Angeborene Stoffwechselerkrankungen

Beim Morbus Gaucher handelt es sich um eine Makrophagenerkrankung. Je nach zugrunde liegender Mutation und klinischer Verlaufsform wird die Erkrankung in drei verschiedene Typen eingeteilt:

Zum Zeitpunkt der Diagnose weisen 80 % der Kinder eine Splenomegalie, Hepatomegalie und/oder Knochenbeteiligung auf. Knochenmanifestationen treten nur bei Morbus Gaucher Typ 1 und Typ 3 auf, weshalb im Folgenden nur auf diese beiden Verlaufsformen eingegangen wird.

Etwa 30 % der Kinder mit Morbus Gaucher leiden unter akuten „Knochenkrisen“. Diese Krisen ähneln klinisch einer Osteomyelitis und gehen mit starken Schmerzen, lokalen Entzündungszeichen, Temperaturerhöhung, Leukozytose und laborchemisch erhöhten Entzündungsparametern einher. Ursachen sind avaskuläre Knocheninfarkte v. a. der langen Röhrenknochen mit erhöhtem intramedullärem Druck infolge des begleitenden Ödems. Weitere Knochensymptome der Patienten sind chronische Knochenschmerzen. Zudem treten aseptische Nekrosen, z. B. des Oberschenkelhalses, Spontanfrakturen und Osteopenie auf. Radiologisch hinweisend ist unter anderem die typische Erlenmeyerkolben-Deformität der langen Röhrenknochen (Abb. 1). Patienten mit Morbus Gaucher Typ 3 weisen zum Teil eine ausgeprägte Kyphoskoliose auf.

Der Morbus Fabry ist eine X-chromosomal vererbte, progressiv verlaufende Multisystemerkrankung. Das klinische Bild des Morbus Fabry ist variabel und viele Symptome treten altersabhängig auf. Jungen weisen häufiger und früher klinische Symptome der Erkrankung auf als Mädchen. Bei bis zu 70 % der heterozygoten Mädchen/Frauen können klinischen Symptome vorliegen.

Neuropathische Schmerzen sind meist die erste Manifestation eines Morbus Fabry im Kindes- und Jugendalter. Sie treten bei 60–80 % der Kinder und Jugendlichen auf: bei Jungen im Durchschnitt im Alter von 7,5 Jahren und bei Mädchen im Alter von 15,5 Jahren, vereinzelt aber auch schon bei Kleinkindern. Zwei verschiedene Formen von Schmerzen sind bekannt:

Die Porphyrien sind eine Gruppe unterschiedlicher Defekte in der Häm-Biosynthese. Klinisch weisen Patienten mit diesen Erkrankungen unter anderem akute neuropathische Symptome oder eine akute schmerzhafte Photosensitivität auf. Krisen können durch bestimmte Medikamente (vorwiegend Cytochrom-P₄₅₀ -Metabolizer), Stress, Genussmittel, Fastensituation, Sonnenexposition und andere ausgelöst werden.

Akut-neuropathische Porphyrien manifestieren sich mit episodenhaft einsetzenden akuten Schmerzkrisen mit abdominellen Beschwerden und Schmerzen in Extremitäten sowie Kopf und Thorax. Begleitend weisen die Patienten sympathikotone Symptome, wie Tachykardie und arterielle Hypertonie, sowie Elektrolytveränderungen auf, v. a. eine Hyponatriämie. Porphyrien mit akuter schmerzhafter Photosensitivität manifestieren sich mit episodenhaft auftretenden akuten brennenden, beißenden Schmerzen, Juckreiz, Ödem und Sonnenbrand-ähnlichem Erythem an sonnenexponierten Körperstellen. Bei einigen Patienten fehlen die Zeichen der kutanen Phototoxizität, bei Kindern sind Porphyrien mit akuter schmerzhafter Photosensitivität am häufigsten. Es gibt weitere klinische Manifestationen der Porphyrien, auf die hier nicht weiter eingegangen wird, da sie sich nicht mit dem Bild akuter Schmerzkrisen manifestieren.

Eine ausführliche Beschreibung dieses Krankheitsbildes ist Kap. „MKD bei Kindern und Jugendlichen“ zu entnehmen.

Das Krankheitsbild Mevalonatazidurie/Hyper-IgD-Syndrom ist durch rezidivierend auftretende Episoden mit Fieber und Arthralgien charakterisiert. Weitere Symptome sind gastrointestinale Beschwerden, Lymphadenopathie, Hepatosplenomegalie und Hautausschlag. Die Krisen können durch Impfungen, Stress, Trauma und Ähnliches provoziert werden. Mit zunehmendem Alter nehmen die Krisen an Häufigkeit ab.

Den bisher bekannten 11 Mukopolysaccharidosen liegen im Allgemeinen verminderte Aktivitäten verschiedener lysosomaler Enzyme zugrunde, die am Abbau verschiedener Glykosaminoglykane („saure Mukopolysaccharide“) beteiligt sind. Aufgrund klinischer Ausprägung und Häufigkeit werden im Kontext des Beitrags differenzialdiagnostisch die Mukopolysaccharidosen vom Typ I, II (X-chromosomal) und VI behandelt. Bei der Mukolipidose Typ III ist die enzymatische Bildung von Mannose-6-Phosphatresten auf verschiedene lysosomale Enzyme reduziert, wodurch diese vermindert zu den Lysosomen transportiert und vermehrt durch die Zellen sezerniert werden.

Bei allen beiden Erkrankungsformen erfolgt die Einlagerung des Speichermaterials nicht nur in Lysosomen, sondern auch in anderen Organellen und Membranen. Im Verlauf kommt es zu schweren Gelenk-, Knorpel- und Knochenveränderungen. Die Gelenke sind verdickt, es besteht Gelenksteifigkeit, und es entwickeln sich Kontrakturen. Betroffen sind große und kleine Gelenke (Wirbelsäule, Hand). Kyphoskoliosen sind häufig. Die sich häufig entwickelnden „Krallenhände“ sind Folgen der Gelenk- und Knochenveränderungen, aber auch Folge eines meist schmerzlos verlaufenden Karpaltunnelsyndroms. Die assoziierten progredienten Knochenveränderungen im Sinne einer Dysostosis multiplex sind radiologisch schon vor den Gelenkveränderungen nachweisbar (Abb. 2). Rezidivierende Fieberschübe, Gelenküberwärmung, Gelenksteifigkeit und Uveitis sind nicht nachweisbar. Klassische Entzündungsparameter (BSG, CrP, Rheumafaktoren) sind nicht erhöht. Spontanschmerzen treten erst nach der Entwicklung arthrotischer Veränderungen im Rahmen der Dysostosis multiplex auf.

Weitere Symptome sind grobe Gesichtszüge, kognitive Beeinträchtigung, Korneatrübung, Kyphoskoliose, Nabelhernien, Hepatosplenomegalie, Kardiomyopathie, Herzklappenerkrankungen und rezidiverende Infekte der oberen und unteren Atemwege. Bei gleichem Enzymdefekt ist die klinische Variabilität extrem groß, sodass v. a. bei Patienten mit Mukopolysaccharidose Typ I (Morbus Scheie) und Mukolipidose Typ III die Gelenk- und Knochenveränderungen im Vordergrund stehen können, weshalb diese Patienten häufig als untypisch verlaufende rheumatische Erkrankung diagnostiziert und behandelt werden (Abb. 3).

Die 8 bekannten Oligosaccharidosen sind Folge verminderter Aktivitäten lysosomaler Enzyme, die am Abbau der Kohlenhydratseitenketten von Glykoproteinen und Glykolipiden beteiligt sind. Aufgrund klinischer Ausprägung und Häufigkeit wird in diesem Beitrag nur die Alpha-Mannosidose behandelt.

Der Phänotyp der Alpha-Mannosidose ähnelt dem der Mukopolysaccharidose Typ I. Betroffene Patienten weisen ebenfalls eine Dysostosis multiplex mit Kontrakturen v. a. der großen Gelenke auf. Weitere typische Gelenk-/Knochenbeteiligungen sind Genua valga, Coxarthrose und Kyphoskoliose. Die Polyarthropathie und eine Ataxie führen früh zu einer Immobilität der betroffenen Patienten.

Der Morbus Farber, auch Farber-Lipogranulomatose genannt, ist eine seltene autosomal-rezessiv vererbte lysosomale Speichererkrankung. Weltweit sind nur ca. 150 Patienten bekannt. Die typische Trias bei Morbus Farber stellen periartikuläre subkutane Knötchen, Gelenkschwellungen und Heiserkeit dar. Die Gelenkschwellungen sind sehr schmerzhaft und gehen mit Deformitäten und Kontrakturen der Gelenke einher. Das klinische Bild ist sehr variabel und reicht von einer schweren Verlaufsform mit Tod in den ersten beiden Lebensjahren über eine moderate Verlaufsform mit schwerer körperlicher Beeinträchtigung im Schulalter bis zu einer leichten Verlaufsform mit Überleben in die 6. Lebensdekade.

Die Alkaptonurie ist eine seltene Störung im Tyrosinstoffwechsel. Erste Hinweise im Kindesalter sind eine Dunkelfärbung des Urins (bei Exposition an der Luft) sowie klebriges dunkel verfärbtes Cerumen. Klinische Symptome treten im Allgemeinen erst im Erwachsenenalter auf. Schmerzhafte Arthritiden finden sich besonders in Schultern, Knien und Hüften sowie im Bereich der lumbalen und zervikalen Wirbelsäule. Nahezu alle Gelenke können betroffen sein. In der Bildgebung werden Synovitis, Gelenkerguss, Enthesopathie, Gelenkspaltverschmälerung, subchondrale Sklerosierung und Gelenkdestruktion beschrieben. Eine Osteopenie tritt bei einem Teil der Patienten auf.

Den hereditären Hämochromatosen liegen verschiedene Störungen im Eisenstoffwechsel zugrunde. Die juvenile Hämochromatose (Hereditäre Hämochromatose Typ 2) ist die früh manifeste und schwerste Form der Hämochromatosen. Arthropathien sind ein sehr häufiges klinisches Symptom der juvenilen Hämochromatose (bis >85 %) und treten meist als erste klinische Manifestation bereits ab der 1. Lebensdekade auf. Initial sind typischerweise die Metacarpophalangealgelenke (2. und 3. Gelenk) betroffen, gefolgt von Hand-, Hüft-, Knie-, Fußgelenken und Lendenwirbelsäule. Die Patienten klagen über diffuse Knochen- und Gelenkschmerzen mit Zunahme der Gelenkbeschwerden nach Belastung. Morgensteifigkeit oder nächtliche Gelenkschmerzen treten im Allgemeinen nicht auf. Eine Osteopenie ist bei einem Teil der Patienten beschrieben.

Bei allen Verlaufsformen dieser Erkrankung weisen die Patienten eine Gichtarthritis, Hyperurikämie und Nephrolithiasis mit sekundärer Niereninsuffizienz auf.

Bei früher klinischer Manifestation (ca. 25 %) tritt zusätzlich eine neurologische Manifestation auf (sensomotorischer Hörverlust, Entwicklungsverzögerung, muskuläre Hypotonie, Ataxie).

Bei Partialdefizienz des Enzyms kommt es zu Gichtarthritis (in 80 % der Fälle), Hyperurikämie und Nephrolithiasis mit sekundärer Niereninsuffizienz. Patienten mit fehlender oder nahezu fehlender Restenzymaktivität entwickeln das sogenannte Lesch-Nyhan-Syndrom mit progredienter neurologischer Beteiligung, aber ohne Gichtarthritis.

Die häufigste Erkrankung dieser Gruppe (früherer Name: Familiäre Juvenile Hyperurikämische Nephropathie) ist die ADTKD-UMOD aufgrund von Mutationen im Uromodulin-Gen. Deren klinisches Bild ist geprägt von bereits im Kindesalter auftretender Gichtarthritis (bei >65 % der Patienten), Hyperurikämie und terminalem Nierenversagen.

Eine sekundäre Hyperurikäme wird auch bei anderen angeborenen Stoffwechselerkrankungen beschrieben. Im Allgemeinen führt dies jedoch nicht zu einer Gichtarthritis. Von besonderer Bedeutung ist hier die Glykogenose Typ 1. Die bei dieser Erkrankung entstehende Hyperlaktatämie führt zu einer verminderten renalen Clearance von Harnsäure (über den gemeinsam genutzten Urat-Transporter 1) und damit zu einer sekundären Hyperurikämie. Auch bei diesen Patienten ist die Harnsäurekonzentration im Urin erniedrigt und die Hypoxanthinausscheidung normal. Hyperurikämien sind auch bei Patienten mit Hyperlaktatämie bei angeborenen Stoffwechselerkrankungen anderer Ursachen beschrieben.

Die klinische Präsentation der Tyrosinämie Typ 1 ist sehr variabel. Je nach Zeitpunkt der klinischen Manifestation werden eine akute (bis 6. Lebensmonat), subakute (6.–12. Lebensmonat) und chronische Verlaufsform (nach 12. Lebensmonat) unterschieden. Erstmanifestationen der subakuten und chronischen Verlaufsform können mit einer hypophosphatämischen Rachitis einhergehen, bedingt durch eine proximale Tubulopathie (Abb. 4). Die akute Verlaufsform manifestiert sich mit akutem Leberversagen mit Koagulopathie.

Die Zystinose gehört zu der Gruppe der lysosomalen Speichererkrankungen und ist bedingt durch einen lysosomalen Transporterdefekt. Patienten präsentieren sich im 1. Lebensjahr mit Gedeihstörung, Erbrechen sowie Polyurie mit Glukosurie und Proteinurie. Im 2. Lebensjahr entwickeln die Patienten das Vollbild eines Fanconi-Syndroms mit schwerer Rachitis trotz erfolgter Vitamin-D-Substitution. Bei Manifestation ab dem 2. Lebensjahrzehnt treten im Allgemeinen keine klinischen Symptome einer Rachitis auf.

Die Hypophosphatasie ist eine Erkrankung mit breiter klinischer Manifestation. Verschiedene Autoren teilen die Erkrankung nach Manifestationsalter und Schwere der Erkrankung in 3–7 Subtypen mit überlappenden Symptomen und Komplikationen ein. Generell gilt, dass frühe Manifestationen mit einem schweren Verlauf verbunden sind.

Bei Manifestation im Kindes- und Jugendalter stehen klinisch Zeichen einer Rachitis mit typischen Knochenveränderungen, Knochen- und Muskelschmerzen, Kleinwuchs und watschelnder Gang im Vordergrund. Eine häufige Verwechslung mit rheumatischen Erkrankungen wird beschrieben. Zusätzlich treten vorzeitiger Verlust der Milchzähne und Frakturen auf. Spätmanifestationen im Erwachsenenalter gehen mit Frakturen und vorzeitigem Verlust bleibender Zähne einher. Radiologisch werden im Kindes- und Jugendalter eine verminderte Knochenmineralisation, Metaphysenveränderungen wie bei Rachitis, fokale Knochendefekte, Frakturen und Pseudofrakturen beschrieben. Charakteristisch sind in diesem Alter zungenförmige Mineralisationsdefekte, die sich von den Wachstumsfugen auf die Metaphysen erstrecken.

Im Erwachsenenalter finden sich unspezifische Veränderungen, wie Stressfrakturen (unter anderem Metatarsalia), Pseudofrakturen (unter anderem Femur), fokale Osteolysen und periartikuläre Verkalkungen.

Patienten mit einem Fanconi-Bickel-Syndrom weisen das Bild einer Glykogenose Typ I mit Hepatomegalie und Hypoglykämie in Kombination mit einem Fanconi-Syndrom (Glukosurie, Phosphaturie, Kalziurie, Aminoazidurie) und Rachitis auf. Zudem liegt eine Hyperurikämie vor.

Eine Homozystinurie kann durch verschiedene angeborene Störungen im Abbau von Methionin oder in der Remethylierung von Homozystein zu Methionin bedingt sein. Auch ein erworbener, so auch ein maternal bedingter Vitamin-B12-Mangel, kann eine Homozystinurie verursachen. Eine Osteopenie tritt vorwiegend bei Patienten mit einer klassischen Homozystinurie (Cystathionin-β-Synthase-Defizienz) auf. Diese Patienten weisen typischerweise einen marfanoiden Habitus auf. Weitere ossäre Manifestationen sind Gelenkkontrakturen, Skoliose, Pectus carinatum/excavatum, Genua valga und Pes planus. Bei ausgeprägter Osteopenie sind sogenannte Fischwirbel nachweisbar.

Beim Morbus Gaucher handelt es sich um eine Makrophagenerkrankung mit viszeraler und zum Teil neurologischer Beteiligung. Unter den verschiedenen Knochenmanifestationen ist bei Morbus Gaucher Typ 1 und Typ 3 auch eine diffuse Osteopenie v. a. der Röhrenknochen und der Wirbelkörper bekannt (Abschn. 1.1).

Eine Osteopenie tritt zusätzlich zum Morbus Gaucher auch bei anderen lysosomalen Speichererkrankungen auf, wie bei Mukopolysaccharidosen und Mukolipidose Typ III, ist aber auch hier kein führendes Leitsymptom (Abschn. 2.1).

Eine Osteopenie ist bei zwei Drittel der Patienten mit einer lysinurische Proteinintoleranz beschrieben. Bei dieser Erkrankung handelt es sich um eine Multisystemerkrankung, die sich mit einem breiten klinischen Bild manifestiert (Abschn. 6.1)

Osteopenien werden auch gehäuft bei anderen angeborenen Stoffwechselerkrankungen beschrieben, wie z. B. bei Glykogenose Typ 1, bei Galaktosämie und bei Organoazidurien. Bei all diesen Erkrankungen tritt die Osteopenie erst im Erkrankungsverlauf auf und ist kein führendes Leitsymptom.

Bei der lysinurischen Proteinintoleranz handelt es sich um eine Multisystemerkrankung, die sich mit einem breiten klinischen Spektrum mit immunologischen, hämatologischen, neurologischen, pulmonalen und renalen Symptomen manifestieren kann. Klinische Symptome treten erst ab dem 6.–12. Lebensmonat auf. Das Bild eines systemischen Lupus erythematodes ist bei mehreren Patienten beschrieben worden. Bei all diesen Patienten waren positive ANA-Antikörper nachweisbar.

Wegweisende Laborveränderungen sind Erhöhung von Ammoniak, Ferritin und IgG. Erhöhung der Serumkonzentrationen des löslichen IL-2-Rezeptors und verschiedener Zytokine (unter anderem TNF-α) sind beschrieben.