Pädiatrische Endokrinologie und Diabetologie
Autoren
Olaf Hiort und Nils Krone

Physiologie der Hormonsynthese und -wirkung bei Kindern und Jugendlichen

Hormone sind Botenstoffe, die der Informationsübertragung dienen. Sie bestimmen dadurch die Kommunikation zwischen verschiedenen Hormondrüsen, regeln Organfunktionen und Stoffwechselvorgänge. Dies kann zu permanenten oder akuten Veränderungen im Organismus führen. Hormone können ihre Wirkung auf verschiedene Weise entfalten. Die Aktionsweisen von Hormonen bezeichnet man als autokrin oder intrakrin, wenn die Information die gleiche Zelle erreicht, als parakrin, wenn benachbarte Zellsysteme gesteuert werden, und als endokrin, wenn die Zielzellen über den Blutweg erreicht werden. Hauptsächlich werden Hormone in endokrinen Drüsen synthetisiert. Zusätzlich werden Hormone ubiquitär im Körper in verschiedenen Geweben produziert und auch enzymatisch verändert.

Grundlagen

Hormone sind Botenstoffe, die der Informationsübertragung dienen. Sie bestimmen dadurch die Kommunikation zwischen verschiedenen Hormondrüsen, regeln Organfunktionen und Stoffwechselvorgänge. Dies kann zu permanenten oder akuten Veränderungen im Organismus führen. Hormone können ihre Wirkung auf verschiedene Weise entfalten. Die Aktionsweisen von Hormonen bezeichnet man als autokrin oder intrakrin, wenn die Information die gleiche Zelle erreicht, als parakrin, wenn benachbarte Zellsysteme gesteuert werden, und als endokrin, wenn die Zielzellen über den Blutweg erreicht werden. Hauptsächlich werden Hormone in endokrinen Drüsen synthetisiert. Zusätzlich werden Hormone ubiquitär im Körper in verschiedenen Geweben produziert und auch enzymatisch verändert.
Nach der chemischen Grundstruktur unterscheidet man zwei große Hauptgruppen von Hormonen, die Steroidhormone und die Peptidhormone, wobei beide Gruppen wieder Unterteilungen zulassen. Im Blut werden gerade die schlecht wasserlöslichen Steroidhormone an spezifische und unspezifische Trägerproteine gebunden, die auch die Aufnahme durch die Zielzellen mit beeinflussen. Erst in der Zielzelle erfolgt dann die Erkennung und Auslösung von Wirkungsmechanismen. Peptidhormone hingegen werden durch spezifische Bindungsproteine (Rezeptoren) an der Zelloberfläche gebunden und erkannt und lösen dadurch intrazellulär eine Wirkungskaskade aus (Abb. 1).

Hormonsynthese

Peptidhormone

Peptidhormone oder Proteohormone bestehen aus Aminosäuren. Diese werden daher direkt genetisch kodiert und im endoplasmatischen Retikulum der hormonproduzierenden Zelle synthetisiert. In Zwischenstufen können Prä- oder Prohormone gebildet werden, die der schnelleren, syntheseunabhängigen Bereitstellung des aktiven Hormons dienen können. Sie werden dann meist im Golgi-Apparat in Vesikeln oder Granula gespeichert und auf zelluläre Signale hin an die Zelloberfläche abgegeben und dadurch aktiviert (Abb. 2). Eine Regulation der Aktivierung der Peptidhormone kann daher über verschiedene Schritte erfolgen:
1.
Es kann zu einer direkten Beeinflussung der Expression des kodierenden Gens des jeweiligen Hormons kommen, welche über Transkription und/ oder Translation reguliert wird.
 
2.
Die Bildung und der Abbau von Prä- und Propeptiden kann durch enzymatische Veränderung beeinflusst werden.
 
3.
Eine schnelle Regulation durch die Freisetzung des aktiven Hormons aus den Speicherorten der Granula an die Zelloberfläche ist möglich.
 

Steroidhormone

Im Gegensatz zu den Peptidhormonen werden Steroidhormone nicht genomisch kodiert. Stattdessen werden sie aus elementaren Grundbausteinen synthetisiert (Miller und Auchus 2011).
Auch die als Vitamine bezeichneten Vitamine A und D gehören im weiteren Sinne zu den Steroidhormonen. Die Bezeichnung Vitamin ist falsch, da diese Hormone vom Menschen selbst synthetisiert werden können.
Die klassischen Steroidhormone werden aus Cholesterin synthetisiert. Das Cholesterin wird vornehmlich in der Leber und in den Hormondrüsen gebildet oder mit der Nahrung aufgenommen. Die weitere Synthese der Steroidhormone findet dann im Wesentlichen in den Mitochondrien statt, da die meisten Enzyme Teil der Cytochrom-P450-Familie sind. Je nach Syntheseort spielt die Expression der Rezeptoren für übergeordnete Steuerungshormone (adrenokortikotropes Hormon, ACTH; luteinisierendes Hormon, LH; follikelstimulierendes Hormon, FSH) sowie die Expression der Steroidbiosyntheseenzyme die Hauptrolle in der Bildung der jeweiligen Metabolite, so z. B. in den unterschiedlichen Zonen der Nebenniere der Glukokortikoide, der Mineralokortikoide und der adrenalen Androgene, in den Gonaden entweder der Androgene oder weiblicher Sexualsteroide. Allen Steroidhormonen ist die Bildung von Pregnenolon aus Cholesterin als elementarer erster Schritt gemeinsam. Für diesen essenziellen Syntheseschritt spielt die Bereitstellung des Cholesterins an der inneren Mitochondrienmembran für das Enzym P450 Side chain cleavage (P450scc) eine entscheidende Rolle. Diese Bereitstellung wird durch ein Transportprotein, das Steroidogenic acute regulatory protein (StAR) aktiv beeinflusst. In der Nebenniere spielt dies eine entscheidende Rolle für die schnelle Synthese von Glukokortikoiden in einer akuten Stressreaktion. Ist StAR beeinträchtigt, wird die Steroidsynthese in StAR-abhängigen Geweben, so in der Nebenniere und im Hoden, massiv beeinträchtigt, in StAR-unabhängigen Geweben, wie der Plazenta, jedoch zunächst nicht beeinflusst. Wie in den Kapiteln über die Nebenniere und über die Gonade ausführlich dargestellt (Kap. „Primäre Nebenniereninsuffizienz bei Kindern und Jugendlichen“ und Kap. „Störungen der Geschlechtsentwicklung“) erfolgt zunächst die weitere Synthese über die 3β-Hydroxysteroid-Dehydrogenase und den 17alpha-hydroxylase (P450c17)-Komplex, bevor die organspezifische Enzymkaskade zu den jeweils dominant vorkommenden Steroiden führt.
Der Abbau der Steroidhormone findet vornehmlich in der Leber statt, ebenfalls durch Cytochrom-P450-Enzymkomplexe. Meist werden die Steroide an Sulfat oder Glukuronsäure gekoppelt oder hydroxyliert und dann mit der Galle oder dem Harn ausgeschieden.

Aminosäurenhormone

Hormone dieser Gruppen sind Derivate, welche aus der enzymatischen Umwandlung von Aminosäuren bestehen. Die Regulation, Speicherung und Wirkung dieser Hormone ist höchst unterschiedlich. Katecholamine sind wasserlösliche Hormone, die in den endokrinen Zellen gespeichert sind, bis sie benötigt werden. Sie entfalten ihre Wirkung nach Bindung an Rezeptoren an der Zelloberfläche der Zielzellen und der darauf folgenden intrazellulären Second-Messenger-Kaskade, welche intrazelluläre Prozesse aktiviert. Schilddrüsenhormone hingegen werden aus Tyrosinen enzymatisch synthetisiert und in den Schilddrüsenfollikeln in größeren Mengen gespeichert. Schilddrüsenhormone werden aber zum Großteil an Plasmaproteine gebunden transportiert. Ähnlich wie Steroidhormone üben sie über intranukleäre Rezeptoren ihre Wirkung aus.

Signalgebung

Rückkoppelung

Hormone wirken prinzipiell über Rückkoppelungsmechanismen, indem die Antwort auf das gegebene Signal den Signalgeber rückläufig beeinflusst. Bei einer positiven Rückkoppelung verstärkt die Antwort der Zelle das ursprüngliche Signal und führt darüber zu einer raschen Steigerung der Hormonsynthese und/oder -freisetzung. Ein Beispiel hierfür ist die Regulation der Freisetzung von LH und Östradiol während der Ovulationsphase des Menstruationszyklus. Um den 12–13. Tag des Zyklus führt die durch FSH induzierte Sekrektion von Östradiol zu einer vermehrten FSH- und LH-Freisetzung, sodass wiederum vermehrt Östradiol synthetisiert wird. So kommt es rasch zu hohen LH-Konzentrationen im Blut, die die Ovulation auslösen.
Häufiger ist im hormonellen Regelkreis die negative Rückkoppelung. Bei dieser wird das auslösende Signal durch die Antwort des Signalgebers wieder vermindert und so ein Gleichgewicht zwischen den Hormonsignalen erreicht. Hierfür gibt es viele Beispiele: so die Rückkoppelung auf die Hypophysenvorderlappenhormone durch die Hormone der Endorgane. Androgene werden, wie in Abb. 3 gezeigt, durch die Leydig-Zellen synthetisiert, indem diese durch LH stimuliert werden. In der Hypophyse kommt es durch die Androgene zu einer negativen Rückkoppelung, sodass die LH-Konzentrationen sinken, wenn die Androgenkonzentrationen oberhalb des Zielbereiches liegen. Der Regelkreis kann durch Rezeptorstörungen unterbrochen werden, wie am Beispiel des Androgensensitivitätsindexes bei Androgenresistenz gezeigt (Kap. „Störungen der Geschlechtsentwicklung“).

Hormonbindung

Die Bindung zwischen Hormon und Rezeptor wird durch die Konzentration des Hormons, die Anzahl der Bindungsstellen der Rezeptoren und die Bindungsaffinität bestimmt. Zudem hat die Hormonbindung oftmals auch eine sehr hohe Spezifität. Dies bedeutet, dass der Rezeptor evtl. eine Vielzahl von Hormonen erkennen kann, jedoch das für ihn bestimmte Hormon mit einer deutlich höheren Affinität bindet als alle anderen Metabolite. Manche Rezeptoren reagieren allerdings mit einer abgestuften Affinität auf ähnliche Metabolite. Dies gilt für Peptidhormone ebenso wie für Steroidhormone. So bindet der Insulinrezeptor die insulinähnlichen Wachstumsfaktoren (IGF) mit einer etwa 100-fach niedrigeren Affinität als Insulin; der Androgenrezeptor Testosteron mit einer etwa 10-fach niedrigeren Affinität als Dihydrotestosteron. Kommt es zu einer deutlichen Verschiebung in den Hormonkonzentrationen, kann es also über den gleichen Rezeptor zu einer veränderten oder pathologischen Wirkung kommen. Ein Beispiel hierfür wäre die Auslösung einer Hypoglykämie über den Insulinrezeptor nach Infusion von hohen Mengen an IGF-I.
Im Äquilibrium zwischen Hormon (H), Rezeptor (R) und Hormon-Rezeptor-Komplex (HRK) kann eine Assoziationskonstante Kd errechnet werden (Kd=HRK:H×R). Ein „Scatchard Plot“ bezeichnet die grafische Darstellung einer Linie, bei der die Steigung –Kd darstellt und die horizontale Achse im numerischen Wert von HRK kreuzt, also die Anzahl der Rezeptorbindungsstellen angibt. Der Scatchard Plot wird durch Bindungsexperimente errechnet, bei denen experimentell der Rezeptor durch ansteigende Hormonkonzentrationen bis zur maximalen Bindung aller Bindungsstellen aufgesättigt wird. Diese Berechnungen und Darstellungen gehen jedoch davon aus, dass immer nur eine Klasse von Rezeptoren für das entsprechende Hormon vorhanden ist und beziehen sich nur auf die Affinität für dieses Hormon. Im zellulären Umfeld sind die Bedingungen deutlich komplexer, da evtl. mehrere Rezeptoren für das gleiche Hormon vorhanden sind (so z. B. hoch-affin, niedrig-exprimiert und niedrig-affin, aber hoch-exprimiert) oder aber mehrere Hormone in unterschiedlicher Konzentration um den gleichen Rezeptor konkurrieren.

Regulation der Hormonsensitivität

Bis vor Kurzem galt die Ansicht, dass die Regulation der Hormonsynthese der wichtigste Mechanismus in der Kontrolle der ausgelösten physiologischen Antwort ist. Heutzutage weiß man jedoch, dass neben der Synthese der Endprodukte vor allem bei den Steroidhormonen auch die Vorstufen und Produkte alternativer Hormonsynthesewege eine direkte Wirkung auslösen können. Allerdings hat sich gezeigt, dass auch die Zielzellen nicht passiv sind. Sie können durch weitere Syntheseschritte oder den Abbau der Hormone die Sensitivität und die intrazelluläre Konzentration bestimmter Metabolite beeinflussen. Weiterhin kann die Anzahl der Hormonrezeptoren verändert werden. Ein Beispiel hierfür ist die Wirkung von Vitamin D:
Beispiel
Das in der Leber gebildete 25-OH-Vitamin D3 wird vornehmlich in der Niere in den aktiven Metaboliten 1,25-(OH)2-Vitamin D3 umgewandelt. Dieses löst über den Vitamin-D-Rezeptor die bekannten Wirkungen des Vitamin-D-Stoffwechsels aus. Heutzutage ist jedoch bekannt, dass Zielzellen zusätzlich in der Lage sind, die Konzentration an 1,25-(OH)2-Vitamin D3 selbst zu beeinflussen, zum einen durch direkte lokale Synthese aus 25-OH-Vitamin D3, zum anderen durch forcierten Abbau zu dem unwirksamen 24,25-(OH)2-Vitamin D3. Zusätzlich können Polymorphismen, also natürlich vorkommende Genvarianten des Vitamin-D-Rezeptors die Sensitivität der Metabolite mit beeinflussen. Diese Kenntnisse sind für den Einsatz von Vitamin-D-Metaboliten zur Immunmodulation in den experimentellen Ansätzen zur Krebstherapie von Bedeutung.

Hormonrezeptoren

Rezeptoren stellen eine entscheidende Größe in der Signalkaskade dar. Ein Hormonrezeptor wird dadurch definiert, dass er
1.
ein Hormon binden kann und
 
2.
die Bindung in eine zelluläre Signalgebung umsetzen kann.
 
Verschiedene Klassen von Rezeptoren werden definiert. Während die Steroidhormone und Schilddrüsenhormone ihre Wirkung durch intrazelluläre Transkriptionsfaktoren vermitteln, binden Peptidhormone an Rezeptoren an der Zelloberfläche.

Wirkung über Membranrezeptoren

Die Rezeptoren der Zellmembran werden in 6 Klassen unterteilt (Tab. 1). Dabei sind die Rezeptoren der Klasse 1–4 bifunktional, weil sie das Hormon binden können und gleichzeitig die intrazelluläre Wirkung auslösen, entweder durch Veränderung von Ionenkonzentrationen oder als enzymatische Regulatoren. Die Rezeptoren der Klassen 5 und 6 hingegen binden zunächst nur das Hormon und bedürfen eines „Second Messengers“, also weiterer Signalmoleküle, um die Zellantwort zu steuern.
Tab. 1
Unterteilung der Zellmembranrezeptoren und ihrer Ligandenl
Rezeptor
Beispiele für Hormone
Ligandenabhängige Ionenkanäle
Acetylcholin, Sulfonylharnstoffe
Rezeptortyrosinkinasen
Insulin, IGF-I
Rezeptorserin-/-threoninkinasen
Aktivine, Inhibine
Rezeptorguanylatzyklase
Natriuretischer Faktor
G-Protein-gekoppelter Rezeptor
PTH, LH, FSH, TSH, GHRH, Kalzium etc.
Zytokinrezeptoren
GH, Prolaktin, Leptin
FSH follikelstimulierendes Hormon, GH Growth hormone (Wachstumshormon), GHRH Growth hormone releasing hormone, IGF-I Insulin-like growth factor 1, LH luteinisierendes Hormon, PTH Parathormon, TSH thyroideastimulierendes Hormon
Als Beispiel für die ligandenabhängigen Ionenkanäle mit besonderer Bedeutung für Hormonstörungen des Kindesalters mag der KIR6.2/SUR-Komplex gelten, der die Insulinsekretion in der β-Zelle des Pankreas reguliert. Durch Veränderung der Polarisation und des Kalziumeinstroms in die Zelle wird die Freigabe des Insulins an die Zelloberfläche beeinflusst. Die Blockierung des Rezeptors durch Sulfonylharnstoffe kann dann die Sensitivität der Insulinfreisetzung erhöhen, sodass aktivierende Mutationen im Sulfonylharnstoffrezeptor (KIR6.2-Gen) umgangen werden.
Die Rezeptortyrosinkinasen haben verschiedene gemeinsame Strukturelemente. Sie haben eine extrazelluläre Domäne, an die der Ligand bindet, eine einzelne transmembranöse Domäne und einen intrazellulären Anteil, der die Tyrosinkinaseaktivität vermittelt. Einige Rezeptoren benötigen eine Dimerisation, also eine Bindung des Liganden an ein Rezeptorpaar, das eine besondere Konfiguration aufweist. Viele Rezeptoren dieser Klasse sind bekannt; Beispiele dafür sind der Insulinrezeptor und der IGF-I-Rezeptor. Wenn der Ligand den Rezeptor aktiviert, kommt es zu einer Veränderung in der intrazellulären Kinasedomäne des Rezeptors. Dadurch kann Adenosintriphosphat (ATP) gebunden werden und die Phosphorylierung anderer Proteine erfolgen. Dies bedeutet, dass andere intrazelluläre Proteine in der Nähe des Rezeptors sein müssen, beim Insulinrezeptor sind dieses Insulinrezeptorsubstrate. In der weiteren Wirkungskaskade werden dann zusätzliche Proteine gebunden, indem z. B. Phosphokinasen aktiviert werden, letztlich die mitogenaktivierte Proteinkinase (MAP-Kinase). Für die Beendigung der Hormonwirkung ist wahrscheinlich eine rasche Degradierung der hormongebundenen Rezeptorkomplexe verantwortlich.
Phosphorylierung ist auch der Mechanismus, mit dem Rezeptorserin-/-threoninkinasen ihre Wirkung vermitteln. Hier wird allerdings eine andere intrazelluläre Wirkungskaskade in Gang gesetzt: zunächst durch Smad-Proteine, dann durch Aktivierung anderer Proteinkinasen und konsekutiv durch die Beeinflussung der Genexpression der Ziel-DNA. Auch Zytokinrezeptoren folgen im Wesentlichen diesem Wirkmechanismus der intrazellulären Phosphorylierung; diese Klasse von Rezeptoren ist aber aus mehreren Einheiten zusammengesetzt. Zu den Zytokinrezeptoren gehören die Rezeptoren für Wachstumshormon (GH), Prolaktin und Leptin. Sie haben selbst keine Kinaseaktivität, sondern binden die sog. Janusproteine von Tyrosinkinasen (JAK), von denen bisher vier unterschiedliche Formen bekannt sind. Über die Bindung verschiedener JAK wird die Selektivität der Rezeptoren erhöht (Abb. 4). Nach Aktivierung der JAK kommt es zu einer Autophosphorylierung an Tyrosinresten und in der Folge wiederum zu einer Aktivierung von verschiedenen Proteinen, darunter den IRS, MAP-Kinasen und anderen Phosphokinasen. Besonders herauszustellen ist die Regulierung über STAT-Proteine (Signal transducers and activators of transcription, STAT). STAT dissoziieren nach Phosphorylierung vom Rezeptor-JAK-Komplex, translozieren in den Zellkern und binden dort an Promotoren von zytokinresponsiven Genen.
G-Protein-gekoppelte Rezeptoren (GPCR) sind eine große Familie von membrangängigen Rezeptoren, die die Signaltransduktion verschiedener Hormone, Neurotransmitter, Peptide, Aminosäuren und auch Kationen vermitteln können. Ihnen ist gemein, dass sie die Membran siebenfach durchziehen, deshalb werden sie auch als siebenfach membrangängige Rezeptoren bezeichnet. Die verschiedenen GPCR unterscheiden sich jedoch erheblich in ihrer Aminosäuresequenz und insbesondere im extrazellulären und intrazellulären Anteil. Die GPCR wirken als Guaninnukleotidregulatoren. Sie katalysieren intrazellulär den Austausch von Guanosindiphosphat (GDP) durch Guanosintriphosphat an der α-Untereinheit von G-Proteinen (Gs). Dadurch wird die α-Untereinheit von Gs, auch als Gsα bezeichnet, aktiviert und von den β-/γ-Untereinheiten dissoziiert. Das Gsα führt dann zur Aktivierung einer Adenylatzyklase, die aus ATP als Second Messenger zyklisches Adenosinmonophosphat (cAMP) bildet. Dies wiederum führt zu einer schnellen, nichtgenomischen Reaktion in der Zelle, z. B. zu konsekutiver Hormonsynthese und -freisetzung oder zur Muskelkontraktion. Es sind verschiedenste G-Proteine bekannt und auch bei den Untereinheiten sind unterschiedliche Translationsprodukte der gleichen Genorte analysiert worden. Neben der durch Gsα aktivierten Adenylatzyklase sind auch andere intrazelluläre Second Messengers bekannt, z. B. die vom Rhodopsin GPCR durch GTL-α induzierte Guanosinmonophosphatphosphodiesterase in der Retina. Die G-Proteine und ihre intrazelluläre Verteilung stellen wahrscheinlich den komplexesten und facettenreichsten Weg der Signaltransduktion dar, der auch aus pharmakologischer Sicht von großem Interesse ist (Abb. 5). Eine Besonderheit ist die Signalvermittlung von Kalzium durch den Kalziumrezeptor, da damit diesem Kation eine hormonelle Wirkung zugeordnet wird. So reguliert Kalzium über seinen GPCR die Freisetzung von Parathormon aus den Nebenschilddrüsen.

Wirkung über nukleäre Rezeptoren

Steroidhormone können die Zellmembran der Zielzellen durch passive Diffusion überwinden, da sie lipophil sind. Diese Hormone binden daher im Zytoplasma der Zielzelle an ihre Rezeptoren. Nachfolgend wird der Hormon-Rezeptor-Komplex in den Zellkern transportiert, um dort direkt die Transkription von Zielgenen zu beeinflussen. Heutzutage sind eine ganze Reihe von weiteren Signalmolekülen bekannt, die diesem Reaktionsweg folgen, z. B. Gallensäuren, Umweltfaktoren (Xenobiotics) und Fettsäuren, die über peroxisomproliferatoraktivierte Rezeptoren (PPAR) wirken. Gleichzeitig wurden Rezeptoren isoliert, deren Liganden bislang unbekannt sind (sog. Orphanrezeptoren).
Die nukleären Rezeptoren sind im Wesentlichen aus drei unterschiedlichen Funktionsdomänen aufgebaut:
1.
Eine Ligandenbindungsdomäne stellt die Spezifität der Hormonbindung her.
 
2.
Die Desoxyribonukleinsäure(DNA)-Bindungsdomäne enthält Proteinsequenzen, die die Bindung an Erkennungssequenzen der Ziel-DNA erlaubt.
 
3.
Zusätzlich gibt es eine für den jeweiligen Rezeptor besondere Transaktivierungsdomäne, die die Bindung anderer Proteine, der Kofaktoren, erlaubt und die Signalgebung im Zellkern damit reguliert.
 
Im Zytoplasma sind die Rezeptoren häufig von Hitzeschockproteinen (HSP) und anderen Proteinen (Chaperonen) gebunden, die den Rezeptor inaktivieren.
Nachdem das Hormon die Zellmembran durchdrungen hat, kann es zunächst noch durch zytoplasmatische Enzyme metabolisiert werden. Dies kann zu einer Inaktivierung oder aber zur Konversion in aktivere Formen führen.
Mit Bindung des Hormons an den Rezeptor dissoziieren die HSP, der Rezeptor ändert seine Konformation (dreidimensionale Struktur) und ein in der Rezeptorsequenz enthaltenes Kernlokalisationssignal wird aktiviert, das den Hormon-Rezeptor-Komplex in den Zellkern wandern lässt. Oftmals kommt es zu einer Dimerisation von Hormon-Rezeptor-Komplexen mit der Bindung an die Ziel-DNA. Bekannt sind Homodimere, bei denen zwei gleichsinnige Hormon-Rezeptor-Komplexe dimerisieren und Heterodimere, bei denen es zur Paarbildung von zwei unterschiedlichen Hormon-Rezeptor-Komplexen kommt. Ein Beispiel für die Heterodimerbildung ist die Bindung von Vitamin-D-Rezeptoren mit dem Retinoid-X-Rezeptor (RXR).
Die Bindung an die Ziel-DNA erfolgt in Erkennung spezifischer Zielgensequenzen, meist in einer definierten, sich wiederholenden Sequenzabfolge. Bei Homodimeren sind diese Wiederholungssequenzen spiegelbildlich aufgebaut, bei Heterodimeren in einer gleichsinnigen Abfolge. Diese DNA-Sequenzen werden auch als hormonresponsive Elemente (HRE) bezeichnet. Die Regulation der Gentranskription durch den Hormon-Rezeptor-Komplex wird durch eine Komplexierung verschiedener Faktoren komplementiert, die letztlich die Bildung von mRNA durch die RNA-Polymerase kontrollieren. Die dazu nötigen Kofaktoren stellen wahrscheinlich einen hohen Anteil für die Spezifität der Zellantwort dar. Sie führen als Koaktivatoren zu einer vermehrten Transkription der Ziel-DNA, als Korepressoren vermindern oder verhindern sie die Transkription (Abb. 6).
Obwohl einige Steroidrezeptoren ubiquitär exprimiert werden und die Liganden durch Diffusion in die Zelle eintreten können, sind sehr spezifische Zellantworten möglich.
Dies geschieht durch
1.
die Metabolisierung der Liganden in der Zielzelle,
 
2.
die dadurch veränderte Bindung der verschiedenen Metabolite an den Rezeptor und
 
3.
die zellspezifische Bereitstellung von Koaktivatoren und Korepressoren für die Zellantwort in Form einer besonderen Gentranskription und -translation.
 
Literatur
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