlicher klinischer Symptome kann jedoch für die genetische Diagnostik richtungweisend sein.
Liegen assoziierte Fehlbildungen wie Nierenagenesie oder bimanuelle Synkinesie vor, so könnte dies für eine X-chromosomal vererbte Mutation im KAL1-Gen (Xp22.3) sprechen, das für Anosmin-1 kodiert, ein Protein, das für die Entwicklung der Geruchsnerven und der Migration der GnRH-Neurone verantwortlich ist.
Zahnanomalien oder Skelettanomalien legen eine Störung in den Genen FGFR1, FGFR8 und weiteren zugehörigen Genen (FGF17, ILI7RD, DUSP6, SPRY4, FLT3) nahe.
Bei Patienten, die zusätzlich eine Hörstörung aufweisen, sollte ggf. ein genetisches Screening auf Mutationen im CHD7- (CHARGE-Syndrom) oder SOX8-Gen erfolgen.
Isolierter hypogonadotroper Hypogonadismus
Der KISS1R/KiSS1-Signalkomplex ist ein wichtiger Regulator für die Initiierung und weitere Aufrechterhaltung der pulsatilen GnRH-Neuronenfunktion. Mutationen führen zu isoliertem hypogonadotropem Hypogonadismus ohne Beeinträchtigung des Geruchssinns. Das KISS1R-Gen (vormals GPR54) liegt auf Chromosom 19p13.3, das KISS1-Gen auf Chromosom 1q32.1. Auch Patienten mit Mutationen im GnRH-Rezeptor(GnRHR)-Gen haben einen normalen Geruchssinn. Der Phänotyp des hypogonadotropen Hypogonadismus reicht von sehr milden Formen, wie der des sog. fertilen Eunuchen bis hin zur kompletten GnRH-Resistenz, mit Maldescensus testis und unzureichender Entwicklung der externen Genitalia. Das Gen für den GnRHR ist auf Chromosom 4q21.2 lokalisiert.
Untersuchungen legen nahe, dass für den variablen Phänotyp des hypogonadotropen Hypogonadismus auch innerhalb von betroffenen Familien digenische Mutationen zugrunde liegen könnten (Boehm et al. 2015).
Hypophysäre Störungen
Mutationen in Genen, die für Transkriptionsfaktoren kodieren, die an der Embryogenese de Hypothalamus und der Hypophyse beteiligt sind, können zu hypogonadotropem Hypogonadismus führen. Je nachdem, welche Transkriptionsfaktoren betroffen sind, kommt es neben dem Gonadotropinmangel auch zum Ausfall anderer Hormonachsen. Bei Mutationen im PROP1-, HESX1- und LHX4-Gen kommt es zum Panhypopituitarismus, bei Mutationen im LHX3-Gen ist die Hypophysen-Nebennieren-Achse nicht betroffen.
Andere Erkrankungen mit Auswirkung auf die Hypothalamus-Hypophysen-Funktion
Zahlreiche Grunderkrankungen und Dysmorphiesyndrome können zum Ausfall der Hypothalamus- und Hypophysenfunktion führen. Erwähnenswert ist in diesem Zusammenhang das Prader-Willi-Syndrom und der Pseudohypoparathyreoidismus Typ 1a (Kap. „Endokrine Störungen des Mineralhaushaltes bei Kindern und Jugendlichen“).
Differenzialdiagnose des hypogonadotropen Hypogonadismus
Eine ausbleibende Pubertätsentwicklung kann durch Formen des hypergonadotropen Hypogonadismus (Turner-Syndrom, Klinefelter-Syndrom, Gonadendysgenesie) verursacht sein. Die wichtigste Differenzialdiagnose zum hypogondadotropen Hypogonadismus stellt jedoch die konstitutionelle Entwicklungsverzögerung (KEV) dar. Eine Therapie ist bei der KEV nur selten erforderlich.
Diagnostik
Das Ziel der Evaluation hypogonadaler Patienten sollte die Unterscheidung zwischen KEV und anderen Ursachen des Hypogonadismus sein. Eine Basisdiagnostik im Serum kann mit der Bestimmung von LH, FSH, Inhibin B, Prolaktin, Testosteron, Östradiol, Androstendion, Nebennierenrindenparametern, Schilddrüsenparametern, IGF-1 und IGFBP-3 erfolgen. Serumtestosteron bzw. Östradiol sind für das Alter erniedrigt. Die basale Bestimmung von LH und FSH lässt keine Rückschlüsse auf das Vorliegen eines hypogonadotropen Hypogonadismus zu, sind jedoch beim hypergonadotropen Hypogonadismus basal erhöht.
Zur Differenzierung zwischen KEV und hypogonadotropem Hypogonadismus sind sowohl der GnRH- als auch hCG-Test wenig hilfreich. Hier kann der GnRH-Test mit einem langwirksamen GnRH-Analogon (z. B. Buserelin), aber auch die Inhibin-B-Bestimmung Klärung schaffen (Kap. „Testverfahren in der pädiatrischen Endokrinologie“).
Therapie
Beim Jungen: Ziele der Behandlung sind die Pubertätsentwicklung, das Hodenwachstum und eine normale Fertilität. Hierzu stehen drei Behandlungsmöglichkeiten zur Verfügung:
Substitution von Testosteron
Siehe Kap. „Störungen der Geschlechtsreife“.
Therapie mit hCG und rFSH
Diese Therapieform stimuliert das Hodenwachstum und die Spermienreifung (Rohayem et al. 2017) und erlaubt möglicherweise ein schnelleres Erreichen der Fertilität bei Kinderwunsch im Erwachsenenalter. HCG wird 2- bis 3-mal pro Woche in einer Dosis von 500–1000 IE s.c. injiziert. Die Dosissteigerung auf 2500–5000 IE erfolgt nach Klinik und Testosteronwerten. Nach 6 Monaten werden zusätzlich 150 E rekombinantes FSH (rFSH) 3-mal pro Woche s.c. injiziert. Diese Therapie erstreckt sich zunächst über 2 Jahre. Nach Erreichen von Hodenwachstum und Spermienreifung kann die Therapie mit Testosteron in Erwachsenendosis fortgesetzt werden. Eine häufige Nebenwirkung ist das Auftreten einer Pubertätsgynäkomastie.
Therapie mit pulsatiler GnRH-Gabe
Bei dieser Therapieform wird mittels einer Pumpe in 2-stündigem Intervall GnRH in einer Dosis von 4–20 μg s.c. appliziert. Obwohl sie bei isoliertem hypogonadotropem Hypogonadismus die physiologische Behandlungsmethode darstellt, ist sie in der Kinderheilkunde doch wenig praktikabel und findet nur zur Spermatogenese bzw. bei Frauen zur Ovulationsauslösung bei Kinderwunsch Anwendung.
Interessanterweise zeigt sich nach dem Absetzen der Hormontherapie bei ca. 10 % der Patienten mit idiopathischem hypogonadotropem Hypogonadismus eine bleibende pulsatile LH-Sekretion und Spermatogenese.
Beim Mädchen: Siehe Kap. „Störungen der Geschlechtsreife“.

ACTH-Mangel

Ätiologie
Insuffizienz des Hypophysenvorderlappens oder des Hypothalamus können zu einem ACTH-Mangel führen. Hypothalamische CRH-Defizienz aufgrund eines Mittelliniendefektes oder einer CRH-Genmutation als Ursache für einen ACTH-Mangel sind selten. Autoantikörper gegen den Hypophysenvorderlappen können isoliert, aber auch in Kombination mit Polyautoendokrinopathien zu ACTH-Ausfall führen. Ein ACTH-Mangel findet sich in einigen Fällen als Residuum nach Resektion eines Hypophysenadenoms oder beim Panhypopituitarismus.
Cave
Nach Langzeitbehandlung mit Glukokortikoiden besteht bei abruptem Absetzen der Therapie die Gefahr einer akuten Addison-Krise.
Klinik
Die klinischen Zeichen eines hypothalamischen ACTH-Mangels entsprechen denen einer Nebennierenrindeninsuffizienz mit Schwäche, rascher Ermüdbarkeit, Gewichtsverlust, Hypotonie, Hypoglykämie bis hin zu krisenhafter Entgleisung mit Koma und Krampfanfall. Die Haut ist blass und pigmentlos. Liegt dem ACTH-Mangel jedoch eine gestörte Bildung von POMC zugrunde, so zeigen die Patienten neben der Nebennierenrindeninsuffizienz einen gesteigerten Appetit, sind übergewichtig und haben eine rötliche Haarfarbe.
Ist der CRH- oder ACTH-Mangel schon im Neugeborenen- und Säuglingsalter manifest, so präsentieren sich diese Kinder mit Hypoglykämie, Hepatitis, Krampfanfall, ggf. mit Gesichtsdysmorphien und Agenesie des Corpus callosum. Unerkannt kann er zum Tod führen.
Diagnostik
Das morgendliche Kortisol ist bei niedrigem oder nicht messbarem ACTH niedrig. Nach CRH-Stimulation bleibt ein adäquater Anstieg von ACTH und Kortisol aus.
Therapie
Die Therapie liegt in der Substitution von Hydrokortison.
Substitutionstherapie
  • Die Richtdosis für Hydrokortison ist 7,5–10 mg/m2 Körperoberfläche pro Tag.
  • Es empfiehlt sich eine Dosisverteilung von 50 % früh morgens, 25 % mittags und 25 % abends.
  • Bei akuter Stresssituation wie Krankheit, Fieber, Operation, muss die Dosis um das 3- bis 5-Fache angehoben werden.
  • Die Patienten müssen mit einem Notfallpass ausgestattet werden.
Ziel der Therapie ist die normale körperliche und geistige Entwicklung des Kindes. Es erfolgt eine individuelle Dosisfindung.

Kombinierte Ausfälle/Panhypopituitarismus

Definition
Unter Panhypopituitarismus versteht man den Ausfall einer oder mehrerer Hormonachsen des Hypophysenvorderlappens.
Ätiologie
Die Ursachen können vielfältig sein. Neben genetischen Ursachen kommen Tumoren (Gliome, Germinome, Ependyome, Astrozytome, Chordome), Fehlbildungen, Entzündungsreaktionen (Meningitis, Sarkoidose, Histiozytose), Gefäßverletzungen, Infarkte und Bestrahlung in Betracht.
Kongenitale Fehlbildungen
Zu den kongenitalen Fehlbildungen der Adenohypophyse zählen die Aplasie, Hypoplasie und Ektopie. Eine gestörte Mittellinienentwicklung, wie sie bei gestörter Vorderhirnfaltung oder bei Corpus-callosum-Defekten vorkommt, führt zu strukturellen Hypophysenveränderungen. Kraniofaziale Anomalien, wie Anenzephalie, Lippen-Kiefer-Gaumen-Spalte, basale Enzephalozele, Hypertelorismus und N.-opticus-Aplasie sind mit verschiedenen Ausprägungsgraden der Hypophysendysplasie oder -aplasie assoziiert.
Mithilfe von hochauflösenden MRT-Aufnahmen des ZNS werden anatomische Fehlbildungen wie eine Aplasie, partielle oder komplette Hypoplasie („empty sella“) sichtbar. Ein fehlendes Infundibulum ist meist mit Hypophyseninsuffizienz assoziiert. Interessanterweise weisen ca. 40 % der Patienten mit idiopathischem STH-Mangel eine Anomalie im Mittellinienbereich auf.
Genetische Störungen der Hypophysenfunktion
Mutationen verschiedener Transkriptionsfaktoren, die an der Entwicklung des Dienzephalons und der Hypophyse beteiligt sind, führen zu partiellem oder komplettem Ausfall der Hypophysenvorderlappenhormone.
PROP1
Die PROP1-Gen-Expression ist erforderlich für die nachfolgende PiT1-Gen-Aktivierung. Das Gen, das auf Chromosom 5q35.5 lokalisiert ist, kodiert ein 223 Aminosäuren umfassendes Protein, das in somatotropen, thyreotropen und prolaktinproduzierenden Zellen exprimiert wird. Mutationen beim Menschen führen zum Defizit der PiT1-abhängigen hypophysären Hormone PRL, STH, TSH und zusätzlich zu einer gestörten FSH-, LH- und ACTH-Restfunktion. Der Vererbungsmodus ist meist autosomal-rezessiv.
Klinische Zeichen des kombinierten Ausfalls der Hormone des Hypophysenvorderlappens beginnen in der Regel mit Kleinwuchs, sekundärer Hypothyreose und hypogonadotropem Hypogonadismus. Im Verlauf, häufig erst im jungen Erwachsenenalter, manifestiert sich eine Nebennierenrindeninsuffizienz.
POU1F1 (PiT1)
Das Gen des Pituitary specific transcription factor (PiT1) liegt auf Chromosom 3q11.2. Mutationen führen zum Ausfall der somatotropen, gonadotropen und prolaktinproduzierenden Zellen. LH-/FSH-und ACTH-produzierende Zellen sind nicht betroffen.
LHX3 und LHX4
Mutationen im LHX3-Gen (Chromosom 9q34.3) und LHX4-Gen (Chromosom 1q25) sind sehr selten. Der Phänotyp ist variabel und umfasst den Ausfall von TSH, STH, LH/FSH und PRL. Beim LHX3-Defekt ist zusätzlich eine eingeschränkte Rotation des Halses auffällig, beim LHX4-Defekt ein Ausfall von ACTH und eine Arnold-Chiari-Variante.
T-PIT
T-PIT-Mutationen führen zum frühen isolierten Ausfall von ACTH. Die Kinder fallen als Neonaten mit Hypoglykämien auf. Assoziiert können POMC-Defekte sein. Diese Patienten sind zusätzlich adipös und haben rötliche Haare.
HESX1
HESX1 ist ein Transkriptionsfaktor, der in der frühen Phase der Hypophysenentwicklung exprimiert wird. Das Gen liegt auf Chromosom 3q21.1-21.2. Patienten mit Mutationen im HESX1-Gen weisen zusätzlich zum Panhypopituitarismus eine septooptische Dysplasie auf. Insgesamt ist der Phänotyp aber sehr variabel.
SOX3
SOX3 wird primär in den Gonaden exprimiert. Das Gen liegt auf Xq26.3. Mutationen führen zu X-chromosomaler Retardierung und zur Hypoplasie des Hypophysenvorderlappens mit Panhypopituitarismus.
Diagnostik
Bei Verdacht auf das Vorliegen eines Panhypopituitarismus sollten die Hormonachsen mit entsprechenden Stimulationstests getestet werden. IGF-1, IGFBP-3 und Schilddrüsenhormone sind erniedrigt.
Therapie
Der Ausfall der Hormonachsen muss mit den entsprechenden Hormonen substituiert werden.

Diabetes insipidus neurohormonalis

Definition
Der Diabetes insipidus neurohormonalis wird durch eine verminderte oder fehlende Produktion des antidiuretischen Hormons (ADH) hervorgerufen.
Ätiologie
Die Ursachen können Tumoren, Histiozytose sowie postoperative Läsionen im Bereich des Hypothalamus sein. Etwa 25 % der Fälle sind idiopathisch und sporadisch auftretend. Ein gleichzeitig bestehender unbehandelter Glukokortikoidmangel kann einen Diabetes insipidus maskieren. Dieser wird dann erst nach Aufnahme einer Hydrokortisonsubstitution manifest.
Klinik
Die klinischen Zeichen des Diabetes insipidus im Neugeborenen- und Säuglingsalter sind infolge des vermehrten Flüssigkeitsverlustes und der Entwicklung einer hypernatriämischen Dehydratation Exsikkose und Durstfieber. Zusätzlich können Irritabilität, Erbrechen, Gedeihstörung und Obstipation auftreten. Es wird ein wasserheller, nichtkonzentrierter Urin ausgeschieden. Beim älteren Kind stehen Durstgefühl, sekundäre Enuresis, Polydipsie und Polyurie mit nächtlichem Wasserlassen im Vordergrund. Dursten führt zu hypertoner Dehydratation.
Diagnostik
Für die Diagnosestellung ist die Bestimmung von Plasma- und Urinosmolarität wegweisend. Beim Gesunden führt eine verminderte Flüssigkeitsaufnahme über die Osmoregulation zu einer adäquaten ADH-Sekretion mit nachfolgend verminderter Urinproduktion und Anstieg der Urinosmolarität (mosmol/l) bei normaler Plasmaosmolarität.
Beim erkrankten Säugling kommt es aufgrund der inadäquaten ADH-Produktion zu einem Anstieg der Plasmaosmolarität mit Hypernatriämie und zu einem fehlenden Anstieg der Urinosmolarität. Das ältere Kind, das freien Zugang zu Flüssigkeit hat, kann über das vermehrte Trinken eine normale Plasmaosmolarität aufrechterhalten. Hier ist zu entscheiden, ob ein Durstversuch unternommen werden sollte. Dieser sollte nur unter adäquater Überwachung der Herz-Kreislauf-Parameter, Gewicht und Körpertemperatur des Kindes durchgeführt werden. Nach 12–14 Stunden Dursten sinkt die Urinproduktion beim Gesunden unter 0,5 ml/min, die Urinosmolarität steigt auf über 800 mosmol/l an, die Plasmaosmolarität steigt nicht über 300 mosmol/l an.
Cave
Besondere Vorsicht beim Durchführen eines Durstversuchs bei Säuglingen und Kleinkindern!
Bei zentralem Diabetes insipidus sollte ein MRT der Hypophysenregion durchgeführt werden, um Tumoren oder eine Histiozytose auszuschließen.
Therapie
Es erfolgt die nasale Gabe des Vasopressinanalogons DDAVP (1-Desamino-D-Arginin-Vasopressin = Desmopressin = Minirin). Aufgrund der langen Halbwertzeit ist eine 2-mal tägliche Gabe in einer Dosierung von 2,5–20 μg/Tag in der Regel ausreichend. Die Dosis muss anhand von Diurese, Serumelektrolyten und Osmolarität individuell gesteuert werden. Überdosierung kann zur hyponatriämischen Hyperhydratation führen. Insbesondere bei Säuglingen besteht die Gefahr von relativ starken Schwankungen des Serumnatriumwertes (Rivkees et al. 2007). Die orale Applikation von DDAVP in Tablettenform hat sich bisher aufgrund der schlechten Steuerbarkeit nicht durchgesetzt. Für spezielle Indikationen kann DDAVP auch i. v. oder s.c. verabreicht werden.

Überfunktion

Zur Pubertas praecox vera (Kap. „Störungen der Geschlechtsreife“) und zum hypophysären Gigantismus (Kap. „Störungen des Wachstums“) sei auf die entsprechenden Kapitel verwiesen.

Morbus Cushing

Definition
Der Morbus Cushing (Storr et al. 2007) wird durch eine erhöhte Sekretion von ACTH hervorgerufen. Er kommt im Kindes- und Jugendalter sehr selten vor.
Ätiologie
In 80 % der Fälle liegt ein ACTH-produzierendes Mikroadenom der Hypophyse vor, das nicht immer neuroradiologisch nachgewiesen werden kann. Das ACTH-produzierende hypophysäre Mikroadenom zeigt bei Kindern im Vergleich zu Erwachsenen einige Besonderheiten auf. Es kommt in der Vorpubertät häufiger bei Jungen als bei Mädchen vor, ferner liegt es meist lateral und zeigt ein rascheres Ansprechen auf externe Radiotherapie. Makroadenome sind sehr selten, können jedoch den Sinus cavernosus infiltrieren und sich als eine frühe Manifestation des MEN Typ 1 (Wermer-Syndrom) oder McCune-Albright-Syndroms präsentieren.
Eine primäre hypothalamische Überfunktion ist selten.
Inzidenz
Die höchste Inzidenz liegt im Alter von 14 Jahren.
Klinik
Die meisten Kinder und Jugendlichen präsentieren sich mit typischen cushingoiden Symptomen, deren erste Anzeichen bei genauerer Suche jedoch häufig schon 2–3 Jahre vor Diagnosestellung bestehen. Die Kinder zeigen ein Vollmondgesicht, Büffelnacken, eine Plethora, Hirsutismus, Akne und Striae. Sie sind adipös, das Längenwachstum ist kompromittiert. Das Skelettalter ist meist verzögert. Zusätzlich zeigen etwa die Hälfte der Patienten einen arteriellen Hypertonus, emotionale Labilität und sind vermehrt müde. Muskelschwäche und Hämatomneigung sind seltene Symptome im Kindesalter.
Differenzialdiagnose
Als Differenzialdiagnosen kommen unter anderem die adrenale Hyperplasie bei McCune-Albright-Syndrom, adrenokortikale Tumoren, ein ektopes ACTH-Syndrom und eine primär pigmentierte noduläre adrenokortikale Erkrankung in Betracht.
Diagnostik
Bei Patienten, bei denen ein Verdacht auf einen Morbus Cushing besteht, sollte zunächst die erhöhte Kortisolproduktion bestätigt werden. Hierzu erfolgt die Bestimmung der Kortisolexkretion im 24-h-Sammelurin und die Serumkortisolbestimmung im Tagesverlauf. Daran schließt sich ein niedrigdosierter Dexamethasonhemmtest an.
Zur Klärung der Ätiologie der Kortisolüberproduktion erfolgt die morgendliche ACTH-Bestimmung im Plasma. Es erfolgt ein CRH-Test, der hilft, zwischen Morbus Cushing und einer ektopen ACTH-Produktion zu unterscheiden. Beim ACTH-produzierenden Hypophysenadenom steigen ACTH und Kortisol nach Gabe von CRH in den meisten Fällen an, beim ektopen ACTH-Syndrom ist dies nicht der Fall.
Es wird ein MRT der Hypophyse angefertigt. Die meisten pädiatrischen ACTH-produzierenden Tumoren sind Mikroadenome mit einem Durchmesser von weniger als 5 mm. Wenn sie im MRT sichtbar sind, stellen sie sich meist als hypointense Signale, ohne Kontrastanreicherung durch Gadolinium dar.
Die Technik der bilateralen Entnahme von ACTH aus den inferioren Sinus petrosi hilft in einigen Fällen zwischen einem ektopen ACTH-Syndrom mit niedrigen ACTH-Werten und einem Morbus Cushing zu unterscheiden. Sie kann in einigen Fällen die Lateralisierung des Adenoms vorhersagen. Bei Vorliegen von Anastomosen zwischen beiden Seiten ist die Genauigkeit der Seitenvorhersage begrenzt. Über die Notwendigkeit und Durchführung sollte mit dem Neurochirurgen beraten werden, da Aussagekraft und Gefahr möglicher unerwünschter Folgen gegeneinander abzuwägen sind.
Therapie
Die Therapie der Wahl ist die transsphenoidale Operation mit selektiver Entfernung des Adenoms. Dies kann technisch sehr schwierig sein und muss in die Hände eines mit dem Eingriff bei Kindern erfahrenen Neurochirurgen gelegt werden. Die Erfolgsrate liegt zwischen 45 und 90 %. Nach kompletter Entfernung des Mikroadenoms entwickeln die Patienten eine sekundäre Nebenniereninsuffizienz aufgrund des nun entstandenen ACTH-Mangels. Postoperativ muss eine Hydrokortisonsubstitution erfolgen. Die Erholung der hypophysären Achse kann Monate dauern und erfordert regelmäßige Kontrollen und langsames Absetzen der Hydrokortisontherapie, bis die eigene Kortisolproduktion normalisiert ist.
Postoperativer Panhypopituitarismus ist eine häufige Komplikation. Meist ist die Wachstumsrate postoperativ weiterhin vermindert. Der STH-Mangel kann entweder durch die Operation, den Tumor oder den Hyperkortisolizismus hervorgerufen sein. Die STH-Achse sollte postoperativ nach 3 Monaten getestet werden, ggf. sollte eine Substitutionstherapie mit STH erfolgen. Viele Patienten bleiben adipös mit Erhöhung des viszeralen Fettanteils und einem erhöhten Risiko für die Entwicklung eines metabolischen Syndroms im Erwachsenenalter.
Bei Patienten, bei denen eine Hypophysenchirurgie kontraindiziert ist, kann in seltenen Fällen als Ultima Ratio eine beidseitige Adrenalektomie durchgeführt werden.
Eine weitere Therapieoption ist die externe hypothalamische Radiotherapie. Sie wird jedoch nur als Therapieoption zweiter Wahl eingesetzt. Erfahrungen bestehen in einigen wenigen europäischen Zentren.

Hyperprolaktinämie, Prolaktinom

Definition
Prolaktinome sind gutartige Neoplasien im Bereich der Hypophyse mit Verlust der dopaminergen Suppression von Prolaktin (Schlechte 2003; Keil und Stratakis 2008).
Ätiologie
Die Sekretion von Prolaktin wird durch Dopamin gesteuert. Jeder Prozess, der mit der Dopaminausschüttung interferiert und verhindert, dass Dopamin in das portale Blutgefäßsystem ausgeschüttet wird, führt zu einer Hyperprolaktinämie. Dies kann durch Medikamente verursacht sein, die mit der Ausschüttung von Dopamin interferieren. Die Verabreichung von Östrogen, eine gesteigerte TSH-Produktion, Tumoren im Bereich der Hypophyse, ein Kranyopharyngeom, Akromegalie, Schädel-Hirn-Trauma, granulomatöse Infiltrationen des Hypothalamus können ursächlich für eine Hyperprolaktinämie sein. Findet sich keine dieser Erkrankungen, so kann ein Prolaktinom vorliegen. Oftmals ist es jedoch zu klein, um radiografisch erkannt zu werden.
Hypophysäre Tumoren im Kindesalter sind selten. Zusammen mit den ACTH-produzierenden Adenomen sind Prolaktinome die häufigste Form des hypophysären Adenoms bei peripubertären Kindern und Jugendlichen. Der Erkrankungsgipfel liegt jedoch mit 20–50 Jahren jenseits des Kindes- und Jugendalters.
Klinik
Typische Symptome des Prolaktinoms sind Störungen der hypophysären-gonadalen Achse. Bei präpubertären Kindern können Wachstumsstörungen, Kopfschmerzen und Gesichtsfeldeinschränkungen auftreten. Häufige Symptome bei Mädchen sind primäre oder sekundäre Amenorrhö und Galaktorrhö. Bei den Mädchen ist der Tumor zum Zeitpunkt der Diagnose meist klein, Kopfschmerzen und neurologische Defizite sind selten. Bei Jungen wird der Tumor eher spät erkannt, das Tumorvolumen ist vergleichsweise größer als bei Mädchen. Es können neben den neurologischen Symptomen Gynäkomastie, Galakthorrhö, Osteopenie und Osteoporose auftreten.
Diagnostik
Die Prolaktinbestimmung im Serum gibt Aufschluss über das Vorliegen einer Hyperprolaktinämie. Ein Prolaktinwert unter 20 ng/ml gilt als normal. Häufig führt Stress bei der Blutentnahme zu grenzwertig erhöhten Werten, daher ist es sinnvoll, gleichzeitig Kortisol mitzubestimmen. Es sollte die Schilddrüsenfunktion bestimmt werden, da eine TSH-Erhöhung zu erhöhten Prolaktinspiegeln führen kann. Provokationstests sind nicht erforderlich. Prolaktinwerte über 150 ng/ml sprechen für ein Makroadenom (>10 mm), niedrigere Werte finden sich meist bei einem Mikroadenom (<10 mm). In der Regel korrespondiert die Höhe des Prolaktinspiegels mit der Tumorgröße. Sehr selten kann die Hyperprolaktinämie das erste Zeichen einer multiplen Neoplasie Typ 1 (MEN Typ 1, Wermer-Syndrom), eines Carney-Komplexes oder eines familiär isolierten Hypophysenadenoms sein.
Hat sich die Diagnose Hyperprolaktinämie bestätigt, so sollte eine MRT-Untersuchung mit Kontrastmittelgabe durchgeführt werden. Wichtig für die Therapie ist die Abgrenzung eines Prolaktinoms von anderen Prozessen im Bereich des Hypophysenstils, die mit der inhibitorischen Dopaminwirkung auf laktotrope Zellen interferieren. Letztere zeigen meist eine mäßige Erhöhung des Prolakinwertes und sprechen auf eine Therapie mit Dopaminagonisten ungenügend an.
Therapie
Die primäre Therapie besteht in der Gabe eines Dopaminagonisten. Bei Kindern liegt die größte Erfahrung mit Bromocriptin vor. Es wird in einschleichender Dosierung bis zu einer Dosis von 2,5–10 mg/Tag verabreicht. Nebenwirkungen können Übelkeit, Benommenheit, Kopfschmerzen und Müdigkeit sein. Mit Einführung von Cabergolin steht ein Präparat mit langer Plasmahalbwertszeit von bis zu 65 h zur Verfügung. Es wird 1- bis 2-mal wöchentlich verabreicht. Die Startdosis ist 0,25 mg. Meist reichen 0,5–2 mg/Woche aus, um eine suffiziente Normalisierung der Prolaktinwerte zu erreichen. Dopaminagonisten führen zu einer Reduktion der Tumorgröße und Normalisierung des Prolaktinwertes bei Mikroadenomen in 80–90 % der Fälle und bei Makroadenomen bei ca. 70 % der Patienten. Die medikamentöse Therapie sollte bei einem Mikroadenom für mindestens 2 Jahre und bei einem Makroadenom für mindestens 4 Jahre durchgeführt werden. Die Prolaktinwerte sollen im Referenzbereich liegen. Sie sollten in 4- bis 8-wöchentlichem Abstand kontrolliert werden. Steigen die Prolaktinwerte erneut an, kann eine lebenslange Therapie mit Dopaminagonisten indiziert sein. Mädchen im gebärfähigen Alter sollten während der Therapie eine Schwangerschaftsverhütung durchführen. Die Therapie des Prolaktinoms mit Dopaminagonisten in niedriger Dosierung zeigt bisher keine Langzeitnebenwirkungen. Bei Patienten mit Morbus Parkinson, die mit Cabergolid und Pergolid jedoch in bis zu 20-fach höherer Dosierung behandelt werden, wurde über das Auftreten von Herzklappeninsuffizienzen berichtet.
Eine transsphenoidale operative Entfernung ist bei sehr großen extrasellär lokalisierten Tumoren, dopaminresistenten Tumoren oder bei Patienten, die die medikamentöse Therapie aufgrund der Nebenwirkungen nicht tolerieren, indiziert.
Der Prolaktinmangel hat im Kindesalter kein klinisches Erscheinungsbild.

Inadäquate ADH-Ausschüttung

Definition
Das Syndrom der inadäquaten ADH-Ausschüttung (SIADH) wird definiert als Hyponatriämie und Hypoosmolalität aufgrund inadäquat gesteigerter ADH-Produktion trotz eines normalen bzw. erhöhten intravaskulären Volumens.
Pathophysiologie
Die zugrunde liegende Störung ist eine nicht vollständig supprimierbare ADH-Ausschüttung. Ein ADH-Überschuss resultiert in Wasserretention und Volumenzunahme, Gewichtszunahme und Natriurese. Die Serumosmolalität sinkt unterhalb des Referenzbereiches. Eine Hyponatriämie entwickelt sich nur, wenn der Patient Zugang zu freiem Wasser hat. Die Natriurese, die sich beim SIADH trotz Hyponatriämie entwickelt, kommt sekundär durch eine verminderte Natriumrückresorption im Bereich des proximalen Tubulus aufgrund der Expansion des extrazellulären Volumens zustande (Hypervolämie unterdrückt das Renin-Angiotensin-Aldosteron-System). Der Mediator der Natriurese ist wahrscheinlich das atriale natriuretische Peptid (ANP), das am proximalen Tubulus die Reabsorption von Natrium als Antwort auf das vergrößerte extrakorporale Volumen hemmt.
SIADH kommt bei Kindern sehr selten vor. Meist sind andere Ursachen für eine Hyponatriämie verantwortlich. Exakte Inzidenzdaten liegen nicht vor. Es kann in jedem Alter auftreten und ist die häufigste Form der normovolämischen Hyponatriämie.
Klinik
Die klinischen Symptome des SIADH hängen vom Ausmaß des zerebralen Ödems und der Hyponatriämie ab. Patienten, deren Serumosmolalität über 240 mosmol/kg liegt, sind meist asymptomatisch. Bei Kindern tritt ein SIADH meist nach ZNS-Infektionen, intrathorakalen Erkrankungen und postoperativ auf. Neonaten sind meist nach einer intrakraniellen Blutung betroffen. Die Symptome sind vage und unspezifisch und hängen vom Ausmaß der Hyponatriämie ab. Magen-Darm-Trakt-Probleme wie Appetitlosigkeit, Übelkeit und Erbrechen können auftreten sowie neurologische Symptome wie Kopfschmerzen, Verschwommensehen, Lethargie, Apathie, Desorientierung, Agitation und Irritabilität. Beobachtete muskuläre Symptome sind Muskelschwäche und Muskelkrämpfe.
Oft wird das SIADH erst erkannt, wenn eine hypotone Hyponatriämie vorliegt. Klinisch findet sich keine Dehydratation, auch treten selten Ödeme auf. Manchmal ist eine Gewichtszunahme zu bemerken. Hautturgor und Blutdruck sind normal. Mit Steigerung des intrakraniellen Drucks können gesteigerte Reflexe (positiver Babinski-Reflex) und asymmetrische Pupillen auftreten. Steigt der intrakranielle Druck weiter, so kann es zur Cheyne-Stokes-Atmung und zu Krampfanfällen kommen.
Eine Korrelation zwischen der Schwere der Symptome und dem Grad der Hyponatriämie besteht nicht.
Als Ursache kann eine unangemessene Hypersekretion von ADH aus dem Hypothalamus oder eine ektope Produktion von ADH-ähnlichen Substanzen vorliegen. Bei Kindern ist Letzteres extrem selten. Einige Medikamente vermindern die renale Wasserausscheidung, indem sie entweder die ADH-Ausschüttung steigern oder die periphere Wirkung von ADH verstärken.
Differenzialdiagnose
Der zerebrale Salzverlust, der zur hyponatriämischen Dehydratation bei Patienten mit zerebralen Erkrankungen führt, ist die wichtigste Differenzialdiagnose, da er eine andere Therapie erfordert.
Weitere Erkrankungen sind die Nebenniereninsuffizienz, Hyponatriämie und auch Hypothyreose.
Diagnostik
Es finden sich Hyponatriämie, Hypoosmolalität und kontinuierlicher renaler Natriumverlust trotz Hyponatriämie. Harnstoff und Harnsäure sind erniedrigt. Normwertig sind Bicarbonat und Kalium. Auch Schilddrüsen- und Nebennierenrindenfunktionstests sind normal.
Eine MRT- oder CT-Untersuchung des Kraniums sollte zum Ausschluss eines intrakraniellen Ödems angefertigt werden.
Therapie
Die Therapie des SIADH hängt von den Symptomen, der Schwere der Hyponatriämie und ihrer Dauer ab. Asymptomatische Patienten erhalten in der Regel eine Flüssigkeitsrestriktion. Die Verabreichung von hypertoner Kochsalzlösung hat nur einen vorübergehenden Effekt und sollte nur bei schweren ZNS-Symptomen eingesetzt werden. Bei chronischer Hyponatriämie ist keine Therapie erforderlich, sondern kann im Gegenteil sogar schädlich sein. Thiaziddiuretika sollten nicht eingesetzt werden, da sie die Hyponatriämie verstärken.
Im pädiatrischen Bereich bestehen bisher nur limitierte Einzelerfahrungen mit Arginin-Vasopression-Rezeptorantagonisten (z. B. Tolvaptan) (Willemsen et al. 2016).

Sekundäre Störungen, Fehlbildungen, Tumoren

Hypophysentumoren

Hypophysentumoren sind im Kindesalter selten. Die Prävalenz beträgt 1:1 Mio. Kinder. Sie machen 2–6 % der chirurgisch zu behandelnden Tumoren im Kindesalter aus. Hypophysäre Tumoren sind selten maligne, haben jedoch aufgrund ihrer Lokalisation eine signifikante Morbidität (Keil und Stratakis 2008). Knapp 3 % der Tumoren produzieren keine Hormone und werden deshalb erst spät als Makroadenome entdeckt.
Im Kindesalter finden sich hauptsächlich zwei Arten von hypophysären Tumoren:
  • das Kraniopharyngeom, ein gutartiger Tumor, der aufgrund seines Wachstums das Hypophysengewebe komprimiert und somit zu Hormonausfällen führen kann, und
  • hypophysäre Adenome, die verschiedene Hormone wie Prolaktin, ACTH oder STH produzieren können.
Die Ätiologie der Tumoren ist meist unklar, eine genetische Ursache jedoch wahrscheinlich. Im Gegensatz zu Tumoren im Erwachsenen können sich hypophysäre Tumoren im Kindesalter als Ausdruck einer genetischen Erkrankung wie dem MEN Typ 1, Carney-Komplex, familiär isolierten Hypophysentumoren oder dem McCune-Albright-Syndrom manifestieren.

Adenome

ACTH-produzierende Adenome
Diese Tumorart findet sich häufig bei präpubertären Kindern. Kinder über 5 Jahre mit einem Hyperkortisolismus haben in 90–95 % der Fälle einen ACTH-produzierenden Tumor im Bereich der Hypophyse. Nur 5 % weisen einen ektop gelegenen ACTH-produzierenden oder CRH-produzierenden Tumor auf. Hyperkortisolismus bei Kindern jünger als 5 Jahre hat meist eine andere Ursache als die eines ACTH-produzierenden Tumors.
Das Nelson-Syndrom (Vergrößerung eines hypophysären Adenoms nach beidseitiger Adrenalektomie) als Ursache für einen ACTH-produzierenden Tumor ist sehr selten, ebenso die ektope ACTH-Produktion, die bei Karzinoidtumoren, pankreatischen Inselzelltumoren, dem Phäochromozytom, Ganglioneurom und anderen neuroendokrinen Tumoren auftreten kann.
Am häufigsten kommt das ACTH-produzierende Adenom in der 3.–4. Lebensdekade vor. Frauen sind etwa 9-mal häufiger betroffen als Männer, meist zeigt sich ein Mikroadenom von einer Größe kleiner als 3 mm.

Somatotropinom/Gigantismus

Definition
Gigantismus bezeichnet ein abnormes lineares Wachstum oberhalb von 2 SD der Altersnorm, es findet sich, wenn die Epiphysenfugen noch geöffnet sind. Eine Akromegalie tritt nach Epiphysenschluss auf. In beiden Fällen liegt eine IGF-1-Hypersekretion vor.
Pathologie
Als Pathomechanismen kommen drei Szenarien in Frage. Ursächlich kann ein Wachstumshormonexzess aus der Hypophyse, eine vermehrte GHRH-Ausschüttung aus dem Hypothalamus oder eine exzessive Produktion von Insulin-like growth factor binding protein (IGFBP) vorliegen, sodass die Halbwertszeit von IGF-1 verlängert ist.
Am häufigsten kommt es zu einer stark erhöhten Ausschüttung von STH aus der Hypophyse, die in den meisten Fällen isoliert ist. Selten tritt sie im Rahmen von MEN Typ 1, McCune-Albright-Syndrom, Neurofibromatose, tuberöser Hirnsklerose sowie dem Carney-Komplex auf.
Über eine Erhöhung der Mortalitätsrate von Kindern mit Gigantismus ist nichts bekannt. Erwachsene Patienten mit Akromegalie haben aufgrund kardiorespiratorischer Probleme ein schätzungsweise 2- bis 3-fach erhöhtes Mortalitätsrisiko.
Klinik
Bei Kindern mit noch offenen Epiphysenfugen findet sich ein abnormes lineares Wachstum, leichtes Übergewicht, Makrozephalus und Bindegewebshypertrophie. Nach Epiphysenschluss wachsen vornehmlich die Akren, sodass sich relativ grobe Gesichtszüge, Prognathie, große Hände und Füße entwickeln. Einige Patienten klagen vermehrt über Kopfschmerzen und leiden unter peripheren Neuropathien wie dem Karpaltunnelsyndrom. Im kardiovaskulären Bereich finden sich Hypertension und Linksherzhypertrophie. Assoziierte Endokrinopathien sind Hypogonadismus, Diabetes mellitus Typ 2 sowie Hyperprolaktinämie. Es finden sich vermehrt gutartige Tumoren.
Larborchemisch ist IGF-1 signifikant erhöht. Bei einem mammosomatotropen Tumor ist auch Prolaktin erhöht.
Ätiologie
Für den primären STH-Exzess können Adenome der somatotropen oder mammosomatotropen Zellen ursächlich sein. Sowohl Hypophysenmikro- als auch Makroadenome können vorkommen. Selten findet sich ein außerhalb der Sella gelegenes infiltratives Tumorwachstum.
Man vermutet, dass der funktionelle Verlust von Tumorsuppressorgenen (TSG) zu exzessiver STH-Produktion führt. So findet sich bei einigen STH-produzierenden Tumoren ein Verlust der 11q13-Heterozygotie, ein Bereich, der für ein TSG kodiert. Es weisen 8 % der STH-produzierenden Hypophysenadenome eine Keimbahnmutation im TSG PRKAR1A auf.
Sekundärer STH-Exzess kann durch intrakranielle oder ektope GHRH-Produktion verursacht sein. Die Verminderung des Somatostatintonus bei Neurofibromatose, Optikusgliom und Astrozytom kommt für eine vermehrte STH-Ausschüttung ebenfalls in Frage.
Differenzialdiagnose
Es muss an ein Beckwith-Wiedemann-Syndrom, kongenitale adrenale Hyperplasie, fragiles X-Syndrom, Hyperinsulinismus, Marfan-Syndrom, McCune-Albright-Syndrom, Pubertas praecox, Sotos-Syndrom (NSD1-Gen-Mutation), Weaver-Syndrom und Östrogenrezeptormutation gedacht werden.
Diagnostik
Laborchemisch findet sich ein erhöhtes IGF-1, die Messung des basalen STH ist aufgrund des pulsatilen Ausschüttungsmusters von STH nicht aussagekräftig. Im oralen Glukosetoleranztest findet sich eine mangelnde Suppression von STH innerhalb von 3 Stunden nach der Testmahlzeit (Norm ist <5 ng/dl). Prolaktin kann erhöht sein.
Ein MRT des Schädels ist indiziert. Wird eine ektope STH-Produktion vermutet, so sollten eine Röntgenaufnahme des Thorax und eine abdominelle Bildgebung durchgeführt werden.
Therapie
Das Ziel der Therapie ist eine Normalisierung der IGF-1- und STH-Werte.
Die primäre Therapie besteht in der transsphenoidalen Operation des hypophysären Tumors. Sie ist jedoch häufig nur unzureichend erfolgreich. Eine weitere Therapieoption besteht in der Verabreichung von Somatostatinanaloga wie Oktreotid. Eine Normalisierung von IGF-1 wird in 65–75 % der Fälle erreicht. Es kommt zu einer Tumorverkleinerung. Die Behandlung mit Depotpräparaten scheint erfolgversprechend zu sein.
Dopaminagonisten zeigen nur einen 20 %igen Erfolg bei STH-Exzess. Bei Erwachsenen wird der STH-Rezeptoragonist Pegvisomant (Somavert) eingesetzt, der in 90 % der Fälle nach 3 Monaten zur Normalisierung der IGF-1-Spiegel führt. Bei Kindern gibt es bisher zu diesen Medikamenten keine Studien.
Kommt es trotz der oben aufgeführten Therapiemaßnahmen zu keinem Erfolg und erneutem Tumorwachstum, so kann eine Radiotherapie durchgeführt werden. Bei etwa der Hälfte der Patienten tritt jedoch 10 Jahre nach Bestrahlung ein Panhypopituitarismus auf.

Kraniopharyngeom

Definition
Das Kraniopharyngeom (Keil und Stratakis 2008; Muller 2008) ist ein langsam wachsender gutartiger Tumor im Bereich der Hypophyse und des Hypothalamus. Als häufigster suprasellär wachsender Tumor macht er 50 % aus.
Ätiologie
Der Tumor entsteht aus embryonalem Restgewebe der Rathke-Tasche, das sich zwischen Adeno- und Neurohypophyse befindet. Die molekularen Entstehungsmechanismen eines Kraniopharyngeoms sind noch weitestgehend unbekannt. Man geht davon aus, dass es sich um monoklonales Tumorgewebe handelt.
Inzidenz
Das Kraniopharyngeom ist ein seltener Tumor mit einer Inzidenz von 0,5–2:1 Mio. Erkrankungen pro Personen und Jahr. Er macht 1,2–15 % aller intrakraniellen Tumoren im Kindesalter und ca. 89–90 % aller Tumoren im Bereich der Hypophyse und des Hypothalamus aus. Ungefähr die Hälfte aller Patienten erkranken im Kindes- und Jugendalter (5–14 Jahre). Der zweite Manifestationsgipfel liegt in der 5. Lebensdekade.
Klinik
Die klinischen Symptome ergeben sich aus der Nähe zu anderen Gehirnanteilen, sind jedoch oft unspezifisch und bestehen schon über einen längeren Zeitraum, bevor die Diagnose gestellt wird. Steigerung des intrakraniellen Drucks führt zu Übelkeit, Erbrechen und Kopfschmerzen. Eine Kompression der Hirnnerven führt bei 42 % der Patienten zu Visus- und Gesichtsfeldeinschränkungen, eine Schädigung der Hypophyse zu hormonellen Ausfällen. Bei 75 % der Kinder wird ein Wachstumshormonmangel festgestellt, bei 40 % ein Gonadotropin-, bei 25 % ein ACTH-, bei 25 % ein TSH-Mangel und bei 17 % ein Diabetes insipidus. Eine Wachstumsstörung besteht meist schon ca. 1 Jahr vor Diagnosestellung. Gewichtszunahme ist ein spätes klinisches Zeichen des Kraniopharyngeoms. Infiltriert der Tumor den Hypothalamus, so kann es zu Wesensveränderungen wie emotionaler Labilität, Wutausbrüchen und abnormem sexuellen Verhalten wie auch zu Gedächtnisstörungen, Intelligenzminderung und Leistungsabfall kommen. Da das Tumorwachstum selten zur Kompression oder Zerstörung des Hypophysenstiels führt, findet sich nur bei ca. 20 % der Patienten eine Hyperprolaktinämie.
Diagnostik
Die Diagnostik umfasst die folgenden Maßnahmen:
Bildgebung
Im CT und MRT stellt sich ein Kraniopharyngeom als ein meist zystischer supra- und/oder intrasellär gelegener Tumor dar. Er kann jedoch auch aus soliden und kalzifizierten Komponenten bestehen.
Endokrinologische Funktionstests
Vor Therapie sollte die Funktion der Hypophysenvorderlappenhormone geprüft werden. Wichtig ist die Dokumentation von Ausscheidung und Trinkmenge.
Weitere Untersuchungen
Es muss eine augenärztliche Untersuchung des Visus und Augenhintergrundes sowie eine sorgfältige neurologische Untersuchung auf Hirnnervenausfälle erfolgen.
Therapie
Die chirurgische Resektion des Tumors ist die Therapie der Wahl. Sie erfolgt je nach Größe und Lokalisation von frontotemporal rechts oder transnasal. Stehen Hydrozephalus oder die Kompression der Liquorzirkulation durch eine Zyste im Vordergrund, so wird in einigen Fällen ein Shunt angelegt oder der Zysteninhalt dräniert. Ziel ist die komplette Resektion des Tumors. Ist nur eine partielle Entfernung möglich, so schließt sich in der Regel eine Bestrahlungstherapie an.
Folgeerkrankung/Nachsorge
Nach Resektion des Tumors kommt es nur selten zur vollständigen Restitutio der zuvor bestehenden endokrinen Ausfälle. Vielmehr sind bei 85–95 % der Patienten multiple endokrine Achsen betroffen, nicht selten liegt ein Panhypopituitarismus vor. Die entsprechenden Hormone müssen substituiert werden. Ein Teil der Kinder mit nachgewiesenem STH-Mangel wächst dennoch, sodass eine Entscheidung zur Substitutionstherapie mit STH in diesen Fällen individuell getroffen werden sollte. Etwa die Hälfte der Patienten entwickelt aufgrund von Hyperphagie und Bewegungsmangel eine Adipositas. Ein standardisiertes Therapiekonzept besteht derzeit nicht.
Bei einem Drittel der Patienten mit kompletter Tumorresektion und 46 % der Patienten mit Teilresektion, bei denen präoperativ eine Sehminderung vorlag, nimmt die Sehschärfe postoperativ zu, 36 % haben eine Sehfeldeinschränkung, 30 % ein normales Sehen.
Überlebensrate
Die 5-Jahres-Überlebensrate liegt bei 91 %, die 10-Jahres-Überlebensrate bei 87 %. Nach Teilresektion tritt nach alleiniger Operation bei 71–90 % und nach Kombination von Operation und Chemotherapie bei 21 % der Fälle ein Rezidiv auf.
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