Pädiatrische Endokrinologie und Diabetologie
Autoren
Clemens Kamrath und Felix Riepe

Primäre Nebenniereninsuffizienz bei Kindern und Jugendlichen

Die primäre Nebenniereninsuffizienz ist durch eine erniedrigte Produktion von Glukokortikoiden (Kortisol) mit oder ohne erniedrigter Produktion von Mineralokortikoiden (Aldosteron) gekennzeichnet. Die Diagnose der Nebenniereninsuffizienz ist wegen seiner unspezifischen klinischen Symptome oft verzögert. Allerdings können eine verpasste Diagnose einer Nebenniereninsuffizienz oder deren unzureichende Behandlung tödlich sein. Bei den Ursachen der primären Nebenniereninsuffizienz im Kindesalter lassen sich genetische Störungen der Nebennierenentwicklung (adrenale Dysgenesien), der einzelnen enzymatischen Schritte der Steroidhormonsynthese, der ACTH-Wirkung, metabolische Störungen sowie erworbene, hauptsächlich autoimmune, Ursachen unterscheiden.

Überblick

Die primäre Nebenniereninsuffizienz ist durch eine erniedrigte Produktion von Glukokortikoiden (Kortisol) mit oder ohne erniedrigter Produktion von Mineralokortikoiden (Aldosteron) gekennzeichnet. Die Diagnose der Nebenniereninsuffizienz ist wegen seiner unspezifischen klinischen Symptome oft verzögert. Allerdings können eine verpasste Diagnose einer Nebenniereninsuffizienz oder deren unzureichende Behandlung tödlich sein.
Bei der primären Nebenniereninsuffizienz kommt es zu einer verstärkten Stimulation der Nebenniere durch adrenokortikotropes Hormon (ACTH), bei zusätzlich bestehendem Mineralokortikoidmangel zusätzlich durch Renin.
Bei der sekundären Nebenniereninsuffizienz führt eine beeinträchtigte Sekretion von ACTH aus der Hypophyse zur verminderten Nebennierenstimulation, während die tertiäre Form durch eine ungenügende hypothalamische Kortikotropin-Releasing-Hormon(CRH)-Freisetzung bedingt ist.
Die klinischen Merkmale der primären Nebenniereninsuffizienz bei Kindern können unspezifisch sein. Typische Zeichen sind Müdigkeit, Erbrechen, Übelkeit und Bauchschmerzen, die häufig zu einer Gewichtsabnahme führen. Andere Symptome als Folge des Glukokortikoidmangels sind Hypoglykämien mit dadurch bedingter Blässe, Schwitzen, Desorientierung und Stimmungsschwankungen, Schwäche und Gedeihstörung. Ein Mineralokortikoidmangel kann zu Dehydratation, Hypotonie, Schwindel, Tachykardie, Gewichtsverlust und Salzhunger führen. Die chronisch erhöhte ACTH-Ausschüttung führt zu vermehrter Hautpigmentierung, vor allem im Bereich von Schleimhäuten, Handlinien und sonnenunbelichteten Hautarealen (Hsieh und White 2011).
Typische Laborbefunde bei primärer Nebenniereninsuffizienz sind eine Hyponatriämie, die in ca. der Hälfte der Fälle von einer Hyperkaliämie begleitet wird, eine Hypochlorämie, eine metabolische Azidose sowie Hypoglykämien nach längerem Fasten, begleitet von niedrigen oder inadäquat niedrig-normalen Konzentrationen von Kortisol und Aldosteron, aber hohen ACTH- und Reninwerten. Bei sekundären Formen fehlen der Mineralokortikoidmangel und die Elektrolytentgleisungen, die Reninkonzentration ist normal, die ACTH-Konzentration ist erniedrigt oder inadäquat normal-niedrig.
Der ACTH-Test entlarvt eine unzureichende Reaktion der Nebennierenrinde nach ACTH-Stimulation. Bei sekundären und tertiären Formen mit niedrigen oder inadäquat niedrig-normalen ACTH- und Kortisolwerten kann durch die Gabe von Metyrapon, welches die 11β-Hydroxylase und damit die Umwandlung von 11-Desoxykortisol in Kortisol blockiert, ein ungenügender Anstieg von ACTH und 11-Desoxykortisol nachgewiesen werden. Eine Urinsteroidanalyse mittels Gaschromatografie-Massenspektrometrie (GS-MS) aus einem 24-h-Sammelurin zeigt niedrige Kortisol- und Kortisonmetabolite sowie erniedrigte adrenale Androgenmetabolite.
Bei den Ursachen der primären Nebenniereninsuffizienz im Kindesalter lassen sich genetische Störungen der Nebennierenentwicklung (adrenale Dysgenesien), der einzelnen enzymatischen Schritte der Steroidhormonsynthese, der ACTH-Wirkung, metabolische Störungen sowie erworbene, hauptsächlich autoimmune, Ursachen unterscheiden.
Eine chronische Nebenniereninsuffizienz kann durch Stresssituationen wie Fieber oder akute Erkrankung (beispielsweise Gastroenteritis, Influenza) jederzeit dekompensieren und in eine akute Nebenniereninsuffizienz oder Addison-Krise mit Kreislaufinsuffizienz übergehen.
Zur differenzialdiagnostischen Abklärung gehören die Anfertigung eines Steroidprofils, vorzugsweise als Plasmasteroidprofil mittels Liquid-Chromatografie-Tandem-Massenspektrometrie (LC-TMS) oder Urinsteroidprofil mittels GC-MS zur Aufdeckung von enzymatischen Defekten der Steroidhormonbiosynthese, immunologische Tests auf Antikörper gegen die Nebennierenrinde bzw. gegen die 21-Hydroxylase, bei Jungen auch metabolische Test mit Bestimmung der überlangkettigen Fettsäuren (VLCFA, Very long chain fatty acids) zur Abklärung einer X-chromosomalen Adrenoleukodystrophie sowie ggf. eine Bildgebung der Nebennieren. Weiterführende Tests beinhalten vor allem genetische Untersuchungen.
Symptome der Nebenniereninsuffizienz
  • Akute Insuffizienz: Bauchschmerzen, Fieber, Hypoglykämien mit Krampfanfällen, Schwäche, Abgeschlagenheit, Übelkeit, Erbrechen, Gewichtsverlust, Hyponatriämie, Hyperkaliämie, metabolische Azidose, Hypotension, Schock und Tod
  • Chronische Insuffizienz: Gedeihstörung, verminderte oder fehlende Axillar- und Pubesbehaarung, Durchfälle, Hyperpigmentation
Patienten mit Nebennierenrindeninsuffizienz sind bei Stress von einer Addison-Krise bedroht. Eine sofortige Dosissteigerung von Hydrokortison auf das 3- bis 5-Fache der Erhaltungstherapie bei Infekten, Fieber, Operationen etc. muss zur Prophylaxe einer solchen Krise erfolgen.
Für weitere Einzelheiten der Notfallmedikation Abschn. 8.

Störungen der Nebennierenentwicklung (kongenitale Nebennierenhypoplasie)

Genetisch bedingte Störungen der Nebennierenentwicklung führen zur kongenitalen Nebennierenhypoplasie und zur angeborenen Nebenniereninsuffizienz.
Es gibt verschiedene Vererbungsmuster der Erkrankung sowie isolierte Formen oder solche, die mit weitergehenden Fehlbildungen verbunden sind.

X-chromosomale Form der kongenitalen Nebennierenhypoplasie: Defekt im DAX-1-Gen

Pathophysiologie
Die X-chromosomale Form der kongenitalen Nebennierenhypoplasie wird durch Mutationen des DAX-1-Gens (Dosage sensitive sex-reversal, adrenal hypoplasia congenital, on the X chromosome 1; NR0B1) verursacht und stellt die häufigste Ursache der kongenitalen Nebennierenhypoplasie dar. DAX-1 ist ein nuklearer Transkriptionsfaktor, der in der Nebennieren- und Hodenentwicklung von Bedeutung ist sowie in den gonadotropinproduzierenden Hypophysenzellen exprimiert wird. Der DAX-1-Mangel führt zu einer ausbleibenden Entwicklung der definitiven Zone der Nebennierenrinde. Die fetale Zone der Nebenniere erscheint aufgelockert, mit vakuolisierten großen Zellen. Aus diesem Grunde bezeichnet man diese Form der primären Nebenniereninsuffizienz auch als zytomegale Form.
Klinik
Etwa die Hälfte der betroffenen Jungen entwickelt eine akute Nebenniereninsuffizienz mit ausgeprägtem Salzverlust innerhalb der ersten Lebenswochen; der Rest entwickelt eine chronische Nebenniereninsuffizienz in der Kindheit. Die Entwicklung der äußeren männlichen Geschlechtsorgane ist nicht gestört. In der Adoleszenz entwickelt sich ein hypogonadotroper Hypogonadismus, der eine Testosteronsubstitution notwendig macht. Die betroffenen Männer weisen eine Azoospermie auf. Es gibt jedoch einen Fallbericht über eine erfolgreiche Schwangerschaft nach Stimulation mittels humanem Choriongonadotropin (HCG)/follikelstimulierendem Hormon (FSH) und anschließender testikulärer Spermienextraktion mit folgender intrazytoplasmatischer Spermieninjektion (Frapsauce et al. 2011). Einige Patienten mit milderem Phänotyp fallen erst in der Adoleszenz durch einen hypogonadotropen Hypogonadismus mit subklinischer Nebenniereninsuffizienz auf.
Diagnostik
Etwa zwei Drittel der betroffenen Jungen haben DAX-1-Punktmutationen, das restliche Drittel hat DAX-1-Gendeletionen, entweder isoliert oder als Teil eines Gendeletionssyndroms mit Glycerol-Kinase-Mangel und manchmal Ornithintranscarbamylasemangel und Duchenne-Muskeldystrophie. Weibliche Trägerinnen von DAX-1-Mutationen sind gesunde Konduktorinnen, die Hälfte ihrer Söhne wird entsprechend klinisch betroffen sein.
Für die Diagnose ist ein männlicher Säugling mit unauffälligem Genitale und primärer Nebenniereninsuffizienz mit schwerem Salzverlust typisch. Die klassische X-chromosomale Nebennierenhypoplasie umfasst die Triade:
a.
primäre Nebenniereninsuffizienz,
 
b.
hypogonadotroper Hypogonadismus (HH) und
 
c.
verminderte Fertilität.
 
Laborchemisch sind ACTH und Renin maximal stimuliert, Kortisol und Aldosteron erniedrigt. Eine Multisteroidanalyse kann manchmal verwirrende Ergebnisse liefern, beispielsweise transiente Erhöhungen von 11-Desoxykortisol oder 11-Desoxykortikosteron. Bei entsprechendem Verdacht sollte eine molekulargenetische Analyse erfolgen.

Autosomale Form der kongenitalen Nebennierenhypoplasie: Defekt im SF-1-Gen (NR5A1)

Pathophysiologie
Neben dem relativ häufigen DAX-1-Mangel sind weitere seltenere Formen der Nebennierenhypoplasie beschrieben. Diese Formen werden u. a. durch Mutationen im SF-1-Gen (Steroidogenic factor 1/NR5A1) verursacht. Das SF-1-Gen stellt einen frühen embryonalen Transkriptionsfaktor in der Gonaden- und Nebennierengenese dar.
Klinik
Bei dieser Form liegt eine Störung der Geschlechtsentwicklung (DSD, Kap. „Störungen der Geschlechtsentwicklung“) vor, d. h. eine verminderte Virilisierung bei männlichem 46,XY-Karyotyp (46,XY-DSD). Defekte im SF-1-Gen sind für ca. 10–20 % der 46,XY-DSD Fälle verantwortlich. Die phänotypische Ausbildung bei Defekten im SF-1-Gen ist sehr variabel. Die typische Konstellation ist ein Neugeborenes mit intersexuellem Genitale. Die Müller-Strukturen fehlen häufig, können aber auch vorhanden sein. Es liegt eine Hodendysgenesie mit verminderter Androgenproduktion vor. Es gibt jedoch auch Fälle mit normaler Testosteronproduktion in der Neugeborenenperiode, sodass differenzialdiagnostisch primär an eine Androgeninsensitivität gedacht wird. Während der Pubertät kann es zu Androgenbildung und Virilisierung kommen, sodass primär an einen 5α-Reduktase-Mangel gedacht wird. Bei Jungen mit penoskrotaler Hypospadie findet man in ca. 5 % der Fälle Defekte im SF-1-Gen.
Eine zusätzlich zur Mindervirilisierung vorliegende Nebenniereninsuffizienz ist sehr selten bei SF-1-Gendefekten beschrieben.

IMAGe-Syndrom (Defekt im CDKN1C-Gen)

Pathophysiologie
Das IMAGe-Syndrom (intrauterine Wachstumsretardierung [IUGR], metaphysäre Dysplasie, adrenale Hypoplasia congenita und Genitalanomalien) stellt eine Assoziation von intrauteriner Wachstumsretardierung, Skelettanomalien, Nebennierenhypoplasie und urogenitalen Fehlbildungen dar. An Skelettanomalien bestehen meist ein verzögertes Knochenalter, ein Kleinwuchs sowie gelegentlich eine metaphysäre und epiphysäre Dysplasie.
Klinik
Die kongenitale Nebennierenhypoplasie ist das häufigste klinische Merkmal beim IMAGe-Syndrom und führt typischerweise im ersten Lebensmonat zu einer Nebennierenkrise. Seltener zeigt sich das Bild einer chronischen Nebenniereninsuffizienz in der Kindheit mit Gedeihstörung und rezidivierendem Erbrechen. Bei Jungen können Genitalanomalien wie Kryptorchismus, Mikropenis oder Hypospadien bestehen.
Die schon intrauterin bestehende Wachstumsretardierung bleibt postnatal bestehen. Die Skelettanomalien sind häufig eher mild ausgeprägt und können schwer zu erkennen sein. Weniger charakteristische Merkmale sind Gesichtsdysmorphien (vorstehende Stirn, niedrige Ohren, kurze Nase mit flachem Nasenrücken, Kraniosynostose, Gaumenspalte und Mikrognathie). Es kann eine Hyperkalzämie und Hyperkalziurie bestehen.
Diagnostik
Ursächlich liegen dem IMAGe-Syndrom Gain-of-function-Mutationen im Gen für den cyclinabhängigen Kinase-Inhibitor 1C (CDKN1C) zugrunde, während maternale Loss-of-function-Mutationen von CDKN1C für etwa 50 % der familiären Fälle des Großwuchssyndroms Beckwith-Wiedemann-Syndrom verantwortlich sind (Arboleda et al. 2012).

Störungen der Steroidhormonbiosynthese

Die Folge dieser Gruppe von Störungen der Steroidhormonbiosynthese können eine eingeschränkte oder fehlende Synthese von Glukokortikoiden mit oder ohne Einschränkung der Mineralokortikoidsynthese sein, es kann aber auch zum Mineralokortikoidexzess durch Anhäufung von mineralokortikoidwirksamen Vorläufersteroiden kommen oder zum isolierten Mineralokortikoidmangel ohne Glukokortikoidmangel, wie beim Aldosteronsynthasedefekt. Je nach Ort des Defektes kommt es entweder zu vermehrter prä- und/oder postnataler Bildung von Androgenen mit isosexueller Pseudopubertas praecox beim Jungen oder vermehrter Virilisierung beim Mädchen, oder es kommt zu unzureichender Synthese männlicher Steroidhormone mit konsekutiver Störung der Geschlechtsentwicklung beim Jungen (46,XY-DSD) bzw. fehlender Synthese weiblicher Steroidhormone bei Mädchen mit Störungen der Pubertätsentwicklung (hypergonadotroper Hypogonadismus) und primärer Amenorrhö (Tab. 1) (Kap. „Störungen der Geschlechtsentwicklung“). Aufgrund der Kombination aus angeborener enzymatischer Störung der adrenalen Glukokortikoidsynthese und Androgenbildung (Mangel bzw. Überschuss) umfasst diese Gruppe die adrenogenitalen Syndrome (AGS). Der isolierte Aldosteronsynthasedefekt bildet hiervon eine Ausnahme, da es weder zu einer verminderten Kortisolsynthese noch einer gestörten Androgensynthese kommt.
Tab. 1
Typische klinische und laborchemische Befunde bei adrenalen Enzymdefekten
 
P450-Side-Chain-Cleavage-Enzym-Mangel
StAR-Mangel
3β-HSD-Mangel
21-Hydroylase-Mangel
11β-Hydroxylase-Mangel
Aldosteronsynthasemangel
Oxidoreduktasemangel
Gen
CYP11A1
StAR
HSD3B2
CYP21A2
CYP11B1
CYP11B2
CYP17A1
POR
Chromosom
15q24.1
8p11.2
1p13.1
6p21.3
8q24.3
8q24.3
10q24.3
7q11.2
Inzidenz
selten
selten
selten
1:13–15000
1:200000
selten
selten
selten
Störung der Geschlechtsentwicklung
bei 46,XY
bei 46,XY
bei 46,XY
bei 46,XX
bei 46,XX
bei 46,XX
bei 46,XY
bei 46,XY
bei 46,XX
+
+
+
+
selten
Salzverlustkrise
+
+
+
+
+
ACTH
normal
(↑)
Renin
(↑)
normal
Glukokortikoide
normal
(↓)
Mineralokortikoide
(↓)
normal
Androgene
↓ bei 46,XY
↑ bei 46,XX
normal
Östrogene
  
normal
Blutdruck
normal
Natrium
normal
Kalium
normal
pH
(↑)
(↑)
normal
Erhöhte Steroide im Plasma
keine
keine
Preg, 17-OH-Preg, DHEA(-S)
17-OH-Prog, 21-Desoxykortisol, A4
DOC, 11-Deosxykortisol, A4
Kortikosteron, 18-OH-Kortikosteron
DOC, Kortikosteron
17-OH-Prog, P
Erhöhte Steroide
im Urin (Auswahl)
keine
keine
Pregnentriol, DHEA
Pregnantriol, 17-OH-Preg, Pregnantriolon
TH-DOC, THS
THB, THA-
TH-DOC, THB, THA
Pregnantriol, THB
+ ja; – nein; ↑ erhöht; (↑) teilweise erhöht; ↓ supprimiert; (↓) teilweise supprimiert; A4 Androstendion; Preg Pregnenolon; 17-OH-Preg 17-Hydroxypregnenolon; DHEA(-S) Dehydroepiandrosteron(-Sulfat); P Progesteron; 17-OH-Prog 17-Hydroxyprogesteron; DOC 11-Desoxykortikosteron; 18-OH-Kortikosteron, 18-Hydroxykortikosteron; TH-DOC Tetrahydro-11-Desoxykortikosteron; THS Tetrahydro-11-Desoxykortisol, THB Tetrahydrokortikosteron; THA Tetrahydro-11-Dehydrokortikosteron

Kongenitale Lipoidhyperplasie (StAR-Defekt)

Pathophysiologie
Bei der lipoiden Nebennierenhyperplasie handelt es sich um die schwerste Form der angeborenen Störungen der Steroidhormonsynthese, bei der es zu einem kompletten Fehlen sämtlicher Steroidhormone sowie deren Vorstufen kommt. Ursächlich liegt ein Defekt im StAR-Gen (Steroid acute regulatory protein) zugrunde. Während die lipoide Form bei uns sehr selten auftritt, handelt es sich in Japan und Korea nach dem 21-Hydroxxylase-Mangel um die häufigste Form der kongenitalen adrenalen Hyperplasie.
Die Folge des Mangels an funktionellem StAR-Protein ist die Akkumulation von Cholesterin und Cholesterinestern in den steroidsynthetisierenden adrenalen Zellen, die zum histologischen Bild der adrenalen Lipoidhyperplasie führt. Makroskopisch sind die Nebennieren vergrößert und von gelb-weißer Farbe. Histologisch zeigen sich ein Verlust der normalen Schichtung der Nebenniere, vergrößerte und vakuolisierte Nebennierenrindenzellen sowie eine intrazelluläre Akkumulation von Fetten. Die Cholesterineinlagerungen scheinen zur Aggravierung des Krankheitsbildes beizutragen, da es im Säuglingsalter noch eine eingeschränkte Steroidbiosynthese gibt, die im Weiteren abnimmt (sog. „second hit“) (Miller 2017).
Klinik
Betroffene entwickeln innerhalb der ersten Wochen oder Monate eine schwere Nebenniereninsuffizienz mit Salzverlustkrise. Aufgrund des Mangels sämtlicher Sexualsteroide entwickeln sich männliche Feten phänotypisch weiblich (46,XY-DSD). Selten kommen auch nichtklassische Fälle mit milderen Defekten und konsekutiv normaler männlicher Geschlechtsentwicklung und isoliertem Glukokortikoidmangel vor.
Diagnostik
Die Nebennieren sind vergrößert. Da es kein Leitsteroid gibt, finden sich in der Multisteroidanalyse oder in der Harnsteroidanalyse sämtliche Steroide bzw. dessen Metaboliten erniedrigt.
In den ersten 3 Lebensmonaten können basal teilweise adäquate Konzentrationen adrenaler und gonadaler Steroidhormone gemessen werden.

P450-Side-Chain-Cleavage-Enzym-Defekt (Defekt im CYP11A1-Gen)

Pathophysiologie
Das P450-Side-Chain-Cleavage-Enzym (P450scc) katalysiert die intramitochondriale Konversion von Cholesterin in Pregnenolon, die Ausgangssubstanz aller Steroidhormone.
Klinik
Ein P450scc-Mangel führt daher zu einem Mangel sämtlicher Steroidhormone und daher meist in den ersten Lebenswochen zu einer akuten Nebenniereninsuffizienz mit Salzverlust. Bei den betroffenen Jungen kommt es zu einer verminderten Virilisierung des äußeren Genitale (46,XY-DSD). Die Spannweite erstreckt sich dabei von phänotypisch weiblichen Genitalien mit fehlenden Müller-Strukturen bis hin zu Patienten mit Hypospadie und Kryptorchismus. Bei einigen Jungen mit milder Mutation ist das Genitale normal ausgebildet und die Nebenniereninsuffizienz manifestiert sich eher chronisch in der Kindheit (nichtklassische Form).
Diagnostik
Im Gegensatz zum StAR-Defekt sind die Nebennieren klein. Ebenso wie beim StAR-Defekt liegt kein erhöhtes Leitsteroid vor.

3β-Hydroxysteroid-Dehydrogenase-Mangel (Defekt im HSD3B2-Gen)

Klinik
Der sehr seltene klassische 3β-Hydroxysteroid-Dehydrogenase-Mangel (3β-HSD2-Mangel) entsteht durch Mutationen im HSD3B2-Gen, der zu einer gestörten Steroidhormonsynthese sowohl in Nebennieren als auch Gonaden führt. Der 3β-HSD2-Mangel führt bei beiden Geschlechtern zum Salzverlust. Durch die Einschränkung der Androgensynthese kommt es bei männlichen Betroffenen zu verminderter Maskulinisierung (46, XY-DSD) mit Entwicklung einer perinealen oder perineoskrotalen Hypospadie. Häufig findet sich gleichsam ein Hodenhochstand. Im Gegensatz dazu kann es bedingt durch die periphere Konversion des schwachen Androgens DHEA durch die 3β-HSD1 bei betroffenen weiblichen (46,XX) Individuen zu einer leichten intrauterinen Virilisierung mit Entwicklung einer Klitorishypertrophie kommen.
Die lebensbedrohliche salzverlierende Form wird in den ersten Lebenswochen klinisch manifest. Bei milderen nichtklassischen Formen kann der Salzverlust auch fehlen. Auch die nichtsalzverlierende Form fällt bei Jungen durch die genitalen Veränderungen bei Geburt auf. Im Gegensatz hierzu fallen betroffene Mädchen durch eine prämature Pubarche oder später durch Hirsutismus und Oligomenorrhö auf.
Während der Pubertät kommt es bei männlichen Betroffenen durch die periphere Konversion von Steroidvorläufern, die durch den Hoden synthetisiert werden, zur spontanen Virilisierung. Allerdings entwickelt etwa die Hälfte der Betroffenen durch periphere Umwandlung in Östrogene eine Gynäkomastie. Häufig kommt es zur Azoospermie.
Diagnostik
Die Diagnose kann anhand spezifischer Veränderungen der Plasmasteroide bzw. Urinsteroide gestellt werden. Im Plasma findet sich eine massive Erhöhung der Δ5-Steroide 17-OH-Pregnenolon und DHEA. Bedingt durch die periphere Konversion haben die Patienten häufig erhöhte 17-OHP-Konzentrationen. Im ACTH-Test zeigt sich ein massiver Anstieg von 17-OH-Pregnenolon und DHEA bei vermindertem Kortisolanstieg. Im Urinsteroidprofil findet sich eine exzessive Ausscheidung von DHEA und dessen Metaboliten sowie von Pregnentriol, dem Urinmetaboliten des 17-OH-Pregnenolons. Der Quotient aus DHEA bzw. Pregnentriol zu Kortisol- und Kortisonmetaboliten (THF, THE) ist deutlich erhöht. Ebenfalls finden sich erhöhte 17-OH-Progesteron (17-OHP) Metaboliten im Urin, im Gegensatz zum 21-Hydroxylase-Mangel jedoch keine erhöhten 21-Desoxykortisol-Metabolite (Pregnantriolon). Die Sicherung der Diagnose erfolgt durch Analyse des HSD3B2-Gens.
Therapie
Patienten mit 3β-HSD2-Mangel benötigen eine suppressive Therapie mit Glukokortikoiden und bei klassischen Formen mit Salzverlust zusätzlich eine Behandlung mit Mineralokortikoiden. Während der Pubertät kann durch Testosterongaben versucht werden, die Hodenstimulation durch die Gonadotropine und damit die Östrogenbildung zu supprimieren.
Zum Therapiemonitoring eignet sich neben einem 24-h-Urinsteroidprofil die Bestimmung von ACTH, Renin, 17-Hydropregnenolon und der adrenalen Androgene im Plasma.

21-Hydroxylase-Mangel (Defekt im CYP21A2-Gen)

Pathophysiologie
Der 21-Hydroxylase-Mangel ist die häufigste Ursache des adrenogenitalen Syndroms (AGS) und wird durch einen Defekt des CYP21A2-Gens verursacht. Dies führt zu einer Einschränkung oder zum Verlust der Konversion von 17-OHP in 11-Desoxykortisol in der Glukokortikoidsynthese und von Progesteron in 11-Desoxykortikosteron (DOC) in der Mineralokortikoidsynthese. Entsprechend des vorhandenen Rückkopplungsmechanismus via ACTH kommt es durch die Beeinträchtigung der Kortisolsynthese schon beim Feten zu einer Nebennierenhyperplasie und einer Steigerung der Transkription der Enzyme der Steroidhormonsynthese, was zu massiver Erhöhung von 17-OHP führt. 17-OHP dient dann als Vorläufer für die Androgensynthese. Aufgrund der Lokalisation von CYP21A2 inmitten des hochrekombinanten Genabschnittes des HLA-Genlokus sowie des Vorhandenseins des Pseudogens mit der Konsequenz der Anhäufung von Genkonversionen zwischen CYP21A2 und dem Pseudogen ist der 21-Hydroxylase-Mangel mit über 95 % der häufigste adrenale Steroidsynthesedefekt.
Historisch teilt man den 21-Hydroxylase-Mangel in ein klassisches AGS und ein nichtklassisches oder „late-onset“ AGS ein. Die klassischen AGS-Formen sind definiert durch die antenatale Virilisierung weiblicher Feten bedingt durch die gesteigerte Androgensynthese aus 17-OHP und werden weiter unterteilt in einen klassischen 21-Hydroxylase-Mangel mit und einen ohne Salzverlust, wobei Letzterer auch einfach virilisierender 21-Hydroxylase-Mangel genannt wird. Tatsächlich handelt es sich um ein Kontinuum mit fließenden Übergängen zwischen den klassischen und nichtklassischen Formen.
Bei der klinisch schwerwiegendsten Verlaufsform, dem klassischen AGS mit Salzverlust, führt eine starke Funktionseinschränkung der 21-Hydroxylase von meist über 98 % zu einem kombinierten Glukokortikoid- und Mineralokortikoidmangel, sodass unbehandelte Neugeborene meist zwischen dem 5. und 15. Lebenstag eine lebensgefährliche und ohne Behandlung meist tödliche Salzverlustkrise erleiden. Aufgrund der übertragenen maternalen Mineralokortikoide sind Salzverlustkrisen innerhalb der ersten 5 Lebenstage selten, sodass das klassische AGS mit Salzverlust durch das Neugeborenenscreening frühzeitig erfasst werden kann und so lebensgefährliche Salzverlustkrisen verhindert werden können. Ein Problem des Neugeborenenscreenings in Bezug auf das AGS besteht jedoch in der hohen Rate an falsch-positiven Befunden, welche beim AGS am höchsten von allen Zielkrankheiten des Neugeborenenscreenings ist. Der positive Vorhersagewert liegt bei Reifgeborenen bei ca. 30 %, bei Frühgeborenen unter 1 %. Ursachen der falsch-positiven Befunde sind transient erhöhte 17-OHP-Werte bei Frühgeborenen als Folge ihrer verminderten 11-Hydroxylase-Aktivität sowie falsch zu hoch gemessene 17-OHP-Werte durch Kreuzreaktionen mit anderen, insbesondere sulfatierten Steroiden, z. B. mit 17α-Hydroxypregnenolonsulfat.
Ursache des klassischen AGS mit Salzverlust beim 21-Hydroxylase-Mangel sind Gendeletionen, große Genkonversionen oder Mutationen, welche zu einer Verschiebung des Leserasters, zu frühzeitiger Bildung eines Stopkodons oder Störungen des Splicevorgangs führen, in entweder homozygoter oder compound-heterozygoter Form. Die Häufigkeit der klassischen AGS-Form liegt in Mitteleuropa bei ca. 1:12.000–15.000, entsprechend einer Heterozygotenfrequenz für das Tragen einer schweren Mutation von etwa 1:55–60.
Eine klinisch etwas schwächer ausgeprägte Verlaufsform des 21-Hydroxylase-Mangels stellt das einfach virilisierende AGS oder auch klassische AGS ohne Salzverlust dar. Da die Nebenniere normalerweise etwa 100- bis 1000-fach mehr Kortisol als Aldosteron sezerniert, ist bei einer Restenzymaktivität von über 2–5 % eine ausreichende Mineralokortikoidproduktion vorhanden, um lebensbedrohliche Salzverlustkrisen zu vermeiden. Weibliche Neugeborene mit dieser Verlaufsform zeigen ebenfalls eine Virilisierung des externen Genitales bei Geburt, während Jungen, die als Neugeborene nicht diagnostiziert werden, in der Kindheit durch eine Pseudopubertas praecox auffallen können.
Die nichtklassische oder late-onset AGS-Form ist die klinisch mildeste Form des 21-Hydroxylase-Mangels, bei der eine Restaktivität der 21-Hydroxylase von ca. 20–30 % besteht. Hierbei sind auch weibliche Neugeborene phänotypisch unauffällig. Später können betroffene Mädchen eine prämature Pubarche oder Pseudopubertas praecox entwickeln. Bei vielen betroffenen Frauen wird die Erkrankung jedoch erst später im Erwachsenenalter durch Hirsutismus, irreguläre Menstruationen oder verminderte Fertilität manifest. Die nichtklassische AGS-Form ist weitaus häufiger als die klassische Form. Die Häufigkeit beträgt ca. 1:1000.
Klinik
Unterschieden werden der klassische vom nichtklassischen 21-Hydroxylase-Mangel.
Klassischer 21-Hydroxylase-Mangel
Die gesteigerte intrauterine Bildung adrenaler Androgene führt im ersten Trimenon zu einer Virilisierung der äußeren Geschlechtsorgane beim Mädchen mit einer Fusion der Labien und der Ausbildung eines gemeinsamen Sinus urogenitalis. Während der weiteren Schwangerschaft kommt es durch den Androgenexzess zum vermehrten Klitoriswachstum. Die Bandbreite der Virilisierung des äußeren Genitales erstreckt sich von einer leichten Klitorishypertrophie bis hin zur kompletten Fusion der Labioskrotalfalten mit Ausbildung einer penisartigen Klitoris, auf deren Glans die Urethra mündet. Zur Beschreibung der Genitalveränderungen hat sich die Klassifikation nach Prader durchgesetzt (Abb. 1). Das innere Genitale ist immer komplett weiblich. Männliche Neugeborene mit klassischem AGS bei 21-Hydroxylase-Mangel sind bei Geburt weitestgehend unauffällig. Sie weisen allenfalls ein hyperpigmentiertes und relativ großes äußeres Genitale auf.
Beim Mädchen mit unbehandeltem klassischem 21-Hydroxylase-Mangel kommt es postnatal aufgrund des persistierenden adrenalen Androgenexzesses zur heterosexuellen Pseudopubertas praecox. Die hohen Androgenspiegel bedingen, dass unbehandelte Mädchen primär amenorrhoisch sind und keinen regelmäßigen Zyklus entwickeln. Unbehandelte Jungen mit klassischem 21-Hydroxylase-Mangel entwickeln postnatal aus gleichem Grunde eine isosexuelle Pseudopubertas praecox. Im Gegenteil zur zentralen Pubertas praecox ist das Hodenvolumen präpubertär klein. Die Folge der Skelettalterakzeleration und des persistierenden Androgenexzesses ist für beide Geschlechter ein deutlich ausgeprägter Kleinwuchs im Erwachsenenalter.
Beim klassischen 21-Hydroxylase-Mangel mit Salzverlust kann es aufgrund der Störung der Mineralokortikoidbiosynthese ab der 2. Lebenswoche zu einem potenziell lebensbedrohlichen Salzverlust kommen.
Die Neugeborenen fallen durch unspezifische Symptome wie Trinkschwäche, Erbrechen, Gewichtsabnahme und eine zunehmende Apathie auf. Es zeigt sich eine schwere Hyponatriämie, eine Hyperkaliämie und eine metabolische Azidose. Aufgrund des konsekutiven Wasserverlustes kommt es zur arteriellen Hypotonie. Auch über die Neonatalperiode hinaus sind Patienten mit salzverlierendem 21-Hydroxylase-Mangel lebenslang in Gefahr, bei unzureichender Therapie eine Salzverlustkrise zu erleiden. Des Weiteren sind die Patienten aufgrund der inadäquaten Glukokortikoidproduktion durch Addison-Krisen gefährdet. Zu den klinischen Symptomen zählen Müdigkeit, Apathie, verminderte Stresstoleranz, arterielle Hypotonie und vor allem in der Säuglings- und Kleinkindperiode Hypoglykämien.
Nichtklassischer 21-Hydroxylase-Mangel („late-onset“)
Der nichtklassische 21-Hydroxylase-Mangel unterscheidet sich durch die fehlende pränatale Virilisierung von den klassischen Fällen. Die Einschränkung der Glukokortikoid- und Mineralokortikoidbiosynthese hat außer der Verursachung einer vermehrten Sekretion von ACTH und Renin keine klinische Relevanz. Ursächlich für den nichtklassischen 21-Hydroxylase-Mangel ist ein milder Enzymdefekt, der klinisch in der Regel bis in das frühe Schulalter ohne Symptome bleibt. Vor der klinischen Manifestation ist es nur mit detaillierter Diagnostik (Urinsteroidprofil, ACTH-Test und Genetik) möglich, das Vorliegen des Late-onset-AGS zu beweisen. Bei Mädchen sind die ersten klinischen Manifestationen eine prämature Pubarche, Akne und ein relativer Hochwuchs bei akzeleriertem Skelettalter. Da die klinische Ausprägung teilweise sehr subtil ist, wird die Diagnose auch nicht selten erst im Erwachsenenalter gestellt. Betroffene Frauen können eine Oligomenorrhö sowie Zeichen eines Androgenexzesses wie Hirsutismus aufweisen. Das nichtklassische AGS sollte daher stets als Differenzialdiagnose des Syndroms polyzystischer Ovarien (PCOS) bedacht werden. Beim Jungen fällt die klinische Manifestation eines nichtklassischen AGS nicht selten mit dem Pubertätsbeginn zusammen, sodass klinisch die Diagnose häufig erst retrospektiv gestellt wird, nachdem ein relativer Kleinwuchs nach frühnormaler, rasch ablaufender Pubertät vorliegt. Vor Abschluss des Längenwachstums können betroffene Jungen durch einen relativen Hochwuchs mit Skelettalterakzeleration und einer prämaturen Pubarche auffallen.
Diagnostik
Nach Einführung des flächendeckenden Neugeborenenscreenings werden betroffene Neugeborene mit klassischem 21-Hydroxylase-Mangel innerhalb der 1. Lebenswoche diagnostiziert. Im Screening wird die Konzentration von 17-Hydroxyprogesteron als Marker des 21-Hydroxylase-Mangels aus Trockenblut bestimmt.
Die Diagnosebestätigung erfolgt am sensitivsten durch ein Urinsteroidprofil mittels GC-MS mit Nachweis einer erhöhten Urinausscheidung des 21-Desoxykortisol-Metaboliten Pregnantriolon bzw. eines erhöhten Quotienten aus Pregnantriolon zu Glukokortikoidmetaboliten (Kamrath et al. 2016). Im Serum sind Konzentrationen von 17-OHP und 21-Desoxykortisol beim klassischen AGS massiv erhöht. Zur Aufdeckung des Mineralokortikoidmangels muss eine Kontrolle der Elektrolyte sowie der Reninkonzentration oder Reninaktivität erfolgen. Die Diagnose eines nichtklassischen 21-Hydroxylase-Mangels kann ebenfalls aus einer Urinprobe mittels GC-MS erfolgen, ansonsten benötigt man einen ACTH-Test, da unstimuliert die Nebennierensteroide häufig im Normbereich sind. Zur Diagnosebestätigung sowohl der klassischen als auch der nichtklassischen Formen kann anschließend eine molekulargenetische Untersuchung des CYP21A1-Gens erfolgen. Aufgrund einer guten Genotyp-Phänotyp-Korrelation kann aus der genetischen Analytik mit gewisser Sicherheit eine Vorhersage über die Schwere der Erkrankung getätigt werden. Entsprechend der Restaktivität werden die Mutationen in verschiedene Mutationsklassen eingeteilt. Zur Gruppe 0 gehören Enzyme ohne relevante Restaktivität, die zu einem klassischen 21-Hydroxylase-Mangel mit Salzverlust führen. Hierzu gehören Genkonversionen, Deletionen und Punktmutationen (z. B. Clustermutationen in Exon 6, F306+t, Q318X oder R356W). In der Gruppe A befindet sich die Intron-2-splice-site-Mutation, die bei 1 % Restaktivität meistens einen 21-Hydroxylase-Mangel mit Salzverlust verursacht, aber selten auch zu einem einfach virilisierenden 21-Hydroxylase-Mangel führen kann. Die Mutation I172N in der Gruppe B führt hingegen aufgrund der bestehenden Restaktivität von bis zu 5 % zu einem einfach virilisierenden klassischen 21-Hydroxylase-Mangel. Das nichtklassische AGS wird durch Mutationen der Gruppe C mit einer Restaktivität von bis zu 30 % verursacht. Hierzu zählen u. a. die Punktmutationen P30L, V281L und P453S. Meistens befinden sich die Mutationen nicht in homozygoter Form, sondern in Form einer „Compound-Heterozygotie“. Das bedeutet, dass beide CYP21A2-Allele durch unterschiedliche Mutationen inaktiviert sind. Über den klinischen Schweregrad der Erkrankung entscheidet dann die Mutation mit der höheren Restaktivität.
Therapie
Ziele der AGS-Therapie sind die Vermeidung von lebensbedrohlichen Addison- und Salzverlustkrisen sowie die Normalisierung der adrenalen Androgene. Entsprechend besteht die Therapie aus einer lebenslangen suppressiven Medikation mit einem Glukokortikoid und bei klassischem AGS mit Salzverlust auch mit einem Mineralokortikoid. Zur Therapiesteuerung sind sowohl klinische als auch laborchemische Parameter heranzuziehen. An klinischen Parametern sind Gewicht, Körperlänge, Wachstumsgeschwindigkeit, Blutdruck und Reifestatus nach der Tanner-Klassifikation hilfreich. Durch eine Bestimmung des Skelettalters kann die langfristige Androgeneinwirkung abgeschätzt werden. Bei Jungen sollte ab dem Beginn der Pubertät eine regelmäßige Sonografie der Hoden erfolgen, um versprengtes Nebennierengewebe, sog. testikuläre adrenale Resttumoren (TART), aufzuspüren, die sich tumorartig vergrößern und die Fertilität beeinträchtigen. Zur laborchemischen Überprüfung der medikamentösen Einstellung kann man verschiedene Methoden und Parameter, wie Bestimmung von Androgenen, vor allem Androstendion, 17-OHP (einzeln, als Tagesprofil via Trockenblutuntersuchung oder Speichel), heranziehen. Einen besonders großen Nutzen hat die Anfertigung eines Urinsteroidprofils aus einem 24-h-Sammelurin mittels GC-MS. Daraus können parallel und frei von zirkadianer Rhythmik Kortisol- und Kortisonmetabolite (THE, THF), 17-OHP-Metabolite (Pregnantriol, 17-OH-Pregnanolon) und Androgenmetabolite (Androsteron, Etiocholanolon) bestimmt werden. Für die Tagesausscheidungsmengen der einzelnen Steroidklassen gibt es Referenzwerte sowohl für gesunde Kinder als auch für Kinder mit 21-Hydroxylase-Mangel unter Hydrokortisontherapie (Kamrath et al. 2017). Dadurch können Rückschlüsse auf die adäquate Androgensuppression, Hydrokortisondosis und Therapieadhärenz geschlossen werden. Die hauptsächlichen Androgene bei Kindern mit 21-Hydroxylase-Mangel unter Therapie sind 11-hydroxylierte C19-Steroide wie beispielsweise 11β-Hydroxyandrostendion. Diese Androgene werden im Serum nicht routinemäßig miterfasst, ein Urinsteroidprofil mittels GC-MS beinhaltet jedoch dessen Metaboliten 11β-Hydroxyandrosteron und gibt so Auskunft über den tatsächlichen Androgenstatus.
Die Dosierung der Mineralokortikoidsubstitution ist anhand des Blutdrucks, der Elektrolyte und der Plasmareninaktivität oder des direkten Renins zu steuern. Da alle Patienten mit klassischem 21-Hydroxylase-Mangel einen subklinischen Salzverlust haben, können auch solche ohne manifesten Salzverlust von einer Mineralokortikoidmedikation profitieren. Neugeborene haben eine natürliche Mineralokortikoidresistenz aufgrund einer geringen Expression des Mineralokortikoidrezeptors. Entsprechend haben gesunde Neugeborene recht hohe Aldosteronkonzentrationen. Neugeborene mit salzverlierendem AGS benötigen daher eine relativ hohe Mineralokortikoidsubstitution, die dann im Laufe des 1. Lebensjahres oft merklich reduziert werden kann. Somit sind Kleinkinder durch die fehlende oder verspätete Dosisreduktion oft eher von einer Überdosierung bedroht, und es konnte gezeigt werden, dass Kleinkinder mit klassischem AGS häufiger einen erhöhten Blutdruck aufweisen (Bonfig et al. 2016). Ob eine zusätzliche Salzsupplementation, wie oft empfohlen, im Neugeborenen- und Säuglingsalter wirklich sinnvoll ist, ist Stand gegenwärtiger Untersuchungen. Gegenwärtig gilt aber noch die Empfehlung einer Salzsupplementation von ca. 1 g am Tag bei salzverlierenden AGS-Formen (Speiser et al. 2010).
Pränatale Diagnostik und Therapie
Bei genetisch gesichertem Indexfall oder gesichertem Konduktorenstatus beider Eltern ist bei drohendem klassischen 21-Hydroxylase-Mangel (nicht bei nichtklassischen Formen!) eine Therapie zur Vermeidung der pränatalen Virilisierung der Mädchen prinzipiell möglich. Diese Therapieform ist jedoch als experimentell anzusehen und sollte nur im Rahmen klinischer Studien mit Nachbeobachtung der intrauterin behandelten Kinder durchgeführt werden. Die pränatale Gabe von plazentagängigem Dexamethason an die Mutter supprimiert die fetale Hypothalamus-Hypophysen-Nebennieren-Achse und vermindert oder verhindert so die pränatale Virilisierung.
Cave
Die pränatale Therapie zur Vermeidung einer Virilisierung mittels Dexamethason ist experimentell und sollte nur im Rahmen von Studien durchgeführt werden!
Zur weiteren Information sei auf die aktuelle S1-Leitlinie „Stellungnahme zur pränatalen Therapie des Adrenogenitalen Syndroms mit 21-Hydroxylase-Defekt (AGS) in Deutschland“ verwiesen.
Prognose
Die Prognose des 21-Hydroxylase-Mangels ist heute bei adäquater Therapie gut. Allerdings gibt es nach wie vor eine erhöhte Mortalität, die meist durch eine Nebennierenkrise bedingt ist (Falhammar et al. 2014). Besonders gefährdet sind Patienten mit Salzverlustform. Detaillierte Schulungen der Eltern und später dann der Kinder im Umgang mit der Nebenniereninsuffizienz inkl. Verabreichung einer Hydrokortison-Notfallspritze sind daher dringend erforderlich. Hierzu können auch kurze Animationsfilme hilfreich sein (http://www.adrenals.eu, Stand: 14.09.2017). Betroffene müssen mit Notfallmedikamenten und Notfallausweisen versorgt werden (Abschn. 8).
Aufgrund der zirkadianen Kortisolrhythmik und der kurzen Halbwertszeit vom Hydrokortison gelingt eine optimale Androgensuppression nicht immer. Die Folge ist entweder ein Androgenexzess oder eine Erhöhung der Hydrokortisondosis und daher ein Glukokortikoidexzess. Beides führt zu einer Verringerung der Endgröße, Ersteres durch die beschleunigte Knochenreifung mit vorzeitigem Epiphysenfugenschluss, Letzteres durch den wachstumsinhibierenden Effekt von Glukokortikoiden. Daher liegt die Endgröße von Patienten mit klassischem AGS im Mittel ca. 1 SD unterhalb des mittleren Zielgrößenbereiches. Das Wachstum zeigt typischerweise ein verstärktes Wachstum in der Kindheit mit verringertem Wachstumsspurt in der Pubertät. Ob der Einsatz neuartiger Hydrokortisonformulierungen, die zu einer der zirkadianen Rhythmik angepassten Wirkstofffreisetzung führen, zu einer Verbesserung der Therapieeinstellung führen werden, bleibt abzuwarten.
Patienten mit klassischem AGS haben ein erhöhtes Risiko für ein metabolisches Syndrom. Hierzu zählt man die Symptomkombination aus Adipositas, Insulinresistenz und erhöhtem Blutdruck. All diese Befunde sind unabhängige Risikofaktoren für kardiovaskuläre Erkrankungen. Entsprechend sind kardiovaskuläre Ereignisse nach der Nebennierenkrise die häufigste Todesursache bei erwachsenen Patienten mit AGS.
Die Fertilität ist insbesondere beim klassischen 21-Hydroxylase-Mangel mit Salzverlust reduziert. Von Menstruationsunregelmäßigkeiten und Anovulationen sind 30–75 % der Frauen mit klassischem AGS betroffen. Bei Männern führt einerseits die adrenale Androgenbildung zur Hypogonadotropinämie, andererseits können ab der Pubertät bei ca. 30–95 % adrenale Resttumoren (TART) im Hoden nachgewiesen werden, die die Spermiogenese einschränken und bei ca. 70 % zur Oligo- oder Azoospermie führen können. Hormonell finden sich erhöhte FSH- und erniedrigte Inhibin-B-Konzentrationen. Diese Tumoren entwickeln sich unabhängig von der Therapiekontrolle (Reisch et al. 2013) und können sich in einigen Fällen mit einer intensivierten Glukokortikoidtherapie zurückbilden. Wenn TART erkannt werden, sollte eine Spermien-Kryokonservierung angeboten werden, da das Risiko einer Progression zu einer irreversiblen Infertilität besteht.

11β-Hydroxylase-Mangel (Defekt im CYP11B1-Gen)

Pathophysiologie
Die adrenale 11β-Hydroxylase katalysiert die Hydroxylierung von 11-Desoxykortisol (Substanz S) in Kortisol und von 11-Desoxykortikosteron (DOC) in Kortikosteron. Ein Mangel an 11β-Hydroxylase führt zu einer eingeschränkten Kortisolsynthese und einer ACTH-abhängigen vermehrten Synthese der Präkursoren DOC und 11-Desoxykortisol. 11-Desoxykortisol hat schwache glukokortikoide Wirkung und wird in die Androgensynthese eingeschleust, vor allem führt es zu verstärkter Synthese von Androstendion (Auzéby et al. 1995). DOC besitzt als Aldosteronvorläufer selbst mineralokortikoide Wirkung und dessen Anstau führt daher zum Bild des Mineralokortikoidexzesses mit Hypertonus, supprimierter Plasmareninaktivität, niedriger Aldosteronkonzentration und teilweise auch Hypokaliämie.
Häufigkeit
Der klassische 11β-Hydroxylase-Mangel ist mit ca. 5–8 % aller Fälle die zweithäufigste Ursache des AGS. Eine besondere Häufigkeit besteht im Mittleren Osten. Die Inzidenz wird auf 1:200.000 geschätzt. Eine ebenfalls bestehende mildere, sog. nichtklassische Form, ist allenfalls sporadisch beschrieben worden.
Klinik
Unterschieden werden der klassische vom nichtklassischen 11β-Hydroxylase-Mangel.
Klassischer 11β-Hydroxylase-Mangel
Beim klassischen 11β-Hydroxylase-Mangel kommt es bereits intrauterin durch die dauerhafte Stimulation der Nebennierenrinde durch ACTH zur vermehrten adrenalen Androgensynthese. Diese führt beim weiblichen Feten zur Virilisierung des äußeren Genitales. Die Ausprägung und der Schweregrad gleichen dem 21-Hydroxylase-Mangel. Das männliche Genitale ist postnatal weitestgehend unauffällig (Abschn. 3.4). Postnatal führt der Androgenexzess bei beiden Geschlechtern zur Wachstumsbeschleunigung mit Skelettalterakzeleration und konsekutivem Kleinwuchs im Erwachsenenalter. Zusätzlich entwickeln die Jungen eine isosexuelle Pseudopubertas praecox. Mädchen zeigen eine heterosexuelle Pseudopubertas praecox mit Zeichen des Androgenexzesses wie einer prämaturen Pubarche. Eine unbehandelte Pseudopubertas praecox kann bei Jungen und Mädchen mittelfristig eine Pubertas praecox centralis induzieren. Aufgrund der schwachen glukokortikoiden Wirkung von 11-Desoxykortisol und der mineralokortikoiden Wirkung von DOC kommt es in der Regel nicht zur Addison- oder Salzverlustkrise, sondern es entwickelt sich ein Mineralokortikoidexzess mit hyporeninämischem Hypertonus.
Nichtklassischer 11β-Hydroxylase-Mangel
Weibliche Patienten mit nichtklassischem 11β-Hydroxylase-Mangel werden mit einem weitestgehend normalen äußeren Genitale geboren. Einige Fälle mit isolierter milder Klitorishypertrophie sind beschrieben. Im weiteren Verlauf entwickeln sich hyperandrogene Symptome wie Wachstumsbeschleunigung, prämature Pubarche, Hirsutismus, Akne und eine Oligomenorrhö. Das klinische Bild gleicht somit dem nichtklassischen 21-Hydroxylase-Mangel. Patienten mit nichtklassischem 11β-Hydroxylase-Mangel können einen milden Hypertonus entwickeln.
Diagnostik
Im Plasma sind die Präkursorsen DOC und 11-Desoxykortisol die Leitsteroide. Zusätzlich finden sich leicht erhöhte 17-OHP-Konzentrationen durch weiteren Anstau hinter der 11β-Hydroxylase. Zur Diagnose des klassischen 11β-Hydroxylase-Mangels reicht eine basale Plasmaprobe. Neben den erhöhten Markersteroiden finden sich niedrige Werte für Kortisol neben einem stimulierten ACTH und einem aufgrund der mineralokortikoiden Wirkung von DOC supprimierten Renin. Im Neugeborenenalter kann der Reninspiegel auch noch normal sein. Der 11β-Hydroxylase-Mangel wird nicht direkt im Neugeborenenscreening erfasst. In einigen Fällen kann er allerdings indirekt durch ein leicht erhöhtes 17-OHP erkannt werden. Neben der Plasmaanalytik erlaubt auch die Urinsteroiddiagnostik die Sicherung eines 11β-Hydroxylase-Mangels. Für einen 11β-Hydroxylase-Mangel sprechen erhöhte Werte für Tetrahydro-11-Desoxykortisol (THS) und ein erhöhter Quotient von THS/THE.
Genetik
Die Ursache des 11β-Hydroxylase-Mangels sind Mutationen im CYP11B1-Gen, welches für die 11β-Hydroxylase kodiert. Diese zeigen ein autosomal-rezessives Vererbungsmuster. Mutationen, die zu einem klassischen 11β-Hydroxylase-Mangel führen, weisen keine relevante Aktivität auf. Hingegen zeigen die Mutationen, die bei Patienten mit nichtklassischem 11β-Hydroxylase-Mangel detektiert wurden, eine gewisse Restaktivität.
Therapie
Die Therapie des 11β-Hydroxylase-Mangels hat wie die Therapie des 21-Hydroxylase-Mangels das Ziel, Glukokortikoide zu substituieren und dadurch die exzessive Synthese von Androgenen zu unterdrücken. Dazu wird beim 11β-Hydroxylase-Mangel durch die Glukokortikoidtherapie die Synthese der Mineralokortikoidvorstufen zur Therapie des Hypertonus supprimiert.
Zur Überwachung der Therapie eignen sich Steroidhormonmessungen aus 24-h-Urin mittels GC-MS (THS, Androgenmetabolite [Androsteron, Etiocholanolon], Kortisol- [THF] und Kortisonmetabolite [THE]) und Plasma (11-Desoxykortisol, DOC, Androstendion). Zur Überwachung des Hypertonus sollten Blutdruck und Reninkonzentration bzw. Reninaktivität im Normbereich liegen.
Patienten dürfen nicht plötzlich ihre Glukokortikoidsubstitution weglassen, da sich dann eine Addison-Krise entwickeln kann. Durch die Glukokortikoidtherapie sind die schwach glukokortikoid- und mineralokortikoidwirksamen Vorläufersteroide supprimiert und damit fehlt deren kompensatorische Aktivität. Aufgrund der fehlenden endogenen Kortisolsynthese muss analog zum 21-Hydroxylase-Mangel bei akuter Erkrankung eine Stressmedikation erfolgen und Notfallplan und Notfallmedikamente müssen beim Betroffenen vorhanden sein. Hohe Glukokortikoiddosen, vor allem Dexamethason wegen der fehlenden mineralokortikoiden Wirkung, können durch die Suppression des mineralokortikoid-wirksamen DOC auch zum Salzverlust bzw. im Rahmen von Erbrechen und Diarrhö auch zur Salzverlustkrise führen (Hochberg et al. 1984).

17α-Hydroxylase-Mangel/17,20-Lyase-Mangel (Defekt im CYP17A1-Gen)

Pathophysiologie
Der 17α-Hydroxylase-Mangel ist eine bei uns seltene Form der Steroidbiosynthesestörung, während es in Brasilien nach dem 21-Hydroxylase-Mangel die häufigste Ursache des AGS darstellt. Die 17α-Hydroxylase katalysiert zum einen die Hydroxylierung von Pregnenolon in 17-Hydroxypregnenolon sowie von Progesteron in 17-Hydroxyprogesteron. Zum anderen vermittelt die 17,20-Lyase-Aktivität des Enzyms die Konversion von 17-Hydroxypregnenolon in DHEA und von 17-OHP in Androstendion. Somit führt ein 17α-Hydroxylase-Mangel zu einem Mangel an Glukokortikoiden und Sexualsteroiden, wobei sowohl die Androgen- als auch die Östrogensynthese betroffen sind. Der Glukokortikoidmangel führt zur vermehrten Ausschüttung von ACTH, das zum Anstau der 17-unhydroxylierten Steroide 11-Desoxykortikosteron (DOC) und Kortikosteron führt. Kortikosteron besitzt eine schwache glukokortikoide und mineralokortikoide Wirkung, während DOC vor allem eine mineralokortikoide Wirkung entfaltet. Daher kommt es in der Regel nicht zur Addison- oder Salzverlustkrise, sondern es entwickelt sich ein Mineralokortikoidexzess mit hyporeninämischem Hypertonus mit niedriger Aldosteronkonzentration, teilweise mit Hypokaliämie.
Klinik
Auch beim 17α-Hydroxylase-Mangel unterscheidet man zwei klinische Verläufe. Beim häufigeren klassischen 17α-Hydroxylase-Mangel sind beide Enzymqualitäten gestört. Hingegen ist beim seltenen isolierten 17,20-Lyase-Mangel nur die Umwandlung der 17-hydroxylierten Steroide in adrenale Androgene gestört.
17α-Hydroxylase-Mangel
Mädchen mit klassischem 17α-Hydroxylase-Mangel werden mit einem normalen weiblichen äußeren und inneren Genitale geboren. Hingegen werden Jungen mit einem 46,XY-Karyotyp mit einem weiblichen äußeren Genitale und blind endender Vagina geboren (46,XY-DSD). Müller-Strukturen sind nicht vorhanden. Die Hoden befinden sich intraabdominell oder im Leistenkanal, wo sie in einigen Fällen als Leistenbruch auffällig werden.
Bei beiden chromosomalen Geschlechtern kommt es durch den kompletten 17α-Hydroxylase-Mangel und damit kompletten Mangel an Sexualsteroiden (Androgene und Östrogene) bei äußerlich unauffälligem weiblichem Phänotyp zu einer ausbleibenden Pubertätsentwicklung mit fehlender Thelarche, Pubarche und primären Amenorrhö.
Aufgrund der schwachen Glukokortikoidwirkung des in großen Mengen gebildeten Kortikosterons fallen die betroffenen Patienten nicht durch eine Addison-Krise oder die Klinik einer chronischen Nebenniereninsuffizienz auf. Daher wird die Diagnose meist relativ spät gestellt. Daher führt entweder die Entwicklung des Hypertonus aufgrund des Mineralokortikoidexzesses zur weiterführenden Diagnostik oder aber die ausbleibende Pubertätsentwicklung. Bei der klassischen Patientin handelt es sich um eine Jugendliche mit infantilem Pubertätsstatus und Hypertonus.
Bei seltenerer partieller Inaktivierung des Enzyms ist bei 46,XX-Mädchen eine gewisse Pubertätsentwicklung möglich. Hingegen können partielle Defekte bei männlichem Kerngeschlecht zu einem unzureichend virilisierten männlichen Genitale führen. Ein Hypertonus kann bei milderen Defekten fehlen.
Isolierter 17,20-Lyase-Mangel
Eine sehr seltene Variante der Steroidbiosynthese stellt der isolierte 17,20-Lyase-Mangel dar. Die Ursache dafür ist genetisch heterogen: Mutationen im CYP17A1-, im POR- (P450-Oxidoreduktase) oder im CYB5A-Gen (kodiert für Cytochrom b5) können zu einem isolierten 17,20-Lyase-Mangel führen (Miller 2012).
Patienten mit isoliertem 17,20-Lyase-Mangel haben eine isolierte Störung der Sexualsteroidsynthese, ohne dass ein Glukokortikoidmangel oder Hypertonus vorliegen würde. Aufgrund der Eigenschaft von Cytochrom b5, Methämoglobin zum Hämoglobin zu reduzieren, führt ein Mangel an Cytochrom b5 zusätzlich zur Methämoglobinämie.
Diagnostik
Die Kombination einer primären Amenorrhö mit infantiler Pubertätsentwicklung und mit einem Hypertonus bei supprimiertem Renin sollte an einen 17α-Hydroxylase-Mangel denken lassen.
Im Plasma sind beim 17α-Hydroxylase-Mangel die Konzentrationen von Progesteron, DOC und Kortikosteron sowie von ACTH erhöht, die Kortisolkonzentration ist je nach Schweregrad basal oder nach Stimulation mit ACTH erniedrigt. Gleichzeitig führt der Mineralokortikoidexzess zu supprimiertem Renin, oft begleitet von einer Hypokaliämie. Der Mangel an Sexualsteroiden führt ab dem Pubertätsalter zur Entwicklung eines hypergonadotropen Hypogonadismus.
Therapie
Durch die suppressive Therapie mit Glukokortikoiden wird die Stimulation durch ACTH reduziert, was zum Abfall der mineralokortikoid-wirksamen Steroide führt. Therapieziel ist eine Normalisierung des Blutdrucks und der Reninaktivität. Zur Induktion der Pubertät ist die Gabe von Östrogenen und später bei vorhandenem Uterus zusätzlich von Gestagenen erforderlich. Aufgrund der oft späten Diagnose in der Adoleszenz sollte bei 46,XY-DSD-Konstellation eine psychologische Mitbetreuung erfolgen.

P450-Oxidoreduktase-Mangel (POR-Defekt)

Pathophysiologie
Aufgrund der Funktion der P450-Oxidoreduktase (POR) für den Elektronentransfer auf die 17α-Hydroxylase, 21-Hydroxylase und Aromatase führt der Oxidoreduktasemangel durch Mutationen im POR-Gen zu einer kombinierten partiellen Störung von 21-Hydroxylase und 17α-Hydroxylase, inkl. 17,20-Lyase-Aktivität. Dieses führt zu erniedrigten Sexualsteroiden bei uneingeschränkter Mineralokortikoidbiosynthese, im Gegensatz zum 17α-Hydroxylase-Mangel sind jedoch durch den 21-Hydroxylase-Mangel die Konzentrationen von 17-OHP erhöht. Die basalen Kortisolkonzentrationen sind oft normal, jedoch besteht häufig ein unzureichender Anstieg nach ACTH-Stimulation.
Klinik
Beim Oxidoreduktasemangel finden sich bei beiden Geschlechtern genitale Auffälligkeiten. Betroffene Mädchen können eine signifikante Virilisierung des äußeren Genitale aufweisen. Im Gegensatz zum 21-Hydroxylase-Mangel kommt es bei den betroffenen Mädchen postnatal zu keinem Fortschritt der Virilisierung. Jungen mit Oxidoreduktasemangel zeigen aufgrund der partiellen Einschränkung der 17,20-Lyase-Aktivität häufig ein Virilisierungsdefizit, das eine Bandbreite zwischen einem grenzwertigen Mikropenis und einer perineoskrotalen Hypospadie aufweist (Scott und Miller 2008).
Die Differenzierungsstörung des Genitales bei beiden Geschlechtern ist eine Besonderheit des Oxidoreduktasemangels. Die POR-Defizienz führt zu einer Einschränkung der Aromatase, welche fetale Androgene in Östrogene umwandelt. Dadurch kommt es zur mütterlichen Virilisierung und verminderten Östriol- und Östronkonzentration.
Urinsteroidprofile lassen den Schluss zu, dass die pränatale Virilisierung der Mädchen über einen nur fetal aktiven alternativen Androgensyntheseweg, den sog. „Backdoor Pathway“, erklärt werden kann. Dabei wird 17-OHP über einen 5α-reduzierenden Weg unter Umgehung der klassischen Androgenvorläufer wie DHEA oder Androstendion in Dihydrotesterosteron überführt (Scott und Miller 2008). Auch beim klassischen 21-Hydroxylase-Mangel scheint dieser Androgensyntheseweg zur pränatalen Virilisierung beizutragen (Kamrath et al. 2012).
Die Pubertätsentwicklung beim POR-Defekt ist sehr variabel und umfasst vor allem bei betroffenen Mädchen eine unvollständige Pubertätsprogression sowie die Entwicklung von Ovarialzysten.
Die meisten Patienten mit POR-Defekt weisen neben der Störung der Steroidhormonsynthese noch skelettale Veränderungen auf. Diese umfassen kraniofaziale Dysmorphien mit tief sitzenden Ohren, einer Mittelgesichtshypoplasie, Kraniosynostosen, Choanalatresie, Arachnodaktylie, Klinodaktylie oder radiohumeralen Synostosen und werden Antley-Bixler-Syndrom genannt. Das Antley-Bixler-Syndrom kommt auch ohne Störungen der Steroidsynthese und Auffälligkeiten der Genitalentwicklung vor und wird dann autosomal-dominant durch Mutationen im Fibroblasten-Wachstumsfaktor-Rezeptor 2 (FGFR2) ausgelöst.
Diagnostik
Die Diagnose des Oxidoreduktasemangels kann aufgrund der nur partiellen Funktionseinschränkungen von 21-Hydroxylase, 17α-Hydroxylase und 17,20-Lyase schwierig sein. Die Aktivität der 17,20-Lyase ist meist deutlicher eingeschränkt als die der 17α-Hydroxylase. Die basalen Kortisolkonzentrationen sind oft normal, meist zeigt sich aber eine unzureichende Stimulation im ACTH-Test. Die basalen ACTH-Werte können erhöht sein als Zeichen einer kompensierten Nebenniereninsuffizienz, ca. 10 % der Betroffenen zeigen klinische Zeichen der Nebenniereninsuffizienz. Trotz der Einschränkung der 21-Hydroxylase zeigt sich kein Salzverlust. Die 17-OHP- und 21-Desoxykortisolkonzentrationen sind aber erhöht und steigen nach ACTH-Stimulation überschießend an. Im Gegensatz zum 21-Hydroxylase-Mangel sind aufgrund der eingeschränkten 17,20-Lyase-Funktion die Konzentrationen von DHEA, DHEAS und Androstendion erniedrigt. Am verlässlichsten kann die Diagnose durch ein Harnsteroidprofil gestellt werden. Es finden sich erhöhte Metaboliten von Pregnenolon, Progesteron und 17-OHP in Kombination mit erniedrigten Androgenmetaboliten. Die Sicherung der Diagnose erfolgt durch Analyse des POR-Gens.
Therapie
Die Kortisolsyntheseleistung sollte bei allen Patienten mittels ACTH-Test ermittelt werden und bei eingeschränkter Stimulierbarkeit sollte eine Hydrokortisonsubstitution bei Fieber, Infektionen oder Operationen in Stressdosis erfolgen. Eine Therapie mit Mineralokortikoiden ist nicht erforderlich.
Patienten mit POR-Defekten zeigen eine erhöhte Mortalität, dafür sind vor allem die skelettalen Fehlbildungen, insbesondere die Choanalatresien verantwortlich, sodass frühzeitig operativ korrigiert werden muss.
Zur Einleitung einer normalen weiblichen Pubertätsentwicklung müssen nach individueller Einschätzung Östrogene und Gestagene eingesetzt werden. Für die männliche Pubertätsentwicklung werden systemische Androgene erforderlich sein. Bei einem Mikrogenitale erscheint auch die lokale Applikation von Dihydrotestosteron sinnvoll.

Aldosteronsynthasemangel (CYP11B2-Defekt)

Pathophysiologie
Das Enzym Aldosteronsynthase katalysiert die letzten Schritte der Mineralokortikoidbiosynthese. Desoxykortikosteron (DOC) wird in der Zona glomerulosa der Nebennierenrinde durch die Aldosteronsynthase in Kortikosteron hydroxyliert und über 18-Hydroxykortikosteron in Aldosteron umgewandelt. Ein Mangel an Aldosteronsynthase (Synonym: Kortikosteron-Methyloxidase) führt zur insuffizienten Aldosteronsynthese mit der Folge des Salzverlustes.
Klinik
Bei den Patienten manifestieren sich während der ersten Lebenswochen häufiges Erbrechen, Dehydratation, Hypotonie, Apathie, Gedeihstörungen und auch lebensbedrohliche Salzverlustkrisen. Viele Patienten zeigen über mehrere Jahre eine Verbesserung des klinischen Erscheinungsbildes. Im Rahmen von akuten Infekten wie Gastroenteritiden kann es zu Salzverlustkrisen kommen.
Diagnostik
Die typische Konstellation des Aldosteronsynthasemangels besteht aus einer Dehydratation mit Hyponatriämie, Hyperkaliämie und metabolischer Azidose mit inadäquat niedrigen Aldosteronkonzentrationen bei deutlich erhöhter Reninaktivität bzw. -konzentration. Im Plasma sind die Mineralokortikoidpräkursoren Kortikosteron und DOC erhöht, im Harnsteroidprofil finden sich deren Metaboliten in erhöhter Konzentration (THA, THB, 18-OH-THA) bei niedrigen Aldosteronmetaboliten und meist durch den Stress erhöhten Kortisolmetaboliten. Die Sicherung der Diagnose erfolgt durch Sequenzierung des CYP11B2-Gens.
Therapie
Die Therapie besteht aus der oralen Substitution des Mineralokortikoidmangels mit Fludrokortison in einer Dosis von 50–150 /Tag in 1–2 Einzeldosen. In der Neonatalperiode und im Kleinkindalter ist auch die orale Supplementation von Kochsalz (0,5–1 g/Tag) hilfreich. In der Adoleszenz oder im Erwachsenenalter ist eine kontinuierliche Fortführung der Therapie nicht immer erforderlich, sollte aber regelmäßig überprüft werden. Ursache hierfür sind möglicherweise alternative, aldosteronunabhängige Möglichkeiten der Salzretention.

Andere genetische Ursachen der Nebenniereninsuffizienz

Familiärer Glukokortikoidmangel (ACTH-Insensitivitätssyndrom)

Der familiäre Glukokortikoidmangel wird autosomal-rezessiv vererbt, es handelt es sich um eine genetisch heterogene Gruppe. Beim familiären Glukokortikoidmangel besteht ein Hypokortisolismus ohne begleitenden Mineralokortikoidmangel. Entsprechend finden sich deutlich erhöhte ACTH-Konzentrationen. Die Erkrankung ist sehr selten. Die ersten Symptome einer chronischen Nebenniereninsuffizienz treten meist in der frühen Kindheit auf, bestehend aus einer Gedeihstörung, Lethargie und vermehrter Pigmentation. Im Rahmen von akuten Erkrankungen kann sich daraus eine akute Nebennierenkrise entwickeln, wobei Hypoglykämien mit Krampfanfällen auftreten können. Es gibt auch Berichte über neonatale Präsentationen mit Hypoglykämien.

Familiärer Glukokortikoidmangel Typ 1 und Typ 2 (Defekt im MC2R- und MRAP-Gen)

Bei der familiären ACTH-Resistenz finden sich bei 25 % der Fälle inaktivierende Mutationen im MC2R-Gen, das den ACTH-Rezeptor kodiert (Typ 1). Bei ca. 15–20 % der Betroffenen liegen Mutationen im Gen des Melanocortin-2-rezeptor-accessory-Proteins (MRAP) vor (Typ 2). Das MRAP ist ein essenzieller Korezeptor des ACTH/MCR2-Komplexes und scheint eine Rolle bei der Bindung von ACTH an den MC2-Rezeptor und bei der Translokation des MC2-Rezeptors vom endoplasmatischen Retikulum in die Zellmembran zu spielen. Während Patienten mit Typ 1 des familiären Glukokortikoidmangels meist recht groß sind und im frühen Kleinkindesalter manifestieren (im Median mit etwa 2 Jahren), sind Betroffenen mit Typ 2 durchschnittlich groß und manifestieren früher (Neonatal- und Säuglingsperiode) (Chung et al. 2010).

Glukokortikoidmangel mit Wachstumsstörung, erhöhter chromosomaler Brüchigkeit und NK-Zellmangel (Defekt im MCM4-Gen)

Mithilfe von Exomsequenzierungen sind in den letzten Jahren weitere genetische Defekte aufgeklärt worden.
Eine weitere seltene Variante des familiären Glukokortikoidmangels existiert in einer genetisch isolierten irischen Population. Neben dem Hypokortisolismus zeigen die betroffenen Kinder eine Wachstumsstörung, eine erhöhte chromosomale Brüchigkeit sowie einen Mangel an natürlichen Killerzellen. Ursache sind Mutationen im Minichromosome-maintenance-deficient-4(MCM4)-Gen (Hughes et al. 2012).

Glukokortikoidmangel durch oxidativen Stress (Defekt im NNT-Gen und im TXNRD2-Gen)

Zwei genetische Defekte unterstreichen die wichtige Rolle der Entgiftungssysteme von oxidativem Stress und reaktiven Sauerstoffspezies für die Aufrechterhaltung der normalen Nebennierenfunktion. Während der Steroidhormonsynthese und insbesondere während der Kortisolsynthese entstehen in der Nebenniere Sauerstoffradikale, sodass deren wirksamer Abbau wichtig für die Aufrechterhaltung der Nebennierenfunktion ist. Homozygote oder compound-heterozygote Mutationen im Nicotinamide-nucleotide-transhydrogenase(NNT)-Gen, welches für ein NADPH produzierendes Enzym der inneren Mitochrondrienmembran kodiert (Meimaridou et al. 2012), konnten bei Patienten mit familiärem Glukokortikoidmangel nachgewiesen werden. NADPH wird von Glutathionperoxidasen zur Regeneration von reduziertem aus oxidiertem Glutathion beim Abbau von reaktiven Sauerstoffspezies in den Mitochondrien verbraucht. Im Gegensatz zu den anderen Entitäten des familiären Glukokortikoidmangels können Patienten mit NNT-Mutationen auch zusätzlich einen Mineralokortikoidmangel entwickeln.
Thioredoxin-Reduktasen sind essenzielle Proteine zur Regulierung des zellulären Redox-Gleichgewichts und zur Minderung von Schäden, die durch reaktive Sauerstoffspezies verursacht werden. Kürzlich konnten mittels Exomsequenzierung homozygote Mutationen der mitochondrialen Thioredoxin-Reduktase TXNRD2 bei konsanguinen Patienten mit isoliertem Glukokortikoidmangel nachgewiesen werden (Prasad et al. 2014). Zudem können inaktivierende Mutationen im TXNRD2-Gen zu dilatativer Kardiomyopathie führen.
Differenzialdiagnosen bei familiärem Glukokortikoidmangel: nichtklassische Verläufe bei StAR- oder CYP11A1-Mutationen
Neben den oben genannten Defekten können auch nichtklassische, mildere Verlaufsformen bei StAR- oder CYP11A1-Mutationen zum klinischen Bild eines familiären Glukokortikoidmangels führen (Miller 2017). Mittlerweile besteht die Möglichkeit einer Paneldiagnostik mit paralleler Sequenzierung der Gene MC2R, MRAP, MCM4, NNT, StAR und CYP11A1 mittels Next-Generation-Sequencing (NGS).
Therapie
Die Therapie der ACTH-Insensitivitätssyndrome besteht aus einer substitutiven Gabe von Glukokortikoiden sowie eines Notfallmanagements (Abschn. 8).

Triple-A-(Allgrove-)Syndrom

Pathophysiologie und Klinik
Das Triple-A-(Allgrove-)Syndrom ist eine autosomal-rezessive Erkrankung, die durch die Kombination aus Alakrimie, Achalasie, ACTH-resistenter Nebenniereninsuffizienz, autonomer Dysfunktion und Neurodegeneration gekennzeichnet ist. Die Alakrimie ist oft das früheste und auch häufigste Symptom und beginnt oft schon in den ersten Lebensmonaten. Die Achalasie der Kardia tritt bei etwa 75 % der Patienten auf und ist in der Regel der Grund, der zur weiteren diagnostischen Abklärung führt. Die primäre Nebenniereninsuffizienz entwickelt sich meist nach den beiden erstgenannten Symptomen im ersten Lebensjahrzehnt (meist zwischen 5–10 Jahren), kann aber in einigen Fällen auch durch Hypoglykämien und Krampfanfälle zur Diagnose der Erkrankung führen (Milenkovic et al. 2010). In bis zu 15 % der Fälle liegt neben einem Glukokortikoidmangel auch eine Mineralokortikoidinsuffizienz vor. Außerdem finden sich bei den Betroffenen progressive neurologische Symptome wie periphere Neuropathie, autonome Dysfunktion, pyramidale und bulbäre Dysfunktionen, Hirnnervenlähmungen, Optikusatrophien oder Ataxien. Ursache der Erkrankung sind Mutationen im AAAS-Gen, das das ALADIN-Protein kodiert. Dieses Eiweiß ist Teil des nukleären Importkomplexes. Wahrscheinlich ist an der Erkrankungsentstehung eine vermehrte Anfälligkeit für oxidativen Stress beteiligt.
Diagnostik
Bei Vorhandensein einer isolierten Alakrimie schon im Säuglingsalter oder einer Kombination aus einer Alakrimie und eines weiteren Triple-A-Syndrom-typischen Symptoms nach dem Säuglingsalter sollte die Nebennierenfunktion mittels ACTH-Test untersucht sowie eine genetische Untersuchung des AAAS-Gens durchgeführt werden.
Die Therapie erfolgt durch Glukokortikoidsubstitution (Abschn. 8) sowie symptomatisch.

X-chromosomale Adrenoleukodystrophie

Pathophysiologie
Die X-chromosomale Adrenoleukodystrophie (X-ALD) ist die häufigste Form der peroxisomalen Erkrankungen. Die Inzidenz beträgt etwa 1:20.000. Die Ursache der X-ALD sind inaktivierende Mutationen des ABCD1-Gens auf Chromosom Xp28. Die Vererbung erfolgt X-chromosomal rezessiv. Das Gen kodiert für das peroxisomale Protein ALD, das in zelluläre Transportvorgänge involviert ist. Das ALD-Protein transportiert VLCFA-CoA-Ester in die Peroxisomen für die peroxisomale β-Oxidation. Mutationen im ABCD1-Gen führen zur Akkumulation von VLCFAs wie Hexacosansäure (C26:0) im Plasma, in Myelinscheiden und in der Nebennierenrinde.
Phänotypen und Klinik
Anhand des Erkrankungsbeginns, der beteiligten Organe und der Progression der Symptome kann man das Krankheitsbild in verschiedene Unterformen einteilen (Tab. 2).
Tab. 2
Verschiedene Phänotypen und deren Behandlungsoptionen bei männlichen Patienten mit X-ALD
Phänotyp
Beschreibung
Relative Häufigkeit
Maßnahmen
Asymptomatisch
Biochemische (↑ C26:0) und genetische Veränderungen (ABCD1) ohne neurologische Auffälligkeiten, mit normalem cMRT-Befund und ohne Nebenniereninsuffizienz
Altersabhängig, häufig <4 Jahre
• Therapie mit Lorenzos Öl anbieten
• cMRT alle 6 Monate, bei Veränderungen: SCT
• Nebennierenfunktion jährlich testen, bei Insuffizienz: Substitution
Isolierte Nebenniereninsuffizienz
Primäre Nebenniereninsuffizienz (Beginn meist <8 Jahre) ohne neurologische Auffälligkeiten mit normalem cMRT-Befund
Altersabhängig, bis 50 % in der Kindheit
• Therapie mit Lorenzos Öl anbieten
• cMRT alle 6 Monate, bei Veränderungen: SCT
Zerebrale inflammatorische Verlaufsform
Beginn meist zwischen 3–10 Jahren. Progressive Demyelinisierung führt zu fortschreitenden Verhaltensauffälligkeiten, kognitiven Einschränkungen oder neurologischen Defiziten. Führt innerhalb von ca. 3 Jahren zu schwerster Behinderung.
Ca. 35 %
SCT im Frühstadium:
• Loes-Score <9
• Milde oder fehlende neurologische Einschränkung
Nebennierenfunktion jährlich testen, bei Insuffizienz: Substitution
Zerebrale inflammatorische Verlaufsform beim Adoleszenten
Beginn zwischen 11–20 Jahren. Wie die kindliche Form, etwas langsameres Fortschreiten
Ca. 5 %
SCT im Frühstadium:
• Loes-Score <9
• Milde oder fehlende neurologische Einschränkung
AMN
Beginn zwischen 20–40 Jahren, langsam progredient über Jahre. Axonopathie der langen Rückenbahnfasern
Ca. 25–30 %
Symptomatisch
AMN zerebral
AMN kombiniert mit zerebraler inflammatorischer Verlaufsform
Ca. 10–12 %
SCT im Frühstadium:
• Loes-Score <9
• Milde oder fehlende neurologische Einschränkung
AMN Adrenomyeloneuropathie; cMRT zerebrale MRT; SCT Stammzelltransplantation
Phänotypen bei männlichen X-ALD-Patienten
Die folgenden Phänotypen lassen sich unterscheiden:
Zerebrale inflammatorische Formen
Etwa 50 % der Patienten entwickeln die zerebrale inflammatorische Verlaufsform, wobei es zu einer intensiven inflammatorischen Demyelinisierung der Hirnhemisphären kommt. Bei ca. 85 % der Fälle beginnt die Demyelinisierung parietookzipital und breitet sich rostral aus. Es kommt zu einer Störung der Blut-Hirn-Schranke und zu Kontrastmittelaufnahme. MRT-Anomalien gehen den Symptomen voraus. Die Stadieneinteilung im MRT erfolgt nach dem Loes-Score. Veränderungen in der MR-Spektroskopie gehen den MRT-Veränderungen voraus.
Die Klinik der zerebralen Verlaufsform der X-ALD beginnt am häufigsten in der Kindheit zwischen 4 und 8 Jahren. Die vorherige neurologische Entwicklung verläuft ganz normal, mit normaler kognitiver Funktion und normalem MRT-Befund. Die anfänglichen Manifestationen ähneln denen des Aufmerksamkeitdefizit-Hyperaktivitäts-Sydroms (ADHS) oder einer psychischen Störung. Andere häufige Anfangssymptome sind Defekte in der akustischen oder visuellen Wahrnehmung, Beeinträchtigung der räumlichen Koordination, schlechter Handschrift, beeinträchtigter Gedächtnisleistung oder Verschlechterung der Schulleistungen. Die Krankheit schreitet schnell voran und führt oft innerhalb von 2–3 Jahren zu schwerer neurologischer Behinderung und schließlich zum Tod. Die Anfälligkeit für die zerebrale inflammatorische Verlaufsform nimmt mit dem Alter ab. Das Risiko der Entwicklung einer demyelisierenden Verlaufsform ist für neurologisch unauffällige Jungen mit unauffälligem MRT-Befund ab dem Alter von 7 Jahren sehr gering.
Eine Nebenniereninsuffizienz betrifft ca. 70 % der männlichen Patienten mit X-ALD und ist oft das erste klinische Symptom (Beginn durchschnittlich mit ca. 5±3 Jahren).
Bei jedem Jungen mit primärer Nebenniereninsuffizienz muss durch eine Untersuchung der VLCFA differenzialdiagnostisch an eine X-ALD gedacht werden.
Adrenomyeloneuropathie
Praktisch alle Männer mit Mutationen im ABCD1-Gen entwickeln eine Form einer neurologischen Manifestation während ihrer Lebensdauer. Etwa 45 % entwickeln einen Adrenomyeloneuropathie(AMN)-Phänotyp. Die Adrenomyeloneuropathie manifestiert sich meist in der 2.–4. Lebensdekade.
Führend sind hier Störungen der Rückenmarkfunktionen. Diese präsentiert sich als langsam fortschreitende spastische Paraparese mit sensorischen Störungen sowie Sphinkterdysfunktionen bei jungen Erwachsenen, oft ohne Anzeichen von Hirnfunktionsstörungen. Bei der AMN handelt es sich um eine Axonstörung ohne Inflammation oder Demyelinisierung.
AMN und die zerebralen Formen der X-ALD kommen oft zusammen innerhalb der gleichen Familie vor. Es gibt keine Korrelation zwischen der ABCD1-Mutation und dem Phänotyp. Es ist daher nicht möglich, anhand der Mutation bei einem betroffenen Jungen den klinischen Verlauf vorauszusehen.
Isolierte Nebenniereninsuffizienz
Etwa 20 % der männlichen X-ALD-Patienten entwickeln eine primäre Nebenniereninsuffizienz ohne Klinik oder MRT-Nachweis einer neurologischen Beteiligung (sog. Addison-only-Phänotyp). Fast alle Patienten entwickeln im weiteren Verlauf eine AMN. Addison-only-Patienten werden im Rahmen einer VLCFA-Bestimmung zur differenzialdiagnostischen Abklärung der Nebenniereninsuffizienz oder im Rahmen einer Abklärung der Nebennierenfunktion bei bekannter ABCD1-Mutation aufgrund eines familiären Risikos diagnostiziert. Diese Patienten müssen im Verlauf regelmäßig und engmaschig neurologisch und mittels MRT auf den Beginn einer zerebralen Inflammation untersucht werden. Insbesondere psychologische Testungen der Intelligenz, des wahrnehmungsgebundenen logischen Denkens, der Verarbeitungsgeschwindigkeit, des räumlichen Denkens und der Konzentration müssen im Verlauf regelmäßig durchgeführt werden, um frühzeitige Veränderungen nachzuweisen. Das Risiko einer schweren inflammatorischen zerebralen Verlaufsform nimmt bei asymptomatischen Patienten mit unauffälligem MRT-Befund nach dem 7. Lebensjahr ab. Die meisten Patienten entwickeln im Erwachsenenalter jedoch eine AMN.
Weibliche heterozygote Mutationsträgerinnen
Etwa die Hälfte der heterozygoten Frauen erkrankt im Erwachsenenalter an einer AMN. Der Beginn ist meist später als bei den betroffenen Männern und die Erkrankung verläuft milder. Circa 1 % der heterozygoten Frauen entwickeln eine Nebenniereninsuffizienz oder eine zerebrale inflammatorische Verlaufsform. Betroffene Frauen sind Konduktorinnen und vererben die Mutation an 50 % ihrer Nachkommen.
Diagnostik
Die Diagnose kann anhand des klinischen Erscheinungsbildes, der zerebralen Bildgebung und der Bestimmung der überlangkettigen Fettsäuren erfolgen. In der kraniellen magnetresonanztomografischen Diagnostik finden sich charakteristische Läsionen in der weißen Substanz. Im Plasma lassen sich sowohl absolut als auch in Relation zu C22:0-Fettsäuren erhöhte Spiegel für C24:0- und besonders C26:0-Fettsäuren nachweisen. Die Diagnose der Nebenniereninsuffizienz erfolgt durch basal erhöhte ACTH-Konzentrationen und verminderten Kortisolanstieg nach ACTH-Stimulation. Bei einem Mineralokortikoidmangel sind die Reninaktivität sowie der Renin/Aldosteron-Quotient erhöht. Es besteht eine Hyponatriämie bzw. eine erhöhte Natriumausscheidung im Urin, in manchen Fällen besteht eine Hyperkaliämie.
Therapie
Als Therapieoptionen stehen die Hormonsubstitution der Nebenniereninsuffizienz (Abschn. 8), eine prophylaktische Therapie der zerebralen inflammatorischen demyelinisierenden Verlaufsform bei asymptomatischen Jungen mit Lorenzos Öl, sowie eine hämatopoetische Stammzelltransplantation im sehr frühen Stadium der zerebralen inflammatorischen Verlaufsform zur Verhinderung eines raschen Progresses zu Verfügung.
Lorenzos Öl
Das Diätöl besteht aus 4 Teilen Glycerin-Tri-Oleat (GTO-Öl) und einem Teil Glycerin-Trierucat (GTE-Öl), es wird in Deutschlang von der Firma Nutricia Metabolics vertrieben. Die Behandlung führt zu einem Rückgang der Konzentrationen der C26:0-Konzentration im Plasma. Eine Reduktion der C26:0-Konzentration um 0,6 μg/ml ist mit einer Halbierung des Risikos für die Entstehung der schweren zerebral inflammatorischen Verlaufsform assoziiert (Moser et al. 2005). Die Behandlung sollte daher asymptomatischen Jungen mit Risiko für die Entwicklung einer schweren zerebralen Verlaufsform angeboten werden. Dies betrifft Jungen im Alter von 1–8 Jahren ohne neurologische Auffälligkeiten und ohne MRT-Veränderungen. Bei eingetretenen MRT-Veränderungen ist die Behandlung unwirksam, ebenso beim AMN-Phänotyp. Die empfohlene Dosis beträgt ca. 2–3 ml/kg KG und Tag bzw. ca. 20 % der täglichen Kalorienaufnahme. Die Fettaufnahme aus Lebensmitteln soll auf 10–15 % der Kalorien gesenkt werden, etwa 5 % der Kalorien sollte durch essenzielle Fettsäuren gedeckt werden. Bei vielen Patienten kommt es zu einem Rückgang der Thrombozyten um ca. 30 %.
Hämatopoetische Stammzelltransplantation
Eine Stammzelltransplantation kann den Verlauf im sehr frühen Stadium (Loes-Score <9) der zerebralen inflammatorischen Verlaufsform günstig beeinflussen (Peters et al. 2004). Bei fortgeschrittener zerebraler Erkrankung oder bei einer AMN ist die Stammzelltransplantation nicht mehr wirksam.
Bei Jungen im mit X-ALD im Alter von 1–8 Jahren, die keine neurologischen Auffälligkeiten zeigen und ein unauffälliges MRT haben, sollte eine diätetische Behandlung mit Lorenzos Öl angeboten werden. Im Verlauf müssen engmaschige neurologische Verlaufskontrollen durchgeführt werden, inkl. MRT-Kontrollen. Bei Anzeichen einer zerebralen Inflammation sollte umgehend eine Stammzelltransplantation durchgeführt werden.

Smith-Lemli-Opitz-Syndrom

Beim Smith-Lemli-Opitz-Syndrom handelt es sich um eine Störung der Cholesterinbiosynthese, die durch einen genetischen Defekt der Sterol-Δ7-Reduktase verursacht wird, ein Enzym, das normalerweise 7-Dehydrocholesterin in Cholesterin im letzten Schritt des Cholesterinbiosynthesewegs umwandelt, welches durch das Gen DHCR7 kodiert wird. Die Häufigkeit liegt bei ca. 1:20.000–80.000, die Vererbung folgt einem autosomal-rezessiven Erbgang. Bei einem Teil von Patienten findet sich eine oft kompensierte Nebenniereninsuffizienz im ACTH-Test. Assoziierte Fehlbildungen sind eine mentale Retardierung, Mikrozephalie, Wachstumsretardierung, faziale Dysmorphien, tief sitzende Daumen, Syndaktylien zwischen den 2. und 3. Zehen, Herzvitien und vor allem bei Jungen Störungen der Genitalentwicklung (46,XY-DSD). Die Diagnose kann anhand der Bestimmung von 7-Dehydrocholesterin im Plasma erfolgen. Im Urin können mittels GC-MS 7-Dehydrometabolite wie beispielsweise 7-Dehydropregnantriol nachgewiesen werden.
Eine kausale Therapie ist nicht möglich. Experimentelle Therapien benutzen Cholesterin (30–50 mg/kg KG und Tag) und den Cholesterinsynthesehemmer Simvastatin, um die endogene Cholesterinsynthese und damit die Konzentrationen von 7-Dehydrocholesterin zu senken und den Cholesterinmangel zu beheben. Ob dies neben der biochemischen Verbesserung jedoch auch zu einer klinischen Verbesserung der Patienten führt, ist unklar (Haas et al. 2007).

Pseudohypoaldosteronismus Typ 1

Das Krankheitsbild des Pseudohypoaldosteronismus ist klinisch durch krisenhafte Salzverluste trotz hoher Aldosteronspiegel definiert.
Man unterscheidet eine autosomal-rezessive Form von einer autosomal-dominanten Form. Bei beiden Formen kommt es in der Neonatalperiode oder der frühen Säuglingszeit zur Gedeihstörung, Erbrechen, Hyponatriämie und Hyperkaliämie.
Die autosomal-rezessive Form wird durch inaktivierende Mutationen der drei Untereinheiten des epithelialen Natriumkanals (ENaC) verursacht. Da dieser in allen exokrinen Organen exprimiert wird, kommt es zum Salzverlust über die Niere, die Haut, die Schweißdrüsen und den Darm. Das Krankheitsbild ist somit häufig schwerwiegender als die autosomal-dominante Form, die durch inaktivierende Mutationen des Mineralokortikoidrezeptors verursacht wird. Hierbei handelt es sich um eine isolierte renale Störung. Die rezessive Verlaufsform erfordert die lebenslange Substitution von Kochsalz in hohen Dosen. Bei der dominanten Form kommt es hingegen ähnlich dem Aldosteronsynthasemangel zur Besserung der Symptomatik, sodass eine initiale Kochsalztherapie meist im Alter von 2–3 Jahren beendet werden kann. Differenzialdiagnostisch muss der Pseudohypoaldosteronismus Typ 3 ausgeschlossen werden, der bei Kleinkindern durch Harnwegsinfekte oder obstruktive Uropathien das Bild des Typ 1 imitieren kann.

Autoimmunadrenalitis

Isolierte Autoimmunadrenalitis (Morbus Addison)

Pathophysiologie
Bei der Autoimmunadrenalitis handelt es sich um eine chronische, immunologisch bedingte Zerstörung der Nebennierenrinde mit dadurch bedingter primärer Nebenniereninsuffizienz. Die Erkrankung ist assoziiert mit spezifischen HLA-Haplotypen und mit Polymorphismen im zytotoxischen T-Lymphozyten-assoziierten Antigen 4 (CLTA4), was für eine genetische Prädisposition der Betroffenen gegenüber Autoimmunerkrankungen spricht. Aus diesem Grunde finden sich bei ungefähr der Hälfte der Patienten mit Autoimmunadrenalitis auch Antikörper gegen andere Organsysteme oder koexistierende Autoimmunerkrankungen (Autoimmunthyreoditis, Diabetes mellitus Typ 1, vorzeitige Ovarinsuffizienz, autoimmune Gastritis, Zöliakie, Vitiligo).
Klinik
Die Autoimmunadrenalitis hat ihren Erkrankungsgipfel in der Gruppe der 25- bis 45-Jährigen, wobei bis zu 70 % Frauen betroffen sind. Die Häufigkeit liegt bei ca. 10–25:100.000. Klinische Zeichen der Nebenniereninsuffizienz sind Gedeihstörungen, Gewichtsverlust, Kraftlosigkeit, Müdigkeit, Hypotension, Hyponatriämie, Hyperkaliämie, Azidose, häufige Infekte, Salzhunger, Übelkeit und unspezifische gastrointestinale Beschwerden wie Erbrechen. Die abnehmende Glukokortikoidsynthese führt zur vermehrten Synthese und Ausschüttung von ACTH, was zur vermehrten Pigmentation der Haut führt.
Bei interkurrenten Erkrankungen, Operationen oder Unfällen kann sich aus der chronischen Nebenniereninsuffizienz eine akute, lebensbedrohliche Nebennierenkrise entwickeln, ohne dass eindeutige klinische Anzeichen zuvor erkannt wurden.
Diagnostik
Geeignete diagnostische Methoden hierzu sind die morgendliche parallele Bestimmung von Kortisol und ACTH. Meist finden sich deutlich erhöhte ACTH-Konzentrationen, die basalen Kortisolwerte können je nach Stadium der Nebennierendestruktion basal noch im Normbereich liegen. Zur Sicherung des Verdachts empfiehlt sich ein ACTH-Stimulationstest, der einen ausbleibenden oder deutlich zu niedrigen Anstieg von Kortisol zeigt. Beim Mineralokortikoidmangel finden sich erhöhte Werte für die Plasmareninaktivität oder erhöhte Reninkonzentrationen sowie ein erhöhter Quotient aus Renin- zu Aldosteronkonzentration. Im Urin findet sich eine Hypernatriurie, je nach Restfunktion finden sich bei ca. 90 % der Patienten eine Hyponatriämie, eine arterielle Hypotension und bei der Hälfte der Patienten eine Hyperkaliämie (Hsieh und White 2011). Assoziierte Hinweise sind eine Azidose, Anämie, Eosinophilie, Lymphozytose und vor allem bei Kleinkindern eine Hypoglykämie. Bei der akuten Addsion-Krise kommt es zum Kreislaufversagen mit hypotensivem Schock und vermindertem Herzzeitvolumen. Die Diagnose der Autoimmunadrenalitis kann durch die Messung von Antikörpern gegen adrenale Antigene gestellt werden. Es werden vor allem Antikörper gegen die 21-Hydroxylase gefunden.
Therapie
Die Therapie besteht aus einer substitutiven Therapie mit Glukokortikoiden und Mineralokortikoiden. In Stresssituationen oder bei geplanten operativen Eingriffen muss die Glukokortikoidsubstitution zügig angepasst werden, die Patienten müssen für ein entsprechendes Notfallmanagement geschult und mit Notfallausweisen ausgestattet werden (Abschn. 8).

Morbus Addison bei Autoimmunpolyendokrinopathien

Autoimmunpolyendokrinopathie Typ 1 (APECED-Syndrom)

Die Autoimmunpolyendokrinopathie Typ 1 wird auch als APECED-Syndrom (Autoimmunpolyendokrinopathie, Candidiasis, ektodermale-Dystrophie) bezeichnet. Neben der autoimmun bedingten Nebenniereninsuffizienz findet sich eine chronische mukokutane Candidiasis in Kombination mit einem Hypoparathyreoidismus. Die Kombination aus zwei dieser Hauptsymptome sollte an die Diagnose denken lassen. Die chronische Candidiasis ist meistens das erste Symptom in der frühen Kindheit und betrifft vor allem die Nägel und Mundschleimhäute. Der Hypoparathyreoidismus tritt meist erst im späteren Kindesalter auf, wie auch die Nebenniereninsuffizienz in der Regel erst in der Adoleszenz zu finden ist. Ungefähr 5 % der Patienten zeigen als erstes Symptom eine autoimmune Nebenniereninsuffizienz. Weitere autoimmunologisch bedingte Phänomene sind eine Alopezie, Vitiligo, Gastritis mit oder ohne perniziöse Anämie, hämolytische Anämien, chronische Durchfälle oder ein hypergonadotroper Hypogonadismus. Seltener treten Hepatitis, Thyreoiditis, Nephritis, Myositis, Zahnschmelzhypoplasien, Autosplenektomien oder ein Diabetes mellitus Typ 1 auf. Gefürchtet ist hingegen das Auftreten einer Keratokonjunktivitis oder einer oralen oder ösophagealen Neoplasie.
Die Ausprägung und das zeitliche Auftreten der Symptome sind höchst variabel, wodurch die Diagnose sehr erschwert werden kann.
Ursache von APECED sind inaktivierende Mutationen des im lymphatischen Gewebe exprimierten AIRE-Gens, das autoimmun-regulatorische Funktionen aufweist. In der deutschen Bevölkerung sind genetisch gesicherte Formen sehr selten. In anderen Ländern werden hingegen Prävalenzen von 1:15.000 bis zu 1:9000 beobachtet.

Autoimmunpolyendokrinopathie Typ 2 (Schmidt-Syndrom)

Die Autoimmunpolyendokrinopathie Typ 2 umfasst die relativ häufige Kombination einer Autoimmunadrenalitis mit einer Thyreoiditis und/oder einem Diabetes mellitus Typ 1. Die Erkrankung scheint bei Frauen häufiger aufzutreten. Das Schmidt-Syndrom ist mit den gleichen HLA-Haplotypen assoziiert wie die Autoimmunadrenalitis. In bis zu 25 % der Fälle gibt es eine Assoziation mit einer primären Ovarialinsuffizienz.

Exogene Ursachen einer primären Nebenniereninsuffizienz

Infektionen

Die Tuberkulose der Nebennierenrinde ist der Prototyp einer durch Infektionen verursachten primären Nebenniereninsuffizienz. Heute spielt die Tuberkulose jedoch keine wesentliche Rolle mehr in der Differenzialdiagnose der adrenalen Insuffizienz. Eine gewisse Relevanz haben Pilzinfektionen (Histoplasmose) oder virale Erreger wie Zytomegalievirus (CMV) und HIV, die eine akute oder chronische Nebenniereninsuffizienz auslösen können.

Blutungen

Nebennierenblutungen werden gelegentlich nach traumatischen Geburten vor allem bei makrosomen Kindern beobachtet. Die Diagnose kann am einfachsten sonografisch gestellt werden und muss von einer renalen Affektion wie einer Nierenvenenthrombose abgegrenzt werden. Hierbei ist die Untersuchung des Urins hilfreich.
Die häufigste Ursache für Nebennierenblutungen im weiteren Kindesalter ist eine Meningokokken-Sepsis (Waterhouse-Friedrichsen-Syndrom).
Falls das Krankheitsbild überlebt wird, verbleibt gelegentlich zumindest eine partielle chronische Nebenniereninsuffizienz.

Differenzialdiagnostisches Vorgehen bei primärer Nebenniereninsuffizienz

Für das differenzialdiagnostische Vorgehen bei primärer Nebenniereninsuffizienz müssen das Alter des Patienten, assoziierte Auffälligkeiten, insbesondere der Geschlechtsentwicklung oder neurologische Auffälligkeiten, ein begleitender Mineralokortikoidmangel oder -exzess und assoziierte Endokrinopathien, insbesondere autoimmuner Genese, bedacht werden.
Eine Nebenniereninsuffizienz mit Salzverlust innerhalb der ersten Lebenswochen macht eine genetische Störung der Steroidhormonsynthese oder der Nebennierenentwicklung (kongenitale Nebennierenhypoplasie) am wahrscheinlichsten. Bei Vorliegen einer Mindervirilisierung (46,XY-DSD) muss differenzialdiagnostisch am ehesten an einen StAR-Defekt gedacht werden, gefolgt von einem CYP11A1- oder HSD3B2-Defekt. Bei verstärkter Virilisierung eines weiblichen Neugeborenen liegt am ehesten ein 21-Hydroxylase-Mangel vor. Bei einer Nebenniereninsuffizienz mit Salzverlust innerhalb der ersten Lebenswochen bei einem männlichen Neugeborenen mit normaler Genitalentwicklung liegt am ehesten ein 21-Hydroxylase-Mangel vor, gefolgt von einem DAX-1-Defekt. Ein isolierter Kortisolmangel ohne begleitenden Mineralokortikoidmangel in der Neonatal- oder Säuglingszeit lässt am ehesten an einen familiären Glukokortikoidmangel Typ 2 denken.
Eine primäre Nebenniereninsuffizienz im Kleinkindesalter beim Jungen sollte zur Bestimmung der überlangkettigen Fettsäuren führen, um eine X-chromosomale Adrenoleukodystrophie auszuschließen. Differenzialdiagnostisch bei beiden Geschlechtern sind nichtklassische Formen des StAR- oder CYP11A1-Mangels, NNT-Mutation oder ein Triple-A-Syndrom abzuklären. Ab dem Schulalter dominiert die autoimmune Adrenalitis und die Bestimmung der Nebennierenantikörper sollte der erste Schritt sein. Bei Jungen sollte zudem eine Bestimmung der VLCFA erfolgen. Bei negativen Befunden sollte an eine NNT-Mutation oder ein Triple-A-Syndrom gedacht werden. Bei isoliertem Glukokortikoidmangel wären differenzialdiagnostisch ein familiärer Glukokortikoidmangel Typ 1, Störungen bei der Bewältigung von oxidativem Stress durch Mutationen im NNT- oder TXNRD2-Gen und nichtklassische Verläufe bei StAR und CYP11A1 möglich.

Therapie der Nebenniereninsuffizienz

Zwei grundlegende Therapieprinzipien kann man als substitutive und suppressive Steroidtherapie bei Nebenniereninsuffizienz bezeichnen. Die substitutive Therapie kann bei allen Erkrankungen angewendet werden, die zu keiner übermäßigen Androgen- oder Mineralokortikoidbiosynthese führen. Es handelt sich hierbei um eine reine Ersatzbehandlung der fehlenden Glukokortikoide bzw. Mineralokortikoide. Ziel der suppressiven Therapie ist die Unterdrückung einer vermehrter Androgen- bzw. Mineralokortikoidsynthese. In der Folge werden bei dieser Therapieform höhere Glukokortikoidmengen benutzt. Nebenwirkungen sind bei dieser Therapieform somit eher zu erwarten.
Substitutive Therapie
Das physiologische Hydrokortison (= Kortisol) ist vor Abschluss des Längenwachstums das Glukokortikoid der Wahl. Die endogene Syntheserate von Kortisol liegt bei ca. 6–7 mg/m2 KOF und Tag. Zur Imitierung der zirkadianen Kortisolausschüttung empfiehlt sich ab dem Kleinkindalter eine Dosisverteilung von 50 % frühmorgens, 25 % mittags und 25 % spätnachmittags. Bei Neugeborenen und jungen Säuglingen sollte die Dosis gleich verteilt auf 3 Gaben gegeben werden. Als Mineralokortikoid steht Fludrokortison zur Verfügung. Die Richtdosis liegt zwischen 50–200 μg/Tag, wobei der gewichtsbezogene Mineralokortikoidbedarf umso höher ist, je jünger die Kinder sind. Die zusätzliche Gabe von Kochsalz in den ersten 6 Lebensmonaten kann unter Umständen hilfreich sein (Dosis: 0,5–1 g/Tag).
Substitutive Steroidtherapie bei Kindern im Wachstumsalter
  • Hydrokortison: 8–10 mg/m2 KOF und Tag in 3 Einzeldosen (50 %–25 %–25 %)
  • Fludrokortison: 50–200 μg/Tag in 1–2 gleichen Einzeldosen
Suppressive Therapie
Auch hier ist Hydrokortison Mittel der Wahl. Als Richtdosis sind 10–15 mg/m2 KOF und Tag anzunehmen, die auf 3 Einzeldosen verteilt werden sollten. Höhere Dosierungen führen zur Beeinträchtigung des Wachstums. In Anlehnung an den zirkadianen Rhythmus erscheint eine Dosisverteilung von 50 %–25 %–25 % sinnvoll, wobei die morgendliche Dosis möglichst früh gegeben werden sollte. Bei ungenügender Compliance oder unzureichender Nebennierensuppression kann nach Abschluss des Längenwachstums, nur in Ausnahmefällen vorher, die Therapie auf das länger und stärker wirksame Prednisolon (2–3,5 mg/m2 KOF und Tag in 2 Einzeldosen) oder Dexamethason (0,15-0,25 mg/m2 KOF und Tag in 1 Einzeldosis abends) umgestellt werden. Dabei entspricht 1 mg Prednisolon etwa 5 mg Hydrokortison und 1 mg Dexamethason etwa 70–80 mg Hydrokortison. Hydrokortison bleibt jedoch stets Mittel der ersten Wahl, da die potenteren Glukokortikoide ein ungünstigeres Nebenwirkungsprofil aufweisen. Zur Substitution des Mineralokortikoidmangels steht Fludrokortison zur Verfügung. Die benötigte Dosis ist altersabhängig und individuell zu titrieren. Die Richtdosis liegt zwischen 50 und 200 μg/Tag. Die zusätzliche Gabe von Kochsalz in den ersten 6 Lebensmonaten kann nötig sein (Dosis: 0,5–1 g/Tag). Patienten mit nichtklassischem Enzymdefekt (Abschn. 3.4) benötigen in der Regel Hydrokortison in einer Dosis von 7–10 mg/m2 KOF und Tag. Eine Mineralokortikoidgabe ist nicht erforderlich.
Suppressive Steroidtherapie bei Kindern im Wachstumsalter
  • Globale Insuffizienz
    • Hydrokortison: 10–15 mg/m2 KOF und Tag in 3 Einzeldosen (50 %–25 %–25 %)
    • Fludrokortison: 50–200 μg/Tag in 1–2 Einzeldosen
  • Partielle Insuffizienz (nichtklassische Enzymdefekte)
    • Hydrokortison: 7–10 mg/m2 KOF und Tag in 2–3 Einzeldosen
Stressmedikation und Notfalltherapie
Patienten mit Nebennierenrindeninsuffizienz sind im Stress von einer Addison-Krise bedroht. Studien zeigen, dass Kinder bei körperlichen Anstrengungen auch durch Hypoglykämien gefährdet sein könnten.
Cave
Eltern und Patienten müssen dahingehend geschult werden, dass in Phasen körperlichen Stresses (Infekte, Fieber etc.) die Hydrokortisondosis eigenständig und kurzfristig auf das 3- bis 5-Fache erhöht werden muss. Des Weiteren muss auf die regelmäßige Zufuhr von Kohlenhydraten geachtet werden.
Die Patienten müssen wissen, dass eine parenterale Glukokortikoidgabe erforderlich ist, falls eine orale Aufnahme oder Resorption (z. B. bei Gastroenteritis) nicht möglich ist. Regelhaft erhalten die Patienten einen Notfallausweis sowie Notfallmedikamente wie Prednison-Suppositorien und Hydrokortison-Ampullen für die häusliche i.m. Injektion. Die Eltern müssen als Laien im Notfallmanagement geschult werden. Das Aufziehen der Medikamente und die i.m. Injektion sollten geübt werden. Mittlerweile gibt es auch kurze Animationsfilme dazu (http://www.adrenals.eu, Stand: 15.09.2017). Als Richtdosis für die i.m. Gabe gelten 25 mg Hydrokortison bei Säuglingen, 50 mg i.m. bis zum Schulalter und 100 mg i.m. ab dem Schulalter.
Die Therapie darf niemals unterbrochen werden!
Für größere geplante operative Eingriffe bei manifester Nebennierenrindeninsuffizienz ist eine gut geplante perioperative medikamentöse Prophylaxe einer Addison- und Salzverlustkrise mit Hydrokortison erforderlich. Ausreichende Analgesie und gute Hydrierung sind wichtige Grundvoraussetzungen. Kinder zeigen unter Anästhesie und kleineren chirurgischen Eingriffen einen Kortisolanstieg um ca. das 3- bis 5-Fache. Wichtig ist zu wissen, dass der höchste Kortisolanstieg in der unmittelbaren Post-OP-Phase nachweisbar ist (Hsu et al. 2012).
Perioperative Hydrokortisontherapie zur Prophylaxe einer Nebennierenkrise bei Operationen
  • Prä-OP-Tag: normale Hydrokortisondosis, aber doppelte Abenddosis.
  • OP-Tag: 3- bis 5-Faches der normalen Hydrokortisontagesdosis bzw. 30–50 mg/m2 KOF. Die niedrigere Dosisempfehlung gilt für kleine Eingriffe oder Bildgebung in Sedierung (z. B. Endoskopien, Punktionen, Bildgebung in Sedierung), die höhere Dosis für chirurgische Eingriffe.
  • Die Hälfte der errechneten Menge wird als Dauerinfusion über 12 h verabreicht, beginnend am frühen Morgen bzw. ca. 1 h vor Anästhesie. Die andere Hälfte wird zu jeweils gleichen Teilen (je ¼ der Gesamtmenge) als Bolus zu Beginn und zum Ende der Operation verabreicht.
  • Im Anschluss an die 12-stündige Dauerinfusion Gabe der 1,5-fachen Hydrokortisontagesdosis bzw. 15 mg/m2 KOF für die nächsten 12 h als Dauerinfusion.
  • Ab dem nächsten Tag doppelte orale Hydrokortisondosis für die folgenden 48 h, danach weiter mit der normalen Menge.
  • Bei sehr großen Eingriffen („major surgery“: 2-Höhlen-Eingriffe, kardiochirurgische Eingriffe mit Herzlungenmaschine etc.): Dauerinfusion mit 100 mg/m2 KOF und 24 h, zusätzlich jeweils 25 mg/m2KOF als Bolus unmittelbar vor Anästhesie und nach dem Eingriff.
Genauso wichtig wie eine adäquate Stressdosis sind gute Hydrierung und ausreichende Schmerzmedikation!
Diese Vorgabe kann in Abhängigkeit von Art und Länge der Operation, bestehenden Schmerzen oder Komplikationen an den Einzelfall adaptiert werden. Weiter sind regelmäßige Kontrollen der Elektrolyte und des Blutzuckers erforderlich. Eine begleitende Infusion, wie z. B. Glukose 10 %/ NaCl 0,9 % 1:1, kann länger erforderlich sein.
Eine manifeste Addison-Krise und/oder Salzverlustkrise bedarf der intensivmedizinischen Therapie. Neben allgemeinen Maßnahmen wie Volumenexpansion und Natriumsubstitution ist die Zufuhr von Hydrokortison essenziell. Ist kein Hydrokortison vorhanden, sollte Prednison verwendet werden, bei dem allerdings eine höhere Natriumsubstitution nötig ist. Schwere Hyperkaliämien müssen mit Kalzium, Salbutamol, Glukose/Insulin, Ionenaustauschern oder im Extremfall per Dialyse behandelt werden.
Hydrokortisontherapie bei manifester Addison-Krise und Salzverlustkrise
1.
Initialer Hydrokortisonbolus
  • <6 Monate: 25 mg i.v.
  • 6 Monate bis 6 Jahre: 50 mg i.v.
  • >6 Jahre: 100 mg i.v.
 
2.
Gefolgt von der 100 mg/m2/Tag als Dauerinfusion kontinuierlich über 24 h
 
3.
Volumen initial 10–20 ml/kg KG NaCl 0,9 %, je nach Blutdruck und Hydrierungsstatus als Bolus aus der Hand oder als Kurzinfusion über 30–60 min, ggf. wiederholen
 
4.
NaCl 0,9 % über die nächsten 6 h, danach je nach Ergebnis der Elektrolytkontrollen Glukose 10 %/ NaCl 0,9 % 1:1. Flüssigkeitsmenge pro 24 h (initialer Bolus mit eingerechnet): ca. 2-Faches des normalen Tagesbedarfs bzw. Tagesbedarf plus 5 % des Körpergewichts
 
Wegen der mineralokortikoiden Wirkung von Hydrokortison ist eine zusätzliche Fludrokortisongabe nicht notwendig!
Zur sekundären Nebenniereninsuffizienz sei auf Kap. „Hypothalamus und Hypophyse: Anatomie, Physiologie und Erkrankungen“ verwiesen.
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