Biosimilars in der pädiatrischen Rheumatologie

Die Verwendung von Biologika stellt seit der Einführung von Etanercept im Jahr 1999 eine zentrale Komponente der Therapie von Autoimmunerkrankungen im Kindes- und Jugendalter dar. Biologika oder biopharmazeutische Produkte sind durch ihre (zumindest teilweise) Herstellung in biologischen Quellen (lebende Zellen oder Organismen) definiert (Agency 2014). Manche Biologika werden in tierischen Zellen synthetisiert, andere in humanen Zellen, was zu unterschiedlicher Immunogenität von einzelnen Präparaten führen kann (Medicines.org.uk 2020a, b).

Biologika sind strukturell komplex, variieren innerhalb einer und/oder zwischen Wirkstoffuntergruppen und können mehrere funktionelle Domänen innerhalb eines einzelnen Moleküls haben. Biologika teilen grundlegende Mechanismen, inklusive Toxizität für Zielzellen (CD20⁺-B-Lymphozyten) oder die Inaktivierung von Zytokinen (z. B. TNF-α, IL-6, IL-17, IL-1, IL-6, etc.), sie können aber in anderen Aspekten, z. B. Wirkmechanismen deutlich variieren. Etanercept z. B. ist ein Fusionsprotein der Fc-Region humanen IgG1 und der extrazellulären Domäne des humanen TNF-Rezeptors 2. Es entwickelt seine Wirkung als kompetitiver Antagonist des humanen TNF-Rezeptors und bindet ungebundenes TNF-α. Adalimumab hingegen ist ein rekombinanter Anti-TNF-Antikörper, der spezifisch freies und bereits rezeptorgebundenes TNF-α bindet und inaktiviert. Unterschiede in der chemischen Struktur und zwischen Wirkprinzipien beeinflussen daher die Wahl der Therapie für individuelle Patienten (z. B. JIA versus chronisch entzündliche Darmerkrankungen; Spritzenangst, etc.) (Medicines.org.uk 2020a, b).

Über die vergangenen Jahre wurde eine signifikante Zahl an biologischen krankheitsmodifizierenden Therapeutika (bDMARD) zur Behandlung von systemischen Autoimmun-/Inflammatorischen Erkrankungen zugelassen, die die Lebensqualität und Prognose von Patienten verbesserten, die nicht ausreichend auf Therapie mit klassischen DMARDs ansprechen (Horneff et al. 2009; Lovell et al. 2000, 2008; McCann und Woo 2007; Ruperto et al. 2007; Smolen et al. 2017; Ungar et al. 2013). Trotz wachsender Nachfrage und teilweise beeindruckenden Remissionsraten muss die Therapie mit bDMARDs im Kontext von limitierten Budgets und möglichen Nebenwirkungen gründlich abgewogen werden (Dorner et al. 2016; Gulacsi et al. 2015; Kay et al. 2018; Putrik et al. 2014).

Die Einführung von Biosimilars im Jahr 2013 könnte ein erster Schritt hin zu einem breiteren Zugang zu bisher relativ teuren Biopharmazeutischen Produkten gewesen sein (Dorner et al. 2016; Gulacsi et al. 2015; Kay et al. 2018; Putrik et al. 2014). Biosimilars sind Biologika, die molekular sehr eng verwandt zu einem bereits zugelassenen bDMARDs sind und damit eine Variante der „Originatorsubstanz“ darstellen. Sie dürfen hergestellt werden, nachdem der Patentschutz für das Originatormedikament abgelaufen ist (Nich 2012). Die Zulassung von Biosimilars folgt dabei ähnlichen, aber nicht identischen Standards der pharmazeutischen Qualität, Sicherheit und Effizient. Der Prüf- und Zulassungsprozess ist deutlich beschleunigt und begrenzt auf Testung in einer Erkrankung und Altersgruppe, für die das Originalprodukt lizensiert war (Tesser et al. 2017). Eine Testung in der Kohorte der Kinder und Jugendlichen entfällt daher in aller Regel für Biosimilars. Da Patente von Originatorprodukten abliefen, ist in den letzten 5 Jahren die Zahl an zugelassenen Biosimilars deutlich gestiegen (Administration 2015; Dorner et al. 2013; Strand und Cronstein 2014; Weise et al. 2012).

Generell folgen Kinder- und Jugendmediziner dem Grundsatz „Kinder sind keine kleinen Erwachsenen“. Dies beruht zum Teil auf traurigen Erfahrungen mit dem Einsatz von Medikamenten, die aus der Erwachsenenmedizin ohne weitere Testung in die Kinderheilkunde übertragen wurden. Hierzu zählen z. B. das „Grey Baby Syndrom“ bei Chloramphenicolgabe im Neugeborenenalter oder die Phokomelie nach Thalidomidtherapie in der Schwangerschaft etc. (Ferro 2015).

Unterschiedliche Wirksamkeit und/oder Sicherheit von Medikamenten zwischen Altersgruppen sind durch variable Pharmakokinetik (PK) und/oder Pharmakodynamik (PD) bedingt. Diese Unterschiede können zu variabler Aufnahme und Bioverfügbarkeit, Verteilung, Metabolisierung und/oder Ausscheidung von Medikamenten führen (Alcorn und McNamara 2003; Kearns et al. 2003; van den Anker et al. 2011).

Über viele Jahre waren Kinder und Jugendliche durch fehlende Studien und mangelnde Investitionen in die Altersgruppe benachteiligt. Erst in den letzten Jahren wurde dieses Problem durch die US-amerikanische Food and Drug Administration (FDA) und die European Medicines Agency (EMA) adressiert und Medikamente müssen in der pädiatrischen Population getestet werden. Zudem wurden pharmazeutische Unternehmen motiviert, bereits zugelassene Medikamente durch den Prozess der Pediatric Use Marketing Authorization (PUMA) für Kinder und Jugendliche verfügbar zu machen und dadurch eine Verlängerung oder Erneuerung auslaufender Patente zu erhalten (Christensen und Chesney 2003; Steinbrook 2002). In der Folge kam es zwar zu einer Zunahme an Medikamententestungen bei Kindern und Jugendlichen; die Zahl und Ergebnisse dieser sind jedoch noch enttäuschend (Turner et al. 2014).

Das Prinzip der Extrapolation geht von vergleichbaren strukturellen, biologischen, pharmakokinetischen und pharmakodynamischen Eigenschaften zwischen Originatormedikament und Biosimilar beim Menschen (jedoch nicht notwendigerweise in der pädiatrischen Altersgruppe) aus (Weise et al. 2014; Windisch 2014). Die Vergleichbarkeit innerhalb einer Indikation wird dann auf alle anderen Indikationen und Altersgruppen übertragen. Wegen der Probleme bzgl. der Übertragbarkeit von Medikamenteneigenschaften aus der Erwachsenenmedizin in die Kinder- und Jugendheilkunde bestanden und bestehen Bedenken bezüglich der Anwendung von Biosimilars in der Pädiatrischen Rheumatologie.

Durch moderne physikalische, chemische und funktionelle Tests können Gemeinsamkeiten und Unterschiede zwischen komplexen Originatorproteinen und ihren Biosimilars vorhergesagt werden (Goel und Chance 2017). Kleinere Veränderungen der Molekülstruktur, welche in minimalen Veränderungen der pharmakologischen Eigenschaften resultieren, könnten hierbei hinnehmbar sein. Diese Annahme wird davon unterstützt, dass Originatorbiologika seit ihrer Zulassung teilweise signifikante Veränderungen in ihrer Struktur erfahren haben, ohne einen erneuten Zulassungsprozess zu durchlaufen (Weise et al. 2014; Windisch 2014). So durchlief z. B. das Originatormolekül Infliximab seit seiner Zulassung bereits drei „Hochrisikoveränderungen“, ohne erneut klinische Studien zu durchlaufen. Basierend auf gesammelter klinischer Erfahrung wurde die Effektivität und Sicherheit des Medikaments dadurch nicht beeinträchtigt (eventuell sogar verbessert). Es ist daher davon auszugehen, dass kleinere Unterschiede zwischen Originatorsubstanz und Biosimilar keinen Einfluss auf die Effektivität und Sicherheit haben müssen.

Nichtsdestotrotz und v. a. aufgrund der komplexen Proteinstruktur von Biologika müssen Biosimilars einen rigoroseren Entwicklungsprozess durchlaufen als andere Generika. Äquivalente PK, PD und Wirksamkeit muss in klinischen Studien geprüft und belegt werden. Dies geschieht bei Biosimilars in einer klinischen Studie anhand einer Beispielindikation, für die die Originatorsubstanz zugelassen war. Weder von der FDA noch der EMA wurde die Notwendigkeit für die Testung in der pädiatrischen Altersgruppe gesehen, weswegen Biosimilars „ungetestet“ den Weg in die pädiatrische Rheumatologie gefunden haben.

Ein mögliches Risiko für Patienten stellt die Kreuz-Immunogenität zwischen Biosimilars und Originatoren nach/bei unkontrolliertem Wechsel zwischen Medikamenten (z. B. durch die Apotheke) dar. Aus diesem Grund wird empfohlen, den Marken- und Substanznamen auf Rezepten zu vermerken, um unkontrollierten und ggf. mehrfachen Wechsel des Präparats zu vermeiden. Zudem wird speziell in der pädiatrischen Altersgruppe eine enge klinische Überwachung empfohlen, welche jedoch nicht weiter spezifiziert ist (Excellence 2018). Glücklicherweise deuten erste Studien darauf hin, dass ein Wechsel zwischen Originatormedikamenten und aktuell verfügbaren Biosimilars keine Probleme bezüglich Effektivität und Sicherheit mit sich bringt (Feagan et al. 2014; Moots et al. 2016). Es müssen jedoch Daten aus klinischen Studien und Kohortenbeobachtungen generiert werden, um speziell Effekte beim Substanzwechsel abschließend beurteilen zu können. Aus diesem Grund sollten Entscheidungen über Substanzwechsel zwischen behandelnden Ärzten, Patienten und deren Familien anhand klinischer Notwendigkeit und wissenschaftlicher Datenlage erfolgen und nicht primär der Kosteneinsparung dienen (Excellence 2018). Um verbleibende Bedenken bezüglich Langzeitsicherheit auszuräumen, sind Langzeitbeobachtungen, z. B. in Therapieregistern, dringend nötig (s. unten).

Die Einführung von Biosimilars wird mittelfristig zu Kosteneinsparung in der Rheumatologie beitragen und damit indirekt zu einer breiteren Verfügbarkeit dieser Therapeutika führen. Im Folgenden werden kritische Punkte während der Einführung von Biologika in der Routinebehandlung von pädiatrischen Patienten mit Autoimmun-/Inflammatorischen Erkrankungen diskutiert

Die Einführung von Biosimilars in der Kinder- und Jugendmedizin stellt einen komplizierten Prozess dar, was einige Zentren zunächst von der Einführung dieser abschrecken wird. Durch die mit dem Einsatz von Biosimilars wahrscheinlich verbundene Kostenreduktion könnte jedoch mittelfristig die Verfügbarkeit dieser Medikamente steigen und z. B. ein früherer und breiterer Einsatz von Biologika in der Kinder- und Jugendrheumatologie resultieren (Smolen et al. 2019). Leider ist dies aktuell noch nicht der Fall und die Zulassungslage und Zugänglichkeit von Biologika wurde durch die Einführung von Biosimilars bisher nicht beeinflusst.

Deutlich schneller wird sich absehbar die Wahl des initial gewählten Biologikums verändern. Im Vereinigten Königreich fordern Zulassungsstellen z. B. bereits jetzt den Einsatz der kostengünstigsten Variante zur initialen Therapie mit Biologika (Excellence 2018). In Deutschland wurden Briefe von Kostenträgern versandt, die zum selben Vorgehen auffordern.

Biosimilars wurden zur Behandlung der JIA zugelassen und werden eine wachsende Rolle in der Kinder- und Jugendrheumatologie spielen. Es ist wichtig, diese neuen Präparate effizient und sicher in den klinischen Alltag zu integrieren (s. Übersicht). Lokale und insbesondere nationale Register sind nötig, um Daten zur Wirksamkeit und Sicherheit dieser neuen Medikamente zu sammeln und ständig zu überwachen.