Schilddrüsenneoplasien bei Kindern und Jugendlichen
Verfasst von: Heiko Krude und Annette Grüters-Kieslich
Schilddrüsenknoten sind im Kindesalter relativ häufig, Schilddrüsenkarzinome dagegen sehr selten. Eine populationsbezogene Ultraschallscreening-Studie hat in Deutschland eine Prävalenz von Knoten > 1 cm von 0,6 in 100 Kindern und Jugendlichen ergeben. In neueren Studien aus Japan mit hochauflösenden Ultraschallgeräten wurde eine Knotenprävalenz von 1 in 100 beschrieben. Nur ein Bruchteil dieser Knoten ist maligne. In der japanischen Studie, in der Knoten per Ultraschall und Feinnadelbiopsie nachuntersucht wurden, fand sich eine Malignitätsrate von nur 4 %. Die Malignitätsrate bei klinisch auffallenden Knoten, die im Mittel einen Durchmesser von 20 mm aufweisen, liegt dagegen bei 20–25 %. Bei häufigem Einsatz der Schilddrüsensonografie werden aktuell sehr viele der gutartigen kleinen Schilddrüsenknoten zufällig diagnostiziert (Schilddrüseninzidentalome). Die richtige Beurteilung dieser Befunde mit der Notwendigkeit, differenzialdiagnostisch die häufigen gutartigen von den wenigen malignen Knoten abzugrenzen, stellt aktuell die größte Herausforderung auf dem Gebiet der Schilddrüsenneoplasien – nicht nur im Kindesalter – dar.
Schilddrüsenknoten sind im Kindesalter relativ häufig, Schilddrüsenkarzinome dagegen sehr selten. Eine populationsbezogene Ultraschallscreeningstudie hat in Deutschland eine Prävalenz von Knoten >1 cm von 0,6 in 100 Kindern und Jugendlichen ergeben (Liesenkötter et al. 1997). In neueren Studien aus Japan mit hochauflösenden Ultraschallgeräten wurde eine Knotenprävalenz von 1 in 100 beschrieben (Suzuki et al. 2016). Nur ein Bruchteil dieser Knoten ist maligne. In der japanischen Studie, in der Knoten per Ultraschall und Feinnadelbiopsie nachuntersucht wurden, fand sich eine Malignitätsrate von nur 4 % (Suzuki et al. 2016). Die Malignitätsrate bei klinisch auffallenden Knoten, die im Mittel einen Durchmesser von 20 mm aufweisen, liegt dagegen bei 20–25 % (Gupta et al. 2013; Mussa et al. 2015).
Bei häufigem Einsatz der Schilddrüsensonografie werden aktuell sehr viele der gutartigen kleinen Schilddrüsenknoten zufällig diagnostiziert („Schilddrüseninzidentalome“). Die richtige Beurteilung dieser Befunde mit der Notwendigkeit, differenzialdiagnostisch die häufigen gutartigen von den wenigen malignen Knoten abzugrenzen, stellt aktuell die größte Herausforderung auf dem Gebiet der Schilddrüsenneoplasien – nicht nur im Kindesalter – dar.
Das Auftreten eines malignen Schilddrüsenknotens ist altersabhängig. In der Altersgruppe unter 10 Jahren liegt die Inzidenz bei 1 in 1 Mio., bei Kindern von 10–14 Jahren bei 1 in 200.000 und bei Jugendlichen von 15–19 Jahren bei 1 in 75.000 (Rivkees et al. 2011). Findet sich bei Kindern und Jugendlichen ein bösartiger Knoten, ist er in 90 % ein papilläres Karzinom (PTC) bzw. eine follikuläre Variante des PTC und nur in 10 % ein follikuläres Karzinom (FTC). Diese Formen werden als differenzierte Schilddrüsenkarzinome zusammengefasst, die insgesamt eine sehr gute Prognose haben (Rivkees et al. 2011). Undifferenzierte Karzinome der Schilddrüse, die im Erwachsenenalter sehr bösartig verlaufen, treten im Kindesalter nicht auf. Weitere seltene Schilddrüsenmalignome sind die medullären Schilddrüsenkarzinome (die von C-Zellen ausgehen und aufgrund ihrer schwierigen Therapierbarkeit eine große Herausforderung darstellen) sowie Teratome, Lymphome und Metastasen.
Differenzierte Schilddrüsenkarzinome PTC/FTC
Die Prognose von Kindern mit papillär-follikulären Karzinomen ist sehr gut. So liegt die 30-Jahres-Überlebensrate bei Kindern und Jugendlichen bei über 90 % (Rivkees et al. 2011). Dies ist vor allem auf die gute Therapierbarkeit der differenzierten Karzinome – die den Jodtransporter NIS exprimieren – mittels Radiojodbehandlung zurückzuführen. Dank der ebenfalls bestehenden Therapierbarkeit durch eine Radiojodtherapie ist auch die Diagnose einer bereits lokal erfolgten Metastasierung in Lymphknoten des Halsbereichs, die bei über 60 % der Patienten vorliegt, für die Prognose nicht von Nachteil. Problematische Verläufe ergeben sich bei radiojod-refraktären Fernmetastasen z. B. in der Lunge.
Manifestation
Wenn maligne Schilddrüsenknoten klinisch auffallen, werden sie entweder getastet oder fallen als Vergrößerung im Halsbereich auf; dann sind sie meist größer als 2 cm und zeigen eine kapselnahe Lokalisation. Andere klinische Symptome können lokale Symptome sein wie ein Engegefühl und Schluckbeschwerden oder auch Heiserkeit; dann sind die Knoten meist deutlich größer. In Gesundheitssystemen mit geringer Ultraschallfrequenz sind die diagnostizierten Karzinome daher meist größer als 2 cm. Im Unterschied dazu finden sich z. B. in Deutschland momentan meist kleinere Schilddrüsenkarzinome, da sie in Ultraschalluntersuchungen zufällig diagnostiziert werden.
Diagnose
In der weiteren Abklärung von Knoten spielt die Sonografie eine zentrale Rolle (Abb. 1), da sich aus dem Ultraschallbefund die Indikation für eine anschließende Biopsie oder eine Thyreoidektomie ergibt. Absolute Kriterien zur Vorhersage der Malignität liegen auch für das Kindes- und Jugendalter nicht vor; allerdings kann mit den in internationalen Leitlinien beschriebenen relativen Kriterien (Lim-Dunham et al. 2017) eine positive Malignitätsvorhersage von über 90 % erreicht werden.
Abb. 1
Sonografiebilder verschiedener Knoten. (Zur Verfügung gestellt von Dr. Stäblein)
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Nach einer sonografischen Verdachtsdiagnose für Malignität sichert die Feinnadelbiopsie die Diagnose. Eine Feinnadelbiopsie muss von einem sehr erfahrenen Untersucher – meist kein Pädiater – durchgeführt werden, da die Probengewinnung ganz entscheidend für die Aussagefähigkeit des Punktats ist.
Die weitere genetische Aufarbeitung der Biopsieproben soll in Zukunft die positive Prädiktionsrate der Feinnadelbiospie noch erhöhen. Hierfür werden zunehmend Mutationen der differenzierten Karzinome in bekannten tumorassoziierten Genen charakterisiert. So werden somatische Ras-Mutationen bei papillär-follikulären Karzinomen nachgewiesen und auch Aktivierungen der Tyrosinkinase(TRK)-Rezeptoren (als RET/PTC) kommen vor. Zytogenetische Veränderungen sind mit RET/PTC und „TRK-Rearrangements“ oder Translokationen assoziiert. RET/PTC-Rearrangements sind charakteristisch für papilläre Karzinome und haben einen aggressiveren Verlauf. Es kommen RET/PTC-3 häufiger nach Strahlenexposition vor, und RET/PTC-1 und RET/PTC-2-Typ-Rearrangements sind bei spontanen, nicht strahleninduzierten Tumoren häufiger.
Therapie
Zeigt sich ein eindeutiger Hinweis für einen malignen Knoten, wird eine komplette Thyreoidektomie durchgeführt. Bei Verdacht auf Malignität wird zunächst eine Hemithyreoidektomie mit Schnellschnitt und ggf. eine Erweiterung der Operation in eine komplette Thyreoidektomie durchgeführt. Bei uneindeutigen Biopsieergebnissen, aber hohem sonografischen Verdacht auf Malignität sollte ebenfalls eine Thyreoidektomie durchgeführt werden.
Je nach Größe des Karzinoms und Ausbreitung von Metastasen in regionale Lymphknoten wird nach der Operation eine Radiojodtherapie angeschlossen. Hierfür wird mittels rekombinantem thyreoideastimulierendem Hormon (TSH) die Jodaufnahme der nach der Operation verbliebenen Schilddrüsenzellen maximal angeregt und so eine optimale Aufnahme des Radiojods vorbereitet. Zeigen sich nach einer Radiojodtherapie weiterhin jodaufnehmende Herde in einer Kontrollszintigrafie bzw. noch ein nachweisbarer Thyreoglobulinspiegel – was als absolut schilddrüsenzellspezifisches Protein als sehr guter Marker für vorhandene Thyreozyten dient – kann die Radiojodtherapie wiederholt werden. Die thyreoidektomierten Kinder und Jugendlichen müssen wie bei einer erworbenen Hypothyreose lebenslang und dosisadäquat mit L-Thyroxin substituiert werden. Die Behandlung eines Schilddrüsenkarzinoms im Kindes- und Jugendalter sollte interdisziplinär und leitlinienbasiert erfolgen; hierfür bedarf es einer Zusammenarbeit der pädiatrischen Endokrinologen, Chirurgen, Nuklearmediziner und pädiatrischen Onkologen (Francis et al. 2015).
Medulläre Karzinome
Medulläre Karzinome (MTC) haben ihren Ursprung in den C-Zellen der Schilddrüse. In den meisten Fällen ist die Familienanamnese positiv für Schilddrüsenkarzinome und die Vererbung ist autosomal-dominant. Viele Fälle sind mit einer multiplen endokrinen Neoplasie assoziiert (MEN). Man unterscheidet 3 Formen, MEN Typ I, MEN Typ IIa und MEN Typ IIb. Das MTC ist ein Bestandteil des MEN-Typ-II-Syndroms, das sich vom MEN Typ I (mit Nebenschilddrüsen-, Hypophysen- und Pankreastumoren) unterscheidet. Beim MEN Typ IIa finden sich das medulläre Schilddrüsenkarzinom, Phäochromozytome und ein Hyperparathyreoidismus, beim MEN Typ IIb das medulläre Schilddrüsenkarzinom, Phäochromozytome und eine Schleimhautfibromatose. Patienten mit MEN Typ IIb haben ein charakteristisches Aussehen mit wulstigen Lippen und einem marfanoidem Habitus. Medulläre Karzinome sezernieren exzessive Mengen am Kalzitonin. Der Kalzitoninserumspiegel ist ein valider biochemischer Marker für ein medulläres Schilddrüsenkarzinom. Bei Patienten mit MTC liegen die Kalzitoninserumkonzentrationen über 100 pg/ml.
Die Ursache für die Tumorentstehung sind Mutationen im RET-Protoonkogen. Es liegen 98 % der Mutationen bei MEN-Typ-IIa-Familien und 79 % bei Familien mit isolierten Schilddrüsentumoren (FMTC) in der extrazellulären Rezeptordomäne vor. Seltenere Mutationen finden sich in den Exons 13 und 14 beim FMTC. Bei 95 % der MEN-Typ-IIb-Fälle findet sich dieselbe Missense-Mutation im Codon 918 des Exons 16. Eine signifikante Assoziation besteht bei Mutationen im Codon 634 und dem Auftreten eines Phäochromozytoms und eines Hyperparathyroidismus, während Mutationen im Codon 768 und 804 mit einem FMTC assoziiert sind. Die gleichen Mutationen können zu einem MEN-Typ IIa oder FMTC führen.
Die Identifizierung einer RET-Protoonkogen-Mutation ergibt eine hohe Wahrscheinlichkeit, ein medulläres Schilddrüsenkarzinom zu entwickeln. Das Manifestationsalter ist bei unterschiedlichen Mutationen verschieden. Deshalb sollte bei Mutationsträgern in Abhängigkeit von der jeweiligen Mutation zu jeweils unterschiedlichem Alter eine prophylaktische Thyreoidektomie erfolgen (Wells 2018). Die individuelle Indikation für eine prophylaktische Thyreoidektomie bei Kindern mit PTC-Mutation wird anhand der Mutationsart zusammen mit dem basalen Kalzitoninspiegel gestellt.
Die Diagnose eines MCT ergibt sich zunächst bei Knotennachweis durch spezifische Ultraschallbefunde und wird dann durch den Nachweis eines erhöhten Kalzitoninspiegels im Blut gesichert. Obwohl die Kalzitoninserumspiegel bei Patienten mit tastbaren Tumoren regelhaft erhöht sind, kann ein Tumor auch vor dem Tastbefund aufgrund der Serumspiegel des Kalzitonins detektiert werden.
Eine rasche und komplette Thyreoidektomie bzw. Entfernung eventuell befallener Lymphknoten ist für die Prognose des MCT sehr entscheidend, da anders als bei den differenzierten Karzinomen die Radiojodtherapie nicht wirksam ist.
Karzinome als Folge einer Strahlenexposition
Schilddrüsenkarzinome können als Folge einer lokalen Strahlenexposition auftreten. In den 1950er-Jahren hatten 80 % der Patienten mit Schilddrüsenkrebs eine Anamnese mit Strahlenexposition, da wegen gutartiger Neubildungen und anderer Entitäten (Thymom, Hämangiom, Tonsillenhyperplasie, Akne) sehr häufig eine Bestrahlung durchgeführt wurde. Die aktuellen Behandlungsprotokolle der pädiatrischen Onkologie führen nur noch in sehr seltenen Fällen zu einer sekundären Tumorentwicklung der Schilddrüse. Ein standardisiertes Vorgehen zur frühen Diagnose von Schilddrüsenkarzinomen bei Kindern nach onkologischen Erkrankungen wurde im Rahmen einer S3-Leitlinie festgelegt (Denzer et al.).
Eine zweite Ursache für exogen indizierte Schilddrüsenkarzinome ist die Aufnahme von radioaktivem Jod nach einem radioaktiven „Fall-out“. Die letzte epidemische Strahlenexposition mit radioaktivem Jod, die zu einer Induktion von Schilddrüsenkarzinomen führte, erfolgte im Rahmen des Reaktorunfalls in Tschernobyl 1986. Die dort erreichte Dosis lag bei 0,5–600 Rads (0,006–6 Gray). Bei Kindern wurden in der Folge deutlich vermehrt papilläre Karzinome beobachtet, die meist mit einer RET/PTC-chromosomalen Veränderung einhergingen und einen eher aggressiven Verlauf zeigten (Reiners et al. 2008). Nach dem Reaktorunfall in Fukushima im März 2011 wurden umfangreiche Ultraschallscreeningprogramme zur Früherkennung zusätzlich auftretender Schilddrüsenkarzinome gestartet. Bisher wurde keine erhöhte Prävalenz bei Kindern und Jugendlichen festgestellt (Suzuki et al. 2016); allerdings kann die Latenzzeit bis zur Tumorentstehung 7 Jahre betragen.
Diagnostisches Vorgehen bei Schilddrüsenknoten
Die differenzialdiagnostische Abklärung der Knoten muss ein sicheres Erkennen der malignen Knoten und gleichzeitig ein Vermeiden unnötiger Operationen gewährleisten (Abb. 2). Hierfür ist vor allem eine Sonografie durch einen sehr erfahrenen Untersucher der erste entscheidende Schritt.
Abb. 2
Diagnosealgorithmus bei Knoten im Kindesalter
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Abzugrenzen sind die vielen gutartigen Knoten (Adenome) von den wenigen malignen differenzierten Karzinomen und medullären Karzinomen; Letztere sind durch einen erhöhten Kalzitoninwert zu diagnostizieren. Daneben müssen die sehr seltenen hormonaktiven Adenome erkannt werden, die durch ein supprimiertes TSH auffallen. Neben der Ultraschalldiagnostik wird daher eine Bestimmung des TSH und des Kalzitonins durchgeführt. Nur bei supprimiertem TSH muss eine Szintigrafie durchgeführt werden. Im Unterschied zum Erwachsenenalter ist die Szintigrafie nicht zielführend bei der Abgrenzung von malignen versus benignen Knoten im Kindes- und Jugendalter.
Ergibt die Sonografie einen Hinweis auf Malignität, sollte eine Feinnadelbiospie durchgeführt werden. Dies sollte unbedingt durch einen erfahrenen Untersucher erfolgen. Auch die zytologische Aufarbeitung des Biopsats sollte dringend in einem Referenzzentrum erfolgen. Je nach Biospiseergebnis werden anschließend eine Thyreoidektomie (sicher maligne), Hemithyreoidektomie mit Schnellschnitt (malignitätsverdächtig) oder weitere Sonografiekontrollen (nicht verdächtig) durchgeführt.
Insgesamt kann die Operationsindikation zurückhaltend gestellt werden – solange keine sicheren Malignitätshinweise in der Sonografie oder Biopsie vorliegen –, da die Malignitätsrate bei den aktuell vor allem zufällig diagnostizierten Knoten insgesamt gering ist (< 5 %). Momentan besteht die Herausforderung der evidenzbasierten Betreuung von Kindern und Jugendlichen mit Schilddrüsenknoten darin, eine zu hohe Thyreodektomierate bei nichtmalignen Knoten zu vermeiden und die wenigen malignen Knoten durch erfahrene Diagnostikzentren zu identifizieren und dann leitliniengestützt (Denzer et al.) zu behandeln.
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