Pädiatrische Endokrinologie und Diabetologie
Autoren
Carl-Joachim Partsch

Testverfahren in der pädiatrischen Endokrinologie

Endokrinologische Testverfahren dienen der Sicherung einer klinischen Verdachtsdiagnose oder dem Ausschluss einer Diagnose. Sie sind damit aus dem klinischen Alltag der Kinderendokrinologie und -diabetologie nicht mehr wegzudenken. Im Laufe der letzten Jahrzehnte wurden eine ganze Reihe neuer Testverfahren und neuer Testsubstanzen entwickelt und für die klinische Routinediagnostik verfügbar gemacht. Ferner haben sich neue Indikationen für den Einsatz von dynamischen Testverfahren ergeben. Die Fülle der verfügbaren Tests und die für die Durchführung, Indikationsstellung und Interpretation notwendigen Detailinformationen sind in diesem Kapitel nicht erschöpfend darstellbar. Daher wurde eine Auswahl der gängigsten Tests ausgewählt. Für weitere Tests und weiterführende Informationen der dargestellten Tests ist das Studium der Originalliteratur unverzichtbar.

Hintergründe und Voraussetzungen

Endokrinologische Testverfahren dienen der Sicherung einer klinischen Verdachtsdiagnose oder dem Ausschluss einer Diagnose. Sie sind damit aus dem klinischen Alltag der Kinderendokrinologie und -diabetologie nicht mehr wegzudenken. Im Laufe der letzten Jahrzehnte wurden eine ganze Reihe neuer Testverfahren und neuer Testsubstanzen entwickelt und für die klinische Routinediagnostik verfügbar gemacht. Ferner haben sich neue Indikationen für den Einsatz von dynamischen Testverfahren ergeben. Die Fülle der verfügbaren Tests und die für die Durchführung, Indikationsstellung und Interpretation notwendigen Detailinformationen sind in diesem Kapitel nicht erschöpfend darstellbar. Daher wurde eine Auswahl der gängigsten Tests ausgewählt. Für weitere Tests und weiterführende Informationen der dargestellten Tests ist das Studium der Originalliteratur unverzichtbar.
Die Interpretation von Testergebnissen erfordert erstens persönliche Erfahrung und sollte zweitens immer nur unter Berücksichtigung sämtlicher klinischer und hormoneller Befunde sowie in Kenntnis der verwendeten Labormethoden erfolgen.
Die Voraussetzung für den sinnvollen Einsatz von endokrinologischen Testverfahren ist eine strenge Indikationsstellung, gerade im Kindes- und Jugendalter, da viele Tests eine Belastung für den Patienten und auch ein Risiko darstellen.
Bei allem Fortschritt muss nämlich darauf hingewiesen werden, dass die Validierung vieler Tests ganz überwiegend an Erwachsenen durchgeführt wurde und die Datenlage und die Kenntnis über die diagnostische Wertigkeit bei Kindern und Jugendlichen bei vielen Tests eher dünn ist. Daher kommt der Einsatz eines Testverfahrens nur bei eindeutigem klinischem Verdacht in Frage. Unklare klinische Situationen lassen sich durch den Einsatz von Tests nicht unbedingt klären. Dafür ist die bei vielen Tests noch nicht ausgereifte Sensitivität und Spezifität verantwortlich. Aufgrund der Dynamik der Entwicklung von endokrinen Systemen und Regelkreisfunktionen im Kindes- und Jugendalter ist dies auch anders gar nicht zu erwarten. Diese Dynamik der Entwicklung im pädiatrischen Altersbereich führt darüber hinaus dazu, dass manche Tests durchaus in zeitlichem Abstand wiederholt werden müssen, um die gewünschte diagnostische Sicherheit zu erhalten. Erfreulich ist die Entwicklung der letzten Jahre, in der endokrinologische Testverfahren im Kindesalter besser untersucht und z. T. vereinfacht oder verkürzt wurden. Es ist die Aufgabe der Arbeitsgemeinschaften für Pädiatrische Endokrinologie und für Pädiatrische Diabetologie, die Testverfahren weiter zu standardisieren und die Indikationen für bestimmte Tests noch exakter als bisher festzulegen.

Pubertät und Reproduktion

GnRH-Test

Indikation
Verdacht auf Pubertas praecox; Differenzialdiagnose zwischen zentraler und peripherer Pubertas praecox; Therapiekontrolle bei GnRH-Agonistenbehandlung. Verdacht auf Hypogonadismus (primär, sekundär, tertiär); primäre oder sekundäre Amenorrhö. Untersuchung der gonadotropen Partialfunktion bei Erkrankungen oder Prozessen in Hypothalamus oder Hypophyse
Durchführung
Erste Blutentnahme für die Bestimmung des luteinisierenden (LH) und follikelstimulierenden Hormons (FSH; basaler Wert). Danach Injektion von 60 μg GnRH/m2 Körperoberfläche (KOF) intravenös im Bolus (maximal 100 μg). Zweite Blutentnahme für die Bestimmung von LH und FSH nach 30 min (stimulierter Wert).
Referenzbereiche
Diese sind abhängig vom verwendeten Nachweisverfahren.
Der LH/FSH-Quotient nach Stimulation mit GnRH ist ein wichtiger diagnostischer Parameter für den Beginn einer zentralen Pubertät (>1 bedeutet Pubertätsbeginn; mit neueren Assays >0,6). Ein LH-Wert von über 4–5 IU/l nach GnRH-Stimulation kann ebenfalls als Zeichen des Pubertätsbeginns gewertet werden (Tab. 1; AWMF 2011a).
Tab. 1
LH- und FSH-Werte (immunochemiluminometrisches Nachweisverfahren unter Verwendung von monoklonalen LH- und FSH-Antikörpern) bei Jungen und Mädchen nach Reifestadium. Der GnRH-Test wurde mit 100 μg intravenös durchgeführt (Mittelwert +/– SD; Resende et al. 2007)
Reifestadium
LH (IU/l)
FSH (IU/l)
 
basal
30 min
basal
30 min
Jungen
1 (0–2,6 Jahre)
0,1 +/– 0,02
0,2 +/– 0,3
1 (2,7–10 Jahre)
0,1 +/– 0,1
2,2 +/– 1,1
0,3 +/– 0,2
3,0 +/– 4,9
2
1,0 +/– 0,5
13,5 +/– 8,0
1,1 +/– 0,8
2,5 +/– 2,8
3
0,8 +/– 0,3
15,6 +/– 6,2
1,1 +/– 0,8
3,1 +/– 3,3
4
1,0 +/– 0,4
17,3 +/– 4,3
1,4 +/– 1,2
3,4 +/– 4,1
5
3,5 +/– 1,7
25,9 +/– 14,8
2,3 +/– 1,5
4,9 +/– 5,6
Mädchen
1 (0–2,6 Jahre)
0,1 +/– 0,0
3,1 +/– 2,5
1 (2,7–10 Jahre)
0,1 +/– 0,1
1,9 +/– 1,1
0,9 +/– 0,7
10,4 +/– 6,3
2
0,5 +/– 1,1
4,4 +/– 3,7
1,3 +/– 0,9
5,7 +/– 5,2
3
2,2 +/– 1,1
18,6 +/– 6,5
2,3 +/– 1,2
5,2 +/– 2,0
4
2,2 +/– 0,9
27,9 +/– 16,9
2,8 +/– 2,3
7,9 +/– 4,7
5
4,5 +/– 3,4
37,3 +/– 36,6
3,4 +/– 2,3
9,2+/– 6,6
FSH follikelstimulierendes Hormon, LH luteinisierendes Hormon
Die stimulierten Gonadotropinspiegel sind etwa vergleichbar zu denen mit immunofluorometrischen Assays (siehe auch Brito et al. 1999)
Varianten
Bei anderen Testprotokollen erfolgen die Blutentnahmen bei 0, 15 und 30 min, bei 0, 20 und 45 min oder bei 0, 10, 20, 30 und 60 min. Bei dem Verdacht auf eine hypothalamische Störung wird der Lang-Test mit Blutentnahmen bei 0, 30, 60, 90 und 120 min verwendet.
Nebenwirkungen
In der Regel keine. Extrem selten treten anaphylaktische Reaktionen auf.
Bemerkungen
Der GnRH-Test in der Dosis von 60 μg/m2 KOF ist ein Kapazitätstest und führt zu einer maximalen hypophysären Stimulation. Der GnRH-Test kann auch als Sensitivitätstest durchgeführt werden, der die Ansprechbarkeit der gonadotropen Zellen der Hypophyse testet. Die Dosis beträgt dann 10 μg. Dieser Test hat sich bisher aber in der klinischen Routine nicht durchgesetzt. Der GnRH-Test ist mit anderen Releasing-Hormon-Tests kombinierbar.

Buserelintest

Indikation
Differenzialdiagnose zwischen transitorischer konstitutioneller Entwicklungsverzögerung (KEV) und permanentem hypogonadotropen Hypogonadismus (HH).
Durchführung
Erste Blutentnahme für die Bestimmung des LH, des Testosterons und evtl. auch des Inhibin-B (Basalwert). Danach erfolgt eine s.c.- oder i.m.-Injektion von 10 μg Buserelin/kg KG. Weitere Blutentnahmen für die Bestimmung des LH, des Testosterons und des Inhibin-B nach 4 h und 24 h.
Referenzbereiche
Ein LH-Anstieg um über 4 IU/l weist auf eine konstitutionelle Entwicklungsverzögerung (KEV) hin; ein LH-Anstieg um weniger als 4 IU/l weist einen hypogonadotropen Hypogonadismus (HH) nach (AWMF 2011b).
Bei der Verwendung anderer GnRH-Agonisten gelten auch andere diagnostische Grenzen. Bei Jungen mit HH erfolgt häufig kein Testosteronanstieg; als diagnostisch für einen HH gilt auch ein Testosteronanstieg um weniger als 1,0 nmol/l. Referenzbereiche für Inhibin-B sind nicht publiziert.
Varianten
Der Test kann auch mit anderen GnRH-Agonisten durchgeführt werden: Nafarelin und Triptorelin. Es sind unterschiedliche Dosierungen beschrieben: 1 μg/kg KG (maximale Dosis 100 μg) oder 100 μg/m2 KOF oder einheitliche Dosis 100 μg subkutan. Auf unterschiedliche diagnostische Referenzwerte ist dann zu achten.
Nebenwirkungen
Keine.
Bemerkungen
Der Buserelintest erlaubt bei Mädchen und Jungen die diagnostische Unterscheidung zwischen KEV und HH. Der Test ist in Sensitivität und Spezifität mit dem pulsatilen „Hypophysentraining“ vergleichbar, aber wesentlich einfacher und auch ambulant durchführbar.
Eine Durchführung ist zur Diagnostik der Pubertas tarda bei Mädchen ab dem Alter von 13,5 Jahren und bei Jungen ab dem Alter von 14 Jahren sinnvoll.

GnRH-Agonist-Test

Indikation
1.
Therapiekontrolle bei Pubertas praecox vera: Dabei wird die therapeutische Injektion des verwendeten GnRH-Agonist-Präparats gleichzeitig als Test genutzt. Die initiale Stimulationswirkung des Agonisten wird diagnostisch ausgenutzt.
 
2.
Diagnostik der Pubertas praecox in der Differenzialdiagnose zur prämaturen Thelarche.
 
Durchführung
1.
Verwendung des GnRH-Agonist-Depot-Präparates zur turnusmäßigen therapeutischen Injektion.
 
2.
Leuprorelin 500 μg oder Triptorelin 100 μg (jeweils als fixe Dosis s.c.; Freire et al. 2013) oder Nafarelin s.c. 0,2 μg/kg KG.
 
Referenzbereiche
Unter der Suppressionstherapie mit dem Depotpräparat eines GnRH-Agonisten erfolgt die Kontrolle der Suppressionsgüte durch eine einzelne Blutentnahme 2 h nach der therapeutischen Injektion zur Bestimmung des LH. Bei vollständiger hypophysärer Suppression durch die Therapie findet sich ein LH-Spiegel <6,6 IU/l (entsprechend einem LH-Spiegel <2,3 IU/l im GnRH-Test).
Diagnostisch zeichnet sich eine progrediente Pubertas praecox durch einen LH-Anstieg auf ≥7 bzw. >8 IU/l aus (für ICMA bzw. IFMA), während der Anstieg bei prämaturer Thelarche niedriger ausfällt (Freire et al. 2013).
Vor allem für die frühzeitige Diagnose der zentralen Pubertas praecox scheint der GnRH-Agonist-Test Vorteile zu haben, da er eine Unterscheidung zu einem Zeitpunkt erlaubt, an dem der GnRH-Test diagnostisch noch nicht verwertbar ist bzw. noch nicht auf eine Pubertät hinweist.
Varianten
Einsatz unterschiedlicher GnRH-Agonisten und Depotpräparate.
Nebenwirkungen
Keine.
Bemerkungen
Jungen sind bei allen Studien zur Wertigkeit der verschiedenen Variationen des GnRH-Agonist-Tests unterrepräsentiert oder überhaupt nicht untersucht.

HCG-Test

Indikation
Nachweis von funktionstüchtigem Leydig-Zellgewebe bei Verdacht auf Anorchie bei beidseitigem Kryptorchismus (Retentio testis abdominalis). Nachweis von endokrinem Hodengewebe bei Störung der Geschlechtsentwicklung (vor allem Pseudohermaphroditismus masculinus). Differenzialdiagnose bei schwerer Hypospadie (z. B. 5α-Reduktase-Mangel). Differenzialdiagnose von primärem und sekundärem männlichen Hypogonadismus
Durchführung
Erste Blutentnahme für die Bestimmung von Testosteron (T); je nach Indikation auch von Dihydrotestosteron (DHT) oder Androstendion (A; Basalwert). Intramuskuläre Injektion von 5000 IE HCG/m2 KOF (HCG, humanes Choriongonadotropin). Zweite Blutentnahme nach 72 h (stimulierter Wert).
Referenzbereiche
Der Nachweis von vorhandenem Leydig-Zellgewebe und eine normale Funktion der Leydig-Zellen liegt bei präpubertären Jungen bei einem Testosteronanstieg auf über 100 ng/dl vor. Bei fehlendem Testosteronanstieg kann man vom Vorliegen einer Anorchie ausgehen.
Für einen 5α-Reduktase-Mangel spricht ein erhöhter T/DHT-Quotient. Dieser ist altersabhängig. Im Säuglingsalter hat ein T/DHT-Quotient mit über 8,5 eine sehr hohe Spezifität.
Für einen 17β-Hydroxysteroid-Dehydrogenase-Mangel spricht ein auf ≤1,0 erniedrigter T/A-Quotient nach HCG-Stimulation.
Cave
Im Säuglingsalter kann dieser T/A-Quotient unzuverlässig sein.
Er sollte auch nur angewendet werden, wenn ein Testosteronanstieg zu verzeichnen ist.
Varianten
Für den HCG-Test existieren verschiedene Testprotokolle mit 3, 5 oder mehr Injektionen und mit unterschiedlichen Dosierungen. Einen diagnostischen Vorteil bringen diese Testvarianten meist nicht.
Nebenwirkungen
Selten; evtl. vermehrte Erektionen.
Bemerkungen
Häufige Ursache für eine unzureichende Stimulation des Testosterons (falsch-negatives Testresultat) ist die Injektion ins Fettgewebe.
Wegen der möglichen Kreuzreaktion von HCG im LH-Nachweisverfahren muss bei einem Patienten immer der GnRH-Test vor dem HCG-Test durchgeführt werden.
Es ist zu beachten, dass wiederholte Gaben von HCG zu einer Desensitivierung der LH-Rezeptoren führen können. Die wiederholte Injektion von HCG in kurzen Abständen hat keine diagnostischen Vorteile gegenüber der einmaligen Gabe. Eine mehrwöchige HCG-Stimulation ist selten indiziert, kann aber in Einzelfällen durchgeführt werden.

Pulsatiler GnRH-Stimulationstest (Hypophysentraining)

Indikation
Differenzialdiagnose zwischen KEV als transitorischer Form eines Gonadotropinmangels und HH als meistens permanenter Form.
Durchführung
Die stationäre Durchführung wird aus Sicherheitsgründen wegen der intravenösen GnRH-Applikation empfohlen, ist aber nicht obligat. Der Test kann im Anschluss an ein LH-Nachtprofil oder ein 24-h-Profil durchgeführt werden.
  • Tag 1: Erste Blutprobe für die Bestimmung des basalen LH und Testosterons, danach Durchführung des ersten GnRH-Tests vor pulsatiler Stimulation.
  • Um 18:00 Uhr Anlegen der Infusionspumpe (Zyklomat pulse) an den venösen Zugang zur intravenösen pulsatilen Stimulation über 36 h mit einer Dosis von 5 μg GnRH alle 90 min über eine Infusionszeit von 1 min.
  • Tag 3: Am Morgen (ca. 6:00 Uhr) Beendigung der pulsatilen Stimulation nach 36 h unmittelbar nach dem letzten Pumpenpuls (Nr. 25). Es folgt um 8:00 Uhr der diagnostisch entscheidende zweite GnRH-Test nach pulsatiler Stimulation und eine erneute Bestimmung von Testosteron in der basalen Probe des GnRH-Tests.
Referenzbereiche
Bei HH bleibt das ΔLH im zweiten GnRH-Test immer <3 IU/l (Bereich 0,8–2,4 IU/l). Bei Patienten mit KEV ist ΔLH deutlich >3 IU/l (Bereich 4,1–15,8 IU/l) stimulierbar. Ein deutlicher Testosteronanstieg nach 36-stündiger pulsatiler GnRH-Stimulation kann als zusätzliches Indiz für das Vorliegen einer KEV angesehen werden.
Varianten
Es wird auch von einer pulsatilen GnRH-Stimulation über 7 Tage mit 20 μg GnRH/1,73 m2 KOF berichtet, die aber keine Differenzialdiagnose erlaubt.
Nebenwirkungen
Keine.
Bemerkungen
Der pulsatile GnRH-Stimulationstest ist ein relativ aufwendiger Test, der diagnostisch schwierigen Fällen vorbehalten bleiben sollte.
Der Test hat den Vorteil einer hohen Sensitivität von 94 %, einer Spezifität von 91 % und einer diagnostischen Effizienz von 92 % (gemeinsame Berechnung der Daten aus zwei vorliegenden Studien mit n = 50).
Als zusätzlicher diagnostischer Parameter wird auch der Quotient aus ΔFSHmax zu ΔLHmax im zweiten GnRH-Test (nach pulsatiler Stimulation) angegeben (>0,55: Sensitivität 100 %, Spezifität 94 %, diagnostische Effizienz 97 %).
Der Test ist erst ab einem Alter von 14 Jahren sinnvoll (Pubertas tarda). Für Mädchen liegen keine Daten vor.

HMG-Test

Indikation
Nachweis von endokrinem Ovargewebe bei Störung der Geschlechtsentwicklung (DSD), Differenzialdiagnose der ovotestikulären DSD und Ausschluss einer kompletten Gonadendysgenesie (Swyer-Syndrom).
Durchführung
  • Tag 1: Bestimmung von Östradiol zwischen 8:00 und 10:00 Uhr (Basalwert).
  • Tag 1–3: i.m.-Injektion von je 150 IE HMG (bei Säuglingen 75 IE) an 3 aufeinander folgenden Tagen.
  • Tag 4: Bestimmung von Östradiol (stimulierter Wert) zwischen 8:00 und 10:00 Uhr am Vormittag des 4. Tages.
Referenzbereiche
Bei vorhandenem Ovargewebe steigt Östradiol in den pubertären Bereich an.
Varianten
Injektion von 2 IU HMG/kg KG alle 12 h für 7 Tage mit Verlängerung um weitere 7 Tage in doppelter Dosis bei unzureichendem Östradiolanstieg. Eindeutiger Nachweis von ovariellem Gewebe bei Östradiolanstieg über 80 pg/ml. Ein Östradiolwert <43 pg/ml geht meist mit fehlendem histologischen Nachweis von Ovargewebe einher.
Nebenwirkungen
Keine.
Bemerkungen
Wegen fehlender Validierung des Tests an größeren Zahlen von Kindern kann die Interpretation im Einzelfall schwierig sein. Der HMG-Test wird überwiegend im Säuglings- und Kleinkindalter durchgeführt.

Metoclopramidtest

Indikation
Bei Verdacht auf latente Hyperprolaktinämie oder eine hyperprolaktinämische Amenorrhö.
Durchführung
Bestimmung des basalen Prolaktinspiegels, intravenöse Gabe von 10 mg Metoclopramid, dann Bestimmung des stimulierten Prolaktinspiegels nach 25 min.
Durchführung in der Lutealphase nach Ausschluss einer Schwangerschaft und Ausschluss von Medikamenteneinnahmen. Möglichst Stressfreiheit.
Cave
Keine Durchführung bei manifester Hyperprolaktinämie oder nachgewiesenem Tumor.
Referenzbereiche
Anstieg des Prolaktins auf <200 ng/ml (Umrechnungsfaktor: ng/ml×32,5= μIE/ml). Basale Prolaktinspiegel liegen in der Follikelphase zwischen 6 und 10 ng/ml, in der Ovulationsphase zwischen 8 und 12 ng/ml, in der Lutealphase zwischen 10 und 16 ng/ml. Der Verdacht auf ein Mikroadenom besteht bei einem Prolaktinwert zwischen 20 und 80 ng/ml und auf ein Makroadenom bei einem Prolaktinwert >100 ng/ml.
Varianten
Keine.
Nebenwirkungen
Eine Beeinträchtigung der Reaktionsfähigkeit im Anschluss an die i.v.-Gabe von Metoclopramid ist möglich.
Bemerkungen
Typische Fehlerquellen für den Metoclopramidtest sind die nicht beachtete Einnahme von prolaktinfreisetzenden Medikamenten und die fehlende Beachtung von Störfaktoren (Stress, körperliche Aktivität, Manipulation an der Brust) sowie die Zyklusabhängigkeit.
Für Kinder ist der Test nicht validiert und sollte daher nur bei Adoleszenten eingesetzt werden.

Gestagentest

Indikation
Bei Amenorrhö zum Ausschluss eines uterinen Faktors und zur Beurteilung der endogenen Östrogenspiegel.
Durchführung
Tägliche orale Gabe eines Gestagens in voller Transformationsdosis über mindestens 10 Tage, aber besser 12 Tage (z. B. Dydrogesteron 10–20 mg oder Norethisteronazetat 1 mg).
Cave
Keine Durchführung bei Schwangerschaft oder schweren Lebererkrankungen.
Referenzbereich
Der Test gilt als positiv, wenn 3–7 Tage nach Absetzen des Gestagens eine uterine Entzugsblutung auftritt. Bei negativem Testergebnis kann eine Ovarialinsuffizienz oder eine uterine Amenorrhö angenommen werden.
Varianten
Keine.
Nebenwirkungen
Bedingt durch östrogene, androgene, anabole oder antiandrogene Restwirkungen oder einen Aldosteronantagonismus können leichtere Symptome auftreten. Am ehesten Müdigkeit und Stimmungsbeeinträchtigung.
Bemerkungen
Bei positivem Test kann die Funktionsfähigkeit der Ovarien als nachgewiesen gelten.
Die abendliche Einnahme wird empfohlen. Ferner sind Progesteronabkömmlinge aufgrund der geringeren androgenen Nebenwirkungen zu bevorzugen. Bei negativem Testausfall ist ein Östrogen-Gestagen-Test indiziert.
Keine Indikation zur Durchführung bei Mädchen unter 14 Jahren.

Östrogen-Gestagen-Test

Indikation
Negativer Ausfall des Gestagentests bei Verdacht auf eine uterine Amenorrhö.
Durchführung
Gabe eines reinen Östrogens (z. B. 1–2 mg Estradiolvalerat pro Tag) über 9–14 Tage, danach zusätzliche Gabe eines Gestagens in voller Transformationsdosis über 12–14 Tage (z. B. 10–20 mg Dydrogesteron pro Tag).
Referenzbereich
Der Test gilt als positiv, wenn 3–7 Tage nach Absetzen der Medikation eine Entzugsblutung auftritt.
Varianten
Keine.
Nebenwirkungen
Wasserretention im Gewebe; östrogenbedingte Beeinflussung des Leberstoffwechsels; gestagenbedingte Müdigkeit und Stimmungsbeeinträchtigung.
Bemerkungen
Ein negatives Testergebnis spricht für eine uterine Amenorrhö. Bei positivem Testergebnis ist der Nachweis eines funktionierenden Endometriums erbracht. Bei negativem Testausfall ist eine Wiederholung mit höherer Östrogendosis möglich. Natürliche Östrogene sollten bevorzugt werden. Am einfachsten ist die Gabe von Sequenzpräparaten zur Hormonersatztherapie.
Keine Indikation zur Durchführung bei Mädchen unter 14 Jahren.

Androgensensitivitätstest

Indikation
Klinischer Verdacht auf Androgenresistenz. Untersuchung der Funktion des Androgenrezeptors in vivo. Differenzierung zwischen partieller und kompletter Androgenresistenz
Durchführung
Stanozolol (17β-hydroxy-17αmethyl-5α-androstano-[3, 2-c]pyrazol; Stromba) per os an 3 aufeinander folgenden Tagen (Tag 0, 1 und 2) in einer Dosis von 0,2 mg/kg/Tag als abendliche Einzeldosis. Bestimmung des sexualhormonbindenden Globulins (SHBG) am Tag 0 und an den Tagen 5, 6, 7 und 8 (Blutentnahmen zwischen 14:00 und 18:00 Uhr). Alle 5 Serumproben sollten zusammen in einem Nachweisverfahren analysiert werden.
Referenzbereiche
Der entscheidende diagnostische Parameter ist der niedrigste Wert für das SHBG nach Stanozololgabe, ausgedrückt als Prozentwert des Basalwertes. Der Normalbereich liegt bei 51,6±5,9 % (±1 SD) oder 51,4±2,1 % (Spannweite 35,6–62,1 %). Patienten mit kompletter Androgenresistenz (CAIS) zeigen Prozentwerte von 93–97 % oder von 102,0±3,8 % (±1 SEM) mit einer Spannweite von 92,4–129 %. Bei Patienten mit partieller Androgenresistenz (PAIS) findet sich dagegen ein gewisser Abfall des SHBG auf Prozentwerte von 73–89 % oder von 48,6–89,1 % (je nach Literaturstelle).
In einer Studie zum Stanozololtest mit 11 Patienten mit 46,XY-Gonadendysgenesie, 3 Patienten mit echtem Hermaphroditismus, 2 Patienten mit Androgenresistenz und einer Kontrollgruppe aus 10 gesunden Probanden (6 Frauen und 4 Männer) ergab sich ein SHBG-Abfall auf 51,7±8,7 % für Patienten mit Gonadendysgenesie, auf 62,7±5,2 % für die Kontrollen, auf 80,1 % bzw. 80,7 % für die beiden Patienten mit Androgenresistenz und auf 45,6±9,8 % für 3 gonadektomierte Patienten unter Substitutionstherapie.
Es ist zu beachten, dass man von einer Überlappung der Prozentwerte für die SHBG-Konzentrationen nach Stanozololgabe zwischen Patienten mit CAIS und PAIS ausgehen muss.
Vereinzelt wurde sogar von normalen Ergebnissen im Androgensensitivitätstest bei Patienten mit molekulargenetisch gesicherter Androgenresistenz berichtet.
Varianten
Verschiedene Varianten sind beschrieben. Bestimmung des SHBG-Abfalls nach:
  • Testosteronstimulation durch HCG;
  • Injektion eines Testosteronesters;
  • sequenzieller Gabe von HCG und Testosteronenanthat.
Nebenwirkungen
Keine.
Bemerkungen
Der Test ist ambulant durchführbar. Es besteht eine enge Korrelation zwischen dem Phänotyp der Androgeninsensitivität (Virilisierungsdefizit) und dem SHBG-Abfall nach Stanozolol.
Der Androgensensitivitätstest sollte erst ab dem Alter von 3 Monaten durchgeführt werden, da SHBG in den ersten Wochen nach der Geburt physiologischerweise einen starken Anstieg zeigt und der Test dadurch beeinträchtigt werden könnte.

Wachstumshormon

GHRH-Test

Indikation
Testung der hypophysären Partialfunktion für das GH („growth hormone“, Wachstumshormon) bei Verdacht auf einen GH-Mangel. Differenzierung zwischen hypothalamischem und hypophysärem GH-Mangel
Dieser Test wird aber zur Diagnostik des GH-Mangels bei Kindern nicht empfohlen (AWMF 2014).
Durchführung
Durchführung bei mindestens 2 h nüchternem Patienten. Zu jeder Tageszeit durchführbar. Ruhezeit nach dem Legen der Verweilkanüle vor dem Test einhalten. Blutentnahmen für GH bei -15 min und 0 min; danach i.v.-Injektion von 1 μg GHRH/kg KG im Bolus (maximal 100 μg i.v.). Weitere Blutentnahmen bei 15, 30, 45, 60 und evtl. 90 und 120 min.
Referenzbereiche
GH-Maximum beim hypophysären (totalen) GH-Mangel <15 ng/ml (meist erst nach 45–60 min). Bei hypothalamischem GH-Mangel üblicherweise GH-Anstieg auf deutlich >15 ng/ml bei 15–30 min.
Varianten
Mehrfache GHRH-Stimulation nach unterschiedlichen Protokollen.
Nebenwirkungen
Relativ häufig kurzfristiger Flush (ca. 14 %). Selten Blässe, eigenartiger Geschmack im Mund, Kopfschmerz und Übelkeit (jeweils bei ca. 1 %).
Bemerkungen
Die GH-Antwort unterliegt einer großen intra- und interindividuellen Variabilität. Der GHRH-Test hat eine limitierte klinische Bedeutung. Selbst bei gesunden Probanden kann der Test ohne signifikanten GH-Anstieg ausfallen. Adipositas kann die Testantwort negativ beeinflussen.
Der GHRH-Test ist zum Nachweis eines GH-Mangels nicht geeignet, da die Ergebnisse nicht mit denen der klassischen GH-Stimulationstests (Arginininfusionstest; Insulin-Hypoglykämie-Test, IHT) und mit denen des GH-Nachtprofils korrelieren.

GHRH-Arginin-Test

Indikation
Diagnostik des kompletten hypophysären GH-Mangels. Testung der maximalen Kapazität der hypophysären GH-Sekretion.
Dieser Test wird aber zur Diagnostik des GH-Mangels bei Kindern nicht empfohlen (AWMF-Leitlinie 174/002).
Durchführung
Die Patienten bleiben über Nacht nüchtern. Durchführung morgens zwischen 8:00 und 9:00 Uhr. Ruhezeit nach dem Legen der Verweilkanüle vor dem Test einhalten. Blutentnahmen für GH bei –15 min und 0 min. Danach i.v.-Applikation der Testsubstanzen: Beginn der Infusion von 0,5 g Argininhydrochlorid pro kg KG und gleichzeitige i.v.-Injektion von 1 μg GHRH pro kg KG im Bolus. Weitere Blutentnahmen erfolgen bei 15, 30, 45, 60, 75, 90, 105 und 120 min.
Referenzbereich
Normal wachsende Kinder haben GH-Anstiege auf 19,4–120,0 ng/ml (Spannweite). Das Maximum des GH-Anstiegs wird meist nach 45 min erreicht.
Varianten
Keine.
Nebenwirkungen
Kurzfristiger Flush im Gesicht (etwa 30 %).
Bemerkungen
Der GHRH-Arginin-Test ist der stärkste verfügbare GH-Stimulus. Die GH-Antwort im GHRH-Arginin-Test ist unabhängig vom Alter des Patienten und vom Pubertätsstatus und weist im Gegensatz zu anderen GH-Stimulationstests eine gute intraindividuelle Reproduzierbarkeit auf. Falsch-negative Testergebnisse sind nicht zu erwarten. Sensitivität und Spezifität werden für Erwachsene mit 100 % bzw. 95,8 % angegeben. Damit ist dieser Test dem IHT mindestens gleichwertig. Dies gilt auch für die Retestung junger Erwachsener nach Beendigung der GH-Therapie wegen GH-Mangel in der Kindheit. Ein organischer GH-Mangel wird in diesem Kollektiv mit dem GHRH-Arginin-Test bei 100 % der Patienten bestätigt. Es besteht eine Korrelation der Testergebnisse mit dem IGF-I-Spiegel.
Der GHRH-Arginin-Test ist für die Untersuchung der hypothalamischen Funktion nicht geeignet.

Arginininfusionstest

Indikation
Verdacht auf GH-Mangel. Dieser Test wird zur Diagnostik des GH-Mangels bei Kindern empfohlen (AWMF-Leitlinie 174/002).
Durchführung
Die Patienten bleiben über Nacht nüchtern. Durchführung morgens zwischen 8:00 und 9:00 Uhr. Ruhezeit nach dem Legen der Verweilkanüle vor dem Test einhalten. Blutentnahmen für GH bei –30 min und 0 min. Danach Start der Infusion von Argininhydrochlorid in einer Dosis von 0,5 g/kg KG (Maximaldosis 30 g) über 30 min (errechnete Menge an Argininhydrochlorid mit gleicher Menge Aqua iniect. mischen). Weitere Blutentnahmen bei 30, 45, 60, 90 und 120 min. Die Bestimmung des Blutzuckers (BZ) ist bei 30, 60, 90 und 120 min empfehlenswert.
Referenzbereich
GH-Maximum >8 ng/ml (gemessen mit einem GH-Nachweisverfahren, das gegen den Internationalen Standard 98/574 kalibriert ist) bei 30–60 min schließt einen klassischen, nicht jedoch einen funktionellen/hypothalamischen GH-Mangel (neurosekretorische Dysfunktion, NSD) aus. Bei hypothalamischem GH-Mangel ist der GH-Anstieg verzögert.
Varianten
Keine.
Nebenwirkungen
Späthypoglykämien sind vor allem bei dystrophen Kindern möglich (Arginin ist auch ein Sekretagogum für Insulin). Die Verstärkung einer vorbestehenden Azidose ist möglich (Blutgasanalyse überwachen). Erbrechen in seltenen Fällen.
Cave
Kontraindikationen für den Test sind schwere Leber- und Nierenerkrankungen und/oder eine Azidose.
Bemerkungen
Der Arginininfusionstest gilt auch wegen seiner relativ guten Verträglichkeit als Standard-Stimulationstest für GH. Er kann mit dem GnRH-Test und/oder dem Thyreotropin-Releasing-Hormon-(TRH-)Test kombiniert werden. Die Injektion der Releasing-Hormone erfolgt dann bei 0 min (= Beginn der Arginininfusion). Eine Kombination mit dem GHRH-Test ist ebenfalls möglich (Abschn. 3.2). Die Sensitivität und Spezifität ist relativ niedrig. Es ist mit bis zu 25 % falsch-niedrigen Testergebnissen zu rechnen. Die Korrelation zwischen den GH-Maxima bei Testwiederholung ist niedrig (intraindividueller Variationskoeffizient 4–125 % für das GH-Maximum). Bei Erwachsenen hat der Arginininfusionstest dagegen eine hohe Sensitivität und Spezifität von bis zu 100 %.

Clonidintest

Indikation
Verdacht auf GH-Mangel. Dieser Test wird zur Diagnostik des GH-Mangels bei Kindern empfohlen (AWMF-Leitlinie 174/002).
Durchführung
Die Patienten bleiben über Nacht nüchtern. Durchführung morgens zwischen 8:00 und 9:00 Uhr. Ruhezeit nach dem Legen der Verweilkanüle vor dem Test einhalten. Blutentnahme für GH bei 0 min. Danach orale Gabe von Clonidin in einer Dosis von 0,075 mg/m2 KOF. Weitere Blutentnahmen für die GH-Bestimmung nach 30, 60, 90 min (und 120 min).
Referenzbereich
Ein GH-Anstieg auf >8 ng/ml (gemessen mit einem GH-Nachweisverfahren, das gegen den Internationalen Standard 98/574 kalibriert ist) nach 60–90 min gilt als normal.
Varianten
Höhere Dosierung bis maximal 0,150 mg Clonidin/m2 KOF.
Nebenwirkungen
Müdigkeit, Schläfrigkeit, Somnolenz mit schwerer Erweckbarkeit.
Bemerkungen
Der Test ist ambulant durchführbar. Eine Begleitung auf dem Heimweg ist anzuraten. Der Vorteil dieses Tests gegenüber allen anderen GH-Stimulationstests ist die orale Verabreichung der Testsubstanz. Die verwendete Dosis von 75 μg/m2 verursacht meist keinen Blutdruckabfall. Ein Blutdruckabfall ist erst nach einer Dosis von 0,15 mg/m2 KOF Clonidin zu erwarten. Die intraindividuelle Reproduzierbarkeit des Clonidintests ist etwas besser als die des Arginininfusionstests und die des IHT. Auch beim Clonidintest ist mit falsch-niedrigen GH-Anstiegen zu rechnen. Die Sensitivität und Spezifität zum Nachweis eines GH-Mangels liegt im Bereich des Arginininfusionstests. Die Blutentnahme bei 120 min ist verzichtbar.

Glukagon-Propranolol-Test

Indikation
Verdacht auf einen GH-Mangel.
Dieser Test ist ein Test der zweiten Wahl bei Kontraindikationen gegen andere Standardtests.
Durchführung
Die Patienten bleiben über Nacht nüchtern. Durchführung morgens zwischen 8:00 und 9:00 Uhr. Ruhezeit nach dem Legen der Verweilkanüle vor dem Test einhalten. Gabe von Propranolol per os in einer Dosis von 1 mg/kg KG (max. 40 mg). Nach 2 h Blutentnahme für BZ und GH (0-min-Wert). Danach i.m.-Injektion von Glukagon in einer Dosis von 0,05 mg/kg KG (max. 1 mg). Weitere Blutentnahmen nach 30, 60, 90, 120 und 180 min für die Bestimmung von BZ und GH.
Cave
Am Ende des Tests Nahrungszufuhr zur Vermeidung von Späthypoglykämien.
Referenzbereich
Ein GH-Anstieg auf >8 ng/ml schließt einen klassischen hypophysären GH-Mangel aus.
Varianten
Keine.
Nebenwirkungen
Späthypoglykämien möglich! Ebenso Übelkeit, Erbrechen, Bauchschmerzen und Bradykardie. Die verwendete Propranololdosis führt üblicherweise nicht zu einem Blutdruckabfall.
Bemerkungen
Der GH-Anstieg im Glukagon-Propranolol-Test unterliegt wie bei den anderen pharmakologischen Tests einer relativ großen Variabilität. Der maximale GH-Anstieg ist höher als im IHT. Die Rate der falsch-niedrigen Ergebnisse im Glukagon-Propranolol-Test wird als sehr gering angesehen bzw. mit 4 % angegeben. Sie ist deutlich geringer als im IHT.
Für Kinder bis zum Alter von 4 Jahren ist der Glukagon-Propranolol-Test der sicherste und zuverlässigste Test (cave: Späthypoglykämie).
Die orale Einnahme einer Mahlzeit nach Testende ist zu überwachen und BZ-Kontrollen sind mindestens bis zu diesem Zeitpunkt fortzuführen. Erst danach kann der venöse Zugang entfernt werden.

Glukagontest

Indikation
Verdacht auf einen GH-Mangel. Der Test ist eine Alternative zum IHT, wenn Kontraindikationen für Letzteren vorliegen. Der Glukagontest wird zur Diagnostik des GH-Mangels bei Kindern empfohlen (AWMF-Leitlinie 174/002).
Durchführung
Die Patienten bleiben über Nacht nüchtern. Durchführung morgens zwischen 8:00 und 9:00 Uhr. Ruhezeit nach dem Legen der Verweilkanüle vor dem Test einhalten. Erste Blutentnahme für die Bestimmung von GH (= 0-min-Wert). Danach s.c.- oder i.m.-Gabe von Glukagon in einer Dosis von 1 mg (1,5 mg bei >90 kg KG). Weitere Blutentnahmen für die GH-Bestimmung nach 90, 120, 150, 180 min (210 und 240 min).
Referenzbereich
Ein GH-Anstieg auf >8 ng/ml (gemessen mit einem GH-Nachweisverfahren, das gegen den Internationalen Standard 98/574 kalibriert ist) schließt einen klassischen GH-Mangel aus. Das Maximum des GH-Anstiegs liegt zwischen 150 und 180 min. Der Test kann daher von 240 auf 180 min verkürzt werden, ohne diagnostische Genauigkeit zu verlieren. Die GH-Maxima im Glukagontest sind etwa vergleichbar mit denen im IHT.
Varianten
Keine.
Nebenwirkungen
Übelkeit, selten mit Erbrechen, Kopfschmerzen bei 10–20 % der Patienten.
Kurze Bewusstlosigkeit wird ebenfalls beschrieben.
Patienten ziehen den Glukagontest gegenüber dem IHT vor.
Bemerkungen
Der BZ-Spiegel steigt zunächst an (bei 30–90 min) und fällt danach kontinuierlich ab, ohne den Hypoglykämiebereich zu erreichen. Die beschriebenen Nebenwirkungen treten unabhängig vom Blutzuckerverlauf auf.

Insulin-Hypoglykämie-Test (IHT)

Indikation
Gleichzeitige Überprüfung der Hypophysen-NNR-Achse (ACTH und Kortisol) und der somatotropen Achse (GH) sowie der Prolaktin(PRL)-Sekretion unter Einschluss der Hypothalamusfunktion. Der IHT wird zur Diagnostik des GH-Mangels bei Kindern empfohlen (AWMF-Leitlinie 174/002).
Durchführung
Durchführung aus Sicherheitsgründen nur unter stationären oder vergleichbar gut versorgten und überwachten Bedingungen.
Ein Arzt muss während des gesamten Tests auf Station anwesend sein.
Die Patienten bleiben über Nacht nüchtern. Durchführung morgens zwischen 8:00 und 9:00 Uhr. Ruhezeit nach dem Legen der Verweilkanüle vor dem Test einhalten. Der frühmorgendliche BZ-Werte soll über 60 mg/dl liegen. Anlage einer Infusion mit NaCl 0,9 % (20 ml/h).
Nach frühestens einer halben Stunde erste Blutentnahme (–30 min) für die Bestimmung von BZ, GH und Kortisol, bei entsprechender Fragestellung auch von ACTH. Nach 30 min zweite Blutentnahme (0 min). Danach i.v.-Bolusinjektion von 0,1 IE Normalinsulin/kg KG. Bei besonders insulinempfindlichen Patienten wie z. B. bei Dystrophie oder NNR-Insuffizienz nur 0,05–0,075 IE/kg KG und bei insulinresistenten Patienten wie z. B. bei Adipositas, Cushing, Diabetes oder Hypothyreose 0,15 IE/kg KG Normalinsulin geben.
Weitere Blutentnahmen nach 15, 20, 25, 30, 45, 60, 90, 120 min (bei 20 und 25 min nur BZ-Bestimmung).
Im Verlaufsprotokoll sind festzuhalten: Puls, Blutdruck, Bewusstseinslage und Hypoglykämiesymptome wie Hungergefühl, Blässe, Schwitzen, Schwindel etc. Dazu Dokumentation der BZ-Werte. Diese müssen nach der Blutentnahme sofort gemessen werden. Die Patientenbeobachtung muss bis 30 min nach Testende fortgesetzt werden. Eine EKG-Überwachung ist dringend anzuraten.
Cave
Bei Auftreten einer Bewusstseinsstörung, Koma, Krampfanfall oder Schock erfolgt sofort eine Blutentnahme für BZ, Kalium und Hormone.
Dann sofortige langsame i.v.-Injektion von Glukose 10–20 % (1–2 ml/kgKG) über 3 min und ggf. Substitution von Kalium. Im Anschluss Glukosedauerinfusion mit 10 mg/kg/min. Engmaschige BZ-Kontrollen durchführen, um den BZ im Bereich zwischen 90 und 140 mg/dl (= 5–8 mmol/l) zu halten. Während und nach der Glukoseinfusion sind die Kinder in besonderem Maße hypokaliämiegefährdet. Der Test wird nicht abgebrochen! Die Blutentnahmen werden fortgesetzt (beginnend bei 15 min), sofern der Zustand des Patienten dies erlaubt. An die Möglichkeit einer NNR-Insuffizienz muss gedacht werden und im Verdachtsfall 100 mg Hydrokortison i.v. gegeben werden. Bei Hypoglykämiesymptomen ohne Bewusstseinstrübung orale Nahrungszufuhr vornehmen. Eine Entlassung des Patienten kommt erst nach erfolgter oraler Nahrungsaufnahme und einer angemessenen Überwachungsdauer infrage. Der venöse Zugang sollte erst nach der Nahrungsaufnahme entfernt werden.
Referenzbereiche
Der IHT ist nur dann valide verwertbar, wenn der BZ-Abfall mindestens 50 % des Ausgangswertes beträgt und auf ≤40 mg/dl (≤2,2 mmol/l) erfolgt. Ausnahme: Der Patient zeigt deutliche Hypoglykämiesymptome.
Der IHT galt als der Test der ersten Wahl (Goldstandard) für den Nachweis eines GH-Mangels. Ein klassischer hypophysärer GH-Mangel im Kindesalter ist ausgeschlossen, wenn GH nach 30–45 min auf >8 ng/ml ansteigt (gemessen mit einem GH-Nachweisverfahren, das gegen den Internationalen Standard 98/574 kalibriert ist). Ein verzögerter GH-Anstieg auf 5–8 ng/ml spricht für einen partiellen GH-Mangel. Ein kompletter (klassischer) GH-Mangel liegt vor, wenn GH auf <5 ng/ml ansteigt.
Hinsichtlich der Hypophysen-NNR-Achse gilt ein Anstieg von ACTH auf >33 pmol/l (>150 pg/ml) und von Kortisol auf >500 nmol/l (>18 μg/dl) bzw. um mehr als 225 nmol/l (>8 μg/dl) als Nachweis einer normalen Funktion bei Erwachsenen. Die Kortisolantwort im IHT ist wesentlich reproduzierbarer als die ACTH-Antwort. Für gesunde normalwüchsige Kinder gibt es keine publizierten Normalwerte. Eigene interne Daten zeigen aber, dass die Variabilität bei Kindern wesentlich größer ist als bei Erwachsenen. Der sog. Normalbereich lag basal für ACTH zwischen 20 und 100 pg/ml, der für Kortisol bei 4–19 μg/dl. Nach 30 bzw. 45 min lag ACTH bei 157 ± 38,6 pg/ml bzw. 149 ± 97 pg/ml, entsprechend einem relativen Anstieg von 81–3261 % bzw. 198–2174 %. Die entsprechenden Bereiche für Kortisol nach 45 bzw. 60 min waren 21,2 ± 8,8 μg/dl (106–441 %) bzw. 22,6 ± 7,2 μg/dl (101–485 %).
Varianten
Keine.
Nebenwirkungen
Hungergefühl, Schwitzen, Müdigkeit, Bewusstseinsstörung, Koma, Krampfanfall, Späthypoglykämie.
Neugeborene, Säuglinge und Kleinkinder unter 4 Jahren sollten wegen der Gefahr einer sehr raschen Hypoglykämie und der Entwicklung einer metabolischen Azidose nicht mit dem IHT getestet werden. Besondere Vorsicht ist bei Vitium cordis, Koronarinsuffizienz und Epilepsie notwendig.
Bemerkungen
Bei Nichtbeachtung der Sicherheitsvorkehrungen und fehlender Kenntnis der Notfallmaßnahmen kann der IHT gefährlich sein. Todesfälle sind beschrieben.
Wegen der hohen Rate an Nebenwirkungen und der Gefährlichkeit des Tests wird der IHT in vielen Kliniken nicht mehr durchgeführt und durch andere Tests ersetzt. Auch der IHT unterliegt einer eingeschränkten intraindividuellen Reproduzierbarkeit. Variationskoeffizienten bei Erwachsenen betragen bis zu 59 %. Die Sensitivität und Spezifität des IHT für die Diagnose eines GH-Mangels liegt zwischen 50 und 80 %. Falsch-niedrige GH-Maxima kommen vor.
Bei Neugeborenen, Säuglingen und Kleinkindern unter 4 Jahren soll der Test nicht angewendet werden.

GH-Spontansekretion (Nachtprofil oder 24-h-Profil)

Indikation
Nachweis eines regulativen GH-Mangels auf hypothalamischer Ebene (NSD). Das GH-Nachtprofil wird als alternativer Test statt eines Stimulationstests zur Diagnostik des schweren GH-Mangels bei Kindern empfohlen (AWMF-Leitlinie 174/002).
Durchführung
Die stationäre Aufnahme des Patienten sollte eine Nacht vor der Untersuchungsnacht zum Eingewöhnen auf Station erfolgen. Legen eines venösen Zugangs in eine möglichst großkalibrige und gut zugängliche Vene am Vortag. Anlage einer kurzen Verlängerungsleitung an den Zugang (auf geringes Totraumvolumen der Leitung achten).
Durchführung von Blutentnahmen alle 20 min (oder 30 min) ab ca. 22:00 Uhr in der zweiten stationären Nacht.
Die Blutentnahmen sollten kurz vor dem Einschlafen beginnen, um den ersten GH-Peak unmittelbar nach dem Einschlafen nicht zu verpassen.
Die Blutentnahmen werden über mindestens 6 h festen Schlafs durchgeführt. Über den Schlafzustand des Kindes wird ein Protokoll angefertigt. Die Blutentnahmeperiode kann auch auf 24 h ausgedehnt werden.
Referenzbereiche
Die Referenzwerte sind methodenabhängig. Als Anhaltspunkt für eine normale Spontansekretion kann ein GH-Mittelwert über Nacht von >3,7 ng/ml (>3,2 ng/ml für 24-h-Profil) und eine Pulsamplitude von >20 ng/ml oder ein GH-Integral von >2000 ng×min/ml gelten. Zusätzlich kann eine GH-Pulsanalyse mit speziell evaluierten Pulsanalysealgorithmen durchgeführt werden. Auswerteparameter sind dann die Zahl der GH-Pulse, die mittlere Pulsamplitude und die Pulsamplitudensumme.
Varianten
Es gibt ein Protokoll für einen vereinfachten Kurztest der GH-Spontansekretion, der aber nur eine relativ niedrige Sensitivität von 67 % für die Diagnose des GH-Mangels bietet.
Nebenwirkungen
Keine. Störungen des Schlafs möglich. Bei ausgeprägter Anämie kann diese Untersuchung nicht durchgeführt werden.
Bemerkungen
Das GH-Profil kann auch mit einer automatischen Blutentnahmepumpe durchgeführt werden. Die regelmäßige Überwachung durch geschultes Personal ist dabei aber ebenfalls notwendig.
Ein zusätzliches Monitoring des Schlafs mit EEG ist methodisch sehr aufwendig, reduziert aber die Rate der falsch-negativen Resultate auf unter 10 %.
Die Ergebnisse der GH-Spontansekretionsanalyse zeigen eine geringere intraindividuelle Variabilität als die Stimulationstests. Die diagnostische Sensitivität für die Diagnose eines GH-Mangels ist etwas besser als die des Arginin-Infusionstests und die des IHT.

GH-Suppressionstest

Indikation
Nachweis einer Überproduktion von GH bei klinischem Verdacht auf GH-Exzess. Nachweis der hormonellen Normalisierung nach Therapie.
Durchführung
Die Patienten bleiben über Nacht nüchtern. Eine Ruhezeit von 30 min zwischen dem Legen des venösen Zugangs und dem Testbeginn werden empfohlen. Blutentnahmen für die Bestimmung von GH und BZ bei –30 min und 0 min. Danach Gabe von 1,75 g Glukose/kg KG per os. Weitere Blutentnahmen für GH und Glukose nach 30, 60, 90, 120 und 180 min. Zum Ausschluss des Faktors Stress kann die Serumkortisolkonzentration mitbestimmt werden.
Referenzbereich
Wenn die GH-Konzentration in mindestens einer Probe <1 ng/ml beträgt, ist eine autonome GH-Produktion bei normalem IGF-I ausgeschlossen. Fehlende Suppression oder ein „paradoxer“ Anstieg sprechen für einen GH-Exzess.
Falsch-positive Testergebnisse gibt es bei Niereninsuffizienz, Diabetes mellitus, Lebererkrankungen und Anorexia nervosa.
Eine unzureichende GH-Suppression ist auch bei Stress zu finden (beachte den Kortisolanstieg). Die Sensitivität des Tests liegt bei etwa 90 %.
Varianten
Keine.
Nebenwirkungen
Keine.
Bemerkungen
Bei Patienten mit Diabetes mellitus ist der Test nicht sinnvoll, da die Blutzuckerwerte bereits basal erhöht sind. Die GH-Konzentrationen nach Glukosebelastung zeigen eine Abhängigkeit vom Alter, dem Geschlecht, dem BMI und von der GH-Bestimmungsmethode. Ein 3-stündiges GH-Spontanprofil ist dem GH-Suppressionstest hinsichtlich der diagnostischen Effizienz für einen GH-Exzess gleichwertig.

Hypophysenvorderlappen

CRH-Test

Indikation
Überprüfung der kortikotropen Funktion der Hypophyse und Differenzialdiagnose des Hyperkortisolismus.
Durchführung
Die Patienten bleiben über Nacht nüchtern. Eine Ruhezeit von 30 min zwischen dem Legen des venösen Zugangs und dem Testbeginn wird empfohlen. Erste Blutentnahme für Kortisol und ACTH (Basalwert). Danach langsame i.v.-Injektion von 1 μg humanem CRH/kg KG. Weitere Blutentnahmen für Kortisol- und ACTH-Bestimmung nach 15, 30, 45, 60, 90 und 120 min. Ist die Fragestellung lediglich die Prüfung der NNR-Funktion, kann der Test auf 60 min verkürzt werden. Für die isolierte Prüfung der ACTH-Stimulation (Differenzialdiagnose des Hyperkortisolismus) reichen 30 min aus.
Der CRH-Test kann auch am Nachmittag oder am Abend durchgeführt werden, um von niedrigeren Basalwerten aus eine deutlichere Stimulation zu erreichen. Ein Vorteil dieses Vorgehens ist nicht belegt.
Auf die korrekte Auflösung der Trockensubstanz und das vollständige Aufziehen in die Spritze ist zu achten. Auch bedarf die sorgfältige Vermeidung eines Verlustes von Injektionsvolumen besonderer Beachtung.
Der CRH-Test kann bei Frühgeborenen zum Nachweis einer ausreichenden Stressreserve oder einer Suppression der Hypothalamus-Hypophysen-NNR-Achse nach Glukokortikoidtherapie verwendet werden. Dabei ist der Anstieg von ACTH und Kortisol abhängig von der Reife der Kinder und der CRH-Dosis.
Referenzbereiche
Die Beurteilungskriterien variieren in der Literatur erheblich. Für Kinder liegen kaum publizierte Referenzwerte vor.
ACTH steigt von basal 30,7 ± 16,1 pg/ml auf maximal 52,9 ± 24,8 pg/ml nach 15 min an. Nach 60 min ist ACTH wieder zum Ausgangswert hin abgefallen. Kortisol lässt sich von basal 4,8 ± 2,2 μg/dl auf maximal 15,5 ± 4,1 μg/dl nach 30 min stimulieren. Ausgangswerte sind nach 120 min erreicht. Die Kortisolpeaks sind bei Jungen (17,2 ± 4,7 μg/dl) signifikant höher als bei Mädchen (13,3 ± 1,9 μg/dl).
Nach den DGE-Richtlinien wird zum Ausschluss einer Insuffizienz der kortikotropen Hypophysenfunktion ein Kortisolanstieg um >7,2 μg/dl und ein ACTH-Anstieg um mindestens 50 % als ausreichend angesehen. Beim adrenalen Cushing-Syndrom sind Kortisol und ACTH durch CRH nicht stimulierbar. Hinsichtlich der weiteren Differenzialdiagnose des Cushing-Syndroms sei hier auf die Originalliteratur verwiesen.
Varianten
Keine.
Nebenwirkungen
Flushsymptomatik, Geschmacksmissempfindungen, gelegentlich leichter Blutdruckabfall. Ein Hypophysenapoplex wurde in einem Fall beschrieben.
Bemerkungen
Bei nachweisbarem Anstieg von ACTH und Kortisol im CRH-Test und Kortisolsuppression im hoch dosierten Dexamethasonhemmtest ist ein zentrales Cushing-Syndrom sehr wahrscheinlich. In Zweifelsfällen kann die Diagnose durch simultane bilaterale Katheterisierung des Sinus petrosus inferior mit gleichzeitig hypophysennaher und peripherer Abnahme von ACTH nach CRH-Stimulation die Diagnose gesichert werden.

Dexamethasonsuppressionstest (niedrig dosiert)

Indikation
Ausschluss eines Hyperkortisolismus. Differenzialdiagnose zwischen zentralem und ektopem Cushing-Syndrom bei nachgewiesenem Hyperkortisolismus
Durchführung
Um 23:00 Uhr Gabe von 1,5 mg Dexamethason/m2 KOF per os (2 mg/m2 wenn Patient unter Östrogen-, Phenobarbital- oder Hydantoin-Medikation steht). Am nächsten Morgen zwischen 8:00 und 9:00 Uhr Blutentnahme für Bestimmung von Kortisol im Serum.
Referenzbereiche
Normal ist eine Suppression auf ≤80 nmol/l (≤3 μg/dl). Eine fehlende Suppression nach Dexamethason belegt den Hyperkortisolismus. Durch hohe Dexamethasondosen kann beim zentralen Cushing-Syndrom (ACTH-produzierendes Hypophysenadenom) die ACTH- und damit die Kortisolproduktion supprimiert werden; dies ist beim ektopen ACTH-Syndrom meistens nicht der Fall.
Varianten
Niedrig dosiert über 2 Tage (8 Gaben von je 0,5 mg Dexamethason). Hochdosiert über Nacht (8 mg Dexamthason). Liddle-Test (stationär über 6 Tage).
Nebenwirkungen
Keine.
Bemerkungen
Der niedrig dosierte Dexamethasonsuppressionstest hat eine hohe Sensitivität. Auch bei adipösen Patienten ist die Rate von falsch-positiven Befunden mit ca. 2 % niedrig. Allerdings kommen falsch-positive Befunde vor. Als zweiter Test zur Absicherung der Diagnose eignet sich ein um Mitternacht beim schlafenden Patienten bestimmter Kortisolspiegel. Ein Wert über 50 nmol/l (1,8 μg/dl) spricht für einen Hyperkortisolismus. Ähnlich gute Ergebnisse liefert die Bestimmung der Kortisolkonzentration in einer um 23:00 Uhr gewonnenen Speichelprobe (oberer Grenzwert: 3,6 nmol/l, 0,13 μg/dl).
Ähnlich wie beim CRH-Test ist eine sichere Differenzierung zwischen zentralem und ektopem ACTH-Syndrom auch mittels Dexamethasonsuppressionstest in etwa 20 % der Fälle nicht möglich. Dies gelingt jedoch durch Kombination beider Tests in fast allen Fällen. Eine hohe Sensitivität und Spezifität (97 % bzw. 94 %) für die Diagnose eines zentralen Cushing-Syndroms wurde kürzlich für die Kombination aus niedrig-dosiertem Dexamethasonsuppressionstest (0,5 mg alle 6 h über 2 Tage) und anschließendem CRH-Test gefunden (Kortisol-Suppression nach 24 und 48 h um mindestens 30 % des Ausgangswertes und Kortisolanstieg im CRH-Test um mindestens 20 %). Diese Daten gelten aber für Erwachsene. Für die weitere Differenzierung von Hyperkortisolismuszuständen ist der kombinierte Dexamethason-CRH-Test geeignet.

TRH-Test

Indikation
Prüfung der thyreotropen Partialfunktion des Hypophysenvorderlappens und Nachweis eines isolierten TSH-Mangels. Differenzierung zwischen sekundärer und tertiärer Hypothyreose. Differenzierung zwischen Schilddrüsenhormonresistenz und autonomer TSH-Sekretion (Tumor). Diagnosesicherung einer Hyperthyreose.
Durchführung
Der TRH-Test kann jederzeit über Tag durchgeführt werden. Erste Blutentnahme zur Bestimmung des basalen TSH. Langsame i.v.-Bolusinjektion von 100 μg TRH/m2 KOF (maximal 200 μg). Zweite Blutentnahme zur Bestimmung des stimulierten TSH nach 30 min. Zur Differenzialdiagnose von sekundärer und tertiärer Hypothyreose muss der Test um Blutentnahmen bei 60, 90 und 120 min erweitert werden (TSH-Anstieg bei tertiärer Hypothyreose erst nach 90–120 min).
Referenzbereich
Der TSH-Anstieg sollte mindestens 2,5 IU/ml betragen. Ein geringerer Anstieg spricht für eine sekundäre Hypothyreose. Ein Anstieg über 25 μIU/ml deutet auf eine Schilddrüsenhormonresistenz hin.
Varianten
Es ist auch eine nasale TRH-Applikation für den Test beschrieben. Bei Kindern hat sich diese Variante aber nicht durchgesetzt.
Nebenwirkungen
Nicht selten wird über kurzfristige Übelkeit und Flush geklagt. Bei Kindern mit Krampfneigung oder Epilepsie kann durch TRH ein Krampfanfall ausgelöst werden.
Cave
Nach Applikation von TRH und/oder GnRH sind Fälle von akuter Infarzierung der Hypophyse aufgetreten.
Bemerkungen
Die Indikation für den TRH-Test ist streng zu stellen. Zur Diagnose der Hyperthyreose ist bei Verwendung eines TSH-Nachweisverfahrens der 2. oder 3. Generation kein TRH-Test notwendig. Einige Autoren halten diesen Test für vollständig verzichtbar oder sogar für obsolet.
Der TRH-Test erlaubt keine sichere Beurteilung der thyreotropen Partialfunktion.
Bei entsprechender Anamnese und Klinik kann die Diagnose „sekundäre Hypothyreose“ aus der Kombination erniedrigter Schilddrüsenhormone mit inadäquat niedrigem TSH gestellt werden. Der TRH-Test ist aber hilfreich beim Nachweis eines isolierten TSH-Mangels.
In Einzelfällen kann der TRH-Test bei der Differenzierung zwischen Schilddrüsenhormonresistenz und TSH-produzierendem Hypophysenadenom hilfreich sein: Bei der Schilddrüsenhormonresistenz ist TSH basal inappropriat hoch und steigt nach TRH weiter an; das α-Untereinheit/TSH-Verhältnis bleibt gleich. Dagegen findet sich beim TSHom (TSH-produzierender Tumor) ein übermäßiger Anstieg der α-Untereinheit.

Hypophysenhinterlappen

Durstversuch mit Desmopressin-Kurztest

Indikation
Differenzialdiagnose der Polyurie (Diabetes insipidus/primäre Polydipsie) nach vorhergehender Bestätigung der Polyurie (Urinausscheidung >30 ml/kgKG/Tag) und nach Ausschluss eines Diabetes mellitus, einer Hyperkalziämie, einer Hypokaliämie, einer polyurischen Nierenerkrankung oder einer medikamenteninduzierten Polyurie (z. B. Lithium).
Durchführung
Die stationäre Aufnahme des Patienten ist erforderlich. Der Durstversuch bedarf einer sehr gründlichen Vorbereitung und Schulung des Personals. Es wird ein schriftliches Protokoll geführt. Am Abend vor dem Test wird ein venöser Zugang gelegt. Bei Säuglingen und Kleinkindern ohne sichere Blasenkontrolle ist ein Blasenkatheter notwendig.
Freie Flüssigkeitszufuhr bis Mitternacht, anschließend eingeschränkte Flüssigkeitszufuhr, d. h. es sollte nur so viel Wasser oder Tee getrunken werden, bis der Durst erträglich ist. Am Testtag ab Testbeginn morgens um 6.00 Uhr keine Flüssigkeitsaufnahme mehr. Zu diesem Zeitpunkt Blase komplett entleeren. Während des Tests dürfen die Patienten nur feste Speisen zu sich nehmen.
Es ist eine ständige Überwachung des Patienten während des Durstversuches erforderlich. Eine unbeobachtete Flüssigkeitsaufnahme muss verhindert werden. Periodische Bestimmung von Urinvolumen, spezifischem Gewicht, Urinosmolalität, Serum-Natrium, Serum-Osmolalität und (fakultativ) ADH. Urinvolumen, Urinosmolalität und Körpergewicht werden alle 1–2 h bestimmt.
An den Durstversuch schließt sich der Desmopressin-Kurztest an (Desmopressin entspricht DDAVP [Desamino-D-Arginin-Vasopressin]), falls nicht bereits im Durstversuch eine normale Urinosmolalität erreicht wird (>800 mosmol/kg; beim Säugling gelten 400–500 mosmol/kg als normal). Der Desmopressintest wird entweder um 16:00 Uhr durchgeführt oder besser unabhängig von der Uhrzeit dann, wenn im Durstversuch kein weiterer Anstieg der Urinosmolalität zu verzeichnen ist.
Bei Säuglingen wird Desmopressin (Minirin) in einer Dosis von 0,5 μg/m2 KOF (alternativ die fixe Dosis von 1 μg) i.v. oder s.c. gegeben. Bei Kindern wird eine Dosis von 2 μg/m2 KOF (alternativ die fixe Dosis von 2 μg) i.v. oder s.c. verwendet. Der Test kann auch mit einer intranasalen Applikation von Desmopressin durchgeführt werden (10 μg bei Säuglingen und 20 μg bei Kindern). 1 und 3 h nach Injektion sind weitere Bestimmungen der relevanten Parameter vorzunehmen.
Eine besondere Vorsicht ist im Durstversuch bei Säuglingen und Kleinkindern notwendig. Aufgrund der langen Halbwertszeit von DDAVP darf die anschließende Rehydratation nicht zu zügig erfolgen, um eine Hyponatriämie mit konsekutiven Krampfanfällen zu vermeiden.
Cave
Abbruchkriterien für den Durstversuch sind eine Gewichtsabnahme von mehr als 3 % (bis 5 %). Auch Fieber, Tachykardie, Blutdruckabfall oder neurologische Symptome gelten als Abbruchkriterien.
Der Testabbruch wird zur Sicherheit des Patienten vorgenommen. Unmittelbar vor Testabbruch erfolgt nochmals die Bestimmung aller relevanten Parameter.
Referenzbereiche
Normale Werte für den Durstversuch bei Kindern: Arginin-Vasopressin (AVP) 1,9 ± 0,2 pg/ml; Osmolalität im Plasma 283 ± 1,0 mosmol/kg; Osmolalität im Urin 1056 ± 47 mosmol/kg. Der Diabetes insipidus centralis totalis ist gekennzeichnet durch AVP 1,3 ± 0,8 pg/ml; Osmolalität im Plasma 312 ± 15 mosmol/kg; Osmolalität im Urin 150 ± 70 mosmol/kg. Beim Diabetes insipidus centralis partialis finden sich AVP 2,0 ± 1,8 pg/ml; Osmolalität im Plasma 298 ± 9 mosmol/kg; Osmolalität im Urin 511 ± 117 mosmol/kg.
Der Durstversuch ist bei kompletten Störungen sehr valide (hohe Sensitivität und hohe Spezifität). Er zeigt aber als indirekter Test Schwächen bei partiellen Störungen in der Abgrenzung zur primären Polydipsie (sowohl falsch-negative als auch falsch-positive Ergebnisse).
Normalpersonen konzentrieren nach etwa 12–16 h Flüssigkeitsentzug den Urin auf ca. 900–1200 mosmol/kg, wohingegen Patienten mit komplettem Diabetes insipidus centralis ihren Urin meist nur auf weniger als 250 mosmol/kg konzentrieren können. Bei Patienten mit primärer Polydipsie ist das maximale Urin-Konzentrationsvermögens ebenfalls deutlich auf etwa 450–700 mosmol/kg eingeschränkt. Im verlängerten 1-Deamino-8-D-Arginin-Vasopressin-(DDAVP-)Test hört der Patient mit Diabetes insipidus centralis auf zu trinken und das Urinkonzentrationsvermögen der Nieren normalisiert sich, während der Patient mit psychogener Polydipsie weiter trinkt und hyponatriämisch wird. Eine primäre Polydipsie ist bereits weitgehend ausgeschlossen, wenn die ad libitum gemessene Serumosmolalität >295 mosmol/l oder das Serumnatrium >143 mmol/l beträgt oder wenn die Serumharnsäure erhöht ist.
Die Verdachtsdiagnose einer habituellen Polydipsie (Urinosmolalität im Durstversuch 450–700 mosmol/kg) lässt sich meist durch einen weiteren Durstversuch nach einer mehrwöchigen normalen Flüssigkeitszufuhr sichern. Dieser zeigt dann ein normales Konzentrationsvermögen.
Patienten mit partiellem Diabetes insipidus zeigen einen geringen Anstieg der Urinosmolalität mit steigender Serumosmolalität.
Nur bei Patienten mit einem Diabetes insipidus steigt nach Gabe von exogenem Desmopressin die Urinosmolalität weiter an (Diabetes insipidus totalis >50 %; Diabetes insipidus partialis zwischen 9 % und 50 %; normal <9 %). Dies zeigt indirekt an, dass der Patient mit Diabetes insipidus maximale Mengen von endogenem ADH noch nicht sezerniert hat. Ein partieller Defekt der ADH-Sekretion kann angenommen werden, wenn exogenes DDAVP die Urinosmolalität nach Dursten nach Erreichen eines Plateaus um mehr als 9 % stimuliert.
Die Interpretation der ADH-Werte muss immer in Bezug auf Serumosmolalität bzw. Serumnatrium erfolgen.
Niedrige ADH-Konzentrationen sind dann beweisend für einen zentralen Diabetes insipidus, wenn sie am Ende eines Durstversuchs bei einer Serumosmolalität von ≥300 mosmol/kg nachgewiesen wurden.
Bemerkungen
Eine Durchführung des Tests ist kontraindiziert bei einem Serumnatrium >148 mmol/l bzw. bei erhöhter Serumosmolalität, Dehydratation und bei einem Urinvolumen deutlich über 2 ml/kg KG/h.

Nebennierenrinde

ACTH-Kurztest

Indikation
Erfassung einer primären NNR-Insuffizienz. Nachweis eines homozygoten oder heterozygoten NNR-Biosynthesedefektes (vor allem adrenogenitales Syndrom, Hirsutismus, Klitorishypertrophie, Oligomenorrhö, Wachstumsbeschleunigung mit Knochenalterakzeleration unklarer Genese, Pseudopubertas praecox).
Durchführung
Die Patienten bleiben ab dem Vorabend nüchtern. Der Test ist ambulant durchführbar. Bei Frauen muss der Test am 3.–8. Zyklustag durchgeführt werden. Ovulationshemmer sind vorher abzusetzen.
Cave
Nach Vorbehandlung mit oder Sensibilisierung gegen ACTH sollte der ACTH-Test wegen der Gefahr eines anaphylaktischen Schocks nicht angewendet werden.
Basale Blutentnahme für die Bestimmung von Kortisol, 17-Hydroxyprogesteron (17-OHP) und je nach Fragestellung von weiteren NNR-Steroiden und Androgenen. Danach i.v.-Injektion von 250 μg ACTH1-24 (Synacthen) im Bolus. Säuglinge bis zu 12 Monaten erhalten 125 μg. Die zweite Blutentnahme erfolgt nach 60 min für die stimulierte Steroidbestimmung.
Referenzbereiche
Anstieg des Kortisols im Plasma/Serum auf >200 ng/ml (>550 nmol/l) oder mindestens um den Faktor 2 schließt eine primäre NNR-(Glukokortikoid-)Insuffizienz aus.
Ein 17-OHP-Anstieg auf >12 ng/ml spricht für einen homozygoten 21-Hydroxylase-Defekt (für Neugeborene, Frühgeborene und pränatal dystrophe Neugeborene gelten in den ersten Lebenswochen andere Referenzwerte für die adrenalen Steroidhormone). Seltenere Defekte der Steroidbiosynthese der NNR können nur durch Multisteroidanalyse oder Tandem-MS (Tandem-Massenspektrometer) und mithilfe spezieller Normbereiche erkannt werden.
Varianten
Blutentnahmen zusätzlich bei 30 min. ACTH-Langtest. Low-dose-ACTH-Test.
Nebenwirkungen
Hungergefühl.
Bemerkungen
Die Normalwerte sind methodenabhängig. Bei Messung von Vorläufersteroiden der Kortisol- und Aldosteronsynthese (z. B. zur AGS-Diagnostik) sollten nur spezifische Bestimmungsmethoden verwendet werden.

Metopirontest

Indikation
Prüfung der Funktion der Rückkopplungskontrolle der Hypothalamus-Hypophysen-NNR-Achse (Kortisol → ACTH). Der Metopirontest wird bei Verdacht auf sekundäre NNR-Insuffizienz eingesetzt. Ferner dient er zur Untersuchung der Achsenfunktion nach Langzeitsteroidtherapie und zur Differenzialdiagnose zwischen autonomen NNR-Tumoren und NNR-Hyperplasie anderer Genese. Er wird auch für die Differenzialdiagnose des ACTH-abhängigen Cushing-Syndroms eingesetzt.
Durchführung
Die Patienten bleiben nüchtern. Durchführung üblicherweise unter stationären Bedingungen. Der Kurztest kann auch ambulant durchgeführt werden. Es existieren unterschiedliche Testprotokolle. Davon werden zwei hier dargestellt:
  • Über-Nacht-Test: Legen eines venösen Zugangs 1–2 h vor Testbeginn beim nüchternen Patienten. Erste Blutentnahme (= Basalwert; optional) für die Bestimmung von ACTH, Kortisol und 11-Desoxykortisol (und evtl. weiteren Steroiden). Danach Gabe von Metopiron in einer Dosis von 30–40 mg/kg KG p.o. (maximal 2 g) um Mitternacht mit einer kleinen Mahlzeit. Zweite Blutentnahme um spätestens 8:00 Uhr des nächsten Tages.
  • 3-h-Kurztest: Gabe von 15–40 mg Metopiron/kg KG (oder 1 g/m2 KOF) per os mit einem kleinen Frühstück zwischen 6:00 und 8:00 Uhr.
Zweite Blutentnahme für die Bestimmung von ACTH, Kortisol und 11-Desoxykortisol (und evtl. weiteren Steroiden) nach 3 h (oder nach 2 und 4 h).
Cave
Wegen des erhöhten Hypoglykämierisikos ist der Test im Säuglingsalter nicht durchführbar.
Referenzbereiche
Normalerweise erfolgt ein starker Anstieg von 11-Desoxykortisol (>70 ng/ml = >200 nmol/l), Desoxykortikosteron (DOC) und weiteren Kortisolvorstufen. Gleichzeitig kommt es zum Abfall von Kortisol (<80 ng/ml = <220 nmol/l) sowie Kortikosteron und Aldosteron. Ein ACTH-Anstieg >200 pg/ml oder >33 pmol/l spricht für eine intakte Regelkreisfunktion.
Bei dem Cushing-Syndrom ist der Anstieg von 11-Desoxykortisol gesteigert (>220-fach) und der Kortisolabfall nicht ausreichend (Quotient „supprimiertes“ Kortisol/basales Kortisol >0,6). Für die Kombination dieser beiden Kriterien wird bei einer Spezifität von 100 % eine Sensitivität für die Diagnose des hypophysären Cushing-Syndroms von 65 % angegeben. Bei sekundärer oder tertiärer NNR-Insuffizienz ist der Anstieg von 11-Desoxykortisol vermindert. Bei androgenproduzierenden Tumoren der Nebenniere findet sich meist keine Reaktion im Metopirontest.
Varianten
Keine.
Nebenwirkungen
Gastrointestinale Beschwerden (Übelkeit, Bauchschmerzen und Erbrechen) sind bei gleichzeitiger Einnahme einer Mahlzeit selten. Metopiron hat einen schlechten Geschmack. Bei manifester primärer NNR-Insuffizienz kann eine Addison-Krise ausgelöst werden.
Bemerkungen
Der Metopirontest ist der sensitivste Test für die hypophysäre ACTH-Sekretion, da er auf dem negativen Rückkopplungseffekt eines abfallenden Kortisolspiegels und nicht auf dem Effekt eines starken Stresses wie beim Insulin-Hypoglykämie-Test beruht. Eine normale Antwort im Metopirontest beweist eine intakte Hypothalamus-Hypophysen-NNR-Funktion. Weitere Tests sind dann nicht mehr notwendig.
Cave
Unter Medikamenten, die zu einer Enzyminduktion in der Leber führen (z. B. Phenobarbital, Phenytoin, Carbamazepin, Rifampicin etc.), wird Metopiron beschleunigt abgebaut und der Test dadurch unzuverlässig. Diese Medikamente müssen vor dem Test abgesetzt werden.
Ein beschleunigter Metopironabbau bei einem Teil der Gesunden (ca. 4 %) führt zu falsch-negativen Testresultaten. Dies ist an einem unzureichenden Kortisolabfall erkennbar (Kortisol >75 ng/ml = >210 nmol/l).

Pankreas

Oraler Glukosetoleranztest (oGTT)

Indikation
Erkennung einer gestörten Glukosetoleranz („impaired glucose tolerance“, IGT). Diagnose eines Diabetes mellitus. Bei Verdacht auf GH-Exzess („growth hormone excess“) als GH-Suppressionstest. Untersuchung der Insulinempfindlichkeit und der glukosestimulierten Insulinsekretion.
Durchführung
Durchführung am Morgen in sitzender oder liegender Position nach Nahrungskarenz von mindestens 10 Stunden. Eine besondere Ernährung vor dem Test ist nicht notwendig. Untersuchungszeitpunkt mit dreitägigem Abstand vor oder nach der Menstruation.
Nüchtern-Glukosebestimmung bei 0 min. Danach Trinken von Dextro-OGT mit 1,75 g Glukose/kg KG innerhalb von 10 min. Erneute Glukosebestimmung nach 120 min. Keine körperlichen Aktivitäten während des Testes.
Bei einem manifesten Diabetes mellitus ist der oGTT nicht indiziert.
Referenzbereiche
Die diagnostischen Grenzwerte für den oGTT zeigt Tab. 2.
Tab. 2
Diagnostische Grenzwerte für den oralen Glukosetoleranztest (oGTT)
 
Glukose (Plasma venös)
Glukose (Vollblut kapillär)
 
mg/dl
mg/dl
 
nüchtern
2-h-Wert im oGTT
nüchtern
2-h-Wert im oGTT
Normale Glukosetoleranz
<100
<140
<90
<140
Gestörte Glukosetoleranz
<126
140–199
<110
140–199
Diabetes mellitus
≥126
≥200
≥110
≥200
Varianten
Blutentnahme zu mehreren Zeitpunkten. Unterschiedliche Glukosedosis. Unterschiedliche Indikationen (z. B. Gestationsdiabetes).
Nebenwirkungen
Keine.
Bemerkungen
Die Diagnose eines Diabetes mellitus gilt auch als gesichert, wenn ein zu beliebiger Zeit entnommener Blutzuckerwert („Gelegenheitsblutzucker“) über 200 mg/dl liegt und gleichzeitig typische krankheitsassoziierte Symptome sowie eine Glukosurie bestehen.
Als neues, zusätzliches Kriterium wird die „impaired fasting glucose“ (IFG) vorgeschlagen, sodass bereits aus der Höhe der Nüchternwerte eine Risikoabschätzung möglich wird.
Die Bestimmung des HbA1c wird zur Diagnose des Diabetes mellitus nicht empfohlen.
Literatur
AWMF (Arbeitsgemeinschaft der Wissenschaftlichen Medizinischen Fachgesellschaften) (2011a) Leitlinie für Pubertas praecox – AWMF-Leitlinie-Register, Nr 027/026. http://​www.​awmf.​org. Zugegriffen am 01.01.2018
AWMF (Arbeitsgemeinschaft der Wissenschaftlichen Medizinischen Fachgesellschaften) (2011b) Leitlinie für Pubertas tarda und Hypogonadismus – AWMF-Leitlinie-Register, Nr 027/025. http://​www.​awmf.​org. Zugegriffen am 01.01.2018
AWMF (Arbeitsgemeinschaft der Wissenschaftlichen Medizinischen Fachgesellschaften) (2014) Leitlinien für Diagnostik und Therapie. Diagnostik des Wachstumshormonmangels im Kindes- und Jugendalter – AWMF-Leitlinie-Register, Nr 174/002. http://​www.​awmf.​org. Zugegriffen am 01.01.2018
Brito VN, Bastista MC, Borges MF, Latronico AC, Kohek MBF, Thirone ACP, Jorge BH, Arnhold IJP, Mendonca BB (1999) Diagnostic value of fluoremetric assay in the evaluation of precocious puberty. J Clin EndocrinolMetab 84:3539–3544
Freire AV, Escobar ME, Gryngarten MG, Arcari AJ, Ballerini MG, Bergada I, Ropelato MG (2013) High diagnostic accuracy of subcutaneous Tritporelin test compared with GnRH test for diagnosing central precocious puberty in girls. Clin Endocrinol 78:398–404CrossRef
Resende EAMR, Lara BHJ, Reis JD, Ferreira BP, Pereira GA, Borges MF (2007) Assessment of basal and gonadotropin-releasing hormone-stimulated gonadotropins by immunochemiluminometric and immunofluorometric assay in normal children. J Clin Endocrinol Metab 92:1424–1429CrossRef