Physiologie der Hormonsynthese und -wirkung bei Kindern und Jugendlichen

Die Rezeptoren der Zellmembran werden in 6 Klassen unterteilt (Tab. 1). Dabei sind die Rezeptoren der Klasse 1–4 bifunktional, weil sie das Hormon binden können und gleichzeitig die intrazelluläre Wirkung auslösen, entweder durch Veränderung von Ionenkonzentrationen oder als enzymatische Regulatoren. Die Rezeptoren der Klassen 5 und 6 hingegen binden zunächst nur das Hormon und bedürfen eines „Second Messengers“, also weiterer Signalmoleküle, um die Zellantwort zu steuern.

Als Beispiel für die ligandenabhängigen Ionenkanäle mit besonderer Bedeutung für Hormonstörungen des Kindesalters mag der KIR6.2/SUR-Komplex gelten, der die Insulinsekretion in der β-Zelle des Pankreas reguliert. Durch Veränderung der Polarisation und des Kalziumeinstroms in die Zelle wird die Freigabe des Insulins an die Zelloberfläche beeinflusst. Die Blockierung des Rezeptors durch Sulfonylharnstoffe kann dann die Sensitivität der Insulinfreisetzung erhöhen, sodass aktivierende Mutationen im Sulfonylharnstoffrezeptor (KIR6.2-Gen) umgangen werden.

Die Rezeptortyrosinkinasen haben verschiedene gemeinsame Strukturelemente. Sie haben eine extrazelluläre Domäne, an die der Ligand bindet, eine einzelne transmembranöse Domäne und einen intrazellulären Anteil, der die Tyrosinkinaseaktivität vermittelt. Einige Rezeptoren benötigen eine Dimerisation, also eine Bindung des Liganden an ein Rezeptorpaar, das eine besondere Konfiguration aufweist. Viele Rezeptoren dieser Klasse sind bekannt; Beispiele dafür sind der Insulinrezeptor und der IGF-I-Rezeptor. Wenn der Ligand den Rezeptor aktiviert, kommt es zu einer Veränderung in der intrazellulären Kinasedomäne des Rezeptors. Dadurch kann Adenosintriphosphat (ATP) gebunden werden und die Phosphorylierung anderer Proteine erfolgen. Dies bedeutet, dass andere intrazelluläre Proteine in der Nähe des Rezeptors sein müssen, beim Insulinrezeptor sind dieses Insulinrezeptorsubstrate. In der weiteren Wirkungskaskade werden dann zusätzliche Proteine gebunden, indem z. B. Phosphokinasen aktiviert werden, letztlich die mitogenaktivierte Proteinkinase (MAP-Kinase). Für die Beendigung der Hormonwirkung ist wahrscheinlich eine rasche Degradierung der hormongebundenen Rezeptorkomplexe verantwortlich.

Phosphorylierung ist auch der Mechanismus, mit dem Rezeptorserin-/-threoninkinasen ihre Wirkung vermitteln. Hier wird allerdings eine andere intrazelluläre Wirkungskaskade in Gang gesetzt: zunächst durch Smad-Proteine, dann durch Aktivierung anderer Proteinkinasen und konsekutiv durch die Beeinflussung der Genexpression der Ziel-DNA. Auch Zytokinrezeptoren folgen im Wesentlichen diesem Wirkmechanismus der intrazellulären Phosphorylierung; diese Klasse von Rezeptoren ist aber aus mehreren Einheiten zusammengesetzt. Zu den Zytokinrezeptoren gehören die Rezeptoren für Wachstumshormon (GH), Prolaktin und Leptin. Sie haben selbst keine Kinaseaktivität, sondern binden die sog. Janusproteine von Tyrosinkinasen (JAK), von denen bisher vier unterschiedliche Formen bekannt sind. Über die Bindung verschiedener JAK wird die Selektivität der Rezeptoren erhöht (Abb. 4). Nach Aktivierung der JAK kommt es zu einer Autophosphorylierung an Tyrosinresten und in der Folge wiederum zu einer Aktivierung von verschiedenen Proteinen, darunter den IRS, MAP-Kinasen und anderen Phosphokinasen. Besonders herauszustellen ist die Regulierung über STAT-Proteine (Signal transducers and activators of transcription, STAT). STAT dissoziieren nach Phosphorylierung vom Rezeptor-JAK-Komplex, translozieren in den Zellkern und binden dort an Promotoren von zytokinresponsiven Genen.

G-Protein-gekoppelte Rezeptoren (GPCR) sind eine große Familie von membrangängigen Rezeptoren, die die Signaltransduktion verschiedener Hormone, Neurotransmitter, Peptide, Aminosäuren und auch Kationen vermitteln können. Ihnen ist gemein, dass sie die Membran siebenfach durchziehen, deshalb werden sie auch als siebenfach membrangängige Rezeptoren bezeichnet. Die verschiedenen GPCR unterscheiden sich jedoch erheblich in ihrer Aminosäuresequenz und insbesondere im extrazellulären und intrazellulären Anteil. Die GPCR wirken als Guaninnukleotidregulatoren. Sie katalysieren intrazellulär den Austausch von Guanosindiphosphat (GDP) durch Guanosintriphosphat an der α-Untereinheit von G-Proteinen (Gs). Dadurch wird die α-Untereinheit von Gs, auch als Gsα bezeichnet, aktiviert und von den β-/γ-Untereinheiten dissoziiert. Das Gsα führt dann zur Aktivierung einer Adenylatzyklase, die aus ATP als Second Messenger zyklisches Adenosinmonophosphat (cAMP) bildet. Dies wiederum führt zu einer schnellen, nichtgenomischen Reaktion in der Zelle, z. B. zu konsekutiver Hormonsynthese und -freisetzung oder zur Muskelkontraktion. Es sind verschiedenste G-Proteine bekannt und auch bei den Untereinheiten sind unterschiedliche Translationsprodukte der gleichen Genorte analysiert worden. Neben der durch Gsα aktivierten Adenylatzyklase sind auch andere intrazelluläre Second Messengers bekannt, z. B. die vom Rhodopsin GPCR durch GTL-α induzierte Guanosinmonophosphatphosphodiesterase in der Retina. Die G-Proteine und ihre intrazelluläre Verteilung stellen wahrscheinlich den komplexesten und facettenreichsten Weg der Signaltransduktion dar, der auch aus pharmakologischer Sicht von großem Interesse ist (Abb. 5). Eine Besonderheit ist die Signalvermittlung von Kalzium durch den Kalziumrezeptor, da damit diesem Kation eine hormonelle Wirkung zugeordnet wird. So reguliert Kalzium über seinen GPCR die Freisetzung von Parathormon aus den Nebenschilddrüsen.

Steroidhormone können die Zellmembran der Zielzellen durch passive Diffusion überwinden, da sie lipophil sind. Diese Hormone binden daher im Zytoplasma der Zielzelle an ihre Rezeptoren. Nachfolgend wird der Hormon-Rezeptor-Komplex in den Zellkern transportiert, um dort direkt die Transkription von Zielgenen zu beeinflussen. Heutzutage sind eine ganze Reihe von weiteren Signalmolekülen bekannt, die diesem Reaktionsweg folgen, z. B. Gallensäuren, Umweltfaktoren (Xenobiotics) und Fettsäuren, die über peroxisomproliferatoraktivierte Rezeptoren (PPAR) wirken. Gleichzeitig wurden Rezeptoren isoliert, deren Liganden bislang unbekannt sind (sog. Orphanrezeptoren).

Die nukleären Rezeptoren sind im Wesentlichen aus drei unterschiedlichen Funktionsdomänen aufgebaut:

Im Zytoplasma sind die Rezeptoren häufig von Hitzeschockproteinen (HSP) und anderen Proteinen (Chaperonen) gebunden, die den Rezeptor inaktivieren.

Mit Bindung des Hormons an den Rezeptor dissoziieren die HSP, der Rezeptor ändert seine Konformation (dreidimensionale Struktur) und ein in der Rezeptorsequenz enthaltenes Kernlokalisationssignal wird aktiviert, das den Hormon-Rezeptor-Komplex in den Zellkern wandern lässt. Oftmals kommt es zu einer Dimerisation von Hormon-Rezeptor-Komplexen mit der Bindung an die Ziel-DNA. Bekannt sind Homodimere, bei denen zwei gleichsinnige Hormon-Rezeptor-Komplexe dimerisieren und Heterodimere, bei denen es zur Paarbildung von zwei unterschiedlichen Hormon-Rezeptor-Komplexen kommt. Ein Beispiel für die Heterodimerbildung ist die Bindung von Vitamin-D-Rezeptoren mit dem Retinoid-X-Rezeptor (RXR).

Die Bindung an die Ziel-DNA erfolgt in Erkennung spezifischer Zielgensequenzen, meist in einer definierten, sich wiederholenden Sequenzabfolge. Bei Homodimeren sind diese Wiederholungssequenzen spiegelbildlich aufgebaut, bei Heterodimeren in einer gleichsinnigen Abfolge. Diese DNA-Sequenzen werden auch als hormonresponsive Elemente (HRE) bezeichnet. Die Regulation der Gentranskription durch den Hormon-Rezeptor-Komplex wird durch eine Komplexierung verschiedener Faktoren komplementiert, die letztlich die Bildung von mRNA durch die RNA-Polymerase kontrollieren. Die dazu nötigen Kofaktoren stellen wahrscheinlich einen hohen Anteil für die Spezifität der Zellantwort dar. Sie führen als Koaktivatoren zu einer vermehrten Transkription der Ziel-DNA, als Korepressoren vermindern oder verhindern sie die Transkription (Abb. 6).

Dies geschieht durch