Pädiatrische Endokrinologie und Diabetologie
Autoren
Paul-Martin Holterhus und Olaf Hiort

Störungen der Geschlechtsentwicklung

Mit der Befruchtung der Eizelle durch das Spermium wird der Chromosomensatz des Embryos festgelegt. Üblicherweise entsteht ein 46,XY-Karyotyp oder ein 46,XX-Karyotyp. Die Anlage der Gonaden (Keimdrüsen) erfolgt beim etwa 4 Wochen alten Embryo in Form sog. Genitalleisten zwischen Urniere und dorsalem Mesenterium. Die Gonadenanlagen sind zunächst ontogenetisch bipotent, d. h., ihre weitere Differenzierung kann grundsätzlich sowohl in die männliche als auch in die weibliche Richtung erfolgen. Bis zur 6. Woche post conceptionem existieren im menschlichen Embryo wahrscheinlich noch keine geschlechtsspezifischen morphologischen Unterschiede. In Gegenwart des 46,XY-Karyotyps kommt es zur Expression des hodendeterminierenden Faktors Sex determining region Y (SRY) (Sinclair et al. 1990). Dadurch wird ein genetisches Entwicklungsprogramm initiiert, das den geschlechtlichen Dimorphismus des Menschen einleitet, indem es bis zur 7. Woche post conceptionem zur Entwicklung des männlichen Hodens führt. Es umfasst eine Vielzahl dem SRY nachgeschalteter Gene, die zumeist als Transkriptionsfaktoren wirken, z. B. SOX9 (SRY-related HMG-box gene 9), WT1 (Wilms tumor 1 gene), SF1 oder NR5A1 (Steroidogenic factor 1), DMRT1 (Doublesex-and MAB3-related transcription factor 1), DHH (Desert hedgehog). Sie sind Teil eines komplexen Netzwerks mit zusätzlichen Faktoren der Gonadenentwicklung (u. a. WNT4, DAX1, CXorf6) und modulieren gegenseitig ihre Expression in einem zeitlich und örtlich abgestimmten Programm. Mutationen in Genen der Gonadenentwicklung können die empfindlichen Abläufe der Gonadendeterminierung beeinträchtigen und konsekutiv zu einer Gonadendygenesie als Ursache einer Besonderheit oder Störung der Geschlechtsentwicklung („disorder or difference of sex development“, DSD) führen. Die besonderen gewebespezifischen Expressionsmuster gonadaler Entwicklungsgene können typische Kombinationen funktioneller Störungen und Fehlbildungen, z. B. Wilms-Tumor (Köhler et al. 2007), Nebenniereninsuffizienz (Achermann et al. 2001), Skelettdysplasie (Foster et al. 1994), Neuropathie (Werner et al. 2015), Herzfehler (Lorenco et al. 2011), im Zusammenhang mit Gonadendysgenesien verursachen, die im Einzelfall klinisch wegweisend sein können.

Embryologie

Geschlechtliche Determinierung

Mit der Befruchtung der Eizelle durch das Spermium wird der Chromosomensatz des Embryos festgelegt. Üblicherweise entsteht ein 46,XY-Karyotyp oder ein 46,XX-Karyotyp. Die Anlage der Gonaden (Keimdrüsen) erfolgt beim etwa 4 Wochen alten Embryo in Form sog. Genitalleisten zwischen Urniere und dorsalem Mesenterium. Die Gonadenanlagen sind zunächst ontogenetisch bipotent, d. h., ihre weitere Differenzierung kann grundsätzlich sowohl in die männliche als auch in die weibliche Richtung erfolgen. Bis zur 6. Woche post conceptionem existieren im menschlichen Embryo wahrscheinlich noch keine geschlechtsspezifischen morphologischen Unterschiede. In Gegenwart des 46,XY-Karyotyps kommt es zur Expression des hodendeterminierenden Faktors Sex determining region Y (SRY) (Sinclair et al. 1990). Dadurch wird ein genetisches Entwicklungsprogramm initiiert, das den geschlechtlichen Dimorphismus des Menschen einleitet, indem es bis zur 7. Woche post conceptionem zur Entwicklung des männlichen Hodens führt. Es umfasst eine Vielzahl dem SRY nachgeschalteter Gene, die zumeist als Transkriptionsfaktoren wirken, z. B. SOX9 (SRY-related HMG-box gene 9), WT1 (Wilms tumor 1 gene), SF1 oder NR5A1 (Steroidogenic factor 1), DMRT1 (Doublesex-and MAB3-related transcription factor 1), DHH (Desert hedgehog). Sie sind Teil eines komplexen Netzwerks mit zusätzlichen Faktoren der Gonadenentwicklung (u. a. WNT4, DAX1, CXorf6) und modulieren gegenseitig ihre Expression in einem zeitlich und örtlich abgestimmten Programm. Abb. 1 zeigt eine vereinfachte Übersicht der Zuordnung der genannten Transkriptionsfaktoren zur Ontogenese der Keimdrüsen. Mutationen in Genen der Gonadenentwicklung können die empfindlichen Abläufe der Gonadendeterminierung beeinträchtigen und konsekutiv zu einer Gonadendygenesie als Ursache einer Besonderheit oder Störung der Geschlechtsentwicklung („disorder or difference of sex development“, DSD) führen. Die besonderen gewebespezifischen Expressionsmuster gonadaler Entwicklungsgene können typische Kombinationen funktioneller Störungen und Fehlbildungen, z. B. Wilms-Tumor (Köhler et al. 2007), Nebenniereninsuffizienz (Achermann et al. 2001), Skelettdysplasie (Foster et al. 1994), Neuropathie (Werner et al. 2015a), Herzfehler (Lorenco et al. 2011), im Zusammenhang mit Gonadendysgenesien verursachen, die im Einzelfall klinisch wegweisend sein können.
Bei Abwesenheit von SRY entwickelt sich die indifferente Gonadenanlage unter Kontrolle anderer Entwicklungsgene ab der 10. Woche post conceptionem zum Ovar. Ein wichtiges Beispiel ovariell determinierender Gene ist WNT4 (Wingless-type MMTV integration site family, member 4), das aktiv die Hodenentwicklung durch Suppression der Entwicklung von Leydig-Zellen inhibiert und damit die Differenzierung der Gonadenanlage zum Ovar bei der weiblichen Entwicklung fördert (Vainio et al. 1999). Im Tiermodell genetisch weiblicher Mäuse verursachen inaktivierende Mutationen von WNT4 eine Virilisierung des Genitales (Vainio et al. 1999). Beim Menschen führt umgekehrt die Genduplikation von WNT4 in Anwesenheit eines 46,XY-Chromosomensatzes zu einer Störung der Geschlechtsentwicklung durch fehlende Virilisierung (46,XY-DSD) (Jordan et al. 2001). Genduplikationen von DAX1 (DSS-AHC critical region on the X chromosome 1, gene 1) führen über eine verstärkte Antagonisierung von SRY zu einer Unterdrückung der Hodenentwicklung und folglich ebenfalls zu 46,XY-DSD (Swain et al. 1998). Weitere Gene der ovariellen Entwicklung sind RSPO1 und FOXL2 (Biason-Lauber 2012). Andererseits können bestimmte Mutationen in SF1/NR5A1 auch eine Störung der ovariellen Entwicklung bei 46,XX-Menschen zur Folge haben und eine ovotestikuläre Form von DSD verursachen (s. unten) (Bashamboo et al. 2016).
Die Gonadenentwicklung ist daher von einer genauen Gendosierung während definierter Zeitfenster in der Embryogenese abhängig. Genetische, epigenetische und eventuell auch umweltbedingte Faktoren können daher diese „Schalter“ beeinflussen und somit Effekte auf die Keimdrüsen und das klinische Erscheinungsbild auslösen (McElreavey und Achermann 2016).

Geschlechtliche Differenzierung

Als geschlechtliche Differenzierung werden diejenigen Vorgänge der Embryonalentwicklung des inneren und äußeren Genitales zusammengefasst, die unter Kontrolle der Biosynthese der Sexualhormone und ihrer zellulären und gewebespezifischen Wirkungsvermittlung stattfinden. Dabei spielt die An- oder Abwesenheit der Testosteronbiosynthese in den Leydig-Zellen des embryonalen Hodens und dessen Umwandlung zu Dihydrotestosteron in den genitalen Zielgeweben sowie von Anti-Müller-Hormon (AMH), das in den Sertoli-Zellen gebildet wird, eine zentrale Rolle. Bei der männlichen sexuellen Differenzierung kommt es dadurch zu einer irreversiblen Änderung der ontogenetischen Entwicklungsrichtung der zunächst bipotent angelegten Genitalgewebe (Abb. 2). Für die weibliche sexuelle Differenzierung ist in dieser Phase primär die Abwesenheit von Androgenen und AMH entscheidend, während ovarielle Hormone (z. B. Östradiol) nach heutigem Kenntnisstand hierfür nicht notwendig sind.

Inneres Genitale

Unabhängig vom Karyotyp finden sich in der frühen Embryogenese zunächst 2-paarige Geschlechtsgänge, aus denen im Verlauf das innere männliche oder innere weibliche Genitale entstehen können. Dabei handelt es sich um die Wolff-Gänge und die Müller-Gänge. Aus den Wolff-Gängen entwickeln sich beim Jungen Samenleiter, Nebenhoden, Samenbläschen und Prostata. Ab etwa der 7. Schwangerschaftswoche wird in den Sertoli-Zellen des Hodens beim Jungen das Peptidhormon Anti-Müller-Hormon (AMH) gebildet. Das AMH wirkt über den membranständigen AMH-Rezeptor und unterdrückt dadurch die weitere Differenzierung der Müller-Gänge. Wenn kein Hoden vorhanden ist, wie dies bei der regulären weiblichen Entwicklung, aber auch bei einer kompletten Gonadendysgenesie der Fall ist, kommt es zu einer Rückbildung der Wolff-Gänge, während sich die Müller-Gänge zu Eileiter, Uterus und oberem Drittel der Vagina differenzieren.

Äußeres Genitale

Wie die Gonaden und das innere Genitale ist auch die äußere Genitalanlage des Menschen vor der 7. Woche post conceptionem noch geschlechtlich indifferent. Über die entwicklungsgenetischen Mechanismen dieser frühen bipotenten Entwicklungsstadien ist beim Menschen nur wenig bekannt. Tierexperimente zeigen, dass Homeoboxgene (Hoxd13, Hoxa13), Fibroblastenwachstumsfaktoren und ihre Rezeptoren (FGF-8, FGF-10 sowie FGFR-2), Bone morphogenetic protein (BMP-4, BMP-7) und Sonic hedgehog (Shh) über komplexe epitheliomesenchymale Interaktionen in die Entstehung des indifferenten Genitalhöckers involviert sind (Haraguchi et al. 2000).
Mutationen in den genannten Genen, die auf die pathophysiologische Relevanz beim Menschen für DSD hinweisen würden, sind bisher nur für HOXA13 beschrieben worden (Hand-Foot-Genital-Syndrom) (Mortlocck und Innis 1997).
Interessanterweise scheinen bestimmte Polymorphismen in den Genen der Genitalhöckerentwicklung (FGF-, BMP-, HOX-Gene) das Risiko für das Auftreten von Hypospadien durchaus deutlich zu erhöhen (Carmichael et al. 2013). ISL1 (ISL LIM homeobox 1) wurde als Suszeptibilitätsgen für die Blasenexstrophie nachgewiesen (Draaken et al. 2015).
Die männliche Differenzierung des äußeren Genitales kann im weiteren Verlauf nur dann stattfinden, wenn eine regelrechte Testosteronbiosynthese in den Leydig-Zellen des embryonalen Hodens ab der 7. Schwangerschaftswoche vorhanden ist, Testosteron in den genitalen Zielgeweben durch die 5α-Reduktase Typ 2 zu Dihydrotestosteron aktiviert wird und die Androgene schließlich ihre zellulären Wirkungen über einen funktionsfähigen Androgenrezeptor vermitteln können. Aus dem Genitalhöcker entwickelt sich unter diesen Bedingungen der spätere Penis. Die Urethralfalten und Labioskrotalwülste verschmelzen in der Mittellinie und bilden Corpus cavernosum und Skrotum. Diese Entwicklungsvorgänge sind bis zur 12. Woche post conceptionem abgeschlossen. Interessanterweise scheinen frühe genitale Entwicklungsgene wie HOXA13 (Morgan et al. 2003) und frühe gonadale Entwicklungsgene wie WT1 (Köhler et al. 2007) unter bestimmten Bedingungen Einfluss auf die Expressionshöhe des Androgenrezeptors im Genitalgewebe und damit dessen lokale Sensitivität für Androgenwirkungen zu haben. Möglicherweise können ähnliche Mechanismen unter bestimmten Bedingungen klinische Beobachtungen bei 46,XY-Patienten mit Virilisierungsstörungen erklären, die ein Virilisierungsdefizit trotz anscheinend normaler Testosteronbiosynthese (normaler HCG-Test) und trotz fehlendem Hinweis für eine Androgenrezeptormutation aufweisen (Köhler et al. 2007).
Nach der 12. Woche endet das wichtige morphogenetisch sensitive Zeitfenster für die androgenabhängigen Verschmelzungsvorgänge der genitalen Mittellinie, welches auch als „Masculinization Programming Window“ bezeichnet wurde und weitere, lang anhaltende Androgeneffekte determiniert (Welsh et al. 2014). Androgene können danach zwar zu weiterem Phallus- und Prostatawachstum führen, jedoch weisen die genitalen Gewebe keine ausreichende Pluripotenz mehr auf, die eine bis dahin nicht vorhandene oder unvollständige Fusion der genitalen Mittellinie noch ermöglichen könnte. Eine verminderte Androgenbiosynthese oder eine verminderte Androgenwirkung in der kritischen Entwicklungsphase zwischen der 7. und 12. Schwangerschaftswoche führt deshalb beim 46,XY-Karyotyp zu einer gestörten Differenzierung des äußeren Genitales mit einem Maskulinisierungsdefizit (46,XY-DSD). Umgekehrt führt ein Androgenexzess bei weiblichem 46,XX-Karyotyp, z. B. beim adrenogenitalen Syndrom (AGS) (Kap. „Primäre Nebenniereninsuffizienz bei Kindern und Jugendlichen“), in diesem Zeitfenster zu einer genitalen Maskulinisierung mit unterschiedlichem Grad der labioskrotalen Fusion (46,XX-DSD). Sind keine funktionsfähigen Hoden vorhanden, z. B. bei der regulären weiblichen Entwicklung oder bei einer kompletten Gonadendysgenesie, so persistiert der phänotypisch weibliche Aspekt des äußeren Genitales. Der Genitalhöcker entwickelt sich später zur Klitoris, die Labioskrotalwülste differenzieren sich zu den späteren großen Labien.

Extragenitaler geschlechtlicher Dimorphismus

Die geschlechtsspezifische Entwicklung des Menschen wird an der Genitalentwicklung besonders deutlich. Gleichwohl muss aber davon ausgegangen werden, dass nahezu alle Gewebe und Organe einschließlich des Gehirns in einer organspezifischen Weise einer geschlechtsdimorphen somatischen Entwicklung unterliegen. In einer an Mäusen durchgeführten genomweiten Genexpressionsstudie an Lebergewebe, Fettgewebe, Muskulatur und Gehirn ließ sich zeigen, dass etwa 600–10.000 Gene eine signifikant geschlechtsdimorphe Genexpression aufweisen (Yang et al. 2006).
Bezogen auf die Gesamtzahl aller exprimierten Gene in den jeweils untersuchten Geweben unterlagen damit zwischen 13–72 % (!) aller Gene einem nachweisbaren geschlechtlichen Dimorphismus, was eindrucksvoll die Bedeutung der geschlechtsspezifischen Genexpression auch außerhalb des Genitales unterstreicht.
Ursächlich dürften sowohl die Geschlechtschromosomen als auch embryonal abgelaufene und aktuell postnatal stattfindende Sexualsteroidwirkungen sein. Genomweite Expressionsuntersuchungen an kultivierten genitalen Fibroblasten gesunder Jungen und Männer im Vergleich mit phänotypisch weiblichen 46,XY-DSD-Individuen mit Androgenresistenz weisen experimentell auf programmierende Langzeiteffekte durch Androgene im Sinne eines ontogenetisch dauerhaft „geprägten“ geschlechtsspezifischen Expressionsphänotyps hin (Holterhus et al. 2007). Es ist davon auszugehen, dass eine Vielzahl geschlechtsspezifischer biologischer Phänomene beim Menschen bis hin zur geschlechtswendigen Inzidenz, dem Verlauf und dem Therapieansprechen bei Erkrankungen vor diesem Hintergrund einzuordnen sind.

Psychisches Geschlecht

Im Tierexperiment führen Androgene, insbesondere die An- oder Abwesenheit einer perinatalen Androgenexposition, zu einer irreversiblen geschlechtsspezifischen Differenzierung des Gehirns. Androgeneffekte auf das Gehirn werden bei der Ratte durch Östradiol, das zuvor im Hirngewebe durch Aromatisierung aus Testosteron entstanden ist, bewirkt. Morphologisch lassen sich geschlechtsdimorph differenzierte Kerngebiete, z. B. der androgenabhängige Sexually dimorphic nucleus of the preoptic area (SDN-POA) nachweisen (Döhler et al. 1982). Funktionell führt eine differenzielle perinatale Androgenexposition der Ratte vor allem zur hormonellen Langzeitprägung geschlechtsspezifischen Verhaltens („hormonal imprinting“).
Beim Menschen ist die Situation weit komplexer, da das psychische Geschlecht neben dem geschlechtsspezifischen Verhalten (Geschlechtsrollenverhalten) weitere Kategorien wie die sexuelle Orientierung und die Geschlechtsidentität umfasst und zudem das soziale und das kulturelle Umfeld Berücksichtigung finden muss.
Unter Geschlechtsidentität versteht man die subjektive Überzeugung einer Person, einem bestimmten Geschlecht zuzugehören, sich also als Mann oder Frau (oder dazwischen) zu erleben. Geschlechtsrollenverhalten umfasst demgegenüber die soziokulturell erwarteten Verhaltensweisen, Interessen, Einstellungen und Persönlichkeitszüge, die in einer Gesellschaft mit Männlichkeit oder Weiblichkeit assoziiert sind. Die sexuelle Orientierung bezieht sich schließlich auf die bevorzugte Wahl eines Sexualpartners. Selbstverständlich verbieten sich beim Menschen aus ethischen Gründen jegliche prä- und perinatalen hormonellen Manipulationen, sodass die Rolle von Geschlechtshormonen bei der Entwicklung des psychischen Geschlechts des Menschen nicht experimentell untersucht werden kann. In einer viel zitierten Studie ließen sich geschlechtsdimorph differenzierte Kerngebiete im menschlichen Gehirn nachweisen, die mit der geschlechtlichen Identität korreliert waren (Zhou et al. 1995). Eine jüngere Studie zeigte mithilfe der funktionellen Magnetresonanztomografie bei präpubertären Kindern und Adoleszenten mit und ohne Geschlechtsdysphorie geschlechtsspezifische Aktivierungsmuster als Reaktion auf das als Pheromon wirkende Androstadienon (Burke et al. 2014). Eine kürzlich publizierte, sehr umfangreiche MRT-Studie an über 1400 Probanden relativiert das Konzept eines strengen anatomischen geschlechtlichen Dimorphismus des Gehirns. Eher scheinen individuelle anatomische Mosaikbefunde vorzuliegen, die als Muster häufiger bei Männern, bei Frauen oder bei beiden Geschlechtern vorkommen können (Joel et al. 2015). Klinisch relevante Hinweise zu den Einflussfaktoren auf das psychische Geschlecht kommen von Beobachtungsstudien an Menschen mit unterschiedlichen Formen von Störungen/Besonderheiten der Geschlechtsentwicklung.
Beim adrenogenitalen Syndrom (Kap. „Primäre Nebenniereninsuffizienz bei Kindern und Jugendlichen“) kommt es durch den Mangel der 21-Hydroxylase zu einem adrenalen Androgenexzess des Embryos bzw. Feten. Bei genetisch weiblichen Embryos entsteht dadurch eine variable Virilisierung des äußeren Genitales. Gleichzeitig entwickeln sich auch die übrigen Organe einschließlich des Gehirns unter der ständigen Anwesenheit erhöhter Plasmaandrogenspiegel. Mädchen mit AGS weisen im Vergleich zu gesunden Mädchen signifikant vermehrt männliche Verhaltensmuster auf („Tomboy-Verhalten“) (Berenbaum 1999). Darüber hinaus liegt bei AGS-Frauen häufiger eine homosexuelle geschlechtliche Orientierung vor (Meyer-Bahlburg et al. 2008). Diese Beobachtungen sprechen für einen langzeitig prägenden Effekt der Androgene auf das menschliche Gehirn (Meyer-Bahlburg et al. 2008). Jüngere Studien legen zudem nahe, dass bei Mädchen mit AGS auch mit einer relevanten Rate gegengeschlechtlicher Identifizierung von über 10 % gerechnet werden muss (Pasterski et al. 2015).
Eine in vielerlei Hinsicht inverse Konstellation im Vergleich zum AGS liegt bei der kompletten Androgenresistenz vor. Die Hoden verursachen bei betroffenen Individuen mit 46,XY-Karyotyp zwar normale bis erhöhte Testosteronspiegel, die Zielgewebe sind jedoch gegenüber der Testosteronwirkung resistent. Dementsprechend findet sich bei XY-Mädchen mit kompletter Androgenresistenz ein typisch weibliches Spielverhalten (Jürgensen et al. 2007) und erwachsene Frauen mit kompletter Androgenresistenz weisen normalerweise eine weibliche Geschlechtsidentität auf (Hines et al. 2003). Die Tatsache, dass bei Androgenresistenz die Aromatisierung von Testosteron zu Östradiol nicht beeinträchtigt ist, spricht im Gegensatz zum oben diskutierten Rattenmodell gegen Östrogenwirkungen als Mechanismus der Maskulinisierung des Gehirns des Menschen. Der 5α-Reduktase-Typ-2-Mangel beleuchtet die differenziellen Wirkungen unterschiedlicher Androgene. Beim 5α-Reduktase-Typ-2-Mangel liegt ein Mangel an Dihydrotestosteron vor, das das entscheidende Androgen für die Virilisierung des äußeren Genitales ist. 46,XY-Neugeborene mit dieser Diagnose können daher bei Geburt völlig weiblich aussehen oder ein uneindeutiges Genitale aufweisen. Sie entwickelten sich als Feten jedoch in einer Umgebung mit hohen männlichen Testosteronspiegeln. In der Pubertät kommt es im Spontanverlauf zu einer signifikanten Virilisierung. Es wundert daher aus biologischer Perspektive nicht, dass sich in einer retrospektiven Literaturanalyse 56 % (62 von 110 Individuen) der als Mädchen aufgewachsenen Patientinnen mit 5α-Reduktase-Typ-2-Mangel später für eine Änderung zum männlichen Geschlecht entschieden haben (Cohen-Kettinis 2005).

Störungen/Besonderheiten der Geschlechtsentwicklung

Historisch wurde das Geschlecht eines Menschen nach seinem äußeren Erscheinungsbild festgelegt. Mit der zunehmenden Kenntnis der Entwicklungsaspekte und der Bedeutung der gonadalen Differenzierung hat sich das Bild gewandelt. Im Verlauf des letzten Jahrhunderts wurde die psychische Entwicklung mehr in den Vordergrund gestellt und mehr und mehr das psychische Geschlecht als das chromosomale Geschlecht als wichtig erachtet.
Die damalige Vorgehensweise einer frühen und möglichst kompletten chirurgischen Angleichung der äußeren Geschlechtsmerkmale an das zugeordnete Geschlecht wird heutzutage als falsch und unzureichend betrachtet (Deutscher Ethikrat 2012; Anthuber et al. 2015; Feldhuser-Müser et al. 2016).
Mit der zunehmend geäußerten Unzufriedenheit der Einordnung von Abweichungen der üblichen Geschlechtsentwicklung als „Intersexualität“ und „Pseudohermaphroditismus“ wurde in 2005 eine Konsensuskonferenz der großen Gesellschaften für pädiatrische Endokrinologie durchgeführt, aus der eine Nomenklatur und die bis heute gültige Klassifikation (Tab. 1) hervorgegangen sind, die helfen sollte, sowohl eine biomedizinische Klärung herbeizuführen als auch die Versorgung zu verbessern (Hughes et al. 2006).
Tab. 1
Einteilung der Störungen der Geschlechtsentwicklung
Störungen der Geschlechtsentwicklung durch numerische Aberrationen der Geschlechtschromosomen
Störungen der Geschlechtsentwicklung mit 46,XY-Karyotyp
Störungen der Geschlechtsentwicklung mit 46,XX-Karyotyp
A: 47,XXY
Klinefelter-Syndrom und Varianten
B: 45,X
Ullrich Turner Syndrom und Varianten
C: 45,X/46XY-Mosaik
Gemischte Gonadendysgenesie
D: 46,XX/46XY
Chimerismus
A: Störungen der Gonaden/Hodenentwicklung
Ovotestikuläre Störung der Geschlechtsentwicklung
Komplette oder partielle Gonadendysgenesie (z. B. SRY, SOX9, SF1, WT1, DHH, WNT4-Duplikation, DAX1-Duplikation, GATA4 u. a.)
Gonadenregression
A: Störungen der Gonaden/Ovarentwicklung
Gonadendysgenesie
Ovotestikuläre Störung der Geschlechtsentwicklung
Testikuläre Störung der Geschlechtsentwicklung (z. B. SRY+, SOX9-Duplikation)
 
B: Störungen der Androgenbiosynthese oder der Androgenwirkung
Störungen der Androgenbiosynthese
• Steroidogenic-acute-regulatory-Protein (StAR)
• P450-side chain cleavage (SCC)
• 3β-Hydroxysteroid-Dehydrogenase Typ 2
• 17α-Hydroxylase/17,20-Lyase
• P450-Oxidoreduktase
b) Ohne Nebennierenrindeninsuffizienz
Smith-Lemli-Opitz-Syndrom (Einzelfälle mit Nebennierenrindeninsuffizienz beschrieben)
• LH-Rezeptor (Leydig-Zell-Hypoplasie)
• 17β-Hydroxysteroid-Dehydrogenase Typ 3
• 5α-Reduktase Typ 2
Störungen der Androgenwirkung
Endokrine Disruptoren
B: Androgenexzess
Fetaler Androgenexzess
• 3β-Hydroxysteroid-Dehydrogenase Typ 2
• 21-Hydroxylase
• P450-Oxidoreduktase
• 11β-Hydroxylase
• Glukokortikoidresistenz
Fetoplazentarer Androgenexzess
• Aromatasemangel
• P450-Oxidoreduktase
Maternaler Androgenexzess
• Virilisierender Tumor (Luteom)
• Einnahme androgenwirksamer Substanzen
 
C: Andere
Syndromale Formen
• Kloakenfehlbildungen
• Arskog-Syndrom
• Hand-Foot-Genital-Syndrom
• u. a.
Syndrom der persistierenden Müller-Gänge (Störungen von AMH und AMH-Rezeptor)
Vanishing-testis-Syndrom
Isolierte Hypospadie
Kryptorchismus
u. a.
C: Andere
Syndromale Formen
• Kloakenfehlbildungen
• u. a.
Agenesie/Hypoplasie der Müller-Strukturen (MURCS)
Vaginalatresie (McKusick-Kaufmann-Syndrom)
Labiensynechie
u. a.
Störungen der Geschlechtsentwicklung („disorders of sex development“, DSD) sind seltene, angeborene Abweichungen von der normalen männlichen oder weiblichen Determinierung der Keimdrüsen und/oder der geschlechtsspezifischen Differenzierung des inneren und äußeren Genitales. In Deutschland werden etwa 150 Kinder pro Jahr mit einer Störung der Geschlechtsentwicklung geboren. Etwa 1/3 der Fälle weisen weitere relevante Malformationen auf.

DSD durch numerische Aberrationen der Geschlechtschromosomen

Gemischte Gonadendysgenesie

Pathophysiologie und Klinik
Die 45,X/46,XY-Mosaike bzw. verwandte Chromosomenaberrationen (45,X/47,XXY, 45,X/46,XY/47,XXY etc.) führen zu einem breiten klinischen Spektrum der gemischten Gonadendysgenesie. Die Fähigkeit des Hodens, Testosteron zu synthetisieren, ist in einem variablen Ausmaß vermindert, sodass klinische Bilder mit überwiegend männlichen Phänotypen über intersexuelle äußere Genitalien bis hin zu überwiegend – oder komplett – weiblichem äußeren Erscheinungsbild beobachtet werden. Die AMH-Sekretion ist ebenfalls in unterschiedlichem Ausmaß vermindert, sodass variable Konstellationen persistierender Müller-Derivate gefunden werden. Die endokrinen Hodenfunktionen sind vielfach asymmetrisch vermindert, was zu den typischen seitendifferenten Befunden für inneres und äußeres Genitale führt. Viele Patienten sind ähnlich wie beim Ullrich-Turner-Syndrom kleinwüchsig. Das Risiko für die Entstehung gonadaler Keimzelltumoren (Gonadoblastom) wurde in unterschiedlichen Studien auf durchschnittlich 12 %, in manchen Beobachtungen auf bis zu 30 % eingeschätzt. Viele Keimzelltumoren bei Gonadendysgenesien treten bereits im jungen Alter auf und können sogar bei Geburt vorhanden sein. Das Risiko für die Entwicklung von Keimzelltumoren hängt vom Vorhandensein eines Y-Chromosoms ab, ist aber nicht Folge des Vorhandenseins von SRY. Vielmehr scheint das TSPY-Gen (Testis-specific protein Y) mit dem Risiko für Keimzelltumoren assoziiert zu sein.
Besondere Aspekte der Diagnostik
Klinisch weist die Konstellation aus asymmetrischer oder symmetrischer Virilisierungsstörung im Zusammenhang mit persistierenden Müller-Derivaten (Sonografie) auf eine Gonadendysgenesie hin. Ein Fehlen von Müller-Derivaten in der Bildgebung schließt allerdings eine Gonadendysgenesie nicht aus. Dann findet man meist rudimentäre Anlagen bei der histologischen Untersuchung nach Laparoskopie. Bei Mädchen im pubertätsreifen Alter bleiben Brustentwicklung und Menarche aus. Eine spontane Brustentwicklung kann auf einen östrogenbildenden Gonadentumor hinweisen. Hormonell findet sich ein verminderter Testosteronanstieg im HCG-Test sowie im pubertätsreifen Alter ein hypergonadotroper Hypogonadismus. Auch Inhibin B und AMH als Marker der Sertoli-Zell-Funktion können vermindert sein und den Grad der Gonadendysgenesie widerspiegeln. Der 45X/46,XY-Karyotyp oder seine Varianten erlauben im Zusammenhang mit der klinischen Befundkonstellation die Diagnosestellung.
Besondere Aspekte der Therapie
Aufgrund des relevant erhöhten Entartungsrisikos der dysgenetischen Gonaden wird bei weiblicher Geschlechtszuweisung die frühzeitige Gonadektomie empfohlen. Damit wird zudem eine unerwünschte pubertäre Virilisierung im Falle einer endokrinen Restfunktion der dysgenetischen Gonaden verhindert. Bei Patienten mit männlicher Geschlechtszuweisung wird empfohlen, eine Gonadenbiopsie vorzunehmen, über den Zeitplan besteht jedoch kein allgemeiner Konsens.

46,XY-DSD

Ovotestikuläre Störung der Geschlechtsentwicklung

Pathophysiologie und Klinik
Eine ovotestikuläre Störung der Geschlechtsentwicklung liegt vor, wenn gleichzeitig ovarielles und testikuläres Gewebe vorhanden ist. Meistens findet sich ein 46,XX-Karyotyp oder ein 46,XX/46,XY-Chimärismus, selten ein 46,XY-Karyotyp. Eine 46,XX/46,XY Gonosomenkonstellation entsteht als Folge der Doppelbefruchtung einer Eizelle oder sie kann durch Fusion zweier befruchteter Eizellen zustande kommen. Beim 46,XX-Karyotyp ohne Nachweis von SRY in der genomischen DNA peripherer Blutleukozyten ließ sich die Expression von SRY in ovotestikulärem Gewebe nachweisen. Kürzlich wurde eine Variante im SF-1/NR5A1-Gen (p.Arg92Gln) mit einer 46,XX-ovotestikulären Entwicklung in Zusammenhang gebracht (Bashamboo et al. 2016; Swartz et al. 2016). Insgesamt handelt es sich um eine sehr seltene Form von DSD. Verschiedene Kombinationen im Hinblick auf den gonadalen Phänotyp sind möglich:
  • Hoden auf der einen Seite, Ovar auf der kontralateralen Seite.
  • Testikuläres Gewebe und ovarielles Gewebe kommen gemeinsam auf beiden Seiten vor und bilden sog. Ovotestes.
  • Testikuläres und ovarielles Gewebe kommen gemeinsam auf einer Seite vor, während sich auf der kontralateralen Seite entweder ein Hoden oder ein Ovar befindet.
Der genitale Phänotyp ist variabel und kann von überwiegend männlich über ambivalente Genitalbefunde bis hin zu weiblichen äußeren Genitalien reichen. Aufgrund der Asymmetrie der Gonaden finden sich in etwa der Hälfte der Patienten asymmetrische Befunde für die Labioskrotalfalten. Vielfach lässt sich auf einer Seite eine Gonade im Bereich des Leistenkanals oder in der Labioskrotalfalte tasten. Entsprechend der Differenzierung der Gonaden und ihrer lokalen AMH- und Testosteronsekretion finden sich variable Befunde für Wolff- und Müller-Strukturen. Meistens liegt eine Vaginalanlage vor und ein Uterus ist vorhanden, der jedoch lateralisiert, asymmetrisch oder stark unterentwickelt sein kann. In bis zu 50 % der Fälle bei ovotestikulärer DSD werden Leistenhernien beobachtet. Im Rahmen der Pubertät kommt es häufig zu Brustentwicklung durch Östrogenbildung im ovariellen Gewebeanteil.
Besondere Aspekte der Diagnostik
Diagnostisch kann der funktionelle Nachweis von testikulärem Gewebe durch den HCG-Test und von ovariellem Gewebe durch den HMG-Test hilfreich sein. Zudem sollten Inhibin B und AMH bestimmt werden, um eine Abschätzung des testikulären Gewebes zu unterstützen. Letztendlich wird aber nur eine histologische Untersuchung auch die Aspekte des ovariellen Anteils klären, z. B. ob tatsächlich Follikel und Keimzellen vorhanden sind.
Besondere Aspekte der Therapie
Die Geschlechtszuordnung bei ovotestikulären Störungen der Geschlechtsentwicklung muss vielfältige Aspekte berücksichtigen. Daher gelten hier die ethischen und auch rechtlichen Vorgaben zur Zurückhaltung jeglicher irreversibler Maßnahmen besonders.
Beim 46,XX-Karyotyp sind die zyklische Sekretion von luteinisierendem Hormon (LH) und follikelstimulierendem Hormon (FSH), Regelblutungen, Ovulationen, Schwangerschaften und Geburten nicht ungewöhnlich und daher wichtig für die klinische Entscheidungsfindung im Einzelfall.

Komplette und partielle Gonadendysgenesie

Mutationen, Deletionen oder Duplikationen von Transkriptionsfaktoren und Entwicklungsgenen der Gonadendeterminierung können zu einer kompletten (reinen) oder partiellen Gonadendysgenesie führen (Tab. 1). Bei der kompletten Gonadendysgenesie liegen keine funktionsfähigen Gonaden vor, stattdessen finden sich lediglich bindegewebige Stranggonaden ohne Restfunktion.

Gonadendysgenesie durch SRY-Mutationen (Yp11.3)

Pathophysiologie und Klinik
In ungefähr 10 % der Fälle von kompletter Gonadendysgenesie liegen Mutationen im SRY-Gen vor. Die reine Gonadendysgenesie mit 46,XY-Karyotyp wird auch als Swyer-Syndrom bezeichnet. Aufgrund der fehlenden embryonalen Androgenproduktion haben Betroffene ein äußerlich komplett weibliches Genitale, eine Klitorishypertrophie kann jedoch vorhanden sein. Vielfach besteht ein Hochwuchs. Durch die fehlende AMH-Produktion sind die Müller-Strukturen nicht zurückgebildet, sodass Uterus und Eileiter persistieren. Im pubertätsreifen Alter bleiben Brustentwicklung und Menarche aus.
Besondere Aspekte der Diagnostik
Betroffene Mädchen kommen häufig erst in der Pubertät wegen der ausgebliebenen Regelblutung oder fehlendem Brustwachstum zur Vorstellung. Klinisch weist der 46,XY-Karyotyp zusammen mit persistierenden Müller-Derivaten in der Sonografie ohne Nachweis von Ovarien an typischer Stelle auf die Gonadendysgenesie hin. Die endokrine Situation entspricht einem hypergonadotropen Hypogonadismus. Inhibin B und AHM sind als Sertoli-Zell-Marker typischerweise erniedrigt. Die Diagnosesicherung erfolgt über den Mutationsnachweis im SRY-Gen.
Besondere Aspekte der Therapie
Die dysgenetischen Gonaden haben ein den gemischten Gonadendysgenesien vergleichbares Entartungsrisiko, daher wird die Gonadektomie empfohlen.

Gonadendysgenesie durch SF1/NR5A1-Mutationen (9q33)

Pathophysioloige und Klinik
Das SF1/NR5A1-Gen wird während der Embryonalentwicklung der Gonaden, der Nebennieren, des Hypothalamus und der gonadotropen Zellen des Hypophysenvorderlappens exprimiert (Kap. „Primäre Nebenniereninsuffizienz bei Kindern und Jugendlichen“). Mutationen des SF1-Gens wirken sich insbesondere auf die Gonaden- und Nebennierenentwicklung aus. 46,XY-Individuen mit SF1-Mutationen weisen typischerweise eine Nebennierenrindeninsuffizienz durch Nebennierenrindenhypoplasie in Kombination mit einer genitalen Virilisierungsstörung auf. Der Phänotyp kann äußerlich komplett weiblich sein mit persistierenden Müller-Strukturen und Streak-Gonaden. Darüber hinaus sind Mutationen des SF1-Gens im Zusammenhang mit nur partieller Untervirilisierung und vollständig rückgebildeten Müller-Strukturen beschrieben worden. Betroffene Patienten wiesen im bisher beobachteten Verlauf keine Nebennierenrindeninsuffizienz auf.
Besondere Aspekte der Diagnostik
Das klinische Spektrum ist ausgesprochen vielgestaltig. Grundsätzlich liegt die Konstellation eines 46,XY-Karyotyps mit fehlender oder verminderter Virilisierung vor. Ein verminderter Testosteronanstieg im HCG-Test ist aber nicht obligat. Ebenso sind oftmals die Sertoli-Zell-Marker Inhibin B und AMH vermindert oder im unteren altersgemäßen Referenzintervall (Werner et al. 2015b). Eine neonatale Nebennierenrindeninsuffizienz ist beschrieben worden, aber ebenfalls nicht durchgehend vorhanden. Die Persistenz von Müller-Strukturen, wie sie sonst für Gonadendysgenesien typisch ist, muss nicht zwingend vorliegen. Die Diagnosesicherung erfolgt durch Sequenzierung des SF1/NR5A1-Gens. Die pathophysiologische Relevanz neu identifizierter Mutationen sollte im Einzelfall kritisch bewertet werden.
Besondere Aspekte der Therapie
Falls eine Nebennierenrindeninsuffizienz vorliegt, steht zunächst die Behandlung mit Glukokortikoiden, Mineralokortikoiden und ggf. NaCl im Vordergrund (Kap. „Primäre Nebenniereninsuffizienz bei Kindern und Jugendlichen“). Bislang sind nur vereinzelt gonadale Tumoren bei ausgeprägter Gonadendysgenesie durch SF1/NR5A1-Genmutationen beschrieben worden. Bei Jugendlichen, die eine männliche Geschlechtsrolle wählen, wird ein zunehmender hypergonadotroper Hypogonadismus beobachtet, sodass eine Testosteronsupplementierung diskutiert werden muss. Verlässliche Daten sind hier nicht vorhanden.

Gonadendysgenesie durch WT1-Mutationen (11p13)

Pathophysiologie und Klinik
Mutationen im WT1-Gen (Wilms-Tumor-Suppressor-1-Gen) führen zu unterschiedlichen klinischen Erscheinungsbildern. Neben der Störung der gonadalen Determinierung kann die Nierenanlage gestört sein (Nephropathie) und es kann zur Entwicklung von Wilms-Tumoren oder Gonadoblastomen kommen. Das WT1-Gen entfaltet seine Wirkung auf der Ebene der Entstehung der bipotenten Gonadenanlage. Darum kann eine Gonadendysgenesie sowohl bei 46,XX- als auch bei 46,XY-Individuen auftreten. Eine Störung der Geschlechtsentwicklung wird durch den Androgenmangel nur bei 46,XY-Kindern beobachtet und führt zu unterschiedlich stark ausgeprägter genitaler Fehlentwicklung, z. B. Hypospadie. Durch die frühe Anlagestörung der Keimdrüsen kommt es bei WT1-Mutationen jedoch bei beiden Geschlechtern in der Pubertät zu einer fehlenden oder verminderten Ausprägung sekundärer Geschlechtsmerkmale. Unterschiedliche Genveränderungen des WT1-Gens resultieren in spezifischen Entitäten. Das Denys-Drash-Syndrom (Wilms-Tumor, schwere Nierenerkrankung mit mesangialer Sklerose, Gonadendysgenesie) beruht auf einer Störung im Bereich der Zinkfingermotive durch heterozygote Punktmutationen. Beim Frasier-Syndrom (komplette Gonadendysgenesie, spät einsetzender Glomerulumschaden mit fokaler Glomerulosklerose, erhöhtes Gonadoblastomrisiko im Gegensatz zum Auftreten von Wilms-Tumoren) liegt eine heterozygote Mutation im Bereich der „donor splice site“ von Intron 9 vor, was zu einer Imbalance der beiden Splicevarianten +KTS/–KTS führt. Als WAGR-Syndrom bezeichnet man schließlich die Kombination aus Wilms-Tumor, Aniridie, genitaler Fehlbildung und mentaler Retardierung.
Besondere Aspekte der Diagnosik
Ein normaler HCG-Test schließt bei 46,XY-DSD das Vorliegen einer WT1-bedingten, partiellen Gonadendysgenesie nicht aus. Die Diagnosesicherung erfolgt durch Sequenzanalyse des WT1-Gens.

Gonadendysgenesie durch Deletion des DMRT1-Genlokus (9p-)

Klinik und Pathophysioloige
Die Deletion von Abschnitten des kurzen Armes der Chromosoms 9 (9p-) führt zu einer Kombination aus 46,XY-DSD mit einem phänotypisch variablen Virilisierungsdefizit des äußeren Genitales sowie einer unter Umständen schweren mentalen Retardierung. Die 9p-Region enthält den DMRT1-Lokus (Double sex, mab3-related transcription factor 1), der in die Entwicklung der zunächst bipotenten Gonadenanlage und später in die Entwicklung des Hodens eingebunden ist. Klinisch finden sich zudem kraniofaziale Auffälligkeiten mit Mikrozephalus, Hypertelorismus, Epikanthus, tief liegenden Ohren und ein langes Philtrum. Als weitere Fehlbildungen sind der Vorhofseptumdefekt und der Ventrikelseptumdefekt beschrieben worden und es können auch Nierenfehlbildungen vorliegen.
Besondere Aspekte der Diagnostik
Die Verdachtsdiagnose wird durch die Chromosomenanalyse oder eine FISH-Analyse („fluorescence in situ hybridization“) erhärtet, die den Deletionsnachweis erbringt. Bislang ist nur ein einziger Fall einer Punktmutation im DMRT-1 Gen bekannt (Murphy et al. 2015)
Besondere Aspekte der Therapie
Es sind mehrere Fälle von Gonadoblastomen bei DMRT1-Deletionen publiziert worden, sodass von einem relevanten Entartungsrisiko ausgegangen werden muss. Das klinische Management sollte neben den Fragen zur Geschlechtszuordnung und gonadalen Entartung auch die assoziierten klinischen Probleme berücksichtigen und im Rahmen eines interdisziplinären Betreuungsansatzes insbesondere die mentale Entwicklung im Blick haben.

SOX9 (17q24), DAX1 (Xp21.3), DHH (12q13.1), WNT4 (1p35)

Das SOX9-Gen ist in der männlichen Gonadendeterminierungskaskade unmittelbar dem SRY-Gen nachgeschaltet und somit ein zentrales Gen der Hodenentwicklung. Wie SRY wird es in den embryonalen Sertoli-Zellen exprimiert. Zusätzlich wird SOX9 in den Knorpelvorläuferzellen gebildet. Heterozygote Mutationen von SOX9 führen zur kampomelen Dysplasie in Kombination mit 46,XY-DSD aufgrund einer Gonadendysgenesie. Duplikationen des X-chromosomalen DAX1-Gens führen zu einer Unterdrückung der normalen Hodenentwicklung und resultieren daher trotz Anwesenheit von SRY bei 46,XY-Karyotyp in einer Gonadendysgenesie und somit einer Störung der Geschlechtsentwicklung.
Das DHH-Gen (Desert hedgehog) wird in den Sertoli-Zellen der embryonalen Maus exprimiert und spielt eine wichtige Rolle bei der Entwicklung von Leydig-Zellen durch die Heraufregulation der SF1-Expression.
Beim Menschen wurde eine homozygote Mutation des DHH-Gens bei einem Fall von 46,XY-DSD mit partieller Gonadendysgenesie im Zusammenhang mit einer Polyneuropathie beschrieben (Werner et al. 2015a). Das WNT4-Gen (Wingless-type mouse mammary tumor virus integration site, family member 4) wird während der Embryogenese geschlechtsspezifisch in den Gonadenanlagen exprimiert. Während es in den Hoden herunterreguliert wird, wird seine Expression in den Ovarien aufrechterhalten und inhibiert dort die Entwicklung von Leydig-Zellen. Beim Menschen wurde die Duplikation von WNT4 bei einer Patientin mit 46,XY-DSD beschrieben (Jordan et al. 2001).

Störungen der Androgenbildung oder der Androgenwirkung

Die ersten Schritte der Steroidhormonbiosynthese betreffen Nebennieren und Gonaden gemeinsam, können also zu DSD in Kombination mit einer Nebennierenrindeninsuffizienz führen. In Kap. „Primäre Nebenniereninsuffizienz bei Kindern und Jugendlichen“ werden das Smith-Lemli-Opitz-Syndrom, der StAR-Defekt, der P450scc-Mangel, der 3β-Hydroxysteroid-Dehydrogenase-2-Mangel, der 17α-Hydroxylase-Mangel und der P450-Oxidoreduktase-Defekt beschrieben.

LH-Rezeptor-Defekt (2p21)

Pathophysiologie und Klinik
Autosomal-rezessive, inaktivierende Mutationen des LH-Rezeptors führen zu einer isolierten Störung der gonadalen Testosteronbildung ohne Beteiligung der Nebennieren. Die Leydig-Zellen sind resistent gegenüber der Wirkung von HCG bzw. LH. In der Folge kommt es außerdem zu einer Störung der Leydig-Zell-Entwicklung (Leydig-Zell-Aplasie bzw. Leydig-Zell-Hypoplasie) und schließlich zu einer verminderten Virilisierung beim 46,XY-Chromosomensatz. Der genitale Phänotyp ist variabel und reicht von überwiegend männlichen Phänotypen mit Mikropenis über Zwischenformen bis hin zum komplett weiblichen Erscheinungsbild, das in den meisten Fällen von Leydig-Zell-Hypoplasie vorliegt. Weil die AMH-Bildung ungestört verläuft, liegen keine Müller-Derivate vor. Wolff-Strukturen sind, abhängig von der verbliebenen Kapazität der Leydig-Zellen, Testosteron zu synthetisieren, durchaus rudimentär differenziert, selbst bei äußerlich komplett weiblichem Phänotyp. Das weist darauf hin, dass bei der Leydig-Zell-Hypoplasie die parakrine Testosteronsynthese im Gegensatz zu den systemischen Wirkungen am äußeren Genitale unterschiedlich betroffen ist. Die Gonaden (Hoden) können intraperitoneal oder im Leistenkanal liegen oder bei männlichem Phänotyp sogar normal in das Skrotum deszendiert sein.
Besondere Aspekte der Diagnostik
Hormonell findet sich eine reduzierte oder fehlende Testosteronantwort im HCG-Test. Patienten im Pubertätsalter weisen erhöhte Plasmakonzentrationen von LH und FSH sowie ein verstärktes Ansprechen im LHRH-Test auf. Gonadenbiopsien zeigen das Fehlen oder die deutliche Verminderung von Leydig-Zellen. Die Diagnosesicherung erfolgt nach endokrinologischer Diagnostik durch Sequenzierung des LH-Rezeptor-Gens.
Besondere Aspekte der Therapie
Das klinische Management hängt vom Ausmaß der Virilisierung des Genitales und vom Alter bei Diagnosestellung ab. Bei komplett weiblichem Phänotyp bei Geburt kommen die Patientinnen häufig erst aufgrund der ausbleibenden pubertären Entwicklung mit fehlender Brustentwicklung und fehlender Menarche in die kinderendokrinologische Sprechstunde. Bei äußerlich weiblichem Phänotyp besteht in der Regel an der Entscheidung für ein Aufwachsen bzw. Beibehalten des weiblichen Geschlechts kein Zweifel.
Das Tumorrisiko der Gonaden wird als niedrig eingestuft. Durch die Behandlung mit Östrogenen kommt es zur Ausbildung weiblicher sekundärer Geschlechtsmerkmale. Bei partiellen Formen mit deutlicher Virilisierung kann auch eine männliche Geschlechtszuweisung mit den entsprechenden lokalen und systemischen hormonellen sowie den operativen Maßnahmen erfolgen.

17β-Hydroxysteroid-Dehydrogenase-Typ-3-Defekt (9q22)

Pathophysiologie und Klinik
Das Enzym 17β-Hydroxysteroid-Dehydrogenase Typ 3 (17βHSD Typ 3) katalysiert die Reduktion von Androstendion zu Testosteron. Patienten mit homozygoten oder compound-heterozygoten inaktivierenden Mutationen des 17βHSD-Typ-3-Gens (HSD17B3) sind deshalb nicht in der Lage, Androstendion ausreichend zu Testosteron umzuwandeln. Die allermeisten betroffenen 46,XY-Individuen weisen bei Geburt ein überwiegend weibliches oder komplett weibliches äußeres Genitale auf, die Hoden sind im Inguinalkanal lokalisiert, Wolff-Derivate (Ductus deferens und Nebenhoden) sind typischerweise angelegt, der Vaginalkanal ist verkürzt und endet blind. Aufgrund der normalen AMH-Bildung liegen keine Müller-Derivate vor. Während der Pubertät kommt es im Spontanverlauf typischerweise zu einer relevanten Virilisierung der Patienten, die durch deutliches Phalluswachstum (bis zu 8 cm), Stimmvertiefung sowie Entwicklung typisch männlicher Körper- und Gesichtsproportionen gekennzeichnet ist. Ähnlich wie beim 5α-Reduktase-Typ-2-Mangel kann es in der Pubertät oder bei sehr später Diagnosestellung in einer bereits spontan sehr weit fortgeschrittenen männlichen Pubertät zu einem Wechsel von der weiblichen Geschlechtsrolle zur männlichen Geschlechtsrolle kommen.
Ursächlich für die starke pubertäre Virilisierung dürften einerseits die erhöhten Konzentrationen des schwach androgen wirksamen Hormons Androstendion sein, andererseits vor allem die deutlich erhöhten Testosteronspiegel, die sogar im männlichen Referenzbereich liegen können.
Besondere Aspekte der Diagnostik
Im HCG-Test zeigt sich typischerweise ein erhöhter Androstendion-Testosteron-Quotient (A:T>1). Die Diagnosesicherung erfolgt durch Sequenzierung des HSD17B3-Gens.
Besondere Aspekte der Therapie
Die Entscheidungsfindung im Hinblick auf die Prognose der Geschlechtsentwicklung ist beim 17βHSD-Typ-3-Mangel besonders schwierig und sollte im Kontext eines erfahrenen Zentrums für Störungen/Besonderheiten der Geschlechtsentwicklung stattfinden (Hiort et al. 2014).
Aufgrund des meistens komplett weiblichen äußeren Genitales bei Geburt wachsen betroffene 46,XY-Kinder häufig zunächst als Mädchen auf. In der Pubertät kommen die Kinder aufgrund der beginnenden Virilisierung zu unterschiedlichen Zeitpunkten in die pädiatrisch-endokrinologische Sprechstunde. Bedeutsam für das weitere Vorgehen ist, dass die Patientinnen zu diesem Zeitpunkt bereits ein hohes Maß an Entscheidungsreife aufweisen. Um Zeit für eine sorgfältige Diagnostik und Exploration im Hinblick auf die Entscheidungsfindung zu gewinnen, kann die Pubertätsentwicklung zunächst durch Gonadotropin-Releasing-Hormon(GnRH)-Analoga (z. B. Triptorelin, Decapeptyl oder Leuprorelin, Enantone Monatsdepot) angehalten werden. Bei Beibehaltung der weiblichen Geschlechtsrolle sollte eine Gonadektomie zur Prävention der weiteren Virilisierung erwogen werden. Beim Wechsel in die männliche Geschlechtsrolle kommen Hypospadiekorrektur und Penisaufbau in Frage. Operative Maßnahmen sind zunächst allerdings nicht dringlich. Sie müssen sich nach entsprechender Aufklärung und Information an den Wünschen der Patientin/des Patienten orientieren. Die Wahrscheinlichkeit der malignen Entartung der Gonade wird bei 17βHSD-Typ-3-Mangel als intermediär angesehen.
Operationen am Genitale vor Erlangen der Entscheidungsreife sollten beim 17ßHSDIII-Mangel unterbleiben.

5α-Reduktase-Typ-2-Defekt (2p23)

Pathophysiologie und Klinik
Das Enzym-5α-Reduktase Typ 2 wird im Gewebe des äußeren Genitales exprimiert und wandelt Testosteron zu dem noch weit aktiveren Androgen Dihydrotestosteron um. Homozygote oder compound-heterozygote Mutationen des 5α-Reduktase-Typ-2-Gens (SRD5A2) führen zum autosomal-rezessiv vererbten 5α-Reduktase-Typ-2-Mangel, bei dem somit die Umwandlung von Testosteron zu Dihydrotestosteron vermindert oder aufgehoben ist. Patienten mit 46,XY-Karyotyp weisen ein variables genitales Virilisierungsdefizit auf, das bei Geburt von komplett weiblich bis hin zu intersexuellen Phänotypen mit Hypospadie, Chorda, bipartiertem Skrotum oder überwiegend männlichen Phänotypen reichen kann. Da die AMH-Bildung ungestört verläuft, sind die Müller-Derivate zurückgebildet. Die Testosteronbildung und -wirkung sind völlig unbeeinträchtigt. Da die Differenzierung der Wolff-Gänge von der parakrinen Wirkung des Testosterons, nicht aber von Dihydrotestosteron abhängig ist, finden sich auch ein Ductus deferens, Samenbläschen und ein Nebenhoden. Die Hoden befinden sich im Leistenkanal oder sie sind in die Labioskrotalfalten deszendiert. Im Pubertätsalter kommt es zu einem Anstieg des Plasmatestosterons in den männlichen Referenzbereich. Konsekutiv kommt es auch zu einem gewissen Anstieg von Dihydrotestosteron. Klinische Folge ist eine erhebliche Virilisierung mit Zunahme der Phallusgröße, Rugierung und Pigmentierung der Skrotalhaut, Entwicklung männlicher Körperformen mit Zunahme der Muskelmasse sowie männlicher Gesichtskonturen und Stimmbruch. Eine Gynäkomastie tritt nicht auf. Die männliche Sekundärbehaarung bleibt schwach ausgeprägt. Die Spermiogenese ist meistens beeinträchtigt; über Fertilität nach Hypospadiekorrektur wurde jedoch berichtet.
Besondere Aspekte der Diagnostik
Im HCG-Test fällt ein erhöhter Testosteron-Dihydrotestosteron-Quotient auf (T:DHT>16, häufig weit höher), wobei Grenzwerte nicht sicher validiert sind und vom verwendeten HCG-Testprotokoll (Kap. „Testverfahren in der pädiatrischen Endokrinologie“), der Spezifität des Nachweisverfahrens der Testosteron- und Dihydrotestosteronbestimmung und bei Neugeborenen und Säuglingen vom zeitlichen Bezug zur „Minipubertät“ abhängen dürften. Alternativ kann eine Urinsteroiddiagnostik erfolgen, die bereits im Spontanurin (auch nach Gonadektomie) einen 5α-Reduktase-Mangel zu erkennen lassen vermag. Die Diagnosesicherung erfolgt durch molekulargenetische Untersuchung des SRD5A2-Gens.
Besondere Aspekte der Therapie
Die Überlegungen zum klinischen Management decken sich vielfach mit denjenigen bei 17βHSD-Typ-3-Mangel, jedoch finden sich bei Geburt weit häufiger deutlich virilisierte genitale Phänotypen. Insbesondere gelten die gleichen restriktiven Empfehlungen für irreversible hormonelle oder chirurgische Maßnahmen.

Störungen der Androgenwirkung

Molekularer Mechanismus der normalen Androgenwirkung
Der Androgenrezeptor ist ein intrazellulärer Steroidhormonrezeptor, der als Transkriptionsfaktor androgenregulierter Gene wirkt und somit die Endstrecke der Androgenwirkung vermittelt. Er weist eine modulare Molekülstruktur auf. Die N-terminale transkriptionsregulierende Domäne wird durch Exon 1 des Androgenrezeptorgens kodiert. Exon 2 und 3 kodieren für eine Doppel-Zinkfingerdomäne, die die DNA-Bindung vermittelt. Exon 4–8 kodieren schließlich für die Ligandenbindungsdomäne. Sowohl Testosteron als auch Dihydrotestosteron können über die Ligandenbindungsdomäne an den zunächst zytoplasmatisch lokalisierten Androgenrezeptor binden. Es kommt sodann zu einer Translokation des Hormon-Rezeptor-Komplexes vom Zytoplasma in den Zellkern. Hier findet eine Rezeptordimerisierung mit funktionell relevanter intramolekularer Interaktion von N-terminalen und C-terminalen Androgenrezeptoranteilen statt. Es erfolgt eine Bindung des Rezeptors im Bereich von Konsensus-DNA-Sequenzen („hormonresponsive Elemente“) im Promoterbereich androgenregulierter Zielgene. In der Folge kommt es zu einer gesteigerten oder verminderten Transkription der Zielgene, die nach Translation in ihre entsprechenden Proteine ihre biologischen Effekte entfalten.

Androgenresistenz (Xq11-12)

Bei Kindern mit 46,XY-Karyotyp ist der X-chromosomal-rezessive Androgenrezeptordefekt durch inaktivierende Mutationen im Androgenrezeptorgen die häufigste Störung der sexuellen Differenzierung.
Molekulare Mechanismen der Androgenresistenz
Unterschiedliche Mutationen des Androgenrezeptorgens können zu einer sehr variablen Beeinträchtigung der Androgenwirkung führen. Es kommen sowohl Punktmutationen, Missense- und Nonsense-Mutationen, Splice-site-Mutationen als auch kleinere und größere Deletion von Rezeptoranteilen oder des gesamten Rezeptors vor. Alle Rezeptorfunktionen, also die Transkriptionsregulation, die DNA-Bindung und die Ligandenbindung, können betroffen sein. Neuere Untersuchungen haben zudem gezeigt, dass bestimmte Mutationen die Interaktion mit Koaktivatoren (Transcription intermediary factor 2, TIF2) beeinträchtigen und dadurch die intramolekulare Interaktion zwischen C-Terminus und N-Termins stören. In etwa 1/3 der Fälle von Androgenresistenz liegen Neumutationen vor. In wiederum 1/3 der Fälle mit Neumutationen treten diese postzygotisch auf und können zu einem pathophysiologisch relevanten somatischen Mosaik mit gleichzeitiger Expression des Wildtyprezeptors und des mutierten Rezeptors in den genitalen Zielgeweben führen. Während die klinisch diagnostizierte komplette Androgenresistenz fast immer durch Mutationen im Androgenrezeptorgen erklärt werden kann, trifft dieses nur für etwa nur für etwa 1/3 der Fälle mit partieller Androgenresistenz zu. Ursächlich dürfte einerseits eine relevante diagnostische Unschärfe bei der exakten klinischen Einteilung sein, andererseits können Mutationen weit außerhalb der kodierenden Androgenrezeptorregion, die normalerweise nicht sequenziert werden, einen relevanten Einfluss auf die zelluläre Androgenrezeptorbildung haben (Hornig et al. 2016a).

Komplette Androgenresistenz

Pathophysiologie und Klinik
Bei der kompletten Androgenresistenz („complete androgen insensitivity syndrome“, CAIS) liegt bei Geburt ein komplett weibliches äußeres Genitale vor. Durch die normale AMH-Produktion der Hoden finden sich keine Müller-Derivate. Dementsprechend endet die Vaginalanlage blind. Die Hoden sind entweder intraabdominell lokalisiert oder es liegen Leistenhoden vor, die bei der Vorsorgeuntersuchung U1 oder U2 erkannt werden können. Wolff-Derivate sind bei der kompletten Androgenresistenz definitionsgemäß nicht angelegt. Dennoch gibt es äußerlich komplett weibliche Individuen, bei denen aufgrund einer minimalen Restfunktion des Androgenrezeptors dennoch Wolff-Rudimente (histologisch) zu finden sind. Im Pubertätsalter kommt es durch die gesteigerte Androgenbiosynthese im Hoden zu einer verstärkten Aromatisierung zu Östradiol. Dies führt zu einer Feminisierung mit weiblichen Körperproportionen und Brustentwicklung („testikuläre Feminisierung“). Genitalbehaarung und Achselbehaarung fehlen bei der kompletten Androgenresistenz typischerweise vollständig („hairless women“) oder sie sind minimal vorhanden, dann vermutlich als Folge der beschrieben minimalen Restfunktion des mutierten Androgenrezeptors. Bei XY-Mädchen mit kompletter Androgenresistenz wird normalerweise ein typisch weibliches Spielverhalten beobachtet und erwachsene Frauen mit kompletter Androgenresistenz weisen eine ungestörte weibliche Geschlechtsidentität auf.

Partielle Androgenresistenz

Pathophysiologie und Klinik
Bei der partiellen Androgenresistenz („partial androgen insensitivity syndrome“, PAIS) sind alle Zwischenformen der verminderten Virilisierung über überwiegend weibliche Phänotypen mit Klitorishypertrophie, ambivalente Genitalbefunde mit partieller labioskrotaler Fusion bis hin zu überwiegend männlichen Phänotypen mit Hypospadie oder Mikropenis möglich. Es kann auch eine isolierte Infertilität als einziges klinisches Merkmal der partiellen Androgenresistenz beobachtet werden („minimal androgen insensitivity syndrome“, MAIS). Während der Pubertät kommt es auch bei PAIS zu einer gesteigerten Aromatisierung, sodass durch Östradiol eher weibliche Körperformen entstehen und typischerweise eine Gynäkomastie auftritt.
Besondere Aspekte der Diagnostik
Bei PAIS ist das ambivalente Genitale bei Geburt typisch. Hormonell sind die Erhöhung von Testosteron und LH (erhöhtes LH × Testosteron-Produkt) charakteristisch, die auf den gestörten Regelkreis durch den Rezeptordefekt hinweisen.
Kommt es beim CAIS nicht im Rahmen der U2 durch tastbare Gonaden oder durch einen Leistenbruch zu weitergehender Diagnostik, so führt im Pubertäts- und Adoleszentenalter häufig die ausbleibende Regelblutung zu einer kinderendokrinologischen oder auch gynäkologischen Vorstellung.
Hormonell liegen dann ebenfalls normale bis erhöhte Gonadotropine und ein normales bis deutlich erhöhtes Testosteron vor. Sonografisch ist bei der Androgenresistenz kein Uterus nachweisbar. Die Diagnosesicherung der Androgenresistenzformen erfolgt durch DNA-Sequenzierung des Androgenrezeptorgens. Typisch für die Androgenresistenz ist, dass gleiche Mutationen im Androgenrezeptorgen mit sehr unterschiedlichen Graden der verminderten Androgenwirkung einhergehen können, selbst innerhalb der gleichen Familie, was die individuelle Prognose erschwert. Funktionell „verschieben“ somatische Androgenrezeptormosaike durch postzygotische Mutationen den erwarteten Phänotyp in Richtung einer stärkeren Virilisierung der Betroffenen. Die Identifikation von Mosaikkonstellationen erfordert eine hohe Expertise in der molekularen Diagnostik und sehr sorgfältiges Arbeiten mit vielfältigen Kontrollen zum Ausschluss von Kontaminationen, denn sie hat weitreichende Konsequenzen für das klinische Management. Das Wiederholungsrisiko ist bei Neumutationen bzw. Mosaiken nicht erhöht (Ausnahme: Keimzellmosaik der Mutter) und bei einem Mosaik muss insbesondere bei weiblicher Geschlechtszuordnung an eine unerwünschte pubertäre Virilisierung gedacht werden. Aufgrund der nicht seltenen mutationsnegativen Formen der Androgenresistenz, insbesondere der partiellen Androgenresistenz, kann die klinische Diagnose häufig nicht molekular gesichert werden. Funktionelle Studien an kultivierten Genitalhautfibroblasten mit Messung der Expression des androgenresponsiblen Gens Apolipoprotein D (APOD) haben gezeigt, dass ein Anteil betroffener Patienten auch ohne Androgenrezeptormutation funktionell androgenresistent ist, was als Typ-2-Androgenresistenz bezeichnet wurde. Bei einem weiteren Anteil mit klinisch vermuteter Androgenresistenz muss jedoch ein anderer Pathomechanismus, der keiner Androgenresistenz entspricht, angenommen werden (Hornig et al. 2016b). Während der beschriebene APOD-Test einen signifikanten Cut-off für die Feststellung einer Androgenresistenz bietet, ist seine Rolle in der DSD-Diagnostik derzeit noch wissenschaftlichen Fragestellungen vorbehalten.
Besondere Aspekte der Therapie
CAIS und PAIS erfordern ein unterschiedliches klinisches Management. Bei CAIS liegt normalerweise eine ungestörte weibliche Geschlechtsidentität vor und betroffene Individuen leben in der weiblichen Geschlechtsrolle. Während der Kindheit sind zumeist keine spezifischen Maßnahmen erforderlich (Ausnahme: Leistenbruch). Das Entartungsrisiko der Gonaden wird derzeit als niedrig eingeschätzt. Die Hoden werden daher bis zum Abschluss der Pubertät in situ belassen, sodass es über den Mechanismus der Aromatisierung zu einer spontanen Pubertätsentwicklung kommen kann. Über das spätere Vorgehen herrscht kein allgemeiner Konsens, jedoch sollten die Gonaden, falls sie auch weiter in situ belassen werden, in regelmäßigen Abständen durch bildgebende Verfahren dargestellt werden. In früheren Zeiten gonadektomierte Patientinnen erhalten Östrogene bzw. Östrogen/Gestagenpräparate zur Aufrechterhaltung der sekundären Geschlechtsmerkmale. Theoretisch wäre auch eine Behandlung mit Testosteron denkbar, die kürzlich in einer klinischen Pilotstudie validiert wurde. Genitale Korrekturoperationen (Vaginoplastik) sind in der Kindheit nicht dringlich und müssen sich später nach den individuellen anatomischen Gegebenheiten und Wünschen der Patientinnen richten.
Bei PAIS richtet sich das Aufziehen des Kindes im weiblichen oder männlichen Geschlecht nach dem klinischen Grad der Virilisierung. Dieses sollte sich nicht nur auf die operativen Möglichkeiten bei einer geschlechtsangleichenden Operation beziehen, sondern auch das mögliche Ausmaß der pränatalen Androgenwirkung auf das Gehirn berücksichtigen. Ein weiterer Punkt ist die Abschätzung der individuellen Restfunktion des Androgenrezeptors und damit das prospektive Ansprechen des Genitalgewebes auf Androgene zum Zeitpunkt der Pubertät bzw. auf eine hoch dosierte Androgentherapie. Das Entartungsrisiko der Gonaden wird als signifikant höher als bei CAIS eingeschätzt, sodass abhängig von der zugewiesenen Geschlechtsrolle unterschiedliche Vorgehensweisen und Kontrollen notwendig sind.
Bei Jungen mit partieller Androgenresistenz sollte bei erheblichem Leidensdruck und ausgeprägtem Lokalbefund auch vor Erreichen des 18. Lebensjahrs eine plastische Operation der Gynäkomastie angeboten werden.

Syndrom der persistierenden Müller-Gänge

Pathophysiologie und Klinik
Das Syndrom der persistierenden Müller-Gänge („persistent müllerian duct syndrome“, PMDS) entsteht als Folge einer mangelnden AMH-Sekretion oder einer mangelnden AMH-Wirkung am AMH-Typ-2-Rezeptor, der im Mesenchym der embryonalen Müller-Anlagen exprimiert wird. Ursächlich sind Mutationen in den jeweils kodierenden Genen. Betroffene 46,XY-Individuen weisen ein normal virilisiertes männliches Genitale mit normal entwickelten Wolff-Gängen (Ductus deferens, Nebenhoden) und normal entwickelten Hoden auf. Typisch für das PMDS sind Leistenhernien, wobei der Hoden sowohl deszendiert als auch im Leistenkanal lokalisiert sein kann. Zusätzlich liegen ein Uterus und Eileiter vor, die meist zufällig im Rahmen der Operation einer Leistenhernie (in denen sich dann Tuben und Uterus befinden können), einer Orchidopexie oder einer Operation im Bereich des Abdomens auffallen. In manchen Fällen finden sich beide Hoden und beide Tuben in einem Bruchsack. Alternativ können undeszendierte Bauchhoden vorliegen.
Besondere Aspekte der Diagnostik
AMH-Gen-Defekte gehen hormonell mit nicht messbar niedrigen AMH-Konzentrationen einher, während beim AMH-Rezeptordefekt normale oder gar erhöhte AMH-Konzentrationen messbar sind.
Besondere Aspekte der Therapie
Die Müller-Derivate werden in der Regel operativ entfernt und die Hoden durch Orchidopexie im Skrotum fixiert.

Vanishing-testis-Syndrom

Pathophysiologie und Klinik
Das Vanishing-testis-Syndrom ist nicht eindeutig definiert. Es handelt sich um Zustände, bei denen bei 46,XY-Karyotyp keinerlei Rudimente von Gonaden mehr nachweisbar sind. Von einigen Autoren werden Phänotypen mit Virilisierungsstörung des äußeren Genitales hinzugezählt. Hier muss im Einzelfall von einer Überlappung mit nicht vollständig charakterisierten Formen von Gonadendysgenesien ausgegangen werden, bei denen jedoch im Rahmen einer Laparoskopie keinerlei Gonadengewebe mehr nachweisbar ist. Typischerweise wird unter „vanishing testis“ die Konstellation aus äußerlich normal männlichem Phänotyp und nicht nachweisbaren Gonaden (Anorchie) verstanden. Insofern kann es erst nach der 12. bis 14. Schwangerschaftswoche zum Gonadenuntergang gekommen sein, während vorher eine ausreichende Hodenfunktion vorgelegen haben muss. Möglicherweise spielt eine pränatale Torsion und die konsekutive Infarzierung eine ursächliche Rolle.
Besondere Aspekte der Diagnostik
Die Gonadotropine sind erhöht, während AMH und Inhibin B deutlich erniedrigt bzw. nicht nachweisbar sind. Im Pubertätsalter entwickelt sich ein hypergonadotroper Hypogonadismus. Im HCG-Test findet sich kein Testosteronanstieg. Bei Laparoskopien finden sich an entsprechender Stelle sog. „Nubbins“, „Körnchen“, ohne histologische Hinweise für Gonadengewebe.
Besondere Aspekte der Therapie
Die Pubertätsinduktion erfolgt mit Testosteron, die später in eine Hormonersatztherapie übergeht. Das Entartungsrisiko der Nubbins ist wahrscheinlich sehr niedrig, sodass die Entfernung nach Abschluss der Pubertät beim Einsatz von Hodenprothesen erfolgen kann.

46,XX-DSD

Von 46,XX-DSD wird gesprochen, wenn es zu einer vermehrten Virilisierung des weiblichen äußeren Genitales durch eine verstärkte Androgenbildung kommt (Tab. 1). In Kap. „Primäre Nebenniereninsuffizienz bei Kindern und Jugendlichen“ werden als wichtigste Formen das 21-Hydroxylase-Mangel-AGS und das 11β-Hydroxylase-Mangel-AGS sowie die seltene familiäre Glukokortikoidresistenz beschrieben. Bestimmte Steroidbiosynthesestörungen können sowohl zu 46,XY-DSD als auch zu 46,XX-DSD führen (3βHSD2-Mangel, P450-Oxidoreduktase-Defizienz, Kap. „Primäre Nebenniereninsuffizienz bei Kindern und Jugendlichen“). Gonadendysgenesien mit 46,XX-Karyotyp werden formal ebenfalls den Störungen der Geschlechtsentwicklung zugerechnet. Sie sind klinisch durch eine mangelnde weibliche Pubertät oder eine vorzeitige Ovarialinsuffizienz gekennzeichnet („premature ovarian failure“, POF).

Mayer-Rokitansky-Küster-Hauser-Syndrom

Als Mayer-Rokitansky-Küster-Hauser-Syndrom bezeichnet man die Konstellation aus hypoplastischer oder fehlender Vagina sowie hypoplastischen, fehlangelegten oder vollständig fehlenden Müller-Derivaten einschließlich des Uterus bei 46,XX-Karyotyp. Aufgrund der Fehlbildung liegt eine primäre Amenorrhö vor, die Ovarialfunktion ist jedoch normal. Es findet eine normale Brustentwicklung statt. Die adrenalen Steroidhormone sind normal. In 25 % der Fälle können Hörstörungen vorliegen. Außerdem sind Fehlbildungen der ableitenden Harnwege häufig (Wagner et al. 2016).

Plazentarer Aromatasemangel (CYP19)

Pathophysiologie und Klinik
Enzymatische Störungen der Östrogenbildung sind extrem selten. Bekannt ist der plazentare Aromatasedefekt, der die Umwandlung von Testosteron zu Östradiol und von Androstendion zu Östron behindert und damit zu einer embryonalen Virilisierung unterschiedlichen Grades beim Mädchen mit Klitorishypertrophie und Sinus urogenitalis führen kann. Das innere Genitale ist normal weiblich, d. h., es sind Müller-Strukturen und Ovarien vorhanden. Zum Zeitpunkt der Pubertät entsteht ein zunehmender hypergonadotroper Hypogonadismus, da der endokrine Regelkreis intakt ist und keine ausreichende gonadale Östrogenproduktion möglich ist. Dementsprechend findet sich eine verminderte Ausbildung weiblicher sekundärer Geschlechtsmerkmale (verminderte Brustentwicklung). Durch den Enzymblock und die Aktivierung der Gonaden kommt es zu einer Hyperandrogenämie (Androstendion und Testosteron) mit Hirsutismus und Virilisierung sowie zu polyzystischen Ovarien (Belgorosky et al. 2009).
Besondere Aspekte der Diagnostik
Charakteristisch ist eine Virilisierung der Mutter während der Schwangerschaft. Diagnostisch ist die Erhöhung von Androstendion und Testosteron bei normalem 17α-Hydroxyprogesteron (Ausschluss AGS) im Zusammenhang mit einem 46,XX-Karyotyp wegweisend.
Besondere Aspekte der Therapie
Im Pubertätsalter erfolgt die Substitution der fehlenden Östrogene.

Virilisierung durch transplazentare Androgene und Gestagene

Die Einnahme von Androgenen oder Gestagenen (19-Nortestosteron, Danazol) durch die Mutter während des entwicklungsbiologisch sensitiven Zeitfensters im ersten Trimenon kann zu einer Virilisierung des genetisch weiblichen Feten führen.
Anamnestisch ist die Frage nach Medikamenteneinnahme während der Schwangerschaft und Virilisierung der Mutter deshalb immer wichtig und wegweisend. Neben der Einnahme kann jedoch auch die vermehrte Bildung von Androgenen im Rahmen eines nicht gut eingestellten AGS, bei androgenbildendem Ovarialtumor oder Nebennierenrindentumor zu einer Virilisierung des Feten führen.
Da die Androgenzufuhr auf den transplazentaren Weg beschränkt ist, endet die Hyperandrogenämie bei Geburt, sodass keine nachfolgende hormonelle Therapie erforderlich ist. Gegebenenfalls durchzuführende operative Maßnahmen richten sich nach dem Phänotyp.

Diagnostik von DSD

Die Diagnose einer vermuteten DSD stellt eine große Herausforderung dar. Kürzlich wurde eine neue Leitlinie zum Vorgehen bei DSD veröffentlicht (Felderhoff-Müser et al. 2016), die sie als „Varianten der Geschlechtsentwicklung“ bezeichnet. Damit soll gezeigt werden, dass es Menschen gibt, die bei DSD keine Behandlung benötigen oder wünschen. Andererseits fallen unter die Klassifikation von DSD eine Reihe von Erkrankungen mit klassischer Diagnose und Therapiebedürftigkeit. Daher dient jedwede Diagnostik der Einordnung der Form von DSD und als Grundlage für mögliche Therapieoptionen. Um eine professionelle Versorgung zu ermöglichen, wird die sofortige Hinzuziehung eines kompetenten „DSD-Teams“ empfohlen, das neben ärztlicher Expertise immer auch eine psychologische Betreuung vorsieht, die dauerhaft beibehalten werden sollte, wenn sich die DSD-Diagnose bestätigt. (Ethikrat 2012; Hiort et al. 2014; Anthuber et al. 2015; Felderhoff-Müser et al. 2016)
Die Diagnostik zielt darauf ab, die zugrunde liegende Störung zeitnah zuzuordnen und eine drohende Stoffwechselentgleisung durch eine Nebennierenrindeninsuffizienz mit Salzverlustkrise rechtzeitig zu erkennen und zu behandeln (Kap. „Primäre Nebenniereninsuffizienz bei Kindern und Jugendlichen“). Eine sorgfältige Diagnostik ist die Grundlage für die Beratung, Behandlungsplanung und das langfristige klinische Management (Abb. 3).

Anamnese

Beim Neugeborenen mit DSD sollte zunächst eine Schwangerschaftsanamnese der Mutter durchgeführt werden. Wichtig sind Fragen nach der Einnahme von Medikamenten mit potenziell androgener Wirkung: Anabolika, Androgene, Salben, androgenwirksame Gestagene. Eine Virilisierung der Mutter während der Schwangerschaft kann auf einen plazentaren Aromatasemangel, einen P450-Oxidoreduktase-Mangel, einen androgenbildenden Tumor der Nebennierenrinde oder der Ovarien bzw. ein Schwangerschaftsluteom hinweisen. Aufgrund der genetischen Grundlage der meisten Formen von DSD ist die Erhebung eines Familienstammbaums essenziell (Indexfälle?). Insbesondere ist nach Konsanguinität zu fragen (autosomal-rezessiver Erbgang) oder nach Hinweisen für einen X-chromosomalen Erbgang (Androgenresistenz).

Klinische Untersuchung

Die körperliche Untersuchung umfasst die klinische Erhebung des Genitalbefundes sowie einen allgemeinen pädiatrisch-internistischen Status. Dabei ist besonders auf assoziierte Fehlbildungen und Dysmorphien zu achten. Ein interdisziplinärer Ansatz unter Einbeziehung eines klinischen Humangenetikers ist bei der Einordnung syndromaler und chromosomaler Formen hilfreich. Die Untersuchung des äußeren Genitales muss den Grad der Virilisierung dokumentieren (Abb. 4, Kap. „Primäre Nebenniereninsuffizienz bei Kindern und Jugendlichen“). Eine Möglichkeit hierzu ist die Messung der anogenitalen Distanz. Man misst vom Anus bis zur hinteren Kommissur der Labioskrotalfalten und von der hinteren Kommissur bis zur Phalluswurzel. Bestimmt wird die Ratio von der unteren zur oberen Messung. Je größer diese ist, desto mehr Androgenwirkung ist anzunehmen (Dean und Sharpe 2013).
Auf das Vorhandensein eines Sinus urogenitalis sollte geachtet werden (gemeinsame Öffnung von Urethra und Vaginalanlage). Es sollte gezielt nach palpablen Gonaden gesucht werden (z. B. in den Labioskrotalfalten), bei denen es sich dann um Testes handeln muss. Exprimierbares Scheidensekret weist auf das Vorhandensein eines Uterus hin.

Bildgebende Diagnostik

Die sonografische Darstellung des inneren Genitales ist im Hinblick auf das Vorhandensein von Müller-Derivaten (Uterus, obere Vagina) von zentraler differenzialdiagnostischer Bedeutung (Lindert et al. 2016). Dabei sollte auch versucht werden, die Gonaden darzustellen, was jedoch nicht immer möglich ist. Aufgrund der Assoziation der Gonadenentwicklung mit der Entwicklung der Nieren und der ableitenden Harnwege müssen auch diese sonografisch untersucht werden. Weiterhin sollte eine Darstellung der Nebennieren erfolgen. Eine MRT-Untersuchung des Abdomens kann zur weitergehenden Klärung hilfreich sein. Eine Vaginoskopie mit Zystoskopie in Narkose kann notwendig sein, um bei unklaren Befunden zu einer eindeutigen Beschreibung der anatomischen Verhältnisse des äußeren Genitales zu kommen. In der gleichen Narkose kann je nach Konstellation das innere Genitale laparoskopisch genau inspiziert und dokumentiert werden. Bei dieser Gelegenheit können die Gonaden einerseits makroskopisch beschrieben werden, andererseits eine Gonadenbiopsie zur Diagnosesicherung und zum Malignitätsausschluss entnommen werden (Histologie). Der vergleichsweise hohen Invasivität der Vaginoskopie/Zystoskopie/Laparoskopie steht die hohe Aussagekraft der Untersuchung gegenüber, sodass belastende, wiederholte genitale Inspektionen der Patienten auf ein Minimum reduziert werden können. Mittels Genitografie kann eine Kontrastmitteldarstellung der urogenitalen Ausführungsgänge vorgenommen werden und so das Ausmaß der Virilisierung des Sinus urogenitalis und die anatomischen Beziehungen eingeschätzt werden. Die Genitografie ist durch den Einsatz moderner Sonografietechnik durch erfahrene Untersucher allerdings zunehmend unnötig geworden.

Zytogenetische Diagnostik und Chromosomenanalyse

Die Klassifikation von DSD und damit auch alle weiteren differenzialdiagnostischen Überlegungen richten sich entscheidend nach dem vorhandenen Kerngeschlecht des Patienten (Tab. 1). Der rasche Nachweis von Y-spezifischem Genmaterial kann durch die Bestimmung von SRY mittels FISH oder PCR auf Basis genomischer DNA aus Blutleukozyten oder Zellen der Wangenschleimhaut erfolgen. Dennoch sollte auch eine klassische Chromosomenanalyse zur definitiven Bestimmung des Karyotyps durchgeführt werden. Die Chromosomenanalyse kann neben der Diagnose des genetischen Geschlechts und Hinweisen auf ein geschlechtschromosomales Mosaik (gemischte Gonadendysgenesie) Strukturanomalien aufdecken, z. B. die 9p-Deletion, die den DMRT1-Lokus umfasst und zu einer Gonadendysgenesie führt.

Hormonelle Diagnostik

Der dringlichste hormonelle Parameter bei einem Neugeborenen mit DSD ist 17α-Hydroxyprogesteron, damit ein klassisches AGS als häufigste Differenzialdiagnose mit potenziell drohender Salzverlustkrise zeitnah ausgeschlossen werden kann (Kap. „Primäre Nebenniereninsuffizienz bei Kindern und Jugendlichen“). Wird das Kind später vorgestellt, sollte der Befund des Neonatalscreenings dokumentiert werden. Die Bestimmung von Na, K, Blutgasanalyse und Glukose sollten im Hinblick auf eine möglicherweise vorliegende Nebennierenrindeninsuffizienz beim Neugeborenen ebenfalls durchgeführt werden. Die weitergehende hormonelle Diagnostik dient der Eingrenzung der Störungsebene im Hinblick auf die adrenale und gonadale Steroidhormonbiosynthese und der zellulären Wirkungsvermittlung von Testosteron. Zu den wichtigsten basalen Hormonwerten gehören neben 17α-Hydroxyprogesteron (AGS?), Kortisol (Nebennierenrindeninsuffizienz?), Testosteron (Biosynthesestörung?), Östradiol (ovarielles Gewebe?) sowie LH und FSH (erhöht bei partieller Androgenresistenz?). Das Verfahren der Wahl für die Bestimmung von Steroidhormonen stellt die Massenspektrometrie (MS) sowohl im Plasma/Serum (Flüssigchromatografie[LC]-MS/MS) als auch im Urin (Gaschromatografie[GC]-MS) dar (Kulle et al. 2017).
ACTH-Test
Bei Verdacht auf adrenalen Steroidbiosynthesedefekt sollten die relevanten Steroidhormone sowohl basal als auch nach Stimulation mit ACTH in Form eines Steroidprofils bestimmt werden (Kap. „Primäre Nebenniereninsuffizienz bei Kindern und Jugendlichen“ und Kap. „Testverfahren in der pädiatrischen Endokrinologie“).
HCG-Test
Der HCG-Test wird verwendet bei Verdacht auf Störung der Androgenbiosynthese oder eines 5α-Reduktase-Typ-2-Mangels (Kap. „Testverfahren in der pädiatrischen Endokrinologie“). Ein verminderter Testosteronanstieg wird bei Gonadendysgenesien oder beim LH-Rezeptor-Defekt als Ausdruck der fehlenden oder eingeschränkten Leydig-Zell-Funktion bzw. -Differenzierung gefunden. Ein erhöhter Anstieg von Androstendion bei vermindertem Testosteronanstieg ist typisch für den 17βHSD3-Defekt (Quotient >1). Ein verminderter Anstieg von Dihydrotestosteron trotz gutem Testosteronanstieg (Quotient >16) kann auf einen 5α-Reduktase-Typ-2-(SRD5A2-)Defekt hinweisen. Die Angaben beruhen auf begrenzten Fallserien und klinischen Erfahrungen. Exakte Daten zur Sensitivität und Spezifität der diagnostischen Quotienten und ihrer Cut-offs beim HCG-Test für definierte DSDs liegen nicht vor.
HMG-Test
Der HMG-Test (Kap. „Testverfahren in der pädiatrischen Endokrinologie“) kann bei Verdacht auf eine ovotestikuläre Störung der Geschlechtsentwicklung Hinweise für ovarielles Gewebe durch Anstieg von Östradiol liefern.
Inhibin B und AMH
Inhibin B und AMH sind Marker der Sertoli-Zell-Funktion. Erniedrigte Werte werden bei Gonadendysgenesien gefunden. Inhibin B eignet sich insbesondere im Kindesalter, AMH ist für die Diagnostik der Fertilitätsreserve der Ovarien geeignet (z. B. beim Ullrich-Turner Syndrom).

Molekulargenetische Diagnostik

Eine molekulargenetische Untersuchung sollte erst nach vorheriger klinischer und auch endokrinologischer Evaluation durchgeführt werden. Für einige Formen von DSD sind heute die genetischen Grundlagen bekannt, sodass eine Diagnosesicherung durch Gensequenzierung möglich ist. Durch eine umfassende Vorbewertung kann eine zielgerichtete genetische Diagnostik veranlasst werden. In Zukunft werden Verfahren des Next-Generation-Sequencing mehr und mehr an Bedeutung in der Diagnostik seltener Erkrankungen inklusive DSD gewinnen. Aber auch hier gilt, dass bislang unbekannte genetische Veränderungen überprüft und ggf. adäquate Modellsysteme als „Proof of principle“ erarbeitet werden müssen. Dies stellt einen Überlappungsbereich zwischen Patientenversorgung und wissenschaftlichen Fragestellungen dar.
Die Bewertung aller molekulargenetischen Analysen muss von dem die Analyse durchführenden Labor in Zusammenarbeit mit einem DSD-erfahrenen Zentrum vorgenommen werden. Molekulargenetische Befunde müssen im Rahmen einer humangenetischen Beratung besprochen werden.

Genitalhautbiopsie und funktionelle Untersuchungen

Die Genitalhautbiopsie stellt kein diagnostisches Routineverfahren bei DSD dar. Im Einzelfall kann sie jedoch durch Messung der Hormonbindung, der Genexpression oder der Genfunktion (z. B. APOD-Test, Hornig et al. 2016b) wertvolle funktionelle Hinweise zur diagnostischen Einordnung beitragen. Sollte bei einem DSD-Patienten eine genitale Operation erfolgen, so ist daher, insbesondere bei unklarer Diagnose, die gleichzeitige Durchführung einer Genitalhautbiopsie zur Anlage einer Fibroblastenkultur nach Meinung der Autoren zu empfehlen. Standardmäßig erfolgt die Biopsie immer aus labioskrotalem Gewebe, nicht jedoch aus der Vorhaut.

Therapie bei Störungen der Geschlechtsentwicklung

Multidisziplinäres Management

Das klinische Vorgehen bei Kindern mit DSD hängt vom Alter und vom Untersuchungsbefund bei der Erstvorstellung ab. Bei Neugeborenen mit ambivalentem Genitale sollte primär eine Geschlechtszuordnung immer vermieden werden. Die deutsche Gesetzgebung sieht vor, dass die rechtliche Geschlechtszuordnung ohne zeitliche Limitierung frei gelassen werden soll. Dies dient dem Schutz des Kindes, um jegliche eingreifenden Maßnahmen einer kosmetischen Korrektur des Genitale zu vermeiden, bis eine Evaluation durch ein Expertenzentrum erfolgt ist. Betreuung, Evaluation und Diagnosemitteilung sollen in einem Zentrum für DSD durch ein multidisziplinäres Team durchgeführt werden (Ethikrat 2012; Hiort et al. 2014; Anthuber et al. 2015; Felderhoff-Müser et al. 2016). Das Team sollte aus Kinder- und Jugendendokrinologen, Kinderchirurgen oder Kinderurologen, Psychologen und/oder Kinder- und Jugendpsychiatern sowie Gynäkologen, Genetikern, ggf. Neonatologen und Sozialarbeitern sowie Medizinethikern bestehen. Die jeweilige Zusammenstellung richtet sich nach den individuellen Gegebenheiten.
Ein DSD-Team muss Erfahrung im Umgang mit Kindern, Jugendlichen und Familien mit DSD haben, um professionell beraten und schlüssige Entscheidungswege aufzeigen zu können.
Der Erstkontakt mit den Eltern eines Kindes mit DSD ist von sehr großer Wichtigkeit, da der erste Eindruck und die erste Beratung von Familien als richtungweisend empfunden werden. Daher ist die Hinzuziehung einer psychologischen Begleitung von Beginn an notwendig. In der weiteren Behandlung sollte dem Alter des Kindes angepasst eine kontinuierliche Aufklärung der betroffenen Kinder und Jugendlichen, aber auch eine Information der Familie sichergestellt werden. Das Prinzip des „informed consent“ erfordert es, die Familie und die Betroffenen (je nach Alter des Kindes) möglichst in alle Entscheidungen aktiv mit einzubeziehen. Vor allem vor irreversiblen operativen Maßnahmen sollte überlegt werden, ob die medizinische Situation ein Abwarten der Entscheidungsreife des Kindes gestattet.
Eine neue Beratungsform ist die „Peer-Beratung“, bei der Betroffene eine Familie oder einen neu diagnostizierten älteren Patienten unabhängig, aber in Zusammenarbeit mit dem DSD-Zentrum beraten. Dabei ist der „Peer“ für Beratungssituationen geschult im Gegensatz zur üblichen Selbsthilfe. Die Peer-Beratung sollte möglichst früh in der Versorgung angeboten werden (Hiort et al. 2014).
Wegen der Seltenheit von DSD, der Heterogenität der klinischen Symptome und der großen Unterschiede hinsichtlich der chirurgischen und medizinischen Behandlungsverfahren gibt es noch keine evidenzbasierten Leitlinien, d. h., die Behandlung ist noch weitgehend an den Erfahrungen und Einstellungen der Experten orientiert. Daher muss immer eine individuelle Entscheidung erfolgen, die gut diskutiert und dokumentiert werden sollte. Beispielsweise kann die Hinzuziehung klinischer Ethikkomitees vor Genitaloperationen sinnvoll sein.

Geschlechtszuweisung

Die Geschlechtszuordnung soll nach der deutschen Gesetzgebung bei Neugeborenen mit auffälligem Genitalbefund frei bleiben (Personenstandsrechts-Änderungsgesetz, PStRÄndG, § 22b, Absatz 3). Dabei ist kein Zeitraum bis zu einer endgültigen Entscheidung angegeben. Dies dient dem Schutz des Kindes und soll eine überhastete und möglicherweise falsch getroffene Entscheidungsfindung vermeiden. Eine soziale Geschlechtszuordnung wird jedoch in den meisten Fällen allein schon durch die Namensgebung erfolgen. Ferner wird nach den neueren Beschlüssen des Bundesverfassungsgerichts die Notwendigkeit einer Benennung einer dritten Geschlechtskategorie angemahnt und dies wird durch die kürzlich gefassten Kabinettsbeschlüsse zurzeit auch umgesetzt.
Grundsätzlich muss sich die geschlechtliche Zuordnung an einer möglichst exakten Einordnung der zugrunde liegenden endokrinen oder genetischen Störung orientieren. Überlegungen, die in den Entscheidungsprozess einbezogen werden, sind – neben der endokrinen Diagnose – das Aussehen des Genitales, chirurgische Therapieoptionen, die Notwendigkeit einer lebenslangen Hormonersatztherapie, Fertilität sowie familiäre, gesellschaftliche und kulturelle Gegebenheiten. Es muss berücksichtigt werden, dass genetische und hormonelle Faktoren abhängig von der zugrunde liegenden Diagnose zu einer sehr unterschiedlichen Beeinflussung des psychischen Geschlechts und damit der Geschlechtsidentität der Betroffenen führen (z. B. AGS, Androgenresistenz, 5α-Reduktasemangel, 17βHSD-Typ-3-Mangel). Die Entscheidungsfindung bei der Geschlechtszuweisung darf die Diagnose DSD somit nicht auf die genitale Entwicklungsstörung und ihre rein operativen oder hormonellen Behandlungsmöglichkeiten reduzieren. Ziel der „richtigen“ Geschlechtszuweisung sollte eine optimale soziokulturelle Adaptation des Individuums mit guter gesellschaftlicher Integration und maximaler gesundheitsbezogener Lebensqualität sein. Das persönliche Erleben der Behandlung spielt bei diesem Prozess eine wichtige Rolle.

Hormonelle bzw. medikamentöse Therapie bei DSD

Neugeborene und Säuglinge mit DSD

Bei Neugeborenen ist eine medikamentöse Therapie nur indiziert, wenn eine Geschlechtsentwicklungsstörung mit einer Nebennierenrindeninsuffizienz einhergeht (Kap. „Primäre Nebenniereninsuffizienz bei Kindern und Jugendlichen“). Eine systemische oder lokale Behandlung des Genitales mit Testosteron (z. B. 25–50 mg Testosteron i.m. alle 3–4 Wochen, maximal 3 Dosen) oder mit Dihydrotestosterongel (2,5 % Dihydrotestosterongel, Andractim) kann beim Säugling mit geplanter Zuweisung zum männlichen Geschlecht in Frage kommen, um das Ansprechen des Phallus auf Androgene zu prüfen oder um eine präoperative Phallusvergrößerung bei geplanter Hypospadiekorrektur zu erreichen. Zurzeit sollte jedoch die Androgentherapie genauso wie die frühe geschlechtsangleichende Operation als irreversible Maßnahme mit außerordentlicher Zurückhaltung eingesetzt werden.

Pubertätsreifes Alter, Aufwachsen im weiblichen Geschlecht

Eine partielle oder komplette Sexualhormonersatztherapie ist erst ab dem pubertätsreifen Alter erforderlich. Dabei erfolgt je nach Diagnose ein differenziertes Vorgehen. Bei kompletter Androgenresistenz kommt es bei Belassung der Gonaden in situ zu einer spontanen weiblichen Pubertätsentwicklung durch die Aromatisierung des pubertär vermehrt in den Hoden gebildeten Testosterons (testikuläre Feminisierung). Bei weiblicher Geschlechtszuweisung und fehlender Möglichkeit zur gonadalen Sexualhormonsynthese (z. B. bei StAR-Defekt, P450scc-Defekt oder CYP17-Defekt) oder bei Zustand nach präpubertärer Gonadektomie (z. B. bei partieller Androgenresistenz, bei Gonadendysgenesie, bei 17βHSD3- oder 5α-Reduktase-Mangel), ist ab ca. 12 Jahren eine pubertätseinleitende Therapie mit Östrogenen indiziert (Kap. „Störungen der Geschlechtsreife“). Ob bei fehlendem Uterus die zyklische Gabe mit Medikamentenpause Vorteile hat und ob die Kombination mit zyklischem Gestagen erforderlich ist, ist nicht klar.

Pubertätsreifes Alter, Aufwachsen im männlichen Geschlecht

Bei Zuweisung zum männlichen Geschlecht wird in den meisten Fällen bei Geburt eine relevante Virilisierung des Genitales vorhanden gewesen sein, die auf eine signifikante Restfunktion der Leydig-Zellen oder – bei partieller Androgenresistenz – auf eine relevante Restfunktion des Androgenrezeptors in den genitalen Zielgeweben hinweist. Somit ist ein spontaner Pubertätsbeginn grundsätzlich zunächst möglich. Vielfach wird man sich jedoch für eine pubertätseinleitende Therapie mit Testosteron (Kap. „Störungen der Geschlechtsreife“) entscheiden, um eine adäquate und zeitgerechte Entwicklung sicherzustellen. Diese beginnt im Alter von etwa 12–13 Jahren. Die Therapiekontrolle orientiert sich am Pubertätsfortschritt unter besonderer Berücksichtigung des Genitalwachstums, Entwicklung der sekundären Geschlechtsbehaarung und später dem beginnenden Bartwuchs und Stimmbruch. Bei Androgenresistenz können deutlich höhere Dosierungen zur Überwindung des Rezeptordefektes notwendig sein. Bei ausgeprägter Gynäkomastie kann die zusätzliche Gabe eines Aromataseinhibitors (z. B. Anastrozol, Arimidex) erwogen werden. Bei Jugendlichen und Adoleszenten sollte auch die Sexualität gezielt angesprochen werden. Dies spielt nicht nur für Überlegungen zur Testosterondosis eine Rolle, sondern bestehende Ängste und Unsicherheiten zur Sexualität sollten im Rahmen der DSD-Sprechstunde bearbeitet werden können. Gelegentlich sollten Kontrollen des Testosteronspiegels und des sexualhormonbindenden Globulins erfolgen und bei der Interpretation der klinischen Befunde helfen.

Genitale Operationen

Äußeres Genitale

Genitale Operationen jeglicher Art bei nicht einwilligungsfähigen Kindern werden sehr kontrovers diskutiert, insbesondere bei den Formen des AGS, und sollten aus rein geschlechtsangleichenden Gründen sehr restriktiv gehandhabt werden oder unterbleiben, da nur wenige Studien vorliegen und Untersuchungen zur langfristigen Prognose einzelner DSD-Formen auch heute noch unzureichend sind. Im Einzelfall, wie bei manchen AGS-Formen, können Operationen aber indiziert sein, wenn dies auch anatomisch begründbar ist. Dazu gehören z. B. rezidivierende Harnwegsinfekte bei AGS durch die anatomische Besonderheit. Wenn operative Maßnahmen durchgeführt werden, sollten sie nur durch qualifizierte Operateure durchgeführt werden, die mit einem Kompetenzzentrum zusammenarbeiten.
Aufgrund der vielfach unsicheren Langzeitprognose sollte jede Operationsindikation zurückhaltend gestellt werden. Rein kosmetisch begründete Operationen bei nicht einwilligungsfähigen Kindern sind abzulehnen.
Die Größe der Klitoris kann bereits im Normalfall einer erheblichen Variabilität unterliegen.

Gonaden

Eine häufige Operationsindikation bei DSD ist die mögliche Entartung der Gonaden. Literaturdaten zur Einschätzung des Risikos gonadaler Tumoren liegen in den letzten 10 Jahren deutlich vermehrt vor, sind aufgrund der Seltenheit einzelner Diagnosen aber insgesamt noch unzureichend (Cools und Looijenga 2011). Das höchste Tumorrisiko haben Y-(TSPY-)positive Gonadendysgenesien (Abschn. 3.1) und Patienten mit partieller Androgenresistenz und intraabdominellen Gonaden. Bei der Gonadendysgenesie und weiblicher Zuordnung sollte eine frühzeitige Gonadektomie erfolgen, da bereits im Säuglingsalter Gonadoblastome beschrieben worden sind. Bei Gonadendysgenesie und Zuordnung zum männlichen Geschlecht sollte eine Verlagerung der Gonaden in das Skrotum erfolgen. Zudem ist eine Gonadenbiopsie erforderlich. Über den optimalen Zeitpunkt herrscht kein allgemeiner Konsens, jedoch bietet sich die Gonadenbiopsie im Rahmen einer Orchidopexie an. Zum Abschluss der Pubertät sollte eine erneute Gonadenbiopsie erfolgen. Ein wahrscheinlich geringes Risiko für eine gonadale Entartung besteht bei DSD durch Ullrich-Turner-Syndrom, kompletter Androgenresistenz, ovotestikulärer DSD, 5α-Reduktase-Typ-2-Mangel und LH-Rezeptor-Defekten. Bei Testosteronbiosynthesedefekten sowie bei partieller Androgenresistenz und Aufwachsen im weiblichen Geschlecht, insbesondere bei Vorliegen eines somatischen Mosaiks, sollte eine Gonadektomie vor dem Einsetzen irreversibler pubertärer Hormonwirkungen zur Vermeidung einer ggf. unerwünschten Virilisierung erwogen werden, ggf. nach zwischenzeitlicher GnRH-Analoga-Therapie zur Überbrückung und Sicherstellung einer ausreichenden Entscheidungsreife der Jugendlichen.
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