Pädiatrische Rheumatologie
Autoren
Julia B. Hennermann

Angeborene Stoffwechselerkrankungen

Dieser Beitrag ist nach Leitsymptomen gegliedert, die an eine angeborene Stoffwechselerkrankung mit Gelenk-/Knochenbeteiligung, Hyperurikämie, aber auch mit Schmerzkrisen oder systemischem Lupus erythematodes denken lassen. An das Vorliegen angeborener Stoffwechselerkrankungen mit Arthropathie sollte v. a. bei ungewöhnlichen extraartikulären Begleitsymptomen sowie speziellen Labor- und radiologischen Befunden gedacht werden. In diesem Beitrag werden nur die für eine rationelle Diagnostik notwendigen klinischen Symptome und Laborwerte aufgeführt. Die dezidierten klinischen Bilder der Erkrankungen, Pathophysiologie, komplexe Diagnostik einschließlich der Mutationsanalysen sowie die neuesten Therapieverfahren werden mit dem Ziel einer rationellen Diagnostik im klinischen Alltag nicht behandelt.
An das Vorliegen angeborener Stoffwechselerkrankungen mit Arthropathie sollte v. a. bei ungewöhnlichen extraartikulären Begleitsymptomen sowie speziellen Labor- und radiologischen Befunden gedacht werden. Entsprechend ist dieser Beitrag nach Leitsymptomen gegliedert, die an eine angeborene Stoffwechselerkrankung mit Gelenk-/Knochenbeteiligung, Hyperurikämie, aber auch mit Schmerzkrisen oder systemischem Lupus erythematodes denken lassen. Es werden nur die für eine rationelle Diagnostik notwendigen klinischen Symptome und Laborwerte aufgeführt. Die dezidierten klinischen Bilder der Erkrankungen, Pathophysiologie, komplexe Diagnostik einschließlich der Mutationsanalysen sowie die neuesten Therapieverfahren werden mit dem Ziel einer rationellen Diagnostik im klinischen Alltag nicht behandelt.

Leitsymptom Schmerzkrisen mit/ohne Knochenbeteiligung

Morbus Gaucher

Beim Morbus Gaucher handelt es sich um eine Makrophagenerkrankung. Je nach zugrunde liegender Mutation und klinischer Verlaufsform wird die Erkrankung in drei verschiedene Typen eingeteilt:
  • Typ 1: viszerale Verlaufsform, häufigste Form,
  • Typ 2: akut-neuropathische Verlaufsform und
  • Typ 3: chronisch-neuropathische Verlaufsform.
Zum Zeitpunkt der Diagnose weisen 80 % der Kinder eine Splenomegalie, Hepatomegalie und/oder Knochenbeteiligung auf. Knochenmanifestationen treten nur bei Morbus Gaucher Typ 1 und Typ 3 auf, weshalb im Folgenden nur auf diese beiden Verlaufsformen eingegangen wird.
Etwa 30 % der Kinder mit Morbus Gaucher leiden unter akuten „Knochenkrisen“. Diese Krisen ähneln klinisch einer Osteomyelitis und gehen mit starken Schmerzen, lokalen Entzündungszeichen, Temperaturerhöhung, Leukozytose und laborchemisch erhöhten Entzündungsparametern einher. Ursachen sind avaskuläre Knocheninfarkte v. a. der langen Röhrenknochen mit erhöhtem intramedullärem Druck infolge des begleitenden Ödems. Weitere Knochensymptome der Patienten sind chronische Knochenschmerzen. Zudem treten aseptische Nekrosen, z. B. des Oberschenkelhalses, Spontanfrakturen und Osteopenie auf. Radiologisch hinweisend ist unter anderem die typische Erlenmeyerkolben-Deformität der langen Röhrenknochen (Abb. 1). Patienten mit Morbus Gaucher Typ 3 weisen zum Teil eine ausgeprägte Kyphoskoliose auf.
Weitere Symptome sind Hepatosplenomegalie, Anämie, Thrombopenie, Wachstumsverzögerung, Fatigue, interstitielle Lungenerkrankung. Bei Morbus Gaucher Typ 3 kommen zusätzlich Blickparesen, kognitive Beeinträchtigung und Epilepsie vor.
Cave: Milzinfarkte können akute abdominelle Schmerzen verursachen.
Biochemischer Defekt 
Defekt im Abbau von Glukosylceramid durch Defizienz der β-Glukocerebrosidase.
Diagnostik:
Bestimmung der β-Glukocerebrosidase in Leukozyten. Screening-Parameter sind: Bestimmung der Chitotriosidase-Aktivität im Plasma, Bestimmung von Glukosylsphingosin –(Lyso-Gb1) in Plasma oder Trockenblut. Eine molekulargenetische Konfirmationsdiagnostik wird empfohlen.
Ursache
Die Knochenerkrankung bei Morbus Gaucher ist durch eine Infiltration des Knochenmarks mit Speichermakrophagen (Gaucher-Zellen), Akkumulation von Glukocerebrosiden und sekundären immunologischen/inflammatorischen Prozessen bedingt. Letztere werden durch die Speicherung von Glukosylceramid und dessen Abbauprodukten verursacht.

Morbus Fabry

Der Morbus Fabry ist eine X-chromosomal vererbte, progressiv verlaufende Multisystemerkrankung. Das klinische Bild des Morbus Fabry ist variabel und viele Symptome treten altersabhängig auf. Jungen weisen häufiger und früher klinische Symptome der Erkrankung auf als Mädchen. Bei bis zu 70 % der heterozygoten Mädchen/Frauen können klinischen Symptome vorliegen.
Neuropathische Schmerzen sind meist die erste Manifestation eines Morbus Fabry im Kindes- und Jugendalter. Sie treten bei 60–80 % der Kinder und Jugendlichen auf: bei Jungen im Durchschnitt im Alter von 7,5 Jahren und bei Mädchen im Alter von 15,5 Jahren, vereinzelt aber auch schon bei Kleinkindern. Zwei verschiedene Formen von Schmerzen sind bekannt:
  • Schmerzkrisen, auch Fabry-Krisen genannt, treten rezidivierend akut auf und beginnen in den Extremitäten mit brennenden Schmerzen. Diese Schmerzkrisen können durch Temperaturschwankungen, körperliche Anstrengung, Ermüdung oder Fieber ausgelöst werden.
  • Chronische Schmerzen, auch Akroparästhesien genannt, werden als brennende einschießende Schmerzen oder Dysästhesien der Hände und Füße beschrieben.
Weitere Symptome sind gastrointestinale Beschwerden (abdominelle Schmerzen, Diarrhoen, Obstipation, Übelkeit, Gewichtsverlust), Proteinurie, mangelnde körperliche Belastbarkeit, Cornea verticillata (in der Spaltlampenuntersuchung darstellbare beidseitige wirbelförmige Hornhauteinlagerungen), Angiokeratome, Hypohidrose, Tinnitus und Depressionen. Im Erwachsenenalter können terminale Niereninsuffizienz, Kardiomyopathie, Herzrhythmusstörungen, Myokardinfarkte und Schlaganfälle auftreten.
Cave: Häufig erfolgt eine Fehldiagnose als rheumatische Schmerzen, Wachstumsschmerzen, psychogene Schmerzen oder Colon irritabile.
Biochemischer Defekt
Störung im Abbau von Globotriaosylceramid, bedingt durch eine X-chromosomal vererbte Defizienz der α-Galaktosidase A.
Diagnostik
Nachweis erhöhter Konzentrationen von Globotriaosylceramid (Gb3) und Globotriaosylsphingosin (Lyso-Gb3) in Plasma, Trockenblut und/oder Urin. Enzymatische Analyse der α-Galaktosidase aus Leukozyten oder evtl. Trockenblut. Bei Mädchen muss zur sicheren Diagnosestellung immer eine molekulargenetische Analyse erfolgen.
Ursache
Die Defizienz von α-Galaktosidase A führt zur Akkumulation von Globotriaosylceramid in Gefäßendothel- und anderen Zellen. Die Einlagerung in Gefäßzellen führt unter anderem zu einer Vaskulopathie der kleinen Gefäße. Ursache der neuropathischen Schmerzen ist eine Small-Fiber-Neuropathie.

Porphyrien

Die Porphyrien sind eine Gruppe unterschiedlicher Defekte in der Häm-Biosynthese. Klinisch weisen Patienten mit diesen Erkrankungen unter anderem akute neuropathische Symptome oder eine akute schmerzhafte Photosensitivität auf. Krisen können durch bestimmte Medikamente (vorwiegend Cytochrom-P450 -Metabolizer), Stress, Genussmittel, Fastensituation, Sonnenexposition und andere ausgelöst werden.
Akut-neuropathische Porphyrien manifestieren sich mit episodenhaft einsetzenden akuten Schmerzkrisen mit abdominellen Beschwerden und Schmerzen in Extremitäten sowie Kopf und Thorax. Begleitend weisen die Patienten sympathikotone Symptome, wie Tachykardie und arterielle Hypertonie, sowie Elektrolytveränderungen auf, v. a. eine Hyponatriämie. Porphyrien mit akuter schmerzhafter Photosensitivität manifestieren sich mit episodenhaft auftretenden akuten brennenden, beißenden Schmerzen, Juckreiz, Ödem und Sonnenbrand-ähnlichem Erythem an sonnenexponierten Körperstellen. Bei einigen Patienten fehlen die Zeichen der kutanen Phototoxizität, bei Kindern sind Porphyrien mit akuter schmerzhafter Photosensitivität am häufigsten. Es gibt weitere klinische Manifestationen der Porphyrien, auf die hier nicht weiter eingegangen wird, da sie sich nicht mit dem Bild akuter Schmerzkrisen manifestieren.
Cave: Die Porphyrinanalyse muss während der akuten Krisen erfolgen.
Biochemischer Defekt
Zugrunde liegen verschiedene Defekte in der Häm-Biosynthese. Bei den akut-neuropathischen Porphyrien ist die akute intermittierende Porphyrie (HMBS-Gen, autosomal-dominant) am häufigsten. Porphyrien mit akuter schmerzhafter Photosensitivität sind die erythropoetische Protoporphyrie (FECH-Gen, autosomal-rezessiv) und die X-chromosomale Protoporphyrie (ALAS2-Gen, selten).
Diagnostik
Porphyrinanalyse in Urin, Erythrozyten und/oder Stuhl. Die molekulargenetische Analyse ist zu bevorzugen.
Ursache
Die neurologischen Manifestationen sind durch Akkumulation der neurotoxischen Metabolite δ-Aminolävulinsäure und Porphobilinogen verursacht. Die photosensitiven Manifestationen sind durch den phototoxischen Effekt der in der Haut abgelagerten Porphyrine bedingt.

Mevalonatazidurie/Hyper-IgD-Syndrom

Eine ausführliche Beschreibung dieses Krankheitsbildes ist Kap. „MKD bei Kindern und Jugendlichen“ zu entnehmen.
Das Krankheitsbild Mevalonatazidurie/Hyper-IgD-Syndrom ist durch rezidivierend auftretende Episoden mit Fieber und Arthralgien charakterisiert. Weitere Symptome sind gastrointestinale Beschwerden, Lymphadenopathie, Hepatosplenomegalie und Hautausschlag. Die Krisen können durch Impfungen, Stress, Trauma und Ähnliches provoziert werden. Mit zunehmendem Alter nehmen die Krisen an Häufigkeit ab.
Biochemischer Defekt
Zugrunde liegt eine Defizienz der Mevalonatkinase.
Diagnostik
Bestimmung der organischen Säuren im Urin mit Nachweis erhöhter Konzentrationen von Mevalonsäure und Mevalonolakton. Eine molekulargenetische Konfirmationsdiagnostik wird empfohlen.
Ursache
Der Mangel an Geranylgeranylpyrophosphat scheint für die Inflammationsprozesse verantwortlich zu sein.

Leitsymptom Arthropathie

Mukopolysaccharidosen und Mukolipidose Typ III

Den bisher bekannten 11 Mukopolysaccharidosen liegen im Allgemeinen verminderte Aktivitäten verschiedener lysosomaler Enzyme zugrunde, die am Abbau verschiedener Glykosaminoglykane („saure Mukopolysaccharide“) beteiligt sind. Aufgrund klinischer Ausprägung und Häufigkeit werden im Kontext des Beitrags differenzialdiagnostisch die Mukopolysaccharidosen vom Typ I, II (X-chromosomal) und VI behandelt. Bei der Mukolipidose Typ III ist die enzymatische Bildung von Mannose-6-Phosphatresten auf verschiedene lysosomale Enzyme reduziert, wodurch diese vermindert zu den Lysosomen transportiert und vermehrt durch die Zellen sezerniert werden.
Bei allen beiden Erkrankungsformen erfolgt die Einlagerung des Speichermaterials nicht nur in Lysosomen, sondern auch in anderen Organellen und Membranen. Im Verlauf kommt es zu schweren Gelenk-, Knorpel- und Knochenveränderungen. Die Gelenke sind verdickt, es besteht Gelenksteifigkeit, und es entwickeln sich Kontrakturen. Betroffen sind große und kleine Gelenke (Wirbelsäule, Hand). Kyphoskoliosen sind häufig. Die sich häufig entwickelnden „Krallenhände“ sind Folgen der Gelenk- und Knochenveränderungen, aber auch Folge eines meist schmerzlos verlaufenden Karpaltunnelsyndroms. Die assoziierten progredienten Knochenveränderungen im Sinne einer Dysostosis multiplex sind radiologisch schon vor den Gelenkveränderungen nachweisbar (Abb. 2). Rezidivierende Fieberschübe, Gelenküberwärmung, Gelenksteifigkeit und Uveitis sind nicht nachweisbar. Klassische Entzündungsparameter (BSG, CrP, Rheumafaktoren) sind nicht erhöht. Spontanschmerzen treten erst nach der Entwicklung arthrotischer Veränderungen im Rahmen der Dysostosis multiplex auf.
Weitere Symptome sind grobe Gesichtszüge, kognitive Beeinträchtigung, Korneatrübung, Kyphoskoliose, Nabelhernien, Hepatosplenomegalie, Kardiomyopathie, Herzklappenerkrankungen und rezidiverende Infekte der oberen und unteren Atemwege. Bei gleichem Enzymdefekt ist die klinische Variabilität extrem groß, sodass v. a. bei Patienten mit Mukopolysaccharidose Typ I (Morbus Scheie) und Mukolipidose Typ III die Gelenk- und Knochenveränderungen im Vordergrund stehen können, weshalb diese Patienten häufig als untypisch verlaufende rheumatische Erkrankung diagnostiziert und behandelt werden (Abb. 3).
Cave: Mildere Verlaufsformen können als juvenile idiopathische Arthritis fehldiagnostiziert werden. Wichtig ist, dass sich erhöhte Konzentrationen der Glykosaminoglykane im Urin auch bei verschiedenen rheumatischen Erkrankungen finden.
Biochemischer Defekt
Abbaustörung von Glykosaminoglykanen. Die genauen Enzymdefekte sind in Tab. 1 dargestellt.
Tab. 1
Übersicht über Mukopolysaccharidosen (MPS), Mukolipidose Typ III und Oligosaccharidosen
Erkrankung
Enzymdefekt
Glykosaminoglykane (Urin)
Dysostosis multiplex
MPS I
(Morbus Hurler, Morbus Scheie)
α-Iduronidase
n
+
MPS II
(Morbus Hunter)
Iduronatsulfat-Sulfatase
n
+
MPS VI
(Morbus Maroteaux-Lamy)
Arylsulfatase B
n
+
(Pseudo-Hurler)
N-Acetylglukosamin-1-Phosphotransferase
n-(↑)
n
+
Alpha-Mannosidose (Oligosaccharidose)
α-Mannosidase
n
+
n: normal
Diagnostik
Patienten mit Mukopolysaccharidose Typ I, II, VI weisen im Urin erhöhte Glykosaminoglykankonzentrationen auf (Screeningtest). Aufgrund des klinischen Bildes und der Ergebnisse des Screeningtests erfolgt die Diagnostik durch Enzymbestimmung in Leukozyten mit molekulargenetischer Konfirmation. Bei der Mukolipidose Typ III sind die Aktivitäten mehrerer lysosomaler Enzyme in den Leukozyten erniedrigt, im Serum aber aufgrund des Transportdefekts erhöht.
Ursache
Den Gelenk- und Knochenveränderungen bei Mukopolysaccharidosen und rheumatischen Erkrankungen liegen ähnliche inflammatorische Veränderungen zugrunde, unter anderem infolge der Aktivierung von Toll-like-Rezeptor 4. Im Falle der Mukopolysaccharidosen erfolgt diese Aktivierung durch atypische Abbauprodukte der Glykosaminoglykane.

Oligosaccharidosen

Die 8 bekannten Oligosaccharidosen sind Folge verminderter Aktivitäten lysosomaler Enzyme, die am Abbau der Kohlenhydratseitenketten von Glykoproteinen und Glykolipiden beteiligt sind. Aufgrund klinischer Ausprägung und Häufigkeit wird in diesem Beitrag nur die Alpha-Mannosidose behandelt.
Der Phänotyp der Alpha-Mannosidose ähnelt dem der Mukopolysaccharidose Typ I. Betroffene Patienten weisen ebenfalls eine Dysostosis multiplex mit Kontrakturen v. a. der großen Gelenke auf. Weitere typische Gelenk-/Knochenbeteiligungen sind Genua valga, Coxarthrose und Kyphoskoliose. Die Polyarthropathie und eine Ataxie führen früh zu einer Immobilität der betroffenen Patienten.
Weitere Symptome sind Sprachentwicklungsstörung, beidseitige Hörstörung, rezidivierende Infekte, vergröberte Gesichtszüge, Hepatosplenomegalie, kognitive Beeinträchtigung und psychiatrische Symptome.
Cave: Klinisch ähneln Patienten mit einer Oligosaccharidose zum Teil denen mit einer Mukopolysaccharidose. Die Glykosaminoglykankonzentrationen im Urin sind bei Patienten mit Oligosaccharidosen jedoch normal (Tab. 1).
Biochemischer Defekt
8 verschiedene Enzymdefekte im Abbau der Kohlenhydratseitenketten von Glykoproteinen und Glykolipiden. Bei der Alpha-Mannosidose liegt eine Defizienz der Alpha-Mannosidase vor.
Diagnostik
Bei Patienten mit Oligosaccharidosen lassen sich im Urin verschiedene Oligosaccharide nachweisen (Screeningtest). Aufgrund des klinischen Bildes und der Ergebnisse des Screeningtests erfolgt die Diagnostik durch Enzymbestimmung in Leukozyten mit molekulargenetischer Konfirmation.
Ursache
Ähnlich wie bei den Mukopolysaccharidosen lösen bei den Oligosaccharidosen akkumulierende Oligosaccharide inflammatorische Prozesse aus.

Morbus Farber

Der Morbus Farber, auch Farber-Lipogranulomatose genannt, ist eine seltene autosomal-rezessiv vererbte lysosomale Speichererkrankung. Weltweit sind nur ca. 150 Patienten bekannt. Die typische Trias bei Morbus Farber stellen periartikuläre subkutane Knötchen, Gelenkschwellungen und Heiserkeit dar. Die Gelenkschwellungen sind sehr schmerzhaft und gehen mit Deformitäten und Kontrakturen der Gelenke einher. Das klinische Bild ist sehr variabel und reicht von einer schweren Verlaufsform mit Tod in den ersten beiden Lebensjahren über eine moderate Verlaufsform mit schwerer körperlicher Beeinträchtigung im Schulalter bis zu einer leichten Verlaufsform mit Überleben in die 6. Lebensdekade.
Weitere Symptome sind Heiserkeit (bedingt durch Larynxknötchen), Hepatosplenomegalie, statomotorische Entwicklungsstörung und Epilepsie.
Cave: Mildere Verlaufsformen können als juvenile idiopathische Arthritis fehldiagnostiziert werden.
Biochemischer Defekt
Störung im Abbau des Sphingolipids Ceramid, bedingt durch eine Defizienz des Enzyms Saure Ceramidase.
Diagnostik
Eine molekulargenetische Analyse wird empfohlen. Eine enzymatische Bestimmung der sauren Ceramidase ist möglich, wird jedoch nur von wenigen Laboratorien angeboten. In der Elektronenmikroskopie der Hautknötchen zeigt sich ein typisches Bild mit Nachweis kurvilinearer lysosomaler Einschlüsse (Farber bodies).
Ursache
Durch Speicherung von Ceramid wird ein inflammatorischer Prozess getriggert, der Makrophageninfiltration und Granulombildung in verschiedenen Geweben verursacht.

Alkaptonurie

Die Alkaptonurie ist eine seltene Störung im Tyrosinstoffwechsel. Erste Hinweise im Kindesalter sind eine Dunkelfärbung des Urins (bei Exposition an der Luft) sowie klebriges dunkel verfärbtes Cerumen. Klinische Symptome treten im Allgemeinen erst im Erwachsenenalter auf. Schmerzhafte Arthritiden finden sich besonders in Schultern, Knien und Hüften sowie im Bereich der lumbalen und zervikalen Wirbelsäule. Nahezu alle Gelenke können betroffen sein. In der Bildgebung werden Synovitis, Gelenkerguss, Enthesopathie, Gelenkspaltverschmälerung, subchondrale Sklerosierung und Gelenkdestruktion beschrieben. Eine Osteopenie tritt bei einem Teil der Patienten auf.
Weitere Symptome sind Pigmentierung der Skleren und Ohrmuscheln, Herzklappenerkrankung und Urolithiasis.
Biochemischer Defekt
Defizienz der Homogentisin-Dioxygenase.
Diagnostik
Analyse der organischen Säuren im Urin (massive Erhöhung der Homogentisinsäure). Eine molekulargenetische Konfirmationsdiagnostik ist möglich.
Ursache
Die Akkumulation eines Oxidationsprodukts der Homogentisinsäure bedingt die Entstehung der Arthropathie.

Juvenile Hämochromatose

Den hereditären Hämochromatosen liegen verschiedene Störungen im Eisenstoffwechsel zugrunde. Die juvenile Hämochromatose (Hereditäre Hämochromatose Typ 2) ist die früh manifeste und schwerste Form der Hämochromatosen. Arthropathien sind ein sehr häufiges klinisches Symptom der juvenilen Hämochromatose (bis >85 %) und treten meist als erste klinische Manifestation bereits ab der 1. Lebensdekade auf. Initial sind typischerweise die Metacarpophalangealgelenke (2. und 3. Gelenk) betroffen, gefolgt von Hand-, Hüft-, Knie-, Fußgelenken und Lendenwirbelsäule. Die Patienten klagen über diffuse Knochen- und Gelenkschmerzen mit Zunahme der Gelenkbeschwerden nach Belastung. Morgensteifigkeit oder nächtliche Gelenkschmerzen treten im Allgemeinen nicht auf. Eine Osteopenie ist bei einem Teil der Patienten beschrieben.
Weitere Symptome sind progredient verlaufende schwere Kardiomyopathie, Hepatomegalie mit Leberfibrose/-zirrhose, hypogonadotroper Hypogonadismus, gestörte Glukosetoleranz sowie Hyperpigmentation der Haut.
Cave: Bei Arthropathie unklarer Genese sollte eine Hämochromatose ausgeschlossen werden.
Biochemischer Defekt
Durch Mutationen im Hämojuvelin-Gen oder im Hepcidin-Gen resultiert ein Mangel von Hepcidin. Hepcidin regelt die Eisenfreisetzung aus verschiedenen Zellen.
Diagnostik
Es ist eine massive Erhöhung von Ferritin und Transferrinsättigung im Serum nachweisbar. Eine molekulargenetische Konfirmationsdiagnostik wird empfohlen (90 % HJV-Gen, 10 % HAMP-Gen).
Ursache
Die Pathogenese der Arthropathie ist bislang unklar; die Arthropathie korreliert nicht mit dem Ausmaß der Eisenüberladung.

Leitsymptom Gichtarthritis/Hyperurikämie

Die Harnsäureerhöhungen der beschriebenen Erkrankungen sind entweder Folge einer erhöhten Purinsynthese (Phosphoribosyl-Pyrophosphat-Synthetase-Überaktivität, Hypoxanthin-Guanin-Phosphoribosyltransferase-Mangel) oder einer verminderten Harnsäuresekretion bei der Gruppe der autosomal-dominanten tubulointerstitiellen Nierenerkrankungen.

Phosphoribosyl-Pyrophosphat-Synthetase-Überaktivität

Bei allen Verlaufsformen dieser Erkrankung weisen die Patienten eine Gichtarthritis, Hyperurikämie und Nephrolithiasis mit sekundärer Niereninsuffizienz auf.
Bei früher klinischer Manifestation (ca. 25 %) tritt zusätzlich eine neurologische Manifestation auf (sensomotorischer Hörverlust, Entwicklungsverzögerung, muskuläre Hypotonie, Ataxie).
Cave: X-chromosomaler Erbgang, nur Jungen betroffen.
Biochemischer Defekt und Pathogenese
Störung im Purin-Stoffwechsel mit Überaktivität der Phosphoribosyl-Pyrophosphat-Synthetase.
Diagnostik
Harnsäureerhöhung in Serum und Urin nachweisbar; zudem ist Hypoxanthin im Urin erhöht. Eine molekulargenetische Konfirmationsdiagnostik wird empfohlen.
Ursache
Diskutiert werden eine erhöhte Expression oder kinetische Varianten der Phosphoribosyl-Pyrophosphat-Synthetase.

Hypoxanthin-Guanin-Phosphoribosyltransferase-Mangel

Bei Partialdefizienz des Enzyms kommt es zu Gichtarthritis (in 80 % der Fälle), Hyperurikämie und Nephrolithiasis mit sekundärer Niereninsuffizienz. Patienten mit fehlender oder nahezu fehlender Restenzymaktivität entwickeln das sogenannte Lesch-Nyhan-Syndrom mit progredienter neurologischer Beteiligung, aber ohne Gichtarthritis.
Weitere Symptome bei Lesch-Nyhan-Syndrom sind Entwicklungsverzögerung, muskuläre Hypotonie, Spastik, Dystonie, Selbstverstümmelungen (Lippen, Finger); die Betroffenen können nicht laufen (rollstuhlpflichtig).
Cave: X-chromosomaler Erbgang, nur Jungen betroffen.
Biochemischer Defekt
Störung im Purin-Stoffwechsel mit Defizienz der Hypoxanthin-Guanin-Phosphoribosyltransferase.
Diagnostik
Harnsäureerhöhung in Serum und Urin nachweisbar; auch Hypoxanthin im Urin ist erhöht. Eine molekulargenetische Konfirmationsdiagnostik wird empfohlen.
Ursache
Warum es bei Patienten mit Lesch-Nyhan-Syndrom im Verlauf der Erkrankung nicht zu Gichtarthritis kommt, ist bislang unklar.

Autosomal-dominante tubulointerstitielle Nierenerkrankung (ADTKD)

Die häufigste Erkrankung dieser Gruppe (früherer Name: Familiäre Juvenile Hyperurikämische Nephropathie) ist die ADTKD-UMOD aufgrund von Mutationen im Uromodulin-Gen. Deren klinisches Bild ist geprägt von bereits im Kindesalter auftretender Gichtarthritis (bei >65 % der Patienten), Hyperurikämie und terminalem Nierenversagen.
Biochemischer Defekt
Ursächlich sind 5 verschiedene Gendefekte beschrieben (UMOD-Gen, MUC1-Gen, HNF1β-Gen, REN-Gen, SEC61A1-Gen).
Cave: Positive Familienanamnese.
Diagnostik
Die Harnsäure im Serum ist erhöht, im Urin hingegen erniedrigt. Hypoxanthin im Urin ist normal. Eine molekulargenetische Konfirmationsdiagnostik wird empfohlen.
Ursache
Die intrazelluläre Akkumulation von mutiertem Uromodulin bedingt einen interstitiellen Tubulusschaden. Hierdurch kommt es zu einer verminderten Harnsäure-Clearance mit sekundärer Hyperurikämie.

Weitere angeborene Stoffwechselerkrankungen

Eine sekundäre Hyperurikäme wird auch bei anderen angeborenen Stoffwechselerkrankungen beschrieben. Im Allgemeinen führt dies jedoch nicht zu einer Gichtarthritis. Von besonderer Bedeutung ist hier die Glykogenose Typ 1. Die bei dieser Erkrankung entstehende Hyperlaktatämie führt zu einer verminderten renalen Clearance von Harnsäure (über den gemeinsam genutzten Urat-Transporter 1) und damit zu einer sekundären Hyperurikämie. Auch bei diesen Patienten ist die Harnsäurekonzentration im Urin erniedrigt und die Hypoxanthinausscheidung normal. Hyperurikämien sind auch bei Patienten mit Hyperlaktatämie bei angeborenen Stoffwechselerkrankungen anderer Ursachen beschrieben.

Leitsymptom Rachitis

Tyrosinämie Typ 1

Die klinische Präsentation der Tyrosinämie Typ 1 ist sehr variabel. Je nach Zeitpunkt der klinischen Manifestation werden eine akute (bis 6. Lebensmonat), subakute (6.–12. Lebensmonat) und chronische Verlaufsform (nach 12. Lebensmonat) unterschieden. Erstmanifestationen der subakuten und chronischen Verlaufsform können mit einer hypophosphatämischen Rachitis einhergehen, bedingt durch eine proximale Tubulopathie (Abb. 4). Die akute Verlaufsform manifestiert sich mit akutem Leberversagen mit Koagulopathie.
Weitere Symptome sind Gedeihstörung, Erbrechen, Hepato(spleno)megalie, Leberversagen, Leberzirrhose und muskuläre Hypotonie. Akute Entgleisungen können Porphyrie-ähnliche Symptome hervorrufen.
Cave: Erst seit 2018 wird die Erkrankung in Deutschland im erweiterten Neugeborenen-Screening erfasst.
Biochemischer Defekt
Defizienz der Fumarylacetoacetase.
Diagnostik
Bestimmung von Tyrosin im Plasma (Analyse der Aminosäuren im Plasma) und Bestimmung von Succinylaceton im Trockenblut (Screeningkarte) oder im Urin (Analyse der organischen Säuren). Eine molekulargenetische Konfirmationsdiagnostik wird empfohlen.
Ursache
Die bei Tyrosinämie Typ 1 akkumulierenden Metabolite wie Succinylaceton scheinen für die Tubulusschädigung verantwortlich zu sein.

Zystinose

Die Zystinose gehört zu der Gruppe der lysosomalen Speichererkrankungen und ist bedingt durch einen lysosomalen Transporterdefekt. Patienten präsentieren sich im 1. Lebensjahr mit Gedeihstörung, Erbrechen sowie Polyurie mit Glukosurie und Proteinurie. Im 2. Lebensjahr entwickeln die Patienten das Vollbild eines Fanconi-Syndroms mit schwerer Rachitis trotz erfolgter Vitamin-D-Substitution. Bei Manifestation ab dem 2. Lebensjahrzehnt treten im Allgemeinen keine klinischen Symptome einer Rachitis auf.
Weitere Symptome sind chronisches Nierenversagen, Photophobie (Zystinkristallablagerungen in der Kornea), Retinopathie, Myopathie sowie Hepatosplenomegalie.
Cave: Dialysepflicht tritt bereits im Kindesalter auf.
Biochemischer Defekt
Defekte Funktion des lysosomalen Zystintransporters.
Diagnostik
Messung der Zystinkonzentration in Leukozyten (wird nur von sehr wenigen Laboratorien angeboten). Eine molekulargenetische Konfirmationsdiagnostik wird empfohlen.
Ursache
Durch den defekten lysosomalen Zystintransporter kommt es zur lysosomalen Akkumulation der Aminosäure Zystin in multiplen Geweben, unter anderem auch in der Niere.

Hypophosphatasie

Die Hypophosphatasie ist eine Erkrankung mit breiter klinischer Manifestation. Verschiedene Autoren teilen die Erkrankung nach Manifestationsalter und Schwere der Erkrankung in 3–7 Subtypen mit überlappenden Symptomen und Komplikationen ein. Generell gilt, dass frühe Manifestationen mit einem schweren Verlauf verbunden sind.
Bei Manifestation im Kindes- und Jugendalter stehen klinisch Zeichen einer Rachitis mit typischen Knochenveränderungen, Knochen- und Muskelschmerzen, Kleinwuchs und watschelnder Gang im Vordergrund. Eine häufige Verwechslung mit rheumatischen Erkrankungen wird beschrieben. Zusätzlich treten vorzeitiger Verlust der Milchzähne und Frakturen auf. Spätmanifestationen im Erwachsenenalter gehen mit Frakturen und vorzeitigem Verlust bleibender Zähne einher. Radiologisch werden im Kindes- und Jugendalter eine verminderte Knochenmineralisation, Metaphysenveränderungen wie bei Rachitis, fokale Knochendefekte, Frakturen und Pseudofrakturen beschrieben. Charakteristisch sind in diesem Alter zungenförmige Mineralisationsdefekte, die sich von den Wachstumsfugen auf die Metaphysen erstrecken.
Im Erwachsenenalter finden sich unspezifische Veränderungen, wie Stressfrakturen (unter anderem Metatarsalia), Pseudofrakturen (unter anderem Femur), fokale Osteolysen und periartikuläre Verkalkungen.
Weitere Symptome sind Zahnschmelzdefekte, Kraniosynostose, Gedeihstörung und Nephrokalzinose. Bei der neonatalen Form kommt es zusätzlich zu einer Vitamin-B6-sensiblen Epilepsie (fehlende Umwandlung von Pyridoxalphosphat zu Pyridoxal).
Cave: In einigen Laboratorien gibt es keine Angabe der altersabhängigen unteren Normwerte für die Alkalische Phosphatase, daher kann eine Erniedrigung der Alkalischen Phosphatase übersehen werden.
Biochemischer Defekt
Mangel der TNSALP (tissue non-specific alkaline phosphatase). Erkrankungen mit später Manifestation werden autosomal-rezessiv und -dominant vererbt.
Diagnostik
Die Alkalische Phosphatase im Serum sowie die Parathormonkonzentration sind erniedrigt, es kann eine Hyperphosphatämie und Hyperkalziämie (!) bestehen. Phosphoethanolamin ist erhöht (Analyse der Aminosäuren im Urin). Eine molekulargenetische Konfirmationsdiagnostik sollte erfolgen.
Ursache
Es kommt zu einer verminderten Phosphatfreisetzung aus Pyrophosphat und damit verminderten Bildung von Hydroxylapatit. Erhöhte Konzentrationen von Pyrophosphat und phosphoryliertem Osteopontin hemmen die Knochenmineralisation.

Fanconi-Bickel-Syndrom

Patienten mit einem Fanconi-Bickel-Syndrom weisen das Bild einer Glykogenose Typ I mit Hepatomegalie und Hypoglykämie in Kombination mit einem Fanconi-Syndrom (Glukosurie, Phosphaturie, Kalziurie, Aminoazidurie) und Rachitis auf. Zudem liegt eine Hyperurikämie vor.
Biochemischer Defekt
Defekt des Glukose-2-Transporters.
Diagnostik
Nachweis einer Glukosurie, Phosphaturie und Hyperaminoazidurie (Analyse der Aminosäuren im Urin) vor. Eine molekulargenetische Konfirmationsdiagnostik sollte erfolgen.
Ursache
Die Rachitis entsteht infolge der proximalen Tubulopathie.

Leitsymptom Osteopenie

Homozystinurie

Eine Homozystinurie kann durch verschiedene angeborene Störungen im Abbau von Methionin oder in der Remethylierung von Homozystein zu Methionin bedingt sein. Auch ein erworbener, so auch ein maternal bedingter Vitamin-B12-Mangel, kann eine Homozystinurie verursachen. Eine Osteopenie tritt vorwiegend bei Patienten mit einer klassischen Homozystinurie (Cystathionin-β-Synthase-Defizienz) auf. Diese Patienten weisen typischerweise einen marfanoiden Habitus auf. Weitere ossäre Manifestationen sind Gelenkkontrakturen, Skoliose, Pectus carinatum/excavatum, Genua valga und Pes planus. Bei ausgeprägter Osteopenie sind sogenannte Fischwirbel nachweisbar.
Weitere Symptome sind schwere Myopie, Linsenektopie, Thromboembolien, zum Teil kognitive Defizienz, Krampfanfälle und psychiatrische Symptome vorwiegend bei erwachsenen unbehandelten Patienten.
Biochemischer Defekt
Defekte im Abbau von Methionin bzw. in der Remethylierung von Homozystein.
Diagnostik
Bestimmung von Homozystein im Plasma, Bestimmung von Methionin im Plasma (Analyse der Aminosäuren im Plasma) sowie Bestimmung der Methylmalonsäure im Urin. Eine molekulargenetische Konfirmationsdiagnostik sollte erfolgen.
Ursache
Erhöhte Homozysteinkonzentrationen führen unter anderem durch Reduktion der Kollagen-Crosslinks sowie durch Steigerung der Osteoklastenaktivität zu einer Verminderung der Knochendichte.

Morbus Gaucher

Beim Morbus Gaucher handelt es sich um eine Makrophagenerkrankung mit viszeraler und zum Teil neurologischer Beteiligung. Unter den verschiedenen Knochenmanifestationen ist bei Morbus Gaucher Typ 1 und Typ 3 auch eine diffuse Osteopenie v. a. der Röhrenknochen und der Wirbelkörper bekannt (Abschn. 1.1).

Weitere lysosomale Speichererkrankungen

Eine Osteopenie tritt zusätzlich zum Morbus Gaucher auch bei anderen lysosomalen Speichererkrankungen auf, wie bei Mukopolysaccharidosen und Mukolipidose Typ III, ist aber auch hier kein führendes Leitsymptom (Abschn. 2.1).

Lysinurische Proteinintoleranz

Eine Osteopenie ist bei zwei Drittel der Patienten mit einer lysinurische Proteinintoleranz beschrieben. Bei dieser Erkrankung handelt es sich um eine Multisystemerkrankung, die sich mit einem breiten klinischen Bild manifestiert (Abschn. 6.1)

Weitere angeborene Stoffwechselerkrankungen

Osteopenien werden auch gehäuft bei anderen angeborenen Stoffwechselerkrankungen beschrieben, wie z. B. bei Glykogenose Typ 1, bei Galaktosämie und bei Organoazidurien. Bei all diesen Erkrankungen tritt die Osteopenie erst im Erkrankungsverlauf auf und ist kein führendes Leitsymptom.

Leitsymptom systemischer Lupus erythematodes

Lysinurische Proteinintoleranz

Bei der lysinurischen Proteinintoleranz handelt es sich um eine Multisystemerkrankung, die sich mit einem breiten klinischen Spektrum mit immunologischen, hämatologischen, neurologischen, pulmonalen und renalen Symptomen manifestieren kann. Klinische Symptome treten erst ab dem 6.–12. Lebensmonat auf. Das Bild eines systemischen Lupus erythematodes ist bei mehreren Patienten beschrieben worden. Bei all diesen Patienten waren positive ANA-Antikörper nachweisbar.
Weitere Symptome sind Gedeihstörung, Aversion gegen eiweißreiche Lebensmittel, Erbrechen, Hepatosplenomegalie, Anämie, muskuläre Hypotonie und Entwicklungsverzögerung. Varizelleninfektionen verlaufen bei den betroffenen Patienten schwer. Weitere Komplikationen können sein: Hyperammonämische Episoden, Glomerulonephritis mit nachfolgender chronischer Niereninsuffizienz, Hämophagozytische Lymphohistiozytose/Makrophagenaktivierungssyndrom sowie Alveolarproteinose.
Wegweisende Laborveränderungen sind Erhöhung von Ammoniak, Ferritin und IgG. Erhöhung der Serumkonzentrationen des löslichen IL-2-Rezeptors und verschiedener Zytokine (unter anderem TNF-α) sind beschrieben.
Cave: Patienten mit dieser Erkrankung sind unterdiagnostiziert. Eine lysinurische Proteinintoleranz sollte bei Patienten mit früher Manifestation eines systemischen Lupus erythematodes in Erwägung gezogen werden, insbesondere bei fehlender Antwort auf eine immunsuppressive Behandlung.
Biochemischer Defekt
Autosomal-rezessiv vererbter Defekt des renalen und intestinalen Transports der kationischen Aminosäuren (Lysin, Arginin, Ornithin).
Diagnostik
Bestimmung der Aminosäuren im Plasma und im Urin (kationische Aminosäuren im Urin erhöht und im Plasma erniedrigt), Ammoniakanstieg nach Eiweißbelastung. Eine molekulargenetische Konfirmationsdiagnostik sollte erfolgen.
Ursache
Bei dieser Erkrankung kommt es zu einer Immundysfunktion mit Aktivierung der T-Lymphozyten und der Makrophagen. Der Pathomechanismus ist bislang nicht vollends geklärt.
Weiterführende Literatur
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