Pädiatrische Endokrinologie und Diabetologie
Autoren
Heiko Krude und Annette Grüters-Kieslich

Schilddrüse: Biochemische und physiologische Grundlagen

Schilddrüsenhormone regulieren eine Vielzahl physiologischer Prozesse und sind wesentlich für die Entwicklung und das Wachstum von Kindern. Hierbei ist in ganz besonderer Weise die frühe ZNS-Reifung von einer normalen Schilddrüsenfunktion abhängig. Die zentrale Rolle der Schilddrüsenhormone zeigt sich bei der klinischen Ausprägung der unbehandelten angeborenen Hypothyreose. Hierbei sind der Kleinwuchs, die schwere motorische und kognitive Entwicklungsstörung, die Adipositas und die Depression eindrückliche Zeichen der physiologischen Bedeutung der Schilddrüsenhormone. Tritt eine schwere Hypothyreose im Kindes- oder Adoleszentenalter auf – z. B. durch eine Hashimoto-Thyreoiditis – ist die weitere kognitive Entwicklung nicht beeinträchtigt; allerdings ist dann das somatische Wachstum verzögert, das ggf. auch bei adäquater Therapie zu einer geringeren Endgröße führt.
Schilddrüsenhormone regulieren eine Vielzahl physiologischer Prozesse und sind wesentlich für die Entwicklung und das Wachstum von Kindern. Hierbei ist in ganz besonderer Weise die frühe ZNS-Reifung von einer normalen Schilddrüsenfunktion abhängig (Grosse und Van Vliet 2011). Die zentrale Rolle der Schilddrüsenhormone zeigt sich bei der klinischen Ausprägung der unbehandelten angeborenen Hypothyreose. Hierbei sind der Kleinwuchs, die schwere motorische und kognitive Entwicklungsstörung, die Adipositas und die Depression eindrückliche Zeichen der physiologischen Bedeutung der Schilddrüsenhormone. Tritt eine schwere Hypothyreose im Kindes- oder Adoleszentenalter auf – z. B. durch eine Hashimoto-Thyreoiditis –, ist die weitere kognitive Entwicklung nicht beeinträchtigt; allerdings ist dann das somatische Wachstum verzögert, das ggf. auch bei adäquater Therapie zu einer geringeren Endgröße führt (Rivkees et al. 1988).
Sehr früh in der Evolution spielen Schilddrüsenhormone bereits eine zentrale Rolle für die somatische Entwicklung. Hierbei wird durch die Wirkung der Schilddrüsenhormone – z. B. beim Lanzettfisch – die Induktion der Metamorphose gesteuert. So wurde die Wirkung der Schilddrüsenhormone bei der Metamorphose von der Kaulquappe zum Frosch erstmals beschrieben. Neben der Regulation der somatischen Entwicklung haben die Schilddrüsenhormone bei einer Vielzahl von Spezies eine zentrale Funktion bei der Reproduktion. Beim Menschen zeigt sich dies in der ausbleibenden Pubertät bzw. der Infertilität bei schwerer Hypothyreose.

Synthese der Schilddrüsenhormone

Vorläufer der Schilddrüsenhormone finden sich bereits in bestimmten Algenarten. Hierbei werden durch das im Meerwasser reichlich vorhandene Jod Proteine der Algen jodiniert, ohne dass man bisher eine bestimmte physiologische Funktion für diese jodinierten Proteine der Algen beschreiben konnte. In höheren Lebewesen findet sich dann das Schilddrüsenhormon im eigentlichen Sinne, das durch zwei jodinierte, gekoppelte Tyrosinringe mit einer Säure- und einer Aminogruppe charakterisiert ist. Im Falle des Thyroxins (T4) sind 4 Positionen und beim Trijodthyronin (T3) drei Positionen dieser Doppel-Tyrosinringe jodiniert (Abb. 1). Das rezeptoraktive Hormon ist die dreifach jodinerte Variante T3. Hierbei muss allerdings die genaue Position der Jodatome berücksichtigt werden: Liegt eine doppelte Jodinierung des äußeren Ringes vor, bei nur einfacher Jodinierung des inneren Rings, handelt es sich um das sog. „reverse T3“ (rT3), das ebenso wie das T4 nicht rezeptorbindungsfähig ist. Beim oben erwähnten Lanzettfisch findet sich als aktives Hormon die reine Säure des T3, bei der die Aminogruppe fehlt; dieses „TRIAC“ genannte Schilddrüsenhormon ist rezeptoraktiv und kann auch in geringen Mengen beim Menschen nachgewiesen werden. Interessanterweise findet sich bei allen Tierspezies eine Schilddrüsenhormonvariante; lediglich die Insekten weisen kein Schilddrüsenhormon auf (Maenhaut et al. 2015).
Die Schilddrüsenhormone werden durch Zellen synthetisiert, die das Enzym Schilddrüsenperoxidase (TPO) exprimieren – die sog. Thyreozyten (Maenhaut et al. 2015). Die Thyreozyten sind bei höheren Tieren zu Follikeln assoziiert, in deren Lumen die Schilddrüsenhormonsynthese extrazellulär stattfindet (Abb. 2). Hierbei katalysiert die TPO die Bindung der Jodatome an die Tyrosinringe des im Follikellumen hoch konzentriert vorliegenden Matrixproteins Thyreoglobulin (Tg). Jod wird in der Physiologie ausschließlich zur Synthese der Schilddrüsenhormone verwendet. Eine ausreichende Jodversorgung ist die Grundvoraussetzung für eine normale Schilddrüsenhormonbiosynthese. Die Organisation der Thyreozyten in Follikel erlaubt es, im Lumeninneren Jodid zu akkumulieren und zu speichern. Für die Jodaufnahme in die Thyreozyten und dann weiter ins Follikellumen sind aktive Transportvorgänge notwendig. Die aktive Jodaufnahme in die Thyreozyten aus der Blutbahn erfolgt durch den Natrium-Jod-Symporter NIS (SLC5A5-Gen), der Transport ins Lumeninnere wahrscheinlich durch das Transportprotein Pendrin (SLC26A4-Gen). Bei einem genetischen Defekt der jeweiligen Transportproteine resultiert eine intrafollikuläre Jodmangelsituation, die – je nach exogener Jodversorgung – zu einer schweren Hypothyreose führen kann (Targovnik et al. 2017). Hohe Konzentrationen von Jodid im Serum können die Jodaufnahme durch NIS hemmen (Wolff-Chaikoff-Effekt) und die T4-Synthese und Hormonsekretion reduzieren.
Das „Schilddrüsenprohormon“ T4 – es wird erst durch die Abspaltung des 4. Jod zum aktiven T3 – stellt das primäre Produkt der Hormonsynthese der Schilddrüsenfollikel dar. Es wird je nach Bedarf durch Hydrolyse des jodinierten Tg sezerniert; auch hierbei bedarf es eines aktiven Transports aus den Thyreozyten in die Blutbahn. Die T4-Sekretion ist stark altersabhängig, sodass bei einer Hypothyreose je nach Alter unterschiedliche Dosierungen gewählt werden müssen, um die Schilddrüsenfunktion zu ersetzen. Die Dosierung schwankt hierbei von 10 μg/kg Körpergewicht bei Neugeborenen bis zu 1 μg/kg bei Erwachsenen.
Die Schilddrüse kann ebenfalls das aktive T3 sezernieren; es entsteht durch unvollständige Jodierung der Tyronsinreste des Tg. Der T3-Anteil der Follikelsynthese scheint reguliert zu sein, da bei einer Hypothyreose relativ mehr T3 sezerniert wird.

Regulation der Schilddrüsenfunktion

Erst relativ spät im Verlauf der Evolution – wahrscheinlich mit Auftreten der Kiefer-Fische – findet sich eine übergeordnete Regulation der Thyreozytenfunktion durch das thyreoideastimulierende Hormon (TSH). TSH gehört zu den Glykoproteinhormonen (GPH) und besteht aus einer GPH-gemeinsamen α-Untereinheit und einer TSH-spezifischen β-Untereinheit. TSH wird in der Hypophyse von thyreotropen Zellen gebildet und durch T3 supprimiert. Das TSH wirkt über den TSH-Rezeptor, einen G-Protein-gekoppelten Rezeptor in der Schilddrüsenzellmembran (Kleinau et al. 2013). Durch Bindung des TSH werden verschiedene intrazelluläre Signalwege aktiviert. Hierbei führt die Aktivierung des G-α-s über cAMP zu einer Synthesesteigerung der Schilddrüse, während das Wachstum der Schilddrüsenfollikel eher durch den G-α-q-Signalweg über IP3 stimuliert wird. Die zentrale Bedeutung des TSH für die Schilddrüsenfunktion des Menschen zeigt sich in der schweren Hypothyreose, die bei einem angeborenen Fehlen des TSH bzw. des TSH-Rezeptors resultiert. Dies gilt ebenfalls für eine pathologische Überaktivierung des TSH-Rezeptors. So können beim Morbus Basedow TSH-Rezeptor-stimulierende Antikörper an den TSH-Rezeptor binden und eine schwere Hyperthyreose auslösen. Auch finden sich aktivierende Mutationen des TSH-Rezeptors, die ebenfalls zu einer schweren Hyperthyreose führen können.
TSH wird in der Hypophyse durch das hypothalamische Peptid Thyreotropin-Releasing-Hormon (TRH) stimuliert, dessen Produktion ebenfalls durch T3 negativ reguliert wird. Hierdurch ergibt sich eine doppelt negative Rückkopplungsschleife auf Ebene des Hypothalamus und der Hypophyse. Entsprechend der individuellen hypophysären und hypothalamischen T3-Empfindlichkeit stellt sich ein konstantes Verhältnis von TSH und T4/T3 im Serum ein. Bereits geringe Abweichungen der T4- und T3-Produktion führen zu einer gegenregulatorischen Auslenkung des TSH-Wertes, die dann über einen weiten Bereich die Serumwerte des T4 und T3 konstant halten können. Erst bei einer Ausschöpfung der Regulationskapazität resultiert eine manifeste Hypo- bzw. Hyperthyreose mit erniedrigten bzw. erhöhten T4- und T3-Werten. Bei genetischen Defekten der zentralen TRH-/TSH-Regulation wie z. B. einer TRH-Rezeptor-Mutation oder einer β-TSH-Mutation sind die TSH-Werte im Serum zur Beurteilung einer Hypo- oder Hyperthyreose nicht mehr aussagekräftig. Dies muss bei der Beurteilung einer Schilddrüsenfunktionsstörung und bei der Behandlung einer zentralen Hypothyreose berücksichtigt werden (Beck-Peccoz et al. 2017).

Schilddrüsenentwicklung

In höheren Vertebraten, die nicht im jodreichen Meerwasser leben, sind im Unterschied zu Fischen und Amphibien die Schilddrüsenfollikel zu einer Organstruktur zusammengeschlossen, der eigentlichen Schilddrüse. Diese befindet sich nur bei Säugetieren in der vorderen Halsregion in direkter Nachbarschaft zur Trachea und den Karotiden, bei Nicht-Säugetieren, z. B. Vögeln, liegt die Schilddrüse im Mediastinum.
Die menschliche Schilddrüse entwickelt sich aus einer medianen Anlage aus dem Mundboden im frühen Embryo in enger Nachbarschaft zum Ausflusstrakt des sich entwickelnden Herzens. Nachdem die Anlage zunächst in Herznähe verbleibt, führen dynamische Repositionierungen letztendlich zu der endgültigen Lage im Halsbereich vor der Trachea. Bei einem etwa 70 Tage alten Embryo kann bereits eine Jodaufnahme und die Expression des TSH-Rezeptors, des Tg und des TPO nachgewiesen werden (Szinnai et al. 2007). Die Entwicklung der Schilddrüse ist abhängig von der zeitlich und örtlich abgestimmten Expression von Transkriptionsfaktoren: NKX2-1 (TTF-1), FOXE-1 (TTF-2) und PAX-8 (Abb. 3). Die zentrale Bedeutung dieser Transkriptionsfaktoren für die spezifische Entwicklung der Thyreozyten und der Schilddrüse konnte in verschiedenen Tiermodellen nachgewiesen werden. „Knock-out-Mäuse“ ohne NKX2-1-Funktion weisen z. B. eine Athyreose, „Knock-out-Mäuse“ für PAX8 eine ausgeprägte Hypoplasie und „Knock-out-Mäuse“ für FOXE-1 eine Athyreose, Ektopie oder Hypoplasie der Schilddrüse auf. Die Bedeutung dieser Transkriptionsfaktorgene konnte auch für den Menschen gezeigt werden, da Mutationen zu einer angeborenen Hypothyreose führen (De Felice und Di Lauro 2011).

Schilddrüsenhormontransport, -metabolismus und -wirkung

Die Schilddrüsenhormone im Serum sind zu einem großen Teil an Proteine gebunden; hierzu zählen das thyroxinbindende Globulin (TBG), Präalbumin (Transthyretin) und Albumin. Die proteingebundenen Hormone befinden sich in einem Equilibrium mit den freien Hormonen. Die TBG-Spiegel sind bei Kindern höher als bei Erwachsenen. Ein Mangel an TBG durch genetische Defekte führt nicht zu einer klinisch manifesten Hypothyreose, da die freien Hormonspiegel unverändert sind; differenzialdiagnostisch ist ein solcher Mangel relevant, da sich extrem niedrige Gesamtschilddrüsenhormonspiegel finden bei aber normalen Werten für freies T4 und freies T3 Hormone.
Thyroxin ist ein Prohormon, da es selbst nicht rezeptoraffin ist. Erst die Dejodierung von T4 durch die Dejodasen 1 und 2 ergibt das rezeptoraktive T3. Im Gegensatz dazu führt die Dejodinierung durch die Dejodase 3, die eine gezielte Abspaltung der Jodatome vom inneren Ring katalysiert, zum rezeptorinaktiven reversen T3. Darüber hinaus metabolisiert die Dejodase 3 das aktive T3 in das inaktive T2. Die Dejodierung kann bereits in der Schilddrüse sowie in den Zielzellen der Schilddrüsenhormonwirkung stattfinden. Je nach Expressionslevel der unterschiedlichen Dejodinasen kann organ- und zellspezifisch der lokale Gehalt an aktivem T3 eingestellt werden (Gereben et al. 2008). Wie diese lokale Justierung der Schilddrüsenhormonwirkung von den Zielzellen lokal reguliert wird, ist noch nicht bekannt. Eine Erkrankung, die mit einer Mutation einer der drei Dejodasen einhergeht, ist bisher nicht beschrieben worden. Dejodasen sind Seleno-Enzyme, die einen sehr komplexen Syntheseweg aufweisen. Eine Mutation in einem der hierbei notwendigen Enzyme (SECISBP2) konnte mit einer reduzierten Dejodinaseaktivität und auffälligen Schilddrüsenhormonwerten assoziiert werden; allerdings war das Krankheitsbild dieser Mutationsträger nur sehr gering ausgeprägt.
Schilddrüsenhormone werden nach Konjugierung und Sulfatierung mit dem Urin und dem Stuhl ausgeschieden bzw. durch weitere Dejodierung (DEHAL) wird das Jod für die Neusynthese von Schilddrüsenhormon in der Schilddrüse wieder zur Verfügung gestellt. Die sehr seltenen Schilddrüsenfunktionsstörungen, die bei einem genetischen Defekt der DEHAL resultieren, zeigen die Bedeutung dieses Recyclingmechanismus des Jods für den Menschen.
Die freien Hormone gelangen über spezifische Transporter der Plasmamembran in die Zielzellen (Abb. 4). Dieser Transport, der erst seit ca. 15 Jahren bekannt ist – zuvor war davon ausgegangen worden, dass Schilddrüsenhormone die Zellmembranen der Zielzellen frei überwinden können – ist ein aktiver Prozess. Mittlerweile sind mehr als 10 verschiedene Transportproteine bekannt, die zu verschiedenen Membrantransporterfamilien gehören und in den meisten Fällen mehrere unterschiedliche Moleküle transportieren. Der Monocarboxylattransporter 8 (MCT8) ist exklusiv für den Transport der Schilddrüsenhormone verantwortlich. Ein Defekt des X-chromosomalen MCT8-Gens führt bei den betroffenen Jungen zu massiven Störungen der motorischen und kognitiven Entwicklung (Groeneweg et al. 2017).
Die Wirkung der Schilddrüsenhormone erfolgt über nukleäre Rezeptoren (TR), die als Transkriptionsfaktoren fungieren und eine Vielzahl an Zielgenen regulieren. Hierbei ist es von Bedeutung, dass die Rezeptoren auch ohne Hormonbindung vielfältige Regulationsfunktionen übernehmen – meist eine Inhibition der Zielgene – und dass diese Wirkung durch die Hormonbindung moduliert wird. Dies erklärt den Umstand, dass in Mausmodellen, die eine komplette Deletion der Rezeptoren aufweisen, viel geringere Veränderungen auftreten als in Modellen, in denen die Bindung des Hormons an den Rezeptor aufgehoben wurde, und so die Inhibitionswirkung der Rezeptoren nicht inhibiert werden kann.
Beim Menschen werden zwei genetisch distinkte Rezeptoren unterschieden, auf Chromosom 17 der α-Rezeptor (TRα) und auf Chromosom 3 der β-Rezeptor (TRβ). Die Schilddrüsenhormonrezeptoren liegen meist als Dimere und Heterodimere vor, insbesondere mit dem Retinoid-X-Rezeptor. Die beiden Rezeptortypen können jeweils unterschiedliche Zielgene regulieren und zeigen dabei eine organ- und zellspezifische Expression. Über die differenzielle Expression der beiden Rezeptoren kann so eine sehr fein regulierbare Schilddrüsenhormonwirkung für die jeweilige Zielzelle erreicht werden. Mutationen sind für beide Rezeptoren bekannt mit jeweils unterschiedlicher Ausprägung. Da nur der TRβ für die Regulation der TSH-Schilddrüsenachse verantwortlich ist, zeigen sich bei den TRβ-Mutationen Veränderungen der Serumschilddrüsenwerte, nicht aber bei Mutationen des TRα (Dumitrescu und Refetoff 2015).

Entwicklung der Schilddrüsenfunktion

Die Schilddrüsenhormonbiosynthese der fetalen Schilddrüse ist bis zur 18–20. Schwangerschaftswoche (SSW) gering. Danach steigt die Jodaufnahme durch die Follikelzellen, und die T4-Serumkonzentrationen steigen bis zum Ende der Gestation kontinuierlich an. Die fetalen T3-Serumkonzentrationen bleiben bis zum Ende der Schwangerschaft niedrig und steigen erst kurz vor der Entbindung auf 50 ng/dl (0,77 nmol/l) im Nabelschnurblut an. Postnatal steigen die T3- und T4-Serumkonzentrationen in den ersten 24–36 Stunden an. Das fetale Serum-TSH steigt von niedrigen Spiegeln in der 20. SSW auf Spiegel von bis zu 10 mU/l zum Geburtstermin an. Unmittelbar nach der Geburt steigt es im Rahmen der Kälteadaptation akut auf bis zu 70 mU/l an und bleibt in den ersten 2 Tagen mit Werten bis zu 20 mU/l erhöht.
Während der Präpubertät und Pubertät steigt der Bedarf an Schilddrüsenhormon und die Produktion steigt entsprechend an. Die Schilddrüsengröße nimmt in der Entwicklung entsprechend dem Wachstum des Körpers zu, von ca. 1 ml bei Geburt bis zu 5 ml mit 10 Jahren mit einer deutlichen Zunahme des Jodgehalts. Die gesamten und freien Hormonspiegel des T4 und T3 zeigen einen leichten altersabhängigen Verlauf und nehmen bei Mädchen zur Pubertät etwas zu und insgesamt von der Geburt zum Erwachsenenalter ab. Daher müssen zur Beurteilung von Schilddrüsenwerten die entsprechenden altersangepassten Normalwerte verwendet werden. Eine sehr gute Quelle dieser Schilddrüsenhormon- und TSH-Referenzwerte ist die KIGGS-Studie zur Kindergesundheit des Robert-Koch-Instituts (https://www.rki.de/DE/Content/Gesundheitsmonitoring/Gesundheitsberichterstattung/GBEDownloadsB/KiGGS_Laborparameter.pdf?__blob=publicationFile).
Literatur
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