Pädiatrische Endokrinologie und Diabetologie
Autoren
Christian Roth

Zentrale Regulation des Körpergewichtes

In den letzten vier Jahrzehnten konnte man eine dramatische Zunahme der Adipositasrate beobachten. Die Betrachtung von Energiebilanz und Regulation des Körpergewichtes rückt daher zunehmend in den Fokus eines pädiatrischen Endokrinologen. Das Körpergewicht wird durch zahlreiche äußere und innere Einflussfaktoren sowie periphere und zentrale, meist redundante Regelmechanismen bestimmt. Neben dem individuellen genetischen Hintergrund und dem aktuellen Wandel von soziokulturellen Faktoren und Lifestyle sind Veränderungen der appetitregulierenden Peptide und Regulationsstrukturen im zentralen Nervensystem wichtige Faktoren für Störungen des Energiegleichgewichtes. Obwohl die Regulation des Körpergewichtes erstaunlich präzise erfolgt, kann es bei längerfristiger Störung der Balance der Energiezufuhr zu Über- oder Untergewicht kommen. Eine Veränderung der Homöostase des Energiestoffwechsels kann sowohl durch eine veränderte Nahrungsaufnahme als durch einen veränderten Energieverbrauch verursacht werden, der vom Grundumsatz, der Wärmeproduktion, die je nach Ernährungszustand variiert, der Muskelarbeit und dem Wachstum abhängt. Diese komplexen Regelmechanismen haben sich in der Evolution über einen langen Zeitraum entwickelt, um gegen den Hungertod zu schützen. Durch den modernen Lebensstil kehrt sich der evolutionäre Vorteil in ein höheres Risiko einer adipositasbedingten erhöhten kardiovaskulären Mortalität („thrifty gene hypothesis“) um. In diesem Kapitel werden zunächst Regulatoren des Körpergewichtes aus der Peripherie vorgestellt, deren Effekte über die zentralen Regelstrukturen der Energiehomöostase insbesondere des Hypothalamus und Hirnstamms vermittelt werden.

Entwicklung in den letzten Jahrzehnten

In den letzten vier Jahrzehnten konnte man eine dramatische Zunahme der Adipositasrate beobachten. Die Betrachtung von Energiebilanz und Regulation des Körpergewichtes rückt daher zunehmend in den Fokus eines pädiatrischen Endokrinologen. Das Körpergewicht wird durch zahlreiche äußere und innere Einflussfaktoren sowie periphere und zentrale, meist redundante Regelmechanismen bestimmt. Neben dem individuellen genetischen Hintergrund und dem aktuellen Wandel von soziokulturellen Faktoren und Lifestyle sind Veränderungen der appetitregulierenden Peptide und Regulationsstrukturen im zentralen Nervensystem wichtige Faktoren für Störungen des Energiegleichgewichtes. Obwohl die Regulation des Körpergewichtes erstaunlich präzise erfolgt, kann es bei längerfristiger Störung der Balance der Energiezufuhr zu Über- oder Untergewicht kommen. Eine Veränderung der Homöostase des Energiestoffwechsels kann sowohl durch eine veränderte Nahrungsaufnahme als durch einen veränderten Energieverbrauch verursacht werden, der vom Grundumsatz, der Wärmeproduktion, die je nach Ernährungszustand variiert, der Muskelarbeit und dem Wachstum abhängt. Diese komplexen Regelmechanismen haben sich in der Evolution über einen langen Zeitraum entwickelt, um gegen den Hungertod zu schützen. Durch den modernen Lebensstil kehrt sich der evolutionäre Vorteil in ein höheres Risiko einer adipositasbedingten erhöhten kardiovaskulären Mortalität („thrifty gene hypothesis“) um.
In diesem Kapitel werden zunächst Regulatoren des Körpergewichtes aus der Peripherie vorgestellt, deren Effekte über die zentralen Regelstrukturen der Energiehomöostase insbesondere des Hypothalamus und Hirnstamms vermittelt werden.

Regelkreise der Hunger- und Sättigungsregulation

Regulatoren von Hunger und Sättigung aus der Peripherie (Magen-Darm-Trakt und Fettgewebe)

Mit der Entdeckung des Fettgewebshormons Leptin im Jahr 1994 wurde ein wichtiger negativer Rückkopplungsmechanismus der Energiebilanz beschrieben, der als Langzeitsignal Informationen über gefüllte Energiespeicher an das ZNS weiterleitet. In den folgenden Jahren wurden Ghrelin und andere Hormone aus dem Gastrointestinal(GI)-Trakt entdeckt, die als Kurzzeitsignale Hunger und Sättigung regulieren.
Rückkopplungsmechanismen des Energiestoffwechsels und ihre Funktionen in der Energiehomöostase wurden vor allem an Nagetieren erforscht. Zu den afferenten, aus der Peripherie kommenden Signalen, die im Gehirn vor allem an hypothalamische Rezeptoren bzw. Rezeptoren des Hirnstamms binden, gehören:
  • Fettgewebshormone (Leptin, Resistin, Adiponektin)
  • Hormone aus der Leber, z. B. kann der Fibroblastenwachstumsfaktor (FGF) 21 über eine Stimulation der Sympathikusaktivität im braunen Fettgewebe eine Gewichtsabnahme bei Nagetieren induzieren.
  • Hormone aus dem endokrinen Pankreas (Insulin, pankreatisches Polypeptid und Amylin)
  • Hormone aus dem Magen-Darm-Trakt mit appetithemmender Eigenschaft (Peptide-YY, Glucagon-like peptide 1, Oxyntomodulin und Cholezystokinin) und das vorwiegend im Magenfundus gebildete appetitstimulierende Hormon Ghrelin (Abb. 1)

Hormone aus dem Magen-Darm-Trakt

Ghrelin ist ein 28 Aminosäuren (AS) enthaltendes Hungerhormon, das erstmals 1999 als Ligand für den Wachstumshormon-Sekretagoga-Rezeptor (Growth hormone secretagogue receptor, GHSR1) identifiziert wurde, worüber die Wachstumshormonsekretion stimuliert wird. Der GHSR1 wird nicht nur in der Hypophyse, sondern auch im Hypothalamus, Herz und Fettgewebe exprimiert. Ghrelin wirkt appetitstimulierend (orexigene Wirkung; Tschop et al. 2000; Kap. „Fettgewebe als endokrines Organ“). Es bindet am GHSR im ventromedialen Hypothalamus, wodurch Hunger und Nahrungsaufnahme induziert werden. Es stimuliert im Nucleus arcuatus die Sekretion von
  • Neuropeptid Y, von dem bekannt ist, dass es die Nahrungsaufnahme steigert, sowie
  • AGRP (Agouti-related peptide), wodurch das appetithemmmende Melanokortinsystem (Abschn. 2.2) im Hypothalamus inhibiert wird.
Beim Fasten ist die endogene Ghrelinsekretion hoch, aber sie nimmt innerhalb von Minuten nach Nahrungsaufnahme ab. Über die wachstumshormonstimulierende Wirkung entfaltet Ghrelin lipolytische Effekte. Darüber hinaus beeinflusst Ghrelin auch die mitochondriale Lipidstoffwechselgenexpression und die Fettverteilung in der Leber und dem Skelettmuskel (Barazzoni et al. 2005). Obestatin ist ein Peptid, das gemeinsam mit Ghrelin durch das Ghrelin/Obestatin-Preprohormon(GHRL)-Gen kodiert wird, jedoch anorexigen wirkt und die Nahrungsaufnahme drosselt (Zhang et al. 2005).
Das Peptid YY336 (PYY3–36) ist ein vor Kurzem entdecktes Sättigungshormon, das in den L-Zellen des Darmes gebildet und nach Nahrungsaufnahme in Abhängigkeit von der aufgenommenen Nahrungsmenge in den Blutkreislauf freigesetzt wird. Im Blut wird PYY1–36 durch die Dipeptidylpeptidase IV (DPP-IV) der N-terminale Tyrosin-Prolin-Rest abgespaltet, wodurch PYY3–36 entsteht. Im Blut zirkulieren etwa
  • 60 % des PYY1–36 (36 Aminosäuren), das an alle vier Y-Rezeptoren (Y1, Y2, Y4, Y5) bindet, und
  • 40 % des PYY3–36 (34 Aminosäuren), das nach Passieren der Blut-Hirn-Schranke spezifisch an hypothalamische
  • Y2-Rezeptoren (Y-2R) bindet und hierüber eine anorektische Wirkung entfaltet.
Sowohl bei Nagetieren als auch bei Menschen konnte gezeigt werden, dass das PYY3–36 den Appetit hemmt (Batterham et al. 2002). Das PYY3–36 bewirkt eine Verminderung des hypothalamischen mRNA-Spiegels von Neuropeptid Y (NPY) des orexigenen Systems, wodurch der Hunger gehemmt wird. Das Glucagon-like peptide 1 (GLP-1) wird von intestinalen L-Zellen produziert, aber auch in den A-Zellen des endokrinen Pankreas und in einzelnen Neuronen des Hirnstamms exprimiert. Es entsteht durch posttranslationale Modifikation aus dem Vorläuferpeptid Präproglukagon. Durch Bindung an den GLP-1-Rezeptor (GLP-1R) hemmt GLP-1 die Magenmotilität, wodurch die Nahrungsabsorption verlängert wird. Außerdem entfaltet GLP-1 eine appetithemmende Wirkung und stimuliert die β-Zellen des Pankreas und damit die Insulinsekretion (Inkretineffekt).
Oxyntomodulin (OXM) wird ebenfalls in den L-Zellen des Darmes gebildet und wirkt über den GLP-1R appetithemmend.
Cholezystokinin (CCK) ist ein 8 Aminosäuren enthaltendes Darmpeptid, das nach Nahrungsaufnahme von enterendokrinen I-Zellen in Duodenum und Jejunum produziert wird. Die Ausschüttung des Hormons wird durch Fettsäuren und Aminosäuren im Nahrungsbrei angeregt. Es bindet an Cholezystokinin-1-Rezeptoren (CCK1R) im Nucleus tractus solitarius (NTS) und der Area postrema des Hirnstamms und vermittelt die Beendigung der Nahrungsaufnahme und die Sättigung. Daneben verlangsamt es die Magenentleerung, stimuliert die Pankreassekretion sowie die Kontraktion der glatten Muskulatur der Gallenblasenwand und regt hierdurch dadurch den Gallenfluss an.

Hormone aus dem Pankreas

Insulin spielt in der Energiehomöostase eine extrem wichtige Rolle: Insulinrezeptoren werden in verschiedenen hypothalamischen Kerngebieten exprimiert, an die Insulin nach Passieren der Blut-Hirn-Schranke bindet und eine zentrale appetithemmende Wirkung auslöst.
Bei Nagetieren wurde nachgewiesen, dass intrazerebroventrikuläre Insulininjektionen die Nahrungsaufnahme durch die Aktivierung der Insulinrezeptorsubstrat-Phosphatidylinositol-3-OH Kinase (IRS-PI3K) in hypothalamischen ventromedialen Neuronen hemmen (Schwartz et al. 2000; Wisse et al. 2007). Zahlreiche Insulin-knock-out-Modelle zeigen, dass eine verminderte zentrale Insulinwirkung zu einem adipösen Phänotyp führt.
Das pankreatische Polypeptid (PP) gehört ebenfalls zu den Sättigungshormonen. Es wird in den Pankreasinseln, aber auch im Darm gebildet und gehört zu der gleichen Hormongruppe wie PYY und NPY (Neuropeptid-Y). Bei starkem Übergewicht wurden verminderte Serumkonzentrationen nachgewiesen, die sich nach effizienter Gewichtsabnahme normalisierten.
Amylin, das auch „Islet amyloid polypeptide“ (IAPP) genannt wird, ist ein aus 37 Aminosäuren bestehendes Polypeptid, das zusammen mit Insulin in den β-Zellen des Pankreas synthetisiert wird. Amylin ist aber auch Hauptbestandteil der Amyloidablagerungen in den Langerhans-Inseln des Pankreas, die man bei Typ-2-Diabetikern findet. In der Regulation des Kohlenhydratstoffwechsels geht man davon aus, dass Amylin und Insulin sich in ihren Wirkungen ergänzen. Amylin hemmt die Glykogensynthese in der Leber und hat blutglukosesteigernde sowie lipolytische Effekte. Es bewirkt aber auch als Sättigungspeptid eine Reduktion der Mahlzeitengröße, Hemmung der Magenentleerung und Stimulation von Insulin, Glukagon, Pankreasamylase und -lipase. Ratten, denen ein Amylin-Antagonist verabreicht wurde, zeigen eine gesteigerte Nahrungsaufnahme.

Fettgewebshormone und Adipozytokine

Das Fettgewebe ist nicht nur ein großes Speicherorgan für Energie, sondern auch ein sehr aktives endokrines Organ (Kap. „Fettgewebe als endokrines Organ“). Es besteht nicht nur aus Adipozyten, sondern auch aus anderen Zellen, wie Fibroblasten, Immunzellen und Endothelzellen, die verschiedene Hormone und Zytokine (Adipozytokine) sezernieren, wodurch die metabolischen und immunologischen Funktionen beeinflusst werden. Ihre Serumkonzentrationen korrelieren mit der Körperfettmasse und spielen in der Pathogenese von adipositasassoziierten Erkrankungen eine Rolle.
Die im Fettgewebe produzierten proinflammatorischen Adipozytokine wie Leptin, Resistin, Plasminogen-Aktivator-Inhibitor 1, Interleukin-6 (IL-6) und Tumor-Nekrose-Faktor α (TNF-α) führen zu einer Verschlechterung der Insulinwirkung. Besonders das intraabdominelle (viszerale) Fettgewebe, das bei dem androgenen Fettverteilungstyp vermehrt vorliegt, scheint die Insulinresistenz entscheidend zu beeinflussen. Adipozytokine sind ein mögliches Bindeglied zwischen Insulinresistenz und Adipositas (Bornfeldt und Tabas 2011; Schrover et al. 2016) (Kap. „Endokrine Störungen bei Kindern und Jugendlichen mit Adipositas“).
Adipozytokine führen nicht nur zu Störungen im Glukosestoffwechsel, sondern auch zu Inflammation und kardiovaskulären Erkrankungen.
Die Produktion von IL-6 im Fettgewebe führt zur Erhöhung des C-reaktiven Proteins, das einen Prädiktor und Risikofaktor für Arteriosklerose darstellt.
Leptin ist ein 167-Aminosäuren-Peptid, das in Adipozyten gebildet wird. Die wichtigste Rolle von Leptin besteht darin, Informationen über den Energievorrat bzw. die periphere Energiespeicherung in Adipozyten an das Gehirn weiterzuleiten und somit vor dem Hungertod zu schützen. Die im Blut zirkulierenden Leptinspiegel korrelieren mit der Fettgewebsmasse. Die Leptinproduktion wird durch Insulin und Glukokortikoide stimuliert. Eine hohe Dichte von Leptinrezeptoren wird in hypothalamischen Kerngebieten, dem Nucleus arcuatus und im ventromedialen Hypothalamus, gemessen. Leptin bindet an seinen Rezeptor, einen Zytokinrezeptor, der in der Signalweiterleitung die Januskinase 2 (JAK2) aktiviert. Leptin aktiviert außerdem die IRS-PI3K in Neuronen des ventromedialen Hypothalamus, wodurch es zu einer zentralen Appetithemmung kommt. Leptin vermindert die Nahrungsaufnahme und erhöht die Aktivität des zentralen Sympatikotonus. Daneben ist Leptin an der insulinunabhängigen Regulation des Blutglukosespiegels beteiligt. Die Verabreichung von Leptin führt zu einem gesteigerten Ruheenergieumsatz, Verminderung der Nahrungsaufnahme und Reduktion der Blutglukosespiegel (Park und Ahima 2015; Schwartz et al. 2013). Niedrige Leptinspiegel werden bei verminderten Energievorräten gemessen. Dadurch werden metabolische Prozesse sowie die Pubertätsentwicklung gehemmt und der Appetit gesteigert. Gefüllte Energievorräte sind wichtig für Pubertät und Schwangerschaft. Es ist bekannt, dass Leptin die pulsatile Gonadotropin-Releasing-Hormon(GnRH)-Sekretion stimuliert. Leptindefiziente Menschen haben eine gestörte oder ausbleibende Pubertät, was sich durch Leptinsubstitution normalisiert.
Bei sehr aktiven Leistungssportlerinnen, Balletttänzerinnen und anorektischen Adoleszentinnen kann es in Folge der mangelnden Fettmasse zu einer ausbleibenden Pubertät oder einer primären bzw. sekundären Amenorrhö kommen. Der Grund hierfür ist ein durch Leptinmangel bedingter hypogonadotroper Hypogonadisms.
Nach der Reduktion der körperlichen Aktivität und dem Anstieg des Gewichtes über eine kritische Grenze schreitet die Pubertät fort oder der menstruelle Zyklus setzt wieder ein.
Adiponektin ist ein Adipozytokin, das ausschließlich im Fettgewebe gebildet wird (Kap. „Fettgewebe als endokrines Organ“). Es kann neben seiner appetithemmenden Wirkung auch antiinflammatorische Effekte entfalten. Es wirkt außerdem einer Insulinresistenz entgegen. Hierdurch wirkt es protektiv bezüglich der Entwicklung von Diabetes mellitus Typ 2 und kardiovaskulären Erkrankungen. Adiponektin beeinflusst den Energieverbrauch und die Thermogenese. Es bildet verschieden große Komplexe (High-molecular-weight-, Middle-molecular-weight-, und Low-molecular-weight-Adiponektin), die eine unterschiedliche Assoziation mit Parametern des metabolischen Syndroms aufweisen. Adiponektinrezeptoren (AdipR1 und 2) werden auch im Hypothalamus exprimiert. Verabreichung von Adiponektin führt zu einer Verbesserung von Blutglukose und Insulinresistenz, vermehrter Insulinsekretion sowie einer Reduzierung des Körpergewichtes (Bluher und Mantzoros 2015).
Adiponektinspiegel korrelieren negativ mit einer Insulinresistenz; niedrige Adiponektinspiegel sind ein starker Prädiktor für die Entwicklung eines metabolischen Syndroms auch bei Kindern.
Resistin ist ein 12,5-kDa-proinflammatorisches Polypeptid, das eine Rolle in der Entstehung von Insulinresistenz und Diabetes mellitus Typ 2 zu spielen scheint. In verschiedenen Studien konnte eine Assoziation zwischen Resistinspiegeln und der Ausprägung von Insulinresistenz und Adipositas nachgewiesen werden.

Besondere Aspekte der peripheren Regulation

Insulinresistenz
Insulin entfaltet im ZNS eine appetithemmende Wirkung. Eine verminderte Insulinwirkung im Hypothalamus, z. B. durch einen Defekt des Insulinrezeptors im Gehirn, führt zu einer Hyperphagie, einer gesteigerten Glukoneogenese und einer Hypertriglyzeridämie. Auch eine durch die Adipositas bedingte Insulinresistenz kann zu einer gestörten Appetithemmung führen. Eine verminderte IRS-PI3K-Aktivität kann die Effekte von Insulin und Leptin im Gehirn abschwächen. Daneben entstehen ungünstige Effekte in peripheren Geweben, die den Circulus vitiosus der Insulinresistenz in der Leber, im Muskel und im Fettgewebe weiter verstärken. In β-Zellen kann eine verminderte IRS-PI3K-Aktivität zur β-Zell-Erschöpfung und einem Diabetes mellitus Typ 2 führen (Wisse et al. 2007). Eine Reduktion der Hyperinsulinämie durch eine erfolgreiche Gewichtsreduktion führt auch zu einer erhöhten Leptinsensitivität und damit einer Verbesserung der Sättigung (Kap. „Physiologie und Pathophysiologie der Insulinsekretion“).
Veränderungen peripherer Hormone des Energiestoffwechsels bei Adipositas
Bei Adipositas sind hohe periphere Insulinspiegel Ausdruck einer Insulinresistenz (s. oben). Die zentrale Insulinresistenz führt zu einer gesteigerten Kalorienaufnahme. Hohe Leptinspiegel sind zum einen auf die erhöhte Fettmasse, zum anderen jedoch auch auf die Entwicklung einer Leptinresistenz zurückzuführen. Sowohl erhöhte Insulin- als auch erhöhte Leptinspiegel können sich bei erfolgreicher Gewichtsreduktion normalisieren. Es besteht eine negative Korrelation zwischen Ghrelinspiegel und dem Body-Mass-Index (BMI). Bei Adipositas sind Ghrelin-Plasmakonzentrationen vermindert, während sie bei Patienten mit einem Prader-Willi-Syndrom massiv gesteigert sind, was möglicherweise mit der Hyperphagie dieser Patienten im Zusammenhang steht. Im Gegensatz zur langsamen Gewichtsreduktion (z. B. über ein Jahr) steigen bei einer kurzfristigen Gewichtsreduktion die Ghrelinspiegel im Blut stark an, wodurch der Hunger stimuliert wird. Dies kann den Erfolg einer gewichtsreduzierenden Therapie gefährden. Patienten mit einer Adipositas haben verminderte Spiegel des Sättigungshormons PYY, das nach Nahrungsaufnahme nicht ausreichend hoch und lange anhaltend ansteigt. Nach effizienter Gewichtabnahme kann eine Normalisierung der PYY-Werte beobachtet werden. Die GLP-1-Sekretion ist bei Adipositas vermindert und zeigt eine Normalisierung nach erfolgreicher Gewichtsreduktion. Ebenso sind Adiponektin-Serumspiegel bei Adipositas vermindert und steigen nach erfolgter Gewichtsreduktion wieder an (Roth und Reinehr 2010).
Veränderungen von peripheren Hormonen nach Magen-Bypass-Operation
Bei Patienten mit extremer Adipositas, die nicht an einer monogenen Form der Adipositas leiden, ist eine Magen-Bypass(MB)-Operation die effektivste Methode, Übergewicht zu reduzieren. Diese kommt nicht allein durch die verringerte Resorption der Nahrung zustande, sondern auch durch Veränderung der Appetitregulation. Es werden nach der Operation deutlich verminderte Ghrelinkonzentrationen im Plasma bei gleichzeitiger Gewichtsabnahme gemessen. Nach Anlage eines Roux-Y-MB wird zusätzlich ein Anstieg der postprandialen PYY-, GLP-1- und OXM-Konzentrationen im Plasma gemessen, wodurch das Sättigungsgefühl verstärkt wird. Außerdem steigt die schnelle Insulinsekretion an, was zu einer verbesserten Kontrolle der postprandialen Blutglukose führt. Nach einer MB-Operation kommt es außerdem zu einer verminderten Aktivität in Hirnarealen, die zum sog. „Food-reward-System“ (Abschn. 2.2) gehören, einschließlich des medialen orbitofrontalen Kortex, Amygdala, Putamun, Nucleus caudatus und Nucleus accumbens. Dies konnte mittels funktioneller Kernspintomografie (fMRT, Abschn. 2.2) nachgewiesen werden (Scholtz et al. 2014). Nach einer Vagotomie werden die Hormonsekretion verschiedener gastrointestinaler Hormone beeinflusst und dadurch die Vermittlung von Hunger durch Ghrelin, aber auch die Vermittlung von Sättigung durch GLP-1 und PYY vermindert.

Zentrale Regulatoren und Strukturen der Energiehomöostase

Hypothalamische Kerngebiete

In den letzten Jahren wurden die zentralen Regulationsstrukturen, die für die Wahrnehmung von Hunger und Sättigung verantwortlich sind, intensiv erforscht. Insbesondere Kerngebiete des Hypothalamus sind wichtige Regulationszentren.
Historisch gesehen zählen Nucleus arcuatus (ARC), Nucleus paraventricularis (PVN), Nucleus ventromedialis (VMN) und Nucleus dorsomedialis (DMN) zum „Sättigungszentrum“ (Abb. 2).
Diese hypothalamischen Strukturen integrieren afferente hormonelle Signale und Metabolite aus der Körperperipherie (s. unten) und in Neuronen synthetisierte Peptide wie das Neuropeptid Y, das AGRP, das melanozytenstimulierende Hormon (α-MSH) und das Cocaine-amphetamine-regulated transcript (CART). Im ARC werden diese hormonellen Signale in neuronale Signale transformiert, die an den N. paraventricularis (PVN) weitergeleitet werden (Schwartz et al. 2000).
Der laterale Hypothalamus (LHA) und die perifornikale Region (PFA) sind Regionen, die beide appetitsteigernde Neuropeptide wie Orexin A und B und melaninkonzentrierendes Hormon exprimieren und werden daher als „Hungerzentrum“ angesehen (Abb. 2; Tab. 1).
Tab. 1
Zentrale Faktoren der Appetitregulation und Energiehomöostase
Zentrale Appetitregulation
Appetithemmend
Appetitsteigernd
POMC, α-MSH
Neuropeptid Y
CART
AGRP
CRH
MCH
Serotonin
Opioide
Dopamin
Orexin A und B
TRH
GABA
Oxytocin
 
FGF-21
 
Neurotensin
 
AGRP Agouti-related peptide; CART Cocaine-amphetamine-regulated transcript; CRH Kortikotropin-Releasing-Hormon; FGF-21 Fibroblast growth factor 21; MCH melaninkonzentrierendes Hormon; MSH melanozytenstimulierendes Hormon; POMC Proopiomelanokortin; TRH Thyreoliberin
Dort lokalisierte Läsionen verursachen temporäre Aphagie, Adipsie und Gewichtsverlust. Auch Zytokine regulieren hypothalamische Sättigungs- und Hungerzentren. So werden eine Reihe von Zytokinen, wie der Tumor-Nekrose-Faktor-α, Interleukine und Interferon-γ, mit der bei Tumorpatienten auftretenden Kachexie in Zusammenhang gebracht (DeBoer und Marks 2006). Allerdings kann auch hochkalorische fettreiche Ernährung eine Inflammation und Dysfunktion des Hypothalamus bewirken, die die Entwicklung einer Adipositas möglicherweise begünstigt. Neben den genannten hypothalamischen Neuropeptiden gibt es weitere appetitregulierende Rezeptoren. Die Stimulation des Cannabinoidrezeptors z. B. führt zu einer Appetitsteigerung. Die Applikation eines Cannabinoidrezeptorenhemmers bewirkt eine Gewichtsreduktion.
Der VMN und der DMN sind an der Regulation von Sympatikotonus, Herzfrequenz, Blutdruck und Thermoregulation beteiligt und sind daher für den Energieverbrauch wichtige Kerngebiete. Beide sind mit anderen für die Regulation des Energiegleichgewichtes wichtigen Kerngebieten (PVN, ARC, LHA, NTS) eng verschaltet.

Area postrema/Nucleus tractus solitarii

Neben dem Hypothalamus spielen Rezeptoren in der Nucleus-tractus-solitarii-/Area-postrema(NTS/AP)-Region des Hirnstamms eine zentrale Rolle für Bindung und Signalweiterleitung der aus der Körperperipherie im ZNS eintreffenden Peptide. Sowohl die Eminentia mediana des Hypothalamus als auch die NTS/AP-Region gehören zu den Zirkumventrikular-Organen, die außerhalb der Blut-Hirn-Schranke liegen und dadurch leicht von im Blut zirkulierenden Hormonen erreicht werden können. Diese Region ist eng mit hypothalamischen Kerngebieten verschaltet.

Food-Reward-System

Der Hypothalamus und der Hirnstamm gehören zu den primären Zentren für die Regulation des Körpergewichtes. Jedoch wird die Nahrungsaufnahme auch durch Kognition, Gefühle und Belohnungsverhalten beeinflusst. Heute weiß man, dass die oben beschriebenen Regelkreise der Appetitregulation entscheidend von höheren Zentren, die zum sog. Reward-System gehören, beeinflusst werden.
Hierzu gehören insbesondere Regionen des limbischen Systems, aber auch bestimmte Kortexareale des Gehirns. Die Aktivität dieser Hirnareale wird möglicherweise auch durch Insulin, Leptin und Ghrelin beeinflusst. Das Corpus striatum ist eine wesentliche Komponente des Reward-Systems. Hierbei sind v. a. Projektionen dopaminerger Neuronen des Mittelhirns in der Area tegmentalis ventralis (VTA) und der Substantia nigra zum Corpus striatum einschließlich der spezialisierten Subregion, dem Nucleus accumbens, bedeutsam (Everitt et al. 1999).
Motivation und Belohnung spielen beim Reward-System eine wichtige Rolle. Dies konnte sowohl bei der Abhängigkeit von Drogen als auch bezüglich des Ernährungsverhaltens in Abhängigkeit von sozialen Faktoren und Umgebungsfaktoren gezeigt werden.
Wahrnehmung und Erwartung von nahrungsabhängiger Belohnung (Reward) tragen zur Entwicklung von Übergewicht eine Rolle. Übergewichtige Kinder und Erwachsene finden oft kalorienreiche (zucker- und fettreiche) Nahrung mehr ansprechend als Normalgewichtige. Durch Aktivierung des limbischen Dopaminsystems werden durch Nahrungsreize Belohnungsverhalten, Glücksgefühle und schließlich Motivation zum Essen getriggert (Cornier 2011; Balleine et al. 2007).
Reward- und Appetitkonditionierung sind wichtige psychologische Mechanismen. Führen Situationen oder Lebensphasen zu einem Reward-Mangel, so kann es kompensatorisch zu erhöhter Nahrungsaufnahme kommen (Frustessen). Das Prinzip der Appetitkonditionierung wird auch in der Nahrungsmittelwerbung genutzt und ist möglicherweise bedeutsam für das Konsumverhalten und die rasante Zunahme der Adipositasprävalenz in den westlichen Industrienationen und anderen Ländern mit steigendem Lebensstandard. Sowohl Leptin- als auch Insulinrezeptoren werden in diesen Hirnarealen exprimiert. Aus Untersuchungen an Nagetieren weiß man, dass Lernen und Belohnungsverhalten durch Schwankungen der Insulin- und Leptinkonzentrationen beeinflusst werden können (Figlewicz et al. 2007).

Mediatoren der Energiehomöostase

Zum anorexigenen System gehören das Proopiomelanoakortin (POMC) und das kokainamphetaminregulierte Peptid (CART, Cocaine-amphetamine-regulated transcript), während zum orexigenen Mechanismus das Neuropeptid Y (NPY) und das Agouti-related peptide (AGRP) zählen. Diese beiden Prinzipien konkurrieren um Bindung an Melanokortinrezeptoren (MC3R und MC4R) im PVN und dem lateralen Hypothalamus. Das α-MSH induziert eine Appetithemmung durch die Bindung an Melanokortinrezeptoren (PVN, LHA, NTS).
Orexigenes System
NPY und AGRP werden von verschiedenen Neuronen in der gleichen hypothalamischen Region, dem Nucleus arcuatus, kolokalisiert. Das AGRP ist ein endogener Melanokortinantagonist. Er bewirkt eine Stimulation der Nahrungsaufnahme. Das NPY ist das primäre orexigene Signal. Fasten und Gewichtsverlust induzieren eine erhöhte NPY-Expression im Nucleus arcuatus, wodurch der Hunger gesteigert wird, während das Sättigungshormon PYY3–36 nach Bindung an die Y2-Rezeptoren und Leptin die NPY-RNA-Spiegel reduzieren (Batterham et al. 2002). Das NPY hat aber noch weitere Funktionen: Neben der Appetitsteigerung ist es an der der Regulation des Pubertätsbeginns beteiligt. Das melaninkonzentrierende Hormon (MCH) ist ein Peptid, das in der Zona incerta und dem lateralen Hypothalamus exprimiert wird. Die MCH-Neuronen bilden synaptische Kontakte zum Großhirn und dem kortikolimbischen Reward-System, worüber sie die Nahrungsaufnahme beeinflussen. MCH-knockout-Mäuse haben eine verminderte Nahrungsaufnahme und sind schlank, während Mäuse mit einer MCH-Überexpression Übergewicht und eine Insulinresistenz entwickeln. Leptindefiziente homozygote Obese-(ob/ob-)knock-out-Mäuse (Abschn. 4.1) sind stark übergewichtig und haben eine hohe Expression des MCH (Shimada et al. 1998). Orexin A und B sind 33- und 28-Aminosäuren-Peptide, die im LHA die NPY-Freisetzung stimulieren, wodurch sich ihre orexigene Wirkung erklärt. Orexin-knock-out-Mäuse weisen eine Narkolepsie, Hypophagie und Übergewicht auf (Chou et al. 2001).
Orexine stimulieren den zentralen Sympathikotonus, den Energieverbrauch und die Wachheit. Sie sind jedoch auch wichtig für das Lernen und die hedonische Reward-Funktion.
Endocannabinoide (EC) stimulieren die Nahrungsaufnahme über CB1-Rezeptoren, die in Kortikotropin-releasing-Hormon (CRH), Neuronen des PVN, in CART-Neuronen des VMN und in MCH/Orexineuronen des LHA und der PFA exprimiert werden. Erhöhte EC-Spiegel finden sich beim Menschen z. B. unter Glukokortikoidtherapie und bei leptindefizienten ob/ob-Mäusen (Malcher-Lopes et al. 2006). Durch Leptinverabreichung fallen die EC-Spiegel ab, was den Einfluss von EC auf die zentrale Regulation der Energiebalance unterstreicht.
Anorexigenes System
Das POMC wird in verschiedenen Geweben und Neuronen enzymatisch gespalten. Nach Bindung an Leptinrezeptoren im ARC wird durch Leptin die Bildung von α-MSH induziert, welches eine anorektische Wirkung nach Bindung an Melanokortinrezeptoren im PVN und LHA entfaltet. Das CART ist hierbei ein hypothalamisches Neuropeptid, das durch Leptin induziert und durch Fasten reduziert wird. Wird das endogene CART durch einen Antagonisten blockiert, kommt es zur erhöhten Kalorienaufnahme. Leptin bewirkt auch eine Stimulation von Oxytocin in dem parvozellulären Bereich des PVN, welches die Nahrungsaufnahme nach Bindung an Rezeptoren in Neuronen des limbischen Systems und des NTS im Hirnstamm hemmt (Blevins und Baskin 2015).
Melanokortinrezeptoren im PVN und LHA modulieren anorexigene und orexigene Informationen und steuern den efferenten Sympathikotonus im VMN, wodurch die Energiespeicherung und der Energieverbrauch gesteuert werden (Abschn. 2.3).
Andere Mediatoren
Noradrenalin und Serotonin sind ebenfalls Regulatoren der Gewichtsbalance. Noradrenalinneurone regulieren über Synapsen mit VMH-Neuronen die Nahrungsaufnahme, wobei die Wirkung nicht einheitlich ist. Intrahypothalamische Noradrenalininfusionen wirken über zentrale α2- und β-adrenerge Rezeptoren appetitsteigernd, während zentrale Applikationen von α1-Agonisten den Appetit hemmen. Serotonin wirkt anorexigen. Serotonin(5-HT2C)-Rezeptor-Agonisten induzieren im Hypothalamus eine Sättigung, während Serotoninantagonisten die Nahrungsaufnahme stimulieren.

Weitere Aspekte der Energiehomöostase

Funktionelle Magnetresonanztomografie
Die Anwendung der funktionellen Magnetresonanztomografie (fMRT) als bildgebendes Verfahren eröffnet einen nichtinvasiven Zugang zu den Vorgängen im Gehirn mit hoher räumlicher Auflösung. Die fMRT ist eine einzigartige Methode, um die Aktivierung des menschlichen Gehirns durch bestimmte Stimuli in vivo nachzuweisen. Durch Messung eines sauerstoffabhängigen Signals wird indirekt die lokale neuronale Stoffwechselaktivität des Gehirns gemessen, um Rückschlüsse auf aktivierte Hirnareale in Abhängigkeit innerer und äußerer Stimuli zu erhalten. Mithilfe dieser Technik gelingt es, eine akute Aktivierung von verschiedenen Regionen des Gehirns, die bei der Regulation des Appetits beteiligt sind, nach dem Ansehen von Nahrungsfotografien nachzuweisen. Hierzu gehören:
  • Präfrontaler Kortex
  • Orbitofrontaler Kortex
  • Amygdala
  • Insula
  • Ventrales (Nucleus accumbens) und dorsales Striatum
  • Hypothalamus
  • Hirnstammregionen
Mittels fMRT lässt sich die Interaktion zwischen zirkulierenden Peptiden wie Leptin, PYY, Ghrelin, GLP-1 und den Hirnregionen, die an der Regulation der Nahrungsaufnahme beteiligt sind, nachweisen. Bei leptindefizienten Patienten, die sich Bilder hochkalorischer Nahrungsmittel ansahen, wurde eine gesteigerte Aktivität im Nucleus accumbens und im Putamen nachgewiesen (Farooqi et al. 2007).
Gustatorische Signale
Die Wahrnehmung von gustatorischen Signalen ist für die Appetitregulation und Ausschüttung appetitregulierender Hormone wichtig. Inzwischen sind die Genfamilien der in der Mundhöhle lokalisierten Geschmacksrezeptoren für bitter, süß, sauer, salzig und umami (für Aminosäuren wie Glutamat) bekannt. Interessanterweise werden Süß-Rezeptoren auch im Darmepithel exprimiert, wodurch möglicherweise gastrointestinale Hormone durch die Wahrnehmung „süß“ stimuliert werden können (Sternini et al. 2008).
Im Darm sind Geschmacksrezeptoren in Nachbarschaft zu den enteroendokrinen Zellen des Darmes (z. B. L- oder I-Zellen) lokalisiert. Enteroendokrine Zellen sind das größte endokrine Organ des Körpers und beeinflussen durch die GI-Hormone die Motilität des GI-Traktes und auch Hunger und Sättigung. Daneben bilden enteroendokrine Zellen auch direkte Verbindungen mit Neuronen, wodurch ebenfalls die Funktion des GI-Traktes beeinflusst wird (Latorre et al. 2016).

Zentrale Kontrolle der Thermogenese über das autonome Nervensystem

Die Kerngebiete des VMN, DMN und PVN gelten als zentrale Integrationsstellen von Sättigungskreisläufen, als Regulationszentrum der hypothalamischen Hormonproduktion sowie des autonomen Nervensystems bzw. der sympathischen Regulation des Energieverbrauchs.
Diese Kerngebiete senden außerdem efferente Projektionen zum dorsalen motorischen Kern des N. vagus (DMV), um die efferente Vagusaktivität zu beeinflussen.
Für die Regulation des Tag-Nacht-Rhythmus ist der Nucleus suprachiasmaticus wichtig. Er liegt oberhalb des Chiasma opticum und erhält über den retinohypothalamischen Trakt Lichtinformationen aus dem Auge und hat Verbindungen zur Glandula pinealis, worüber die Melatoninsekretion beeinflusst wird. Er ist eine „biologische Uhr“ und regelt biologische Rhythmen, im Zusammenhang mit Tag und Nacht sowie Essen und Fasten.

Sympathisches Nervensystem

Eine Erhöhung der sympathischen Aktivität und die Verminderung der Nahrungsaufnahme durch Noradrenalin werden über β2- und β3-Rezeptoren im Gehirn reguliert. Leptin stimuliert über Neurone in Hypothalamus und Hirnstamm die Lipolyse im braunen Fettgewebe sowie die Thermogenese und die Bewegung, was alles zu erhöhtem Energieverbrauch führt. Insulin und Leptin bewirken über den PVN eine Stimulation von Thyreoliberin (TRH) und über den VMN und den DMN eine Erhöhung der zentralen Sympathikusaktivität. Durch die erhöhte Sympathikusaktivität wird auch das thyreoideastimulierende Hormon (TSH) sowie die Lipolyse über β3-adrenerge Rezeptoren in den Adipozyten stimuliert, während im Skelettmuskel über β2-adrenerge Rezeptoren der Energieverbrauch gesteigert wird. Die Anregung des β3-adrenergen Rezeptors in den Adipozyten führt zur Stimulation des zyklischen Adenosinmonophosphats (cAMP) und hierdurch zur Aktivierung der Proteinkinase A, was die Expression von PPARγ-Koaktivator 1α stimuliert (PGC-1α). PGC-1α ist ein wichtiges Bindeglied zur Wärmeproduktion aus dem Adenosintriphosphat (ATP), indem es die Expression der Uncoupling proteins UCP1 und -2 anregt. UCP reduzieren den Protonengradienten an der inneren Mitochondrienmembran, weshalb ATP für die Wärmeproduktion verbraucht und somit gespeicherte Energie in Wärmeenergie umgeleitet wird. UCP1 ist ein Protein an der inneren Mitochondrienmembran, das den Protonenfluss zur ATP-Produktion entkoppelt und somit gespeicherte Energie in Form von Wärmeenergie im braunen Fettgewebe verpuffen lässt. UCP2 wird in den meisten Geweben exprimiert, während UCP3 vorwiegend im Skelettmuskel vorkommt (Lowell und Spiegelman 2000).

Vagussystem

Orexigene und anorexigene Informationen aus den Hypothalamuskernen werden zum DMV weitergeleitet, wodurch das efferente Vagussystem – als Gegenspieler zum Sympathikus – die Energiespeicherung und Drosselung des Energieverbrauchs einschließlich der Verminderung der Herzfrequenz induziert, während es die Darmperistaltik stimuliert. Inzwischen weiß man über retrograde Anfärbung, dass Vagusfasern aus dem DMV kommend bis zum Fettgewebe ziehen und hier die Aufnahme von Glukose und freien Fettsäuren und somit eine Energiespeicherung stimulieren. Der Vagus stimuliert aber auch die Freisetzung von GLP-1 und Insulin. Neben diesem efferenten System spielt der afferente N. vagus, der eine primäre neuronale Verbindung zwischen dem Verdauungsapparat und dem Gehirn darstellt, auch bei der Vermittlung von Hunger eine Rolle. Zahlreiche Rezeptoren für GI-Hormone werden im afferenten N. vagus exprimiert, wie z. B. Y-2R, GLP-1R, GHSR1, und CCK1R, wodurch auch Hunger und Sättigung vermittelt werden. Das afferente Vagussystem leitet außerdem Informationen über die mechanische Spannung des Magens und Zwölffingerdarms zum NTS.

Veränderungen bei Gewichtsabnahme

Bei einer Gewichtsabnahme infolge kalorischer Restriktion kommt es zur Verminderung von Leptin und dem aktiven Schildrüsenhormon T3 (Trijodthyronin) bei gleichzeitiger Zunahme des inaktiven Schildrüsenhormons Reverse-T3. Hierdurch finden eine Reihe von Stoffwechseladaptionen statt, um Energieverbrauch zu reduzieren. Durch Reduktion des Sympathikotonus werden Thermogenese, Fettoxidation, körperliche Aktivität, Blutdruck und Herzfrequenz reduziert. Durch den hierdurch reduzierten Grundumsatz wird einer weiteren Gewichtsabnahme entgegengesteuert. Zusätzlich kommt es durch die abfallenden Leptin- und ansteigenden Ghrelinspiegel zu einem ausgeprägten Hungergefühl und der Motivation zu essen, was eine Gewichtszunahme begünstigt. Hierbei wird oft eine unerwünschte und schnelle Gewichtszunahme nach einer Reduktionsdiät erreicht, wodurch das neue Endgewicht oft höher ist als das Ausgangsgewicht vor der kalorischen Restriktion (Jo-Jo-Effekt).

Adipositas durch hypothalamische Läsionen

Experimentelle Adipositas durch hypothalamische Läsionen im Tiermodell

Es sind verschiedene Tiermodelle einer induzierten Adipositas nach experimentellen ZNS-Läsionen beschrieben worden. Läsionen des medialen Hypothalamus, insbesondere des VMN, führen zu Hyperphagie, persistierender Körpergewichtszunahme und durch eine Reduktion des zentralen Sympathikotonus sowie des β3-adrenergen Tonus zu einer Abnahme der Thermogenese im braunen Fettgewebe (Bray 2000). Dieses Syndrom kann durch eine Vagotomie unterhalb des Zwerchfells abgeschwächt werden. Umgekehrt führt eine sympathische Denervierung im Tierversuch ähnlich wie eine Läsion im VMN zu einem vergleichbaren Gewichtsanstieg. Dies unterstreicht die Bedeutung des autonomen Nervensystems an der Manifestation der hypothalamischen Adipositas.

Hypothalamische Adipositas beim Menschen

Gerade bei Patienten mit hypophysären und hypothalamischen Erkrankungen stellt die Adipositas ein erhebliches Problem dar. Manche Patienten verspüren oft in Phasen der dynamischen Gewichtszunahme einen ungebremsten Drang zu essen. Nach Operationen im Bereich des Hypothalamus kommt es insbesondere innerhalb des ersten postoperativen Jahres oft zu gesteigertem Appetit und zu schneller Gewichtszunahme, weshalb diese Periode für die Prävention der hypothalamischen Adipositas besonders wichtig ist (Roth et al. 2015). Eine verminderte Sekretion hypophysärer Hormone (GH, TSH, LH, FSH) kann zur Entwicklung der Adipositas beitragen, weshalb eine konsequente Hormonsubstitution zu gewährleisten ist. Aber selbst bei optimaler Hormonsubstitution persistiert das Problem der gestörten Appetitregulation bei vielen Patienten. Bei der hypothalamischen Adipositas liegt meist eine Schädigung mehrerer medial gelegener hypothalamischer Strukturen vor, wodurch mehrere redundante Systeme kompensatorischer Mechanismen verloren gehen und folglich die postprandiale Sättigung schwerwiegend gestört ist. Dies kann bei manchen Patienten zur Hyperphagie mit unkontrollierter Aufnahme großer Nahrungsmengen und/oder ständigem Essen führen.
Dieses durch organische Läsionen relevanter ZNS-Kerngebiete verursachte unkontrollierte Essverhalten wurde schon oft als psychisches Fehlverhalten missinterpretiert.
Aber selbst diejenigen Patienten, die ihren Appetit gut kontrollieren und eine kalorienreduzierte Diät einnehmen, können an Gewicht zunehmen, da die Leptinresistenz zu einer verminderten körperlichen Aktivität und einem gedrosselten Energieverbrauch führt.
Patienten mit einem Kraniopharyngeom sind häufig auffallend träge und bei gestörtem Sättigungsgefühl extrem adipös. Als Folge des Tumors, der Operation oder der Bestrahlung ist von einer gestörten Leptinwirkung und von einem Mangel an α-MSH und Oxytocin im Bereich des Hypothalamus auszugehen (Roth 2015). Einige Patienten leiden unter extremer Tagesmüdigkeit und haben eine verminderte Bewegungsaktivität. Die Zerstörung hypothalamischer Kerngebiete durch ein Kraniopharyngeom führt wahrscheinlich zu einer Verminderung der Bewegungsaktivität infolge eines verminderten Sympathikotonus und folglich zum verminderten Energieverbrauch sowie zur Unterbrechung der Regelkreise afferenter appetitregulierender Peptide. Außerdem führen Läsionen des VMN zu einer Desinhibition des efferenten Vagotonus mit konsekutiver Stimulation der pankreatischen β-Zellen und postprandialer Hyperinsulinämie, was ebenfalls zur Adipositas führen kann (Kap. „Physiologie und Pathophysiologie der Insulinsekretion“). Risikofaktoren für eine schnelle postoperative Gewichtszunahme sind: invasiver transkranialer Operationsweg gegenüber endoskopischem transnasalem Zugang, Anstieg des BMI und Abnahme der Wachstumsrate schon vor der Diagnose bzw. Operation, großer hypothalamischer Defekt, der bis zum posterioren Hypothalamus reicht und die wichtigen Kerngebiete ARC, PVN, VMN und DMN miteinschließt. Die Entwicklung eines Diabetes insipidus gilt als endokriner Risikomarker für die Entwicklung einer hypothalamischen Adipositas (Roth et al. 2015; Muller 2016).
Eine Adipositas kann unter folgenden Risikofaktoren bei verschiedenen Hirntumoren auftreten:
Risikofaktoren bei verschiedenen Hirntumoren für die Entwicklung einer Adipositas
  • Hypothalamische Tumorlage
  • Affektion hypothalamischer Gewebe
  • Ausmaß der Operation
  • Hypothalamische Endokrinopathie
  • Hypothalamische Bestrahlung mit über 50 Gy

Genetische Ursachen der Adipositas

Experimentelle Adipositas durch Veränderungen einzelner Gene des zentralen Melanokortinsystems im Tiermodell

An Mäusen gelang es, bestimmte Adipositasformen monogenen Defekten zuzuordnen. So bewirkt die Obese(ob)-Mutation eine Leptindefizienz, während die sog. Diabetes(db)-Maus ein mutiertes Gen für den Leptinrezeptor besitzt. Bei beiden Mutationen ist eine extreme Adipositas die Folge, die bei der ob-Maus durch die Verabreichung von Leptin verhindert werden kann, nicht aber bei der db-Maus. Auf der appetithemmenden Seite wird POMC enzymatisch u. a. in das α-MSH und das adrenokortikotrope Hormon (ACTH) gespalten, ein Vorgang, der durch die Bindung von Leptin an vorwiegend im Nucleus arcuatus lokalisierte Leptinrezeptoren stimuliert wird. Das α-MSH wirkt nach Bindung an die hypothalamischen Melanokortin-4(MC4)-Rezeptoren appetithemmend. Mutationen im POMC-Gen führen entsprechend zu einer endokrinen Störung mit Adipositas, roter Fellfarbe und Störung der adrenalen Steroidgenese. Sind die Melanokortinrezeptoren durch überexprimierte Antagonisten (Agouti-Protein bzw. AGRP) inhibiert, resultiert daraus zusätzlich zur Adipositas eine gelbe Haarpigmentierung (Ay-Maus). Eine Mutation des hypothalamischen MC4-Rezeptors bewirkt eine isolierte Adipositas bei Hyperphagie, aber auch Mutationen des MC3-Rezeptors (MC3-R) führen infolge eines verminderten Grundumsatzes zur Adipositas.

Humane Adipositasmutationen

Diese aus monogenen Mausmodellen gewonnenen Erkenntnisse sind bzgl. einiger Störungen auf den Menschen übertragbar (s. auch Kap. „Angeborene Schilddrüsenerkrankungen bei Neugeborenen und Kleinkindern“). Bei Menschen sind monogene Formen der Adipositas bekannt wie Leptindefizienz, Leptinrezeptordefizienz, inaktives Leptin, oder Gendefekte für POMC, PPARγ, Prohormon-Convertase-1 (Abschn. 4.3), jedoch sind weltweit bisher nur eine kleine Anzahl von Menschen mit Gendefekten identifiziert worden.
Bei einem POMC-Gendefekt kommt es zu einer Störung des Splicings, wodurch die Entstehung der Peptide α-MSH und ACTH aus dem gemeinsamen Vorläufer gestört ist. Dies führt im Gehirn zu einer Störung der Sättigung durch mangelnde Aktivierung von MC4-Rezeptoren und in der Peripherie zu einer hellen Hautpigmentierung und roten Haaren durch eine verminderte Aktivierung von MC1-Rezeptoren sowie zu einem ACTH-Mangel-bedingten Hypokortisolismus (Krude et al. 2003). Beim Prohormon-Convertase-1-Mangel ist die Spaltung von Preprohormonen in die aktiven Hormone wie POMC in ACTH und α-MSH oder Proinsulin in Insulin vermindert. Diese Störung ist ebenfalls extrem rar und führt zur frühmanifesten massiven Adipositas, ACTH-Mangel und Hyperproinsulinämie (Farooqi und O’Rahilly 2006).
Häufiger treten Mutationen des MC4-Rezeptors auf, die autosomal-dominant vererbt werden. In bisherigen Studien konnten bei 3–6 % der Patienten mit einem Body-Mass-Index (BMI) über 40 kg/m2 Körperoberfläche (KOF) Mutationen im MC4-Rezeptorgen nachgewiesen werden(Farooqi und O’Rahilly 2006). Neuere Familienuntersuchungen ergaben, dass bei erwachsenen Mutationsträgern der BMI um 4 kg/m2 KOF (Männer) bzw. 9,5 kg/m2 KOF (Frauen) höher ist als bei nichtbetroffenen Familienmitgliedern (Dempfle et al. 2004). Allerdings gibt es auch MC4R-Polymorphismen, die negativ mit einem erhöhten Körpergewicht assoziiert sind. In einer kürzlich erschienenen Studie bei 899 Kindern mit Übergewicht oder Adipositas konnten bei 1,6 % Varianten im MC4R-Gen und dessen Promotorbereich nachgewiesen werden, die zu einer verminderten Funktion des MC4R führen (Vollbach et al. 2017). Kürzlich wurden bei Menschen mit Adipositas-Varianten im MRAP2-Gen (Melanocortin receptor acessory protein 2) nachgewiesen. Man geht davon aus, dass diese Varianten die MC4R-Funktion beeinflussen. Heterozygote MRAP2-Genvarianten können beim Menschen zu früher Manifestation einer extremen Adipositas führen (Schonnop et al. 2016; Asai et al. 2013).
Mit Adipositas assoziierte monogene Adipositassyndrome und Kandidatengene sind in Tab. 2 mit Angaben aus der OMIM-Datenbank (Online Mendelian Inheritance in Man) aufgelistet.
Tab. 2
Monogene Adipositassyndrome und Kandidatengene
Defizienz, Gen
OMIM-Nr.
Locus/Chromosom/Vererbung
Klinische Charakteristika
Brain-derived neurotrophic factor (BDNF)
113505/612469
11p14.1
Haploinsuffizienz
Manifestation in früher Kindheit, Hyperphagie, kognitive Störung, Hyperaktivität, Konzentrationsschwäche, gestörtes Kurzzeitgedächtnis, verminderte Schmerzwahrnehmung
Assoziation mit WAGRO-Syndrom (Willms-Tumor, Aniridie, urogenitale Auffälligkeiten, mentale Retardierung, Adipositas)
Leptin, LEP, OB-Gen
164160
7p32.1
AR
Adipositasmanifestation im Säuglingsalter, extreme Adipositas mit Hyperphagie und vermindertem Sympathikotonus, hypogonadotroper Hypogonadismus, Hyperinsulinämie, reduzierte Schilddrüsenhormonspiegel und T-Zell-Defekt (Zahl und Funktion) mit rekurrierenden Infektionen. Sehr niedrige Leptinspiegel, Leptininjektionen als kausale Therapie möglich
Leptinrezeptor
601007
1p31.3
AR
Adipositasmanifestation im Säuglingsalter, mit Hyperphagie und vermindertem Sympathikotonus, hypogonadotropem Hypogonadismus. Lineares Wachstum vermindert, Wachstumshormonmangel, Hypothyreose. Erhöhte Leptinkonzentrationen, Leptintherapie nicht wirksam
Melanocortin-4-Rezeptor (MC4R)
155541
18q21.32
AD
Manifestation in früher Kindheit, Hyperphagie mit autonomer Dysfunktion, Sprachentwicklungsverzörung, Verhaltensstörungen, beschleunigtes Wachstum, Hyperinsulinämie, erhöhte Muskelmasse und Knochendichte. Herzfrequenz und Blutdruck sind relativ niedrig (niedriger Sympathikotonus)
Prohormone convertase 1 (PCSK1)
162150
5q15
AR
Manifestation in früher Kindheit, intestinale Absorptionsstörung, schwere Diarrhö bei kleinen Säuglingen, moderate Hyperphagie, hypogonadotroper Hypogonadismus, Hypokortisolismus infolge ACTH-Defizienz, postprandiale Hypoglykämie, niedrige Insulinspiegel, Diabetes mellitus, Diabetes insipidus, Hypothyreose
Proopiomelanocortin (POMC)
609734
2p23.3
AR
Haploinsuffizienz
Frühe Adipositasmanifestation, extreme Adipositas mit Hyperphagie, cholestatischer Ikterus oder Nebennierenkrise bei Neugeborenen (ACTH-/Kortisol-Defizienz), blasses Hautkolorit, rote Haare
Single-minded 1 (SIM1)
603128
6q16.3
Haploinsuffizienz
Manifestation in früher Kindheit, Hyperphagie, beschleunigtes Wachstum (Funktion „downstream“ von MC4R), Phänotyp „Prader-Willi-like“
Neurotrophic tyrosine receptor kinase (NTRK2)
613886
9q21.33
Haploinsuffizienz
Manifestation in früher Kindheit, Hyperphagie, mentale Retardierung
AD autosomal-dominant; AR autosomal-rezessiv
Mit Adipositas assoziiert sind auch genetische Syndrome (Tab. 3). Man unterscheidet Formen der Adipositas mit Entwicklungsverzörungen (BBS, Borjeson-Forsman-Lehman, Cohen, Fragiles X, Pseudohypoparathreoidismus, SIM1-Defizienz, BDNF/TrkB-Defizienz) und ohne Entwicklungsverzörungen (Alström, Leptin, Leptinrezeptor, MC4R, POMC, und PCSK1-Defizienz). Bei Cohen-Syndrom und Alström-Syndrom liegen Zilienfunktionsstörungen (Ziliopathien) vor (Styne et al. 2017). Ein weiteres Syndrom, das mit extremer „Early-onset-Adipositas“ assoziiert ist, ist das ROHHAD/ROHHADNET-Syndrom (Rapid-onset obesity, hypothalamic dysfunction, hypoventilation, and autonomic dysregulation; neural crest tumor). Durch die schnelle und sehr ausgeprägte Gewichtszunahme sowie eine schwere Atemstörung, die schon ab dem Alter vor 1–2 Jahren beginnen kann, kann diese Erkrankung zu frühzeitiger Morbidität und Mortalität führen. Die Hormonstörungen sind vielfältig und umfassen u. a. eine zentrale Hypothyreose, Wachstumshormonmangel, Nebennierenrindeninsuffizienz, Diabetes insipidus, Pubertätsentwicklungsstörungen und Hyperprolaktinämie. Weitere Auffälligkeiten sind autonome Dysregulation, Verhaltens- und Entwicklungsstörungen sowie neuroendokrine Tumoren. Die Genetik ist bei diesem Syndrom noch weitgehend unklar.
Tab. 3
Syndromale Erkrankungen, die häufig mit einer Adipositas assoziiert sind
Syndrom
OMIM Nr.
Gen/Chromosom
Klinische Charakteristika
Alström
203800
ALMS
2p13
Frühe Adipositas, Hyperphagie, Retinitis pigmentosa, sensorineuraler Hörverlust, extreme Insulinresistenz, Acanthosis nigricans, Typ-2-Diabetes mellitus, Hyperlipidämie, dilatative Kardiomyopathie, progressive Nieren-, Leber- und Lungendysfunktion, Nierenversagen, bei Jungen Hypogonadismus
Bardet-Biedl (BBS)
209900
Multiple (BBS1-15) 16q21, +15q22-q23 u. a.
Frühe stammbetonte Adipositas, Retinitis pigmentosa, ulnare/fibulare Polydaktylie, Nierenmalformationen und Nierenversagen, Leberfibrose, Diabetes mellitus, Herzanomalien, Hypogenitalismus und Urogenitalfehlbildungen, oft mentale Retardierung, verminderte körperliche Aktivität
Beckwith-Wiedemann
130650
H19, KCNQ10T1, CDKN1C
11p15.5-p15.4
NSD1 5q35
Adipositas mit allgemeinem Riesenwuchs, Hemihypertrophie, grobe Gesichtszüge, Makroglossie, Kerbenohren, Viszeromegalie, Bauchwanddefekte, Hypoglykämie, erhöhte Rate an Tumoren
Borjeson-Forssman-Lehman
Xq26-27
PHF6
Xq26-27
Moderate stammbetonte Adipositas, meist erst im Schulalter, große fleischige Ohrmuscheln, Hypotonie, Entwicklungsverzögerung, Hypogonadismus, Gynäkomastie
Cohen
216550
COH1
8q22-q23
Moderate stammbetonte Adipositas, chorioretinale Dystrophie, wellenförmige Augenlider, hoher Nasenrücken, dysplastische Ohren, offener Mund, kurzes Philtrum, Mikrozephalie, Hypotonie, überstreckbare Gelenke, motorische Schwerfälligkeit, Kleinwuchs, verzögerte Pubertät, leichte bis ausgeprägte Retardierung
Carpenter
201000
RAB23
6p11.2
Moderate stammbetonte Adipositas in später Kindheit, Akrozephalie, evtl. temporal ausladend, flacher Nasenrücken, Exophthalmie, hoher Gaumen, dorsalwärts rotierte Ohren, kurze Hände, Polydaktylie, Syndaktylie, Genu valgum, Herzfehler, Hypogonadismus
Fragiles-X
300624
FMR1-Gen
Xq27.3
Frühe Adipositas, Makrozephalie, prominente Backenknochen, große Ohren, hohe Stimme, Makroorchidismus, Autismus, Hochwuchs, mesenchymale Schwäche, mentale Retardierung
Prader-Willi
176270
Paternale 15q11-q13 Deletion, oder maternale uniparentale Disomie
Extreme Adipositas, mandelförmige Augen, zeltförmiger Mund, hoher Gaumen, Kleinwuchs, kleine Hände und Füße. Hypotonie, Trinkschwäche als Säugling gefolgt von gesteigertem Appetit. Typ-2-Diabetes mellitus, Hypogonadismus, Schlafstörungen, Stimmungslabilität, Zwanghaftigkeit, leichte/mäßige Retardierung
Pseudohypoparathyroidismus Typ 1a
103580
GNAS1
20q13.2
Meist moderate Adipositas, rundes Gesicht, gedrungener Kleinwuchs, verkürzte Metacarpalia, Endorganresistenz verschiedener Hormone möglich (GHRH, TSH, PTH, α-MSH), Hypogonadismus, evtl. mentale Retardierung, Hypokalzämie, Hyperphosphatämie, ektope Verkalkungen
Smith-Margenis
617074
RAI1
17p11.2
Frühmanifeste Adipositas, gestörter Tag-Nacht-Rhythmus, Schlafstörungen, gestörte Melatoninsekretion, Verhaltensauffälligkeiten, Entwicklungsretardierung

Weitere genetische Faktoren und komplexe Genetik

Zwillingsstudien legen nahe, dass 40–70 % der Veranlagung der Adipositas vererbt wird, mit einer Konkordanz von 0,7–0,9 bei eineiigen gegenüber 0,35–0,45 bei zweieiigen Zwillingen. Die Determinierung der interindividuellen Variation der Körperfettmasse ist genetisch komplex und man geht von einer polygenen Vererbung aus.
Seit mehr als 10 Jahren wurden einige genomweite Assoziationsstudien (GWAS) durchgeführt, um genetische Faktoren der Adipositas zu identifizieren. Inzwischen sind viele Varianten („single nucleotide polymorphisms“) bekannt, die einen mehr oder weniger starken Einfluss auf das Körpergewicht haben. Einige dieser Varianten betreffen auch Gene des Leptin-Melanokortin-Systems. In verschiedenen Kopplungsanalysen wurde von über 150 Genloci („quantitative trait loci“), die sich in mehreren Studien replizieren ließen und einen Einfluss auf das Körpergewicht haben, berichtet (Lu und Loos 2013). Als Kandidatengen gilt z. B. das FTO-Gen (Fat mass and obesity-associated). Homozygote Träger der Risikoallele sind durchschnittlich 3 kg schwerer und haben ein 1,7-fach erhöhtes Adipositasrisiko verglichen mit Individuen, die das Risikoallel nicht tragen (Frayling et al. 2007). Bei vielen dieser Gene ist noch nicht bekannt, wie sich die Genvarianten auf den Energiestoffwechsel auf zellulärer und molekularer Ebene auswirken. Es ist jedoch festzuhalten, dass einzelne dieser Genvarianten, die zwar in großen genetischen Studien zu statistisch signifikanten Ergebnissen führten, das Körpergewicht eines Individuums gering beeinflussen, wenn es nicht zur additiven Wirkung verschiedener Effekte kommt.
Durch die Verfügbarkeit moderner DNA-Chiptechnologie konnte im Rahmen von genomweiten Assoziationsstudien in den letzten Jahren eine Reihe von Genvarianten beschrieben werden, die mit einem erhöhten Adipositasrisiko assoziiert sind.
Des Weiteren konnten inzwischen epigenetische Mechanismen nachgewiesen werden, die die Entwicklung des Körpergewichtes beeinflussen. Dies ist schon seit Langem bekannt im Zusammenhang mit extremer intrauteriner Wachstumsretardierung bzw. Mangelgeburt durch mangelnde Nahrungsaufnahme der Mutter, z. B. in Kriegsjahren. Manche dieser Nachkommen weisen eine überschießende Gewichtszunahme und frühe Entwicklung einer Adipositas und eines metabolischen Syndroms auf. Kürzlich konnte jedoch auch ein erhöhtes Adipositasrisiko bei Menschen mit verändertem Methylierungsmuster im POMC-Gen gezeigt werden (Kuhnen et al. 2016).
Cave
Auch wenn das Körpergewicht entscheidend durch genetische Faktoren prädisponiert wird, ist das Problem der hohen Adipostasprävalenz nicht auf Mutationen einzelner Gene zurückzuführen und ein Mutationsscreening ist bis auf gezielte wissenschaftliche Fragestellungen derzeit nicht zu empfehlen.

Einfluss der Darmflora

In den letzten Jahren wurde die Besiedelung des Darmes mit verschiedenen Darmbakterien im Zusammenhang mit Gewichtsregulation und Entstehung von Adipositas und Diabetes intensiv erforscht. Die Zusammensetzung der Darmflora hängt von vielen verschiedenen Einflüssen, u. a. auch Umweltfaktoren und Ernährungsgewohnheiten, ab und unterscheidet sich erheblich zwischen normalgewichtigen und übergewichtigen Personen. Durch eine veränderte Darmflora (Dysbiose) kann es zu erhöhter Bildung von Entzündungsmediatoren, Entzündung der Darmschleimhaut, Beeinflussung der Sekretion von Sättigungshormonen aus dem Darm, erhöhter Darmpermeabilität, Penetrieren von Darmbakterien und deren Stoffwechselprodukten in den Systemkreislauf, systemischer Entzündung, Steatohepatitis, chronischer systemischer Entzündung („low grade inflammation“), gestörter Sättigung und möglicherweise auch Begünstigung einer kardiovaskulären Erkrankung kommen (Henao-Mejia et al. 2012).

Zusammenfassung

Die wesentliche Regulation von Hunger und Sättigung geschieht über Ausschüttung von Peptidhormonen aus der Körperperipherie (vor allem Fettgewebe, Pankreas, GI-Trakt), die an hypothalamische Rezeptoren binden. Kerngebiete des Hypothalamus und des Hirnstamms sind wichtige Regulationsstrukturen und Integrationszentren für die Weiterleitung an höhere Hirnzentren und das limbische System sowie für die Umsetzung hormoneller peripherer Signale in neuronale Signale. Vom ZNS werden efferente Signale über das autonome Nervensystem an die Körperperipherie vermittelt. Läsionen medial gelegener hypothalamischer Strukturen können zu ungebremstem Appetit und zur therapierefraktären Adipositas führen. Nur wenige monogene Erkrankungen, die meist einen für die Appetitregulation wichtigen Botenstoff oder Rezeptor des Leptin-Melanokortin-Systems betreffen, sind bisher bekannt.
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