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Pädiatrische Endokrinologie und Diabetologie
Info
Verfasst von:
Clemens Kamrath und Felix Riepe
Publiziert am: 31.07.2018

Nebennierenüberfunktion bei Kindern und Jugendlichen

Als Cushing-Syndrom (CS) bezeichnet man die klinischen Folgen eines chronischen Hyperkortisolismus. Im Kindesalter ist das iatrogene CS nach lang dauernder Therapie mit hoch dosierten Glukokortikoiden oder auch adrenokortikotropem Hormon (ACTH) am häufigsten. Das im Kindesalter seltene endogene CS wird in ACTH-abhängige und in ACTH-unabhängige Formen unterteilt. Bei Ersteren verursacht ein ACTH-produzierendes Hypophysenadenom (meist Mikroadenom) eine adrenale Kortisolüberproduktion, was man als Morbus Cushing bezeichnet. Der Morbus Cushing ist unter den endogenen CS-Formen die häufigste Ursache und ist bei Kindern über 7 Jahren für ca. 75 % der CS-Fälle verantwortlich. Das ACTH-unabhängige CS wird durch eine autonome Kortisolüberproduktion der Nebennieren verursacht und ist vor dem Schulalter für die meisten CS-Fälle verantwortlich. Zu den klinischen Zeichen des Hyperkortisolismus gehören eine Wachstumsstörung, Gewichtszunahme mit Entwicklung einer stammbetonten Adipositas, ein gerötetes „Vollmondgesicht“, eine dünne Haut, Striae distensae, Akne, ein „Büffelnacken“, Bluthochdruck, Muskelschwäche und psychische Auffälligkeiten. Die Labordiagnostik dient der Bestätigung der Diagnose sowie der Unterscheidung in ACTH-abhängige und -unabhängige Formen.

Cushing-Syndrom

Definition und Ursachen
Als Cushing-Syndrom (CS) bezeichnet man die klinischen Folgen eines chronischen Hyperkortisolismus. Im Kindesalter ist das iatrogene CS nach lang dauernder Therapie mit hoch dosierten Glukokortikoiden oder auch adrenokortikotropem Hormon (ACTH) am häufigsten.
Das im Kindesalter seltene endogene CS wird in ACTH-abhängige und in ACTH-unabhängige Formen unterteilt. Bei Ersterem verursacht ein ACTH-produzierendes Hypophysenadenom (meist Mikroadenom) eine adrenale Kortisolüberproduktion, was man als Morbus Cushing bezeichnet. Der Morbus Cushing ist unter den endogenen CS-Formen die häufigste Ursache und ist bei Kindern über 7 Jahren für ca. 75 % der CS-Fälle verantwortlich. Bei ca. einem Drittel der Kinder konnten somatische Mutationen im Exon 14 des USP8-Gens (Ubiquitin-spezifische Protease 8) in den kortikotrophen Adenomen nachgewiesen werden (Faucz et al. 2017). Die Mutationen führen zu einem verminderten Abbau und vermehrtem Recycling des Epidermal-growth-factor-Rezeptors (EGFR). Die gesteigerte EGFR-Aktivität induziert eine Proopiomelanokortin(POMC)-Expression mit der Folge einer erhöhten ACTH-Ausschüttung.
ACTH-abhängige CS-Fälle durch ektope ACTH- und/oder Kortikotropin-Releasing-Hormon(CRH)-Produktion sind im Kindesalter eine Rarität (weniger als 1 % aller CS-Fälle) und sind bedingt durch ACTH-und/oder CRH sezernierende neuroendokrine Tumoren von Pankreas, Thymus, Leber oder Lunge. Daneben können noch andere kindliche Tumoren wie Wilms-Tumoren oder Ewing-Sarkome zu einer ektopen ACTH- und/oder CRH-Ausschüttung führen. Eine ektope CRH-Produktion kann durch die dadurch bedingte hypophysäre ACTH-Ausschüttung schwierig von einem Morbus Cushing zu differenzieren sein (Stratakis 2012).
Das ACTH-unabhängige CS wird durch eine autonome Kortisolüberproduktion der Nebennieren verursacht und ist vor dem Schulalter für die meisten CS-Fälle verantwortlich. Ab dem Schulalter ist das ACTH-unabhängige CS für ca. 15 % der CS Fälle im Kindesalter verantwortlich. Ursachen können kortisolproduzierende adrenokortikale Tumoren (Adenome und Karzinome) und bilaterale adrenokortikale Hyperplasien (BAH) sein. Das Hauptmanifestationsalter adrenaler Tumoren liegt vor dem 5. Lebensjahr (70 %). Etwa 1/3 aller adrenalen Tumoren manifestiert sich klinisch mit einem CS, wobei es sich in ca. 70 % der Fälle um Karzinome handelt. Etwa 2/3 der Tumoren sind virilisierend und zeigen klinisch eine Pseudopubertas praecox. Bis zu 10 % aller adrenalen Tumoren manifestiert sich bilateral.
Die bilateralen adrenokortikalen Hyperplasien werden in mikronoduläre (max. Durchmesser 1 cm) und makronoduläre (>1 cm) Hyperplasien eingeteilt. Die mikronodulären BAH wiederum werden in pigmentierte (primär pigmentierte noduläre adrenokortikale Dysplasien [PPNAD]) und nichtpigmentierte (mikronoduläre bilaterale adrenale Hyperplasie) Formen unterteilt. Bei beiden Formen handelt es sich um genetische Erkrankungen, wobei die PPNAD durch Keimbahnmutationen im PRKAR1A-Gen verursacht wird und bei einem Teil der Patienten mit der nichtpigmentierten Form Mutationen im PDE11A- oder PDE8B-Gen gefunden werden können. Kinder mit mikronodulären BAH zeigen häufiger ein atypisches CS, welches nur periodisch (zyklisch) auftritt. Zusätzlich sind Kinder mit PPNAD weniger stark adipös als solche mit anderen CS-Formen. Bei zusätzlichen kardialen Myxomen und multiplen Lentigines der Haut oder Schleimhaut liegt ein Carney-Komplex vor. Er gehört in den Formenkreis der multiplen endokrinen Neoplasien und besteht aus einem Zusammentreffen von multiplen Lentigines, bläulichen Nävi im Gesicht, den Lippen und Konjunktiven sowie verschiedenen Tumoren wie Wachstumshormon sezernierenden Hypophysenadenomen, Schwannomen, atrialen Myxomen, Leydig-Zell-Tumoren, Sertoli-Zell-Tumoren oder medullären Schilddrüsenkarzinomen. Die Vererbung erfolgt autosomal-dominant (Stratakis 2008).
Makronoduläre bilaterale adrenale Hyperplasien sind im Kindesalter sehr selten und dann in der Regel mit dem McCune-Albright-Syndrom assoziiert.
Klinik
Tab. 1 zeigt die häufigsten klinischen Symptome des CS im Kindesalter.
Tab. 1
Klinische Symptome des CS im Kindesalter (aus: Magiakou et al. 1994)
Symptome
Häufigkeit (in %)
Gewichtszunahme
90
Wachstumsstörung
83
Primäre oder sekundäre Amenorrhö
78
Hirsutismus
78
Übergewicht/Adipositas
75
Blau-rötliche Striae rubrae
61
47
Arterielle Hypertension
47
Müdigkeit und Schwäche
44
Frühzeitige Pubertätsentwicklung
38
Das wichtigste klinische Instrument zur Differenzierung des seltenen CS gegen die häufige alimentäre Adipositas ist das genaue Führen der Körperlängen- und Gewichtsperzentilen mit paralleler Betrachtung von Gewichtsentwicklung zur Längenentwicklung und Wachstumsgeschwindigkeit. Bei einem Kind, welches die Längenperzentilen nach unten, die Gewichtsperzentilen aber dabei nach oben durchkreuzt, sollte ein CS ausgeschlossen werden. Im Gegensatz dazu zeigen Kinder mit alimentärer Adipositas kein perzentilenunterkreuzendes Wachstum und häufig sogar eine Wachstumsbeschleunigung. Zu den klinischen Zeichen des Hyperkortisolismus gehören eine stammbetonte Adipositas, ein gerötetes „Vollmondgesicht“, eine dünne Haut, Striae distensae, Akne, ein „Büffelnacken“, Bluthochdruck, Muskelschwäche und psychische Auffälligkeiten wie Stimmungsschwankungen, zwanghaftes Verhalten oder eine Depression. Patienten mit isolierter Adipositas ohne begleitende Wachstumsstörung oder andere in Tab. 1 dargestellten Symptome, die verdächtig auf ein CS sind, sollen nicht auf ein CS getestet werden (Nieman et al. 2008).
Bei Mischtumoren kann es zur Pseudopubertas praecox bei beiden Geschlechtern kommen. In diesen Fällen kann der wachstumsfördernde Einfluss der Androgene die wachstumshemmenden Effekte der Glukokortikoide übertreffen, sodass die Wachstumsstörung als klinisches Zeichen fehlen kann. Kleinkinder, bei denen häufiger ein Nebennierentumor vorliegt, welcher durch exzessive Bildung adrenaler Androgene virilisierend wirken kann, können durch eine vorzeitige Pubertät oder Virilisierung auffallen (70 % bei Nebennierentumor).
Um ein iatrogenes CS auszuschließen, sollte eine genaue Anamnese der Medikation erhoben werden. Potente Glukokortikoide wie Dexamethason oder Betamethason sind in vielen Tropfen, Lösungen oder Externa enthalten und werden bei diversen Indikationsstellungen verabreicht. Häufig ist den Eltern der Inhaltsstoff gar nicht bekannt. Die Entwicklung eines CS im Kindesalter ist beispielsweise bei Anwendung von Nasentropfen, die hochpotente Glukokortikoide enthalten und über einen längeren Zeitraum gegeben werden, wiederholt beschrieben.
Diagnostik
Die einmalige Bestimmung einer Kortisol- und/oder ACTH-Konzentration im Serum ist für den Nachweis oder Ausschluss eines CS wegen der zirkadianen Rhythmik und der Beeinflussung durch Stress bei der Blutentnahme ungeeignet und sollte unterlassen werden. Ebenso besteht kein Anlass zur Durchführung einer bildgebenden Untersuchung vor biochemischer Diagnosebestätigung.
Screeningverfahren
Für das initiale Screening auf ein CS wird einer der 3 folgenden ambulanten Tests empfohlen:
1.
Dreimalige Bestimmung von freiem Kortisol im 24-h-Sammelurin („urinary free cortisol“, UFC) oder Harnsteroidprofil mittel Gaschromatografie-Massenspektrometrie (GC-MS) aus einem 24-h-Sammelurin
 
2.
Speichelkortisol zu Mitternacht beim schlafenden Patienten
 
3.
Niedrig-dosierter Kurzzeit-Dexamethason-Suppressionstest (DST; 15 μg/kg KG, max. 1 mg, Gabe um 23 h, Kortisolbestimmung am nächsten Morgen um 8:00 h)
 
Zu 1
Falsch-positive Befunde können durch physischen oder emotionalen Stress, schwere Adipositas, Depression, Anorexie oder Polydipsie bedingt sein. Die Sensitivität beträgt bei der Untersuchung von 3 Sammelurinen 88–89 %, die Spezifität 90–100 %. Zu beachten ist, dass unterschiedliche Methoden wie Immunoassays oder massenspektrometrische Untersuchungen zu unterschiedlichen Messergebnissen führen und massenspektrometrische Analysemethoden niedrigere Kortisolkonzentrationen bestimmen. Tab. 2 zeigt publizierte Referenzwerte sowohl für Radioimmunassay (RIA) als auch Liquid-Chromatografie-Massenspektrometrie (LC-MS/MS) im Kindesalter.
Tab. 2
Referenzwerte freies Kortisol im 24-h-Sammelurin
Methode
Referenzwerte
Literatur
Direkter RIA nach Extraktion
<70 μg/m2 KOF und 24 h
Gomez MT et al (1991) J Pediatr 118(2): 256–258
LC-MS/MS
3–8 Jahre: 1,4–20 μg/24 h
9–12 Jahre: 2,6–37 μg/24 h
13–17 Jahre: 4,0–56 μg/24 h
Taylor RL et al (2002) Clin Chem. 48(9): 1511–1519
RIA Radioimmunassay; LC-MS Liquid-Chromatografie-Massenspektrometrie; MS Massenspektrometrie
Ein Urinsteroidprofil mittels GC-MS erfasst parallel die verschiedenen Metabolite der Nebennierensteroide und gibt so eine parallele Erfassung der Kortisolausscheidung sowie der Androgenausscheidung. Durch Erfassung verschiedener Kortisol- und Kortisonmetabolite kann der Hyperkortisolismus erfasst werden. Zusätzlich kann durch die Bestimmung der Androgenmetabolite ein virilisierender Nebennierentumor diagnostiziert werden (insbesondere bei Erhöhung von Dehydroepiandrosteron (DHEA), 16-Hydroxy-DHEA oder anderen 3β-Hydroxy-5-en-Steroiden oder 11β-Hydroxyandrosteron).
Zu 2
Die Bestimmung der Speichelkortisolkonzentration um 22:00 h kann als einfacher ambulanter Screeningtest eingesetzt werden. In der Altersgruppe von 6–10 Jahren hatte ein Cut-off-Wert von 0,1 μg/dl eine Spezifität von 100 % und eine Sensitivität von 87,5 %, in der Altersgruppe von 11–15 Jahren hatte ein Cut-off-Wert von 0,17 μg/dl eine Spezifität von 100 % und eine Sensitivität von 100 % und in der Altersgruppe von 16–20 Jahren hatte ein Cut-off-Wert von 0,16 μg/dl eine Spezifität von 100 % und eine Sensitivität von 76,2 % (Gafni et al. 2000).
Zu 3
Die Dexamethasondosis sollte gewichtsadaptiert mit 15 μg/kg KG erfolgen und maximal 1 mg betragen. Die Einnahme sollte spätabends zwischen 23:00 h und 24:00 h erfolgen, die morgendliche Blutentnahme um 8:00 h. Da die Voraussetzung eines Screeningtests darin besteht, diejenigen, die erkrankt sind, sicher zu erfassen, wird ein niedriger Cut-off-Wert von 1,8 μg/dl nach Dexamethasonsuppression empfohlen. Die Falsch-positiv-Rate beträgt ca. 15–20 %.
Ein normaler niedrig-dosierter Dexamethasonhemmtest (Kortisolwert am nächsten Morgen um 8:00 h <1,8 μg/dl) zusammen mit einer normalen Ausscheidung von freiem Kortisol in drei 24-h-Sammelurinen schließen ein CS mit hoher Sicherheit aus. Es muss jedoch bei jedem Ausschluss bedacht werden, dass in ca. 5–10 % der Fälle ein periodisches oder zyklisches CS vorliegt.
Bestätigungsdiagnostik
Bei pathologischem ambulanten Screeningtest sollte die weitere Abklärung unter stationären Bedingungen in einem pädiatrisch-endokrinologischem Zentrum unter Führung eines Kinderendokrinologen erfolgen.
Folgende Untersuchungen sind zur Verifizierung des CS sowie zur Differenzialdiagnose durchzuführen:
1.
Überprüfung der zirkadianen Tagesrhythmik der Kortisolsekretion durch Bestimmung der Mitternachtskortisolkonzentration
 
2.
Basale morgendliche ACTH-Konzentration
 
3.
Hochdosierter Dexamethasonhemmtest (HDDST oder Liddle-Test; entweder als Standardtest über 48 h: 30 μg/kg KG (max. 2,0 mg) Dexamethason alle 6 h über 48 h mit Kortisolbestimmung um 8:00 h am Folgetag, oder als modifizierter Kurztest: 120 μg/kg KG (max. 8,0 mg) als Einmalgabe um 23:00 h mit Kortisol- und ACTH-Bestimmung am nächsten Morgen um 8:00 h)
 
Zu 1
Die Überprüfung der fehlenden zirkadianen Rhythmik ist der wichtigste Test zur Diagnose des CS. Die entscheidende Probe ist die Mitternachtsprobe. Es sollten je zwei Mitternachts- und Morgenproben (8:00 h), bestehend aus jeweils einer Kortisol- und einer ACTH-Bestimmung abgenommen werden. Um Einflussfaktoren wie Stress oder Schmerzen zu vermeiden, sollte ein gut rückläufiger peripherer Venenkatheter schon am Tage gelegt werden. Die Blutentnahme sollte aus dem Schlaf heraus erfolgen. Ein Mitternachtskortisolwert >4,3 μg/dl zeigt eine Sensitivität von 99 % (104 von 105 Kindern mit CS richtig erkannt) und eine Spezifität von 100 % (Batista et al. 2007).
Zu 2
Der basale morgendliche ACTH-Wert zeigt eine deutliche Überlappung von Patienten mit ACTH-abhängigen und ACTH-unabhängigen CS-Formen. Ein morgendlicher ACTH-Wert von >35 pg/ml macht das Vorliegen eines ACTH-abhängigen CS sehr wahrscheinlich, während ein ACTH-Wert <5 pg/ml ein ACTH-unabhängiges CS sehr wahrscheinlich macht.
Zu 3
Der hoch dosierte Dexamethasonhemmtest kann entweder als klassischer Test über 2 Tage oder als modifizierter Kurzzeittest über Nacht durchgeführt werden. Der Test dient der Unterscheidung von Patienten mit Morbus Cushing von solchen mit ACTH-unabhängigem CS, während der Test für Patienten mit ektopem ACTH-Syndrom nicht richtungsweisend ist.
Für die modifizierte verkürzte Testform (Einmalgabe von 120 μg/kg KG (max. 8,0 mg) am späten Abend um 23:00 h) konnte für eine Kortisolsuppression am nächsten Morgen von mind. 20 % eine Sensitivität von 97,5 % und eine Spezifität von 100 % für die Differenzierung von pädiatrischen Patienten mit Morbus Cushing (N = 80) von solchen mit ACTH-unabhängigem CS (N = 25) nachgewiesen werden (Batista et al. 2007).
Weitere Testungen
Der CRH-Stimulationstest hat seinen Stellenwert in der Unterscheidung von Patienten mit ACTH-abhängigem CS, d. h. in der Differenzierung von hypophysärem Morbus Cushing von ektopem ACTH-Syndrom. Zur Unterscheidung zwischen Morbus Cushing und ACTH-unabhängigem CS ist der CRH-Test nicht geeignet, da auch Patienten mit primären Nebennierenerkrankungen nach CRH-Stimulation einen Kortisolanstieg haben können.
Circa 80 % der Kinder mit Morbus Cushing zeigen nach CRH-Stimulation einen Kortisolanstieg von mindestens 20 %. Im Gegensatz dazu liegt bei Patienten mit ektopem ACTH- bzw. ACTH/CRH-Syndrom der Kortisolanstieg <20 % (Spezifität 100 %, Sensitivität 79 %). Somit schließt ein Kortisolanstieg von ≥20 % nach CRH-Stimulation eine ektope ACTH- bzw. ACTH/CRH-Bildung recht sicher aus, während bei einem Kortisolanstieg von <20 % sowohl ein Morbus Cushing als auch ein ektopes ACTH- bzw. ACTH/CRH-Syndrom möglich sind.
Die Überprüfung der Supprimierbarkeit der Ausscheidung von freiem Kortisol (UFC) im klassischen Liddle-Test erfolgt durch die zweimalige Bestimmung der basalen UFC-Menge an den Tagen 1 und 2, gefolgt von 2 Tagen mit Durchführung des niedrig dosierten Dexamethasonhemmtests (30 μg/kg KG und Tag; Tag 3+4) und 2 Tagen des hoch dosierten Dexamethasonhemmtests (120 μg/kg KG und Tag; Tag 5+6). Während des letzten Tages (Tag 6) wird erneut Urin zur UFC-Bestimmung gesammelt. Die Indikation für den Test besteht bei Verdacht auf mikronoduläre bilaterale adrenale Hyperplasien bei fehlender Kortisolsupprimierbarkeit im hoch dosierten Dexamethasonhemmtest und unauffälliger Bildgebung der Nebennieren. Ein paradoxer UFC-Anstieg an Tag 6 von >50 % findet sich bei etwa 70 % der Patienten mit mikronodulärer adrenaler Hyperplasie.
Interpretation der Befunde und weiteres Vorgehen
Ein pathologischer ambulanter Screeningtest mit erhöhtem Mitternachtskortisolwert von >4,3 μg/dl als stationärer Bestätigungstest bestätigt die Diagnose eine CS.
Ein basaler ACTH-Wert >5 pg/ml und ein Kortisolabfall um mindestens 20 % im hoch dosierten kurzzeitigen Dexamethasonsuppressiontest sprechen für die Diagnose eines ACTH-abhängigen CS (Morbus Cushing oder ektopes ACTH/CRH-Syndrom), während ein basaler ACTH-Wert <35 pg/ml zusammen mit einer fehlenden Supprimierbarkeit des Kortisols um <20 % für die Diagnose eines ACTH-unabhängigen CS (primäre Nebennierenerkrankung) sprechen. Die Kombination aus basal erhöhtem ACTH-Wert und fehlender Kortisolsuppression (<20 %) im hoch dosierten Dexamethasonsuppressiontest spricht für ein ektopes ACTH- bzw. ACTH/CRH-Syndrom.
ACTH-abhängiges CS
Am wahrscheinlichsten liegt ein Morbus Cushing vor, dennoch muss die seltene Differenzialdiagnose eines ektopen ACTH-Syndroms oder eines kombinierten ektopen ACTH/CRH-Syndroms in Betracht gezogen werden.
Als nächster Schritt erfolgt eine MRT-Untersuchung der Hypophyse mit Kontrastmittel. Der überwiegende Anteil (ca. 95 %) ACTH-produzierender Hypophysenadenome sind Mikroadenome mit einem Durchmesser unter 7 mm. Die Nachweisrate von ACTH-produzierenden Mikroadenomen liegt bei ca. 60 % (Batista et al. 2005). Zu beachten ist die zugleich recht hohe Rate an falsch-positiven Befunden, welche bei ca. 10 % liegt. Zudem zeigt ca. 1/3 der Patienten mit ektoper CRH-Bildung durch die hypophysäre Stimulation bildmorphologisch ein Hypophysenadenom, sodass der Nachweis eines Hypophysenadenoms ein ektopes CRH-Syndrom nicht ausschließt.
Wenn der MRT-Befund nicht eindeutig den Nachweis eines Hypophysenadenoms zulässt, sollte als Nächstes ein CRH-Stimulationstest durchgeführt werden. Ein Kortisolanstieg ≥20 % spricht für einen Morbus Cushing. Bei einem Kortisolanstieg <20 % nach CRH-Stimulation sollte ein ektopes ACTH oder ektopes ACTH/CRH-Syndrom differenzialdiagnostisch in Betracht gezogen werden. Dazu sollte eine bilaterale Katheterisierung des Sinus petrosus inferior mit CRH-Testung durchgeführt werden. Ein Quotient der basalen ACTH-Werte, abgenommen aus dem Sinus petrosus inferior, zu peripher venöser Abnahme von <2 hat eine Sensitivität von 94 % und eine Spezifität von 95 %, nach CRH-Stimulation hat ein Quotient von <3 eine Sensitivität von 94 % und eine Spezifität von 98 % bezüglich der Unterscheidung von Patienten mit ektopem ACTH/ACTH-CRH-Syndrom von Patienten mit Morbus Cushing. Ebenso sollte ein ektopes ACTH/CRH-Syndrom bei Nachweis eines hypophysären Mikroadenoms in Kombination mit für einen Morbus Cushing untypischen Testergebnissen wie fehlendem Kortisolabfall von mindesten 20 % im hoch dosierten Dexamethasonhemmtest, fehlendem Kortisolanstieg von mindestens 20 % im CRH-Test oder sehr hohen basalen ACTH-Werten von >200 pg/ml in Betracht gezogen werden. Aufgrund der Häufigkeit neuroendokriner Tumoren von Lunge, Thymus, Pankreas, Leber und Niere sollte bei Verdacht auf ein ektopes ACTH-Syndrom als nächster Schritt eine Bildgebung mit MRT mit Kontrastmittel von Thorax, Hals und Abdomen erfolgen. Bei negativem oder unklarem Befund sollte die Bildgebung durch eine Somatostatinrezeptor-Szintigrafie mit Octreotid als nuklearmedizinische Untersuchungen ergänzt werden.
Tab. 3 fasst die zu erwartenden Testergebnisse der verschiedenen CS-Formen zusammen. Abb. 1 fasst die differenzialdiagnostischen Pfade zusammen.
Tab. 3
Übersicht über die Testergebnisse bei verschiedenen CS-Entitäten
Erkrankung
Morgendlicher basaler ACTH-Wert (pg/ml)
Kortisolsuppression im HDDST
Kortisolanstieg im CRH-Stimulationstest
Liddle-Test (6 Tage)
MRT Hypopyhse: Nachweis von Hypohysenadenomen
CT/MRT Nebennieren
ACTH-abhängig
      
Morbus Cushing (hypophysär)
>5
>20 %
> 20 % bei 80 %
 
ca. 60 %
Bilaterale Nebennierenhyperplasie bei ca. 50 %
Ektope ACTH/CRH-Bildung
>35
variabel
< 20 %
 
ca. 33 % falsch-positiv
Bilaterale Nebennierenhyperplasie bei ca. 30 %
ACTH-unabhängig
      
Nebennierentumoren (Adenome/Karzinome)
<35
<20 %
variabel
UFC-Anstieg <50 %
ca. 10 % falsch-positiv
Tumornachweis
Mikronoduläre Hyperplasien
<35
<20 %
variabel
UFC-Anstieg >50 % bei 69 %
ca. 10 % falsch-positiv
Nachweis in ca. 50–60 %
HDDST hochdosierter Dexamethasonhemmtest; UFC „urinary free cortisol“
ACTH-unabhängiges CS
Als Nächstes erfolgt die Bildgebung der Nebennieren durch CT oder MRT mit Kontrastmittel. Große adrenale Karzinome können leicht nachgewiesen werden, bei mikronodulären Veränderungen liegt die Nachweisrate bei ca. 50–60 %. Bei Nachweis eines ACTH-unabhängigen CS mit unauffälliger Bildgebung oder mikronodulären Veränderungen folgt der verlängerte Dexamethasontest nach Liddle mit Überprüfung eines paradoxen Anstiegs der Ausscheidung von freiem Kortisol und eine molekulargenetische Untersuchung des PRKAR1A-Gens.
Therapie
Die Therapie umfasst die folgenden Komponenten.
Morbus Cushing
Die Behandlung des hypophysären Morbus Cushing bei Kindern besteht in der transsphenoidalen Hypophysenoperation. Die Heilungsrate variiert zwischen verschiedenen Zentren von nur 50 % bis über 90 %. Etwa 10–30 % der Patienten erleiden nach initialer Remission einen Erkrankungsrückfall. Der Rückfall ereignet sich meist in den ersten 6 Jahren nach transsphenoidaler Operation. Die Heilungsrate nach erneuter Operation liegt bei 60–80 %. Nebenwirkungen der Operation sind Panhypopituitarismus (ca. 4–10 %), zerebrospinale Fisteln (ca. 4 %), Wachstumshormonmangel (ca. 36 %) und transienter Diabetes insipidus (ca. 12 %) (Joshi et al. 2005). Bei etwa 3–20 % der Patienten ist der Morbus Cushing nach Operation persistierend. Als zusätzliche Therapiemaßnahme steht in solchen Fällen die Radiotherapie der Hypophyse zur Verfügung. Die Remission tritt innerhalb von 3 Jahren ein und wird bei 80–90 % der Patienten erreicht. Ein Großteil der Patienten (ca. 90 %) entwickelt einen Wachstumshormonmangel, der in einigen Fällen jedoch nicht persistiert. Andere Hypophysenhormonausfälle sind möglich, werden jedoch seltener berichtet.
Postoperativ erfolgt eine biochemische Untersuchung, die klären soll, ob der Patient in Remission ist und ob es ein Rückfallrisiko gibt. Patienten mit nachgewiesener somatischer USP8-Mutation zeigen dabei ein deutlich erhöhtes Rezidivrisiko (Faucz et al. 2017). Im CRH-Test am 10. postoperativen Tag (nach 24-stündigem Pausieren der Hydrokortisonsubstitution) ergaben ein ACTH-Anstieg auf über 32 pg/ml und ein Kortisolanstieg auf über 10,0 μg/dl eine Sensitivität von jeweils 100 % (4/4) und eine Spezifität von 92 % (61/65) bzw. 88 % (63/65) bezüglich einer anhaltenden Remission bzw. eines späteren Erkrankungsrückfalls (Batista et al. 2009). Zudem sollten postoperativ Natrium, Prolaktin und T4 zum Ausschluss einer hypophysären Insuffizienz bestimmt werden.
ACTH-unabhängiges Cushing-Syndrom
Bei Vorliegen von gutartigen Nebennierentumoren ist die chirurgische Tumorentfernung Therapie der Wahl. Nebennierenkarzinome sollten ebenfalls wenn möglich vollständig entfernt werden und entsprechend den Therapieempfehlungen der Gesellschaft für Pädiatrische Onkologie und Hämatologie therapiert werden. In Abhängigkeit von Tumorgröße, Resektionsstatus und histologischem Befund erfolgen Bestrahlung, Chemotherapie und adrenolytische Therapie mit Mitotane (o,p’DDD).
Eine bilaterale Adrenalektomie wird heutzutage nur noch als Ultima Ratio bei ektopem ACTH-Syndrom ohne Tumornachweis, persistierendem Morbus Cushing nach mehrfacher Operation und Hypophysenbestrahlung oder bei beidseitiger mikronodulärer Hyperplasie durchgeführt, wobei ca. 15 % im Verlauf ein Nelson-Syndrom entwickeln.
Medikamentöse Therapie
Alternativ zur bilateralen Adrenalektomie kann bei nicht kontrollierbarem Hyperkortisolismus eine medikamentöse Therapie eingesetzt werden. Sinnvoll ist eine zusätzliche Glukokortikoidsubstitution („Block-and-Replace-Strategie“).
Ketoconazol hemmt die adrenale Steroidhormonsynthese und ist zur Therapie des endogenen CS ab dem Alter von 12 Jahren zugelassen. Aufgrund möglicher schwerer Leberfunktionsstörungen muss die Leberfunktion engmaschig kontrolliert werden.
Metyrapon hemmt die 11β-Hydroxylase und damit die Umwandlung von 11-Deoxykortisol in Kortisol. Es ist zur Therapie des endogenen CS im Kindesalter zugelassen. An Nebenwirkungen kommt es häufig zu gastrointestinalen Beschwerden.
Glukokortikoidsubstitution
Nach transsphenoidaler Hypophysenoperation, Entfernung eines Nebennierenadenoms, bilateraler Adrenalektomie oder Entfernung eines ACTH-produzierenden Tumors kommt es zu einer Nebenniereninsuffizienz. Perioperativ ist daher eine Hydrokortisonsubstitution in erhöhter Stressdosis notwendig (100 mg/m2 KOF und Tag). Diese erhöhte Dosis sollte danach innerhalb von ca. 7 Tagen auf eine physiologische Hormonersatzdosis von ca. 10–12 mg Hydrokortison/m2 KOF und Tag) reduziert werden. Vor Entlassung müssen Notfalltherapie und Stressmanagement bei Nebenniereninsuffizienz mit den Eltern und Patienten besprochen werden. Nach bilateraler Adrenalektomie ist zusätzlich eine Fludrokortisonsubstitution notwendig.
Nachsorge und Prognose
Nach transsphenoidaler Hypophysenoperation zeigen innerhalb von 18 Monaten ca. 75 % der Patienten eine Wiederherstellung einer normalen Nebennierenfunktion, bei 25 % bleibt eine Nebenniereninsuffizienz dauerhaft bestehen. Im Verlauf muss daher die Nebennierenfunktion überprüft werden. Über ca. 4 Monate sollte eine volle Substitutionstherapie mit 10–12 mg Hydrokortison/m2 KOF und Tag verabreicht werden, danach kann die Hydrokortisondosis alle 4 Wochen um 2,5 mg gesenkt werden, beginnend mit der Abenddosis, bis diese ausgeschlichen ist. Danach werden die Mittags- und Morgendosis gesenkt, bis die Gesamtdosis bei 6–7 mg/m2 KOF und Tag liegt und ca. 2/3 der Tagesdosis morgens und 1/3 mittags eingenommen werden. Alle 6 Monate sollte ein ACTH-Test erfolgen, wobei am Morgen der Testung keine Hydrokortisoneinnahme erfolgen sollte. Bei einem Kortisolanstieg auf >18 μg/dl kann die Dauertherapie beendet werden, eine Stressdosis sollte noch für 6 Monate fortgeführt werden (Lodish et al. 2012).
Patienten mit erhöhtem Risiko für ein Rezidiv bei positivem CRH-Test sollten alle 6 Monate auf das Wiederauftreten eines Hyperkortisolismus getestet werden. Dies gilt insbesondere für Patienten mit Nachweis einer USP8-Mutation im Adenomgewebe, da diese Patienten ein deutlich erhöhtes Rezidivrisiko zeigen (Faucz et al. 2017).
Pädiatrische Patienten mit CS entwickeln als Folge des Hyperkortisolismus eine Wachstumsstörung. Nach der Behandlung zeigt sich jedoch oft ein unzureichendes Aufholwachstum, sodass die Endgröße im Durchschnitt ca. 1–1,5 SD unterhalb der Norm liegt. Daher muss bei Patienten mit Morbus Cushing frühzeitig nach einem Wachstumshormonmangel gesucht werden, um eine behandelbare Ursache des fehlenden Ausholwachstums zu diagnostizieren. Einige Patienten, vor allem nach Bestrahlung der Hypophyse, können auch eine frühe Pubertätsentwicklung zeigen, die durch GnRH-Agonisten behandelt werden kann. Aufgrund der meist bestehenden Adipositas sind Ernährungsberatung und Bestärkung von regelmäßiger körperlicher Betätigung wichtig.
In einer Studie konnten bei Kindern mit CS ein Jahr nach Therapieende niedrigere IQ-Werte und niedrigere Schulleistungen nachgewiesen werden, sodass durch entsprechende Testungen adäquate Fördermaßnahmen bedarfsgerecht eingeleitet werden sollten.

Mineralokortikoidexzess

Aldosteron produzierendes Nebennierenadenom

Der primäre Hyperaldosteronismus als Folge eines Aldosteron produzierenden Nebennierenadenoms (Conn-Syndrom) stellt im Kindesalter eine extreme Rarität dar. Als klinische Zeichen finden sich ein erhöhter Blutdruck, eine Polyurie und Polydipsie, Kopfschmerzen, Muskelschwäche und Gedeihstörung. Laborchemisch sind eine hypokaliämische Alkalose und eine supprimierte Plasma-Renin-Aktivität bei erhöhten Aldosteronwerten nachweisbar. Ursache sind kleine Nebennierenrindenadenome, die meist unilateral auftreten.
Die primäre Form des Hyperaldosteronismus muss vom sekundären Hyperaldosteronismus mit erhöhten Reninspiegeln abgegrenzt werden z. B. durch intestinale oder renale Salzverluste, Kaliumretention, renal-tubuläre Azidose, Diuretikatherapie oder Volumenmangel durch Aszites oder Blutverluste.

Vererbbare Formen des Mineralokortikoidexzesses

Glukokortikoid-supprimierbarer Hyperaldosteronismus (CYP11B1/CYP11B2)

Der glukokortikoid-supprimierbare Hyperaldosteronismus (Synonym: Dexamethason-supprimierbarer Hyperaldosteronismus) ist eine sehr seltene, monogenetische, autosomal-dominante Form des primären Hyperaldosteronismus. Ursächlich liegt der Erkrankung ein Hybridgen zugrunde, welches durch ungleiche Genpaarung bei der Zellteilung hervorgegangen ist. Bedingt durch die hohen Sequenzhomologien von CYP11B1 und CYP11B2 sowie deren hintereinander liegende Lokalisation kommt es zu einem genetischen Austausch zwischen beiden Genen. Daraus entsteht auf einem Allel das Hybridgen, in welchem der ACTH-abhängige Promotor sowie die ersten Exons von CYP11B1 an die folgenden Exons von CYP11B2 fusioniert sind. Durch den Promotor kommt es unter ACTH-Stimulation zur Expression des Hybridgens in der Zona fasciculata der Nebennierenrinde. Durch die CYP11B2 entstammenden Segmente des Gens kommt es ACTH-abhängig in der Zona fasciculata zur Aldosteronproduktion. Daneben werden noch weitere sog. Hybridsteroide wie 18-Hydroxykortisol gebildet, welche durch die 18-Hydroxylaseaktivität in der Zona fasciculata entstehen.
Die Klinik des Glukokortikoid-supprimierbaren Hyperaldosteronismus ist durch eine schwere, früh einsetzende und therapierefraktäre arterielle Hypertension geprägt. Aufgrund der autosomal-dominanten Vererbung finden sich in der Familienanamnese typischerweise frühe zerebrale Insulte. Die Laboranalyse zeigt eine supprimierte Reninaktivität mit erhöhten oder bezogen auf die niedrige Reninaktivität relativ zu hohen Serumaldosteronwerten, als Folge einen erhöhten Quotienten von Aldosteron- zu Reninkonzentration sowie eine erhöhte Ausscheidung von Aldosteron und dessen Metaboliten im Harn. Hohe 18-Hydroxykortisolkonzentrationen sind hinweisend auf einen Glukokortikoid-supprimierbaren Hyperaldosteronismus, jedoch nicht spezifisch. Im Dexamethasonhemmtest kommt es zur Suppression der Aldosteronkonzentration. Die Sicherung der Diagnose erfolgt durch den molekulargenetischen Nachweis des CYP11B1/CYP11B2 Hybridgens (Kamrath et al. 2011).

Mineralokortikoidexzess durch Ionenkanaldefekte

Alle Ionenkanaldefekte werden autosomal-dominant vererbt. Differenzialdiagnostisch zum Glukokortikoid-supprimierbaren Hyperaldosteronismus muss bei fehlendem Nachweis des Hybridgens und bei fehlender Supprimierbarkeit der Aldosteronkonzentration durch Dexamethason an Mutationen im K+-Kanal (KCNJ5) gedacht werden. Dabei kommt es zur Zelldepolarisation mit folgendem Kalziumeinstrom, der das Signal zur Aldosteronproduktion und Zellproliferation darstellt. Als Folge entwickelt sich ein Mineralokortikoidexzess mit hohen Konzentrationen von Aldosteron sowie ebenfalls von Hybridsteroiden wie 18-Hydroxykortisol und supprimierter Reninkonzentration. Es kommt zur Entwicklung bilateraler Nebennierenhyperplasien. Therapeutisch kann Spironolacton eingesetzt werden, bei therapieresistenten Verläufen kann als Ultima Ratio die beidseitige Adrenalektomie notwendig sein.
Beim Liddle-Syndrom kommt es durch aktivierende Mutationen im epithelialen Natriumkanal (ENaC) zur gesteigerten Natrium- und Wasserresorption und gesteigerten Kaliumausscheidung im distalen Nephron. Als Folge entwickelt sich eine frühkindliche Hypertonie mit supprimierten Renin- und Aldosteronkonzentrationen. Therapeutisch können ENaC-Hemmer wie Amilorid oder Triamteren eingesetzt werden.
Kürzlich konnten bei Patienten mit früh manifestiertem primärem Hyperaldosteronismus Mutationen in den spannungsabhängigen Kalziumkanälen CACNA1H und CACNA1D nachgewiesen werden. Durch den erhöhten Kalziumeinstrom kommt es zur vermehrten Aldosteronfreisetzung mit supprimierter Reninkonzentration und erhöhtem Aldosteron/Renin Quotienten. Therapeutisch können Kalziumkanalblocker wie Amlodipin eingesetzt werden.
Bei der familiären hyperkaliämischen Hypertension (Synonym: Pseudohypoaldosteronismus Typ 2) kommt es durch Mutationen im WNK1- und WNK4-Gen zur gesteigerten Chloridresorption im distalen Nephron. Es entwickelt sich eine Hypertension mit Hyperkaliämie und hyperchlorämischer metabolischer Azidose. Die Hypertension entwickelt sich im Unterschied zu den anderen angeborenen Ionenkanaldefekten erst später nach der Adoleszenz, während die metabolischen Auffälligkeiten schon in der Kindheit vorliegen. In manchen Fällen kommt es zu einer Wachstumsstörung. Die Aldosteronkonzentrationen können normal oder erhöht sein, die Reninkonzentration ist supprimiert. Therapeutisch sind Thiaziddiuretika sowie eine salzarme Ernährung wirksam (Zennaro et al. 2015).

Aktivierende Mutation im Mineralokortikoidrezeptor (S810L)

Bei insgesamt 11 Familienmitgliedern mit jeweils frühmanifester therapieresistenter Hypertonie mit supprimierten Renin- und Aldosteronkonzentrationen konnte eine Mutation (p.Ser810Leu) im Mineralokortikoidrezeptor nachgewiesen werden. Dadurch kommt es zur Aktivierung des Mineralokortikoidrezeptors durch das eigentlich inaktive Kortison. Eine Besonderheit ist eine deutliche Verschlechterung der Hypertonie während Schwangerschaften. Therapeutisch kann ein Versuch mit Amilorid unternommen werden.

Apparenter Mineralokortikoidexzess (HSD11B2)

Zum apparenten (= offensichtlichen/klinisch manifesten) Mineralokortikoidexzess führt eine fehlende Inaktivierung vom mineralokortikoidwirksamen Kortisol in unwirksames Kortison in den Nieren durch einen Mangel an 11β-Hydroxysteroid-Dehydrogenase(HSD)-Typ-2-Aktivität. Ausgelöst wird die Erkrankung durch Mutationen im HSD11B2-Gen, mehr als 100 Fälle sind in der Literatur berichtet. Durch den Defekt wird der Mineralokortikoidrezepter durch Kortisol aktiviert. Klinisch manifestiert sich die Erkrankung typischerweise in der frühen Kindheit mit Hypertension, Gedeihstörung, Kleinwuchs, Rhabdomyolyse, nephrogenem Diabetes insipidus und Nephrokalzinose. Die Mortalität ist durch zerebrovaskuläre Komplikationen und Niereninsuffizienz erhöht.
Biochemisch sind die Kortisolkonzentrationen normal. Es findet sich eine hypokaliämische Alkalose mit erniedrigten Reninwerten. Aldosteron und 11-Desoxykortisosteron (DOC) sind nicht erhöht. Im Harnsteroidprofil mittels GC-MS findet sich ein deutlich erhöhter Quotient von Kortisolmetaboliten (z. B. 5β-THF, 5α-THF) zu Kortisonmetaboliten (z. B. THE) als Zeichen der verringerten 11β-HSD-Typ-2-Aktivität.
Therapeutisch wird Dexamethason eingesetzt, um die endogene Kortisolproduktion zu hemmen, zusätzlich müssen häufig Antihypertensiva wie Amilorid oder hoch dosiertes Spironolacton eingesetzt werden.

Familiäre Glukokortikoidresistenz (Chrousos-Syndrom)

Das Chrousos-Syndrom oder die primäre generalisierte Glukokortikoidresistenz ist eine seltene Erkrankung, bei der inaktivierende Mutationen im NR3C1-Gen zu einer generalisierten Glukokortikoidresistenz führen. Als Folge kommt es zu einer Verminderung der negativen Rückkopplung und kompensatorischen Aktivierung der Hypothalamus-Hypophysen-Nebennieren(HPA)-Achse. Die Hypersekretion von ACTH führt zur Nebennierenrindenhypertrophie und erhöhten Produktion von Kortisol, Nebennierenandrogenen, sowie von Steroidvorläufern mit mineralokortikoider Aktivität wie DOC. Klinisch zeigt sich daher bei betroffenen Patienten ein unterschiedlich stark ausgeprägter Mineralokortikoid- und/oder Androgenüberschuss, während Symptome und Anzeichen eines Glukokortikoidmangels selten sind.
Die Klinik der familiärern Glukokortikoidresistenz ist äußerst heterogen und reicht von vollständig asymptomatischen Fällen bis zu milden oder sogar schweren Fällen von Androgen- und/oder Mineralokortikoidexzess.
Die klinischen Manifestationen des adrenalen Androgenüberschusses beinhalten genitale Virilisierung bei weiblichen Neugeborenen, Pubertas praecox, Akne, Hirsutismus, männlichen Haarausfall, verminderte Fertilität bei beiden Geschlechtern, Oligoamenorrhö und Menstruationsunregelmäßigkeiten bei Frauen und Oligospermie bei Männern. Der Mineralokortikoidexzess kann zu Hypertonie und/oder Hypokaliämie führen. Neugeborene fallen gelegentlich mit Hypoglykämien als Zeichen der verminderten Glukokortikoidwirkung auf.
Diagnostisch haben Patienten mit Chrousos-Syndrom eine erhöhte morgendliche Serumkortisolkonzentration und eine vermehrte 24-h-Ausscheidung von freiem Kortisol, jedoch ohne klinische Zeichen eines Cushing-Syndroms zu entwickeln. Plasma-ACTH-Konzentrationen können normal oder erhöht sein.
Die HPA-Achse betroffener Patienten zeigt eine Resistenz gegenüber einer Hemmung durch Dexamethason, sodass bei Verdacht auf ein Chrousos-Syndrom ein hoch dosierter Dexamethason-Suppressionstest durchgeführt werden sollte. Bei auffälligen Befunden sollte eine Sequenzierung des NR3C1-Gens erfolgen.
Differenzialdiagnostisch kommen mildere Formen des Cushing-Syndroms, Pseudo-Cushing-Syndrome, wie z. B. Depression und Angststörungen, Bedingungen, unter denen Serumkonzentrationen von kortisolbindendem Globulin (CBG) erhöht sind, wie z. B. Schwangerschaft und Behandlung mit Östrogenen, sowie andere Formen des Mineralokortikoid- und Androgenexzesses wie das adrenogenitale Syndrom (AGS) in Betracht.
Ziel der Behandlung ist es, die überschüssige ACTH-Sekretion durch hohe Dosierungen von Dexamethason zu unterdrücken. Die Dexamethasondosis sollte sorgfältig entsprechend der Wirkung titriert werden (Nicolaides und Charmandari 2015).

Störungen der Steroidhormonsynthese (11β- und 17α-Hydroxylase-Mangel)

Von den angeborenen Störungen der Steroidhormonsynthese führen sowohl der 11β-Hydroxylase-Mangel als auch der 17α-Hydroxylase-Mangel zum Mineralokortikoidexzess durch Erhöhung vom Mineralokortikoidvorläufer DOC. Entsprechend entwickelt sich eine Hypertonie mit erniedrigten Reninwerten und ggf. zusätzlicher Hypokaliämie. Beide Erkrankungen sind ausführlich im Kap. „Primäre Nebenniereninsuffizienz bei Kindern und Jugendlichen“ dargestellt.
Tab. 4 fasst die verschiedenen Besonderheiten der unterschiedlichen Entitäten der vererbbaren Formen des Mineralokortikoidexzesses zusammen.
Tab. 4
Monogenetische Formen von Mineralokortikoidexzessen. (Mod. nach Zennaro et al. 2015)
Erkrankung
Betroffenes Gen
Vererbung
Verantwortliches Mineralokortikoid
Reninkonzentration
Aldosteronkonzentration
Besonderheit
Spezifische Therapie
Glukokortikoid-supprimierbarer Hyperaldosteronismus
Chimäres CYP11B1/B2
AD
18-OH-Kortisol
Glukokortikoide, Spironolacton,
Apparenter Mineralokortikoidexzess
HSD11B2
AR
Urin-GC-MS: ↑
(5β-THF + 5α-THF)/THE
Dexamethason, Amilorid, Spironolacton
Epithelialer Natriumkanaldefekt (Liddle-Syndrom)
SCNN1B, SCNN1G
AD
ENaC Blocker (Amilorid, Triamteren)
Kaliumkanaldefekt
KCNJ5
AD
Aldosteron
18-OH-Kortisol
Spironolacton, bilaterale Adrenalektomie
Kalziumkanaldefekt
CACNA1H, CACNA1D
AD
Aldosteron
Amlodipin
Chloridkanaldefekt (familiäre hyperkaliämische Hypertension)
WNK1, WNK4, KLHL3, CUL3
AD (WNK1, WNK4, KLHL3, CUL3), AR (KLHL3)
variabel
Thiazid
Familiäre Glukokortikoidresistenz
NR3C1
AD
DOC, Aldosteron
variabel
24-h-UFC ↑, Hyperandrogenämie
Dexamethason, Spironolacton
Aktivierende Mineralokortikoid-rezeptormutation
NR3C2
AD
Kortison
↓ oder normal
Verschlechterung während Schwangerschaft
ENaC-Blocker (Amilorid, Triamteren)
11β-Hydroxylase-Mangel
CYP11B1
AR
DOC
11-Deoxykortisol ↑, Urin: THS ↑, Androgene
Glukokortikoide
CYP17A1
AR
DOC
Kortikosteron ↑, Urin: THA, THB ↑, Androgen ↓
Glukokortikoide
AD autosomal-dominant; AR autosomal-rezessiv; DOC 11 Desoxykortikosteron; ENaC epithelialer Natriumkanal: GC-MS Gaschromatografie-Massenspektrometrie; THA Tetrahydro-11-dehydrokortikosteron; THB Tetrahydrokortikosteron; THE Tetrahydrokortison; THF Tetrahydrokortisol; THS Tetrahydro-11-Desoxykortisol, UFC „urinary free cortisol“

Adrenaler Androgenexzess

Eine vermehrte Androgenbildung der Nebenniere findet man bei Nebennierentumoren (Kap. „Erkrankung des Nebennierenmarks machen keine vermehrten Androgene“), bei den verschiedenen AGS- Formen (Kap. „Primäre Nebenniereninsuffizienz bei Kindern und Jugendlichen“) sowie beim Syndrom polyzystischer Ovarien (PCOS) (Kap. „Endokrine Störungen bei Kindern und Jugendlichen mit Adipositas“).
Im Folgenden soll auf zwei seltene genetische Formen des adrenalen Androgenexzesses ohne begleitende Nebenniereninsuffizienz eingegangen werden, den Kortisonreduktasemangel und die Störung der Sulfatierung von DHEA. Zur familiären Glukokortikoidresistenz s. Abschn 2.2.

Kortisonreduktasemangel

Der seltene Kortisonreduktasemangel wird durch eine verminderte Aktivität der 11β-HSD Typ 1, welche aus inaktivem Kortison aktives Kortisol regeneriert, verursacht. Man unterscheidet zwei genetische Formen: zum einen den (echten) Kortisonreduktasemangel, der durch einen Defekt des HSD11B1-Gens, welches für die NADPH-abhängige 11β-HSD Typ 1 kodiert, verursacht wird, und zum anderen den apparenten Kortisonreduktasemangel, der durch inaktivierende Mutationen im H6PDH-Gen verursacht wird. Das H6PDH-Gen kodiert für die Hexose-6-Phosphat-Dehydrogenase, welche für die NADPH-Regeneration verantwortlich ist. Der Mangel an NADPH führt dann zur Verminderung der 11β-HSD-Typ-1-Aktivität. In beiden Fällen führt die eingeschränkte Kortisolregeneration zu einer Aktivierung der HPA-Achse mit der Folge der vermehrten adrenalen Androgenbildung, was zu Symptomen wie prämaturer Pubarche oder PCOS-ähnlichem Phänotyp bei weiblichen Adoleszenten führt. Diagnostisch lässt sich der Defekt durch die Analyse eines Urinsteroidprofils mittels GC-MS nachweisen. Dabei zeigt sich neben der vermehrten adrenalen Androgenmetabolitenausscheidung ein verminderter Quotient von Kortisolmetaboliten (5β-THF, 5α-THF) zu Kortisonmetaboliten (THE). Therapeutisch wird die HPA-Achse mit Glukokortikoiden supprimiert. Durch den 11β-HSD-Typ-1-Mangel kommt es jedoch zu einer erhöhten Kortisolclearance und verkürzten Halbwertszeit. Höhere Hydrokortisondosierungen mit häufigeren täglichen Gaben oder der niedrig-dosierte Einsatz synthetischer Glukokortikoide wie Dexamethason, welches nicht durch die 11β-HSD Typ 1 metabolisiert wird, können daher notwendig sein (Lavery et al. 2013).

Störung der Sulfatierung von DHEA (PAPSS2-Mangel)

DHEA stellt den hauptsächlichen von der Nebenniere sezernierten Androgenvorläufer dar. Die Sulfatierung zum DHEA-S erfolgt durch die Sulfotransferase SULT2A1. 3-Phosphoadenosine-5-phosphosulfate (PAPS) ist der Sulfatdonor für diese Reaktion. PAPS selber wird durch die PAPS-Synthase 2 (PAPSS2) aus ATP und Sulfat gebildet. Ein Defekt der PAPSS2 führt zur gestörten Sulfatierung von DHEA zum DHEA-S und folgend zur gesteigerten Androgensynthese aus DHEA. Klinisch kommt es durch die Hyperandrogenämie zu prämaturer Pubarche, später zu Akne, sekundärer Amenorrhö und einem PCOS-ähnlichen Phänotyp. Laborchemisch finden sich erhöhte Konzentrationen von DHEA sowie den daraus gebildeten Androgenen wie Androstendion und Testosteron bei deutlich erniedrigten Konzentrationen von DHEA-S (Noordam et al. 2009).
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