Pädiatrische Rheumatologie
Autoren
Tatjana Welzel und Jasmin B. Kuemmerle-Deschner

CAPS bei Kindern und Jugendlichen

Die Cryopyrin-assoziierten periodischen Syndrome (CAPS) umfassen ein Krankheitsspektrum verschiedener Schwere. Dazu zählen die Familiäre Kälteurtikaria (familial cold autoinflammatory syndrome; FCAS), das Muckle-Wells-Syndrom (MWS) und das chronic infantile neurologic cutaneous and articular (CINCA) Syndrom auch bezeichnet als neonatal onset multisystem inflammatory disease (NOMID). Den CAPS-Phänotypen liegen meist pathogene NLRP3-Varianten zugrunde, die zu gesteigerter Inflammasom-Aktivität, Interleukin-1β-Überproduktion und Entzündung führen. Charakteristika sind erhöhte Entzündungsmarker, Müdigkeit, Fieber, Hautausschläge aber auch muskuloskelettale und ZNS-Symptome, Schwerhörigkeit und Sehminderung. Diagnostische Herausforderungen sind heterogene Phänotypen, somatische Mutationen und low-penetrance Varianten/Varianten unklarer Signifikanz. Diagnose- und Klassifikationskriterien unterstützen die Diagnosestellung. Als effektive Therapie stehen bei entsprechender Krankheitsaktivität IL-1-Inhibitoren zur Verfügung.

Definition

Die Cryopyrin-assoziierten periodischen Syndrome (CAPS) umfassen ein klinisches Spektrum autoinflammatorischer Phänotypen unterschiedlicher Schwere (Abb. 1), verursacht durch pathogene Varianten im NLRP3-Gen (Aksentijevich et al. 2007). Die Familiäre Kälteurtikaria (FCAS; OMIM 120100) beschreibt den milden, das Muckle-Wells-Syndrom (MWS; OMIM 191900) den moderaten und das chronic infantile neurologic cutaneous and articular-Syndrom (CINCA-Syndrom)/die neonatal onset multisystem inflammatory disease (NOMID) (OMIM 607115) den schweren CAPS-Phänotyp (Aksentijevich et al. 2007).

Häufigkeit

Die Prävalenz von CAPS wird auf 2,7–5,5/1 Mio geschätzt (Cuisset et al. 2011; Lainka et al. 2010). Die CAPS-Phänotypen treten weltweit unterschiedlich häufig auf; in den USA entfallen 75 % auf das FCAS, in Europa kommt am häufigsten das moderate MWS vor (Hoffman et al. 2019; Kuemmerle-Deschner 2012). Schwere Phänotypen sind seltener und treten meist de novo auf (Booshehri und Hoffman 2019). Kaukasier sind häufiger von CAPS betroffen, Geschlechtsunterschiede gibt es nicht (Cuisset et al. 2011; Giat und Lidar 2014).
CAPS umfasst ein Krankheitsspektrum mit milden, moderaten und schweren Phänotypen. FCAS beschreibt den leicht ausgeprägten, MWS den moderaten und CINCA/NOMID den schweren CAPS-Phänotyp (Abb. 1).

Ätiologie

2001 wurden bei Patienten mit FCAS und MWS, später auch bei CINCA/NOMID, heterozygote gain-of-function Varianten im NLRP3-Gen identifiziert (Aksentijevich et al. 2002; Feldmann et al. 2002; Hoffman et al. 2001a). Dies belegte, dass die bis dahin verschiedenen Entitäten unterschiedliche Schwergrade derselben monogenen Erkrankung sind, die unter dem Namen CAPS zusammengefasst wurden (Aksentijevich et al. 2007). In der 2002 gegründeten Datenbank Infevers (https://infevers.umai-montpellier.fr/web/) (Sarrauste de Menthiere et al. 2003) sind aktuell (März 2021) über 240 NLRP3-Varianten registriert, von denen über 100 pathogen/wahrscheinlich pathogen sind. 2005 wurde erstmalig eine somatische Mutation bei einem CINCA/NOMID-Patienten detektiert (Saito et al. 2005). In der Folge konnten bei 70% der ehemals mutationsnegativen NOMID/CINCA-Patienten somatische Mutationen nachgewiesen werden (Tanaka et al. 2011). Mittlerweile sind 35 somatische Mutationen im NLRP3-Gen beschrieben, die mit milderer Klinik, Spätmanifestationen oder als gonosomale Mosaike imponieren (Jimenez-Trevino et al. 2013; Labrousse et al. 2018; Nakagawa et al. 2015; Tanaka et al. 2011). Low-Penetrance NLRP3-Varianten bzw. Varianten unklarer Signifikanz (z. B. V198M, R488K und Q703K) können mit gastrointestinalen Symptomen und hohem Fieber auftreten, wohingegen Schwerhörigkeit, Augenbeteiligung und Nierenschädigung selten sind (Kuemmerle-Deschner et al. 2017b).
Heterozygote Keimbahn- oder somatische Mutationen im NLRP3-Gen verursachen CAPS. CAPS kann sporadisch oder vererbt auftreten.

Pathogenese

NLRP3 kodiert für das Protein Cryopyrin. Pathogene NLRP3-Mutationen führen zu verändertem Cryopyrin. Cryopyrin ist Bestandteil der NOD-like-Rezeptor-Familie (NLR), die durch das Vorhandensein einer zentralen nucleotidbindenden und Oligomerisations-Domäne (NOD) und einer C-terminalen leuzinreichen Domäne (LRR) charakterisiert ist (Ting et al. 2008). Cryopyrin kann einen Multi-Protein-Komplex bilden, der als NLRP3-Inflammasom bezeichnet wird und spezifische Adapter-Proteine wie das „Apoptose-assoziierte ‚speck like‘ Protein mit einer Caspase-Rekrutierungsdomäne (ASC)“ beinhaltet (Agostini et al. 2004; Martinon et al. 2002). Das NLRP3-Inflammasom aktiviert Caspase-1, die die Vorstufen Pro-Interleukin (IL)-1β und Pro-IL-18 in ihre biologisch aktive Form IL-1β und IL-18 überführt (Afonina et al. 2015; Martinon et al. 2002; Tran et al. 2019). IL-1β ist ein potenter proinflammatorischer Mediator und vermittelt mit IL-18 eine neutrophilenreiche Entzündung bei CAPS (Goldbach-Mansky und Kastner 2009; Hoffman et al. 2019).
In Zellen von CAPS-Patienten konnten auch eine gestörte Redox-Homöostase und pathologische Antwort auf oxidativen Stress mit beschleunigter IL-1β-Sekretion detektiert werden (Tassi et al. 2010). Typisch für FCAS ist der Nachweis von gesteigerter monozytärer Inflammasom-Aktivierung bei 32 °C im Vergleich zu 37 °C in vitro mit vermehrter IL-1β-, IL-6- und TNFα-Sekretion (Rosengren et al. 2007).

Klinische Symptome

Auch wenn es Genotyp-Phänotyp-Korrelationen bei CAPS zu geben scheint, können dieselben Varianten unterschiedliche Krankheitssymptome und -aktivität aufweisen. Der mediane Symptombeginn liegt bei 0,8 Jahren (0,1–5 Jahren), wobei für somatische Mutationen Spätmanifestationen mit medianem Erkrankungsalter von 50 Jahren (31–71 Jahren) beschrieben sind (Levy et al. 2015; Rowczenio et al. 2017). Von 136 CAPS-Patienten gaben 43 % schubweise Krankheitssymptome an (Levy et al. 2015). Die Schubdauer variiert mit dem CAPS-Schweregrad (Tab. 1). Kontinuierliche Krankheitsverläufe gaben 57 % der CAPS-Patienten an, wobei der chronische Verlauf oft mit Erstsymptomen vor dem 6. Lebensmonat assoziiert ist (Levy et al. 2015). Schub-Trigger sind Stress, Schlafdefizit, Infektionen, Impfungen und Kälte, letztere v. a. bei FCAS. CAPS zeigt sich klassischerweise mit den in Tab. 1 aufgeführten Symptomen.
Tab. 1
Charakteristika für die verschiedenen CAPS Phänotypen. (Angelehnt an Kuemmerle-Deschner 2012; Hoffman et al. 2019)
Parameter
CAPS-Phänotypen
Leicht (FCAS)
Moderat (MWS)
Schwer (CINCA/NOMID)
Erkrankungsbeginn
<6 Monate bis Erwachsenenalter
Frühes Kindesalter bis Erwachsenenalter
Perinatal
Familienanamnese
Meist positiv
Meist positiv
Meist negativ, sporadische De-novo-Mutationen
Schübe
Ja
Schübe und/oder Dauersymptome
Schübe und Dauersymptome
Dauer der Schübe
30 Minuten bis 72 Stunden
1–2 Tage
Kontinuierlich mit Schüben
Kältetrigger
Ja
Möglich
Selten
Laborchemische Entzündung
Im Schub
Im Schub,
kontinuierlich möglich
Im Schub,
kontinuierlich
Hautausschläge
Kälte-induzierte neutrophile urtikaria-ähnliche Dermatitis
Neutrophile urtikaria-ähnliche Dermatitis, makulopapulös
Neutrophile urtikaria-ähnliche Dermatitis, makulopapulös
Möglich, meist 6–24 Stunden nach Kälteexposition
Vor allem im Kindesalter
Ja
Müdigkeit
Selten
Ja
Ja
Hörverlust
Nein
Ja
Ja
Augenbeteiligung
Konjunktivitis
Konjunktivitis, Episkleritis, Papillenödem
Konjunktivitis, Uveitis, Papillenödem
Muskuloskelettale Beschwerden
Myalgien, Arthralgien
Myalgien, Arthralgien, Oligoarthritis
Myalgien, Arthralgien, (Poly-)Arthritis
Knöcherne Veränderungen
Nein
Nein
Gestörtes Längenwachstum, Knochendeformitäten von Tibia/Patella/Femur, Gelenkkontrakturen, Sattelnase, hohe prominente Stirn und großer Kopfumfang
ZNS-Symptome
Kopfschmerzen, intermittierende aseptische Meningitis
Kopfschmerzen, chronische aseptische Meningitis
Allgemeine Symptome
Dazu gehören Fieber, Müdigkeit und Influenza-ähnliche Muskelschmerzen (Kuemmerle-Deschner 2015). Persistierende Müdigkeit und emotionale Unbeständigkeit sind für die Patienten belastend und reduzieren die Lebensqualität (Kuemmerle-Deschner 2015; Yadlapati und Efthimiou 2016).
Hautsymptome
Diese treten als nicht juckende, aber berührungsempfindliche neutrophil-urtikarielle Dermatitis (Abb. 2) oder als erythematöse/ödematöse Plaques und Papeln auf, meist an der oberen Extremität oder am Stamm. Begleitend wurden Extremitätenschwellungen beschrieben (Hoffman et al. 2001b). Histologisch zeigen sich perivaskuläre Neutrophileninfiltrate mit Leukozytoklasie ohne Vaskulitis oder Eosinophilie (Herbert et al. 2016; Sathishkumar et al. 2017).
Muskuloskelettale Manifestationen
Bei leicht und moderat ausgeprägten Phänotypen können schubweise Muskel- und Gelenkschmerzen auftreten (Hoffman et al. 2001b; Kuemmerle-Deschner 2015). Eine chronische Polyarthritis wird bei schweren Verläufen des MWS wie auch bei NOMID/CINCA beobachtet (Kuemmerle-Deschner 2015). Bei NOMID/CINCA bestehen Skelettveränderungen, wie gestörtes Längenwachstum, Knochendeformitäten von Tibia/Patella/Femur, Osteoporose und Gelenkkontrakturen (Hill et al. 2007). Typisch ist die oft durch den Hydrocephalus bedingte Facies (Abb. 3) mit Sattelnase, prominenter Stirn und großem Kopfumfang.
Augenbeteiligungen
Die Augen können in Form von Konjunktivitis, Episkleritis, Keratitis, anteriore/posteriore Uveitis, Bandkeratopathie und Kornea-Abnormität beteiligt sein (Abb. 4) (Alejandre et al. 2014; Cekic et al. 2018). Seltener sind Hornhauttrübung, Iris-Synechien und Katarakta (Cekic et al. 2018). Bei schweren Phänotypen kann es zu Papillenödem, Optikus-Atrophie und Sehverlust kommen (Dollfus et al. 2000; Goldbach-Mansky et al. 2006).
Progressive Innenohrschwerhörigkeit (SH)
Die progressive Schwerhörigkeit (SH) ist charakteristisch für moderates/schweres CAPS und tritt zuerst bei hohen Frequenzen (4–10 kHz) auf (Ahmadi et al. 2011; Mehr et al. 2016). Eine frühe Detektion ist mit Hochfrequenz-Audiometrie (HF-PTA) möglich (Kuemmerle-Deschner et al. 2015). Im Flair-MRT kann ein Cochlea-Enhancement dargestellt werden (Abb. 5) (Ahmadi et al. 2011).
ZNS-Manifestationen
Beim leicht bis moderat ausgeprägten CAPS sind Kopfschmerzen, eine intermittierende aseptische Meningitis und leichte kognitive Defizite mit Förderbedarf mögliche ZNS-Symptome (Mamoudjy et al. 2017; Parker et al. 2016). Bei schwerem CAPS tritt eine chronische Meningitis, eine intrakranielle Druckerhöhung und eine mentale Retardierung auf (Goldbach-Mansky 2011; Neven et al. 2010). Im MRT zeigen sich entzündliche Veränderungen an den Leptomeningen, auch sind Ventrikelhypertrophie und Gehirnatrophie detektierbar (Goldbach-Mansky 2011; Li et al. 2017). Krampfanfälle und Schlaganfall-ähnliche Episoden mit Hemiparesen können auftreten (Goldbach-Mansky et al. 2006; Parker et al. 2016).
Weitere CAPS Symptome
Lymphadenopathie und Hepatosplenomegalie (oft bei schweren CAPS-Phänotypen), Bauchschmerzen, Lungenpathologie mit Pleuraverdickung und interstitiellen Veränderungen, Koronararterienektasie und Wachstumsretardierung wurden ebenfalls beschrieben (Kuemmerle-Deschner 2012; Lainka et al. 2010; Li et al. 2017).

Diagnose

Zwischen Erstsymptomen und Diagnosestellung liegen bei CAPS im Durchschnitt 1,4 Jahre (0,2–8,9) (Toplak et al. 2012). Die Diagnosestellung bei leicht ausgeprägten Phänotypen ist oft deutlich verzögert (medianes Alter 23,3 Jahre) verglichen mit schweren CAPS (medianes Alter 2,3 Jahre) (Mehr et al. 2016). Ein frühkindlicher Symptombeginn, episodisches oder kontinuierliches Auftreten von CAPS-Symptomen (Tab. 1), Hörminderung sowie eine positive Familienanamnese geben Hinweise auf CAPS. Die Symptomerfassung kann mit dem Autoinflammatory Disease Activity Index (AIDAI) erfolgen (Piram et al. 2014, weitergehende Informationen zum AIDAI siehe Kap. „Einleitung/Klassifikation autoinflammatorischer Syndrome bei Kindern und Jugendlichen“). Andere Differenzialdiagnosen müssen ausgeschlossen werden.
Zwischen den Schüben sollten Laboruntersuchungen (Differenzialblutbild, Entzündungsmarker, Leber- und Nierenwerte, Urinstatus mit Ausschluss einer Proteinurie) erfolgen. Bei Krankheitsaktivität zeigt sich die Entzündung mit Leukozytose, Neutrophilie und Thrombozytose, auch Blutsenkungsgeschwindigkeit (BSG), C-reaktives Protein (CRP), Serum-Amyloid A (SAA) und MRP8/14 bzw. S100A8/A9 (Hawkins et al. 2004; Li et al. 2017; Wittkowski et al. 2011) sind erhöht. Das SAA ist wichtig für das Verlaufs-Monitoring und zur Risikoabschätzung einer AA-Amyloidose (Lachmann et al. 2007). Die S100-Proteine dienen zur Therapieüberwachung und Detektion von subklinischer Entzündung (Nirmala et al. 2014; Wittkowski et al. 2011). Ophthalmologische Untersuchung und Hörtestung sollten mit Diagnosebestätigung regelmäßig erfolgen (ter Haar et al. 2015). Bei neurologischen Symptomen sollten ein MRT und eine Lumbalpunktion mit Messung des intrakraniellen Drucks durchgeführt werden (ter Haar et al. 2015). Im Liquor können Neopterin- und Proteinerhöhung sowie eine Leukozytose auf CAPS hinweisen (Parker et al. 2016; Serrano et al. 2009). Bei typischer Klinik kann eine CAPS-Diagnose gestellt und mit Nachweis einer pathogenen NLRP3-Variante bestätigt werden. Bei Verdacht auf CAPS ist eine genetische Testung indiziert. Validierte Diagnosekriterien helfen eine definitive Diagnose zu stellen, insbesondere wenn keine genetische Testung möglich oder diese uneindeutig ist bzw. negativ ausfällt (Kuemmerle-Deschner et al. 2017a).
Diagnosekriterien CAPS (Kuemmerle-Deschner et al. 2017a)
  • Erhöhte Entzündungsmarker (SAA/CRP)
  • + ≥2 von 6 typischen CAPS-Symptomen:
    • Urtikaria-ähnliche Ausschläge,
    • durch Kälte/Stress getriggerte Schübe,
    • Innenohrschwerhörigkeit,
    • muskuloskelettale Beschwerden (Arthralgie/Arthritis/Myalgie),
    • chronische aseptische Meningitis,
    • knöcherne Deformitäten.
Patienten mit Spätmanifestation und atypischem CAPS-Phänotyp stellen eine diagnostische Herausforderung dar. Bei Spätmanifestationen sollte bei negativer Genetik an somatische Mutationen gedacht werden, da diese in den herkömmlichen Analysen oft nicht detektiert werden. Insbesondere bei NLRP3-Varianten mit unklarer Signifikanz können die von Gattorno et al. 2019 veröffentlichen Klassifikationskriterien hilfreich sein (weitergehende Informationen zu Klassifikationskriterien siehe Kap. „Einleitung/Klassifikation autoinflammatorischer Syndrome bei Kindern und Jugendlichen“).
Klassifikationskriterien CAPS (Gattorno et al. 2019)
Die Klassifikationskriterien setzen voraus, dass andere Differenzialdiagnosen, wie Malignome oder Infektionskrankheiten, im Vorfeld ausgeschlossen wurden.
Bei NLRP3-Varianten unklarer Signifikanz müssen mindestens zwei der folgenden Symptome vorhanden sein:
  • Urtikaria-ähnliche Ausschläge,
  • gerötete Augen (Konjunktivitis, Episkleritis, Uveitis),
  • Innenohrschwerhörigkeit.

Therapie

CAPS sollte multidisziplinär behandelt werden. Neben medikamentöser Therapie sind psychosoziale Unterstützung, Physiotherapie und supportive Maßnahmen wie orthopädische Hilfsmittel und Hörgeräteversorgung wichtig (ter Haar et al. 2015). NSAR und Glucocorticoide können kurzfristig in Schüben eingesetzt werden (ter Haar et al. 2015). Die Dauertherapie erfolgt mit IL-1-Inhibition nach dem Treat-to-target-Prinzip und sollte nach Diagnose zur Vermeidung von Organschädigungen so früh wie möglich begonnen werden (ter Haar et al. 2015). Dosisanpassungen sind bei Kindern und schweren Phänotypen häufig nötig (Caorsi et al. 2013; Kuemmerle-Deschner et al. 2016; Neven et al. 2010). DMARDs oder andere Biologika haben in der CAPS-Therapie keinen Stellenwert (ter Haar et al. 2015).
Derzeit sind drei IL-1-Inhibitoren von der Food and Drug Administration (FDA) und zwei von der European Medicines Agency (EMA) zur CAPS-Therapie zugelassen. Langzeiteffektivität und Sicherheit wurden durch viele Studien (Brogan et al. 2019; Hoffman et al. 2008, 2012; Kuemmerle-Deschner et al. 2011a, b, c; Kullenberg et al. 2016; Neven et al. 2010; Russo et al. 2014; Sibley et al. 2012, 2015) belegt für den/das
  • rekombinanten kurzwirksamen IL-1-Inhibitor Anakinra,
  • mittel-langwirksamen löslichen IL-1-Inhibitor Rilonacept,
  • langwirksamen selektiven IL-1β-bindende Canakinumab.
Bei Patienten mit ZNS-Manifestation wird Anakinra aufgrund der besseren ZNS-Penetranz bevorzugt (Rodriguez-Smith et al. 2017). Ansonsten sind alle drei IL-1-Inhibitoren effektiv und verhindern das Auftreten/Fortschreiten von Organschäden; zum Teil konnte sogar eine Reversibilität der SH gezeigt werden (Kuemmerle-Deschner et al. 2013; Marchica et al. 2018). Bestehende knöcherne Deformitäten scheinen nicht beeinflussbar (Goldbach-Mansky 2011; Sibley et al. 2012). Bei den milden CAPS Phänotypen ist Trigger-Vermeidung wichtig.
Trotz gutem Sicherheitsprofil bergen IL-1-Inhibitoren ein Risiko für (opportunistische) Infektionen, insbesondere durch Streptokokken Gruppe A (LaRock et al. 2016). Infektionen können CAPS-Krankheitsaktivität triggern, auch können sie atypisch verlaufen. Bei Infektionsverdacht sollten engmaschige Kontrollen erfolgen und wenn nötig frühzeitig antibiotisch behandelt werden.

Prognose

Die Prognose variiert mit dem Phänotyp und dem Zeitpunkt der Diagnosestellung. Eine frühe Diagnosestellung mit frühzeitiger effektiver Therapie ist von imminenter Bedeutung für die Lebensqualität und für die Vermeidung von Morbidität und Mortalität (Tab. 2). Gefürchtet sind Schwerhörigkeit, Visusbeeinträchtigung, Gedeihstörung, ZNS-Schädigung, Knochendeformitäten und AA-Amyloidose. Die Prävalenz der AA-Amyloidose liegt ohne adäquate Therapie für das leicht ausgeprägte CAPS bei <10 % und für das moderate bei 25 % (Obici und Merlini 2012). Risikofaktoren für neurologische Komplikationen und Schwerhörigkeit sind ein früher Symptombeginn (Levy et al. 2015).
Tab. 2
Langzeitschädigungen und Krankheitskomplikationen bei CAPS
Organsystem
Langzeitschädigung/Komplikation
Gehör
Innenohrschwerhörigkeit
Muskuloskelettal
Chronische Arthritis
Gestörtes Längenwachstum
Beinlängendifferenzen
Gelenkkontrakturen
Osteopenie
Knochendeformitäten von Tibia/Patella/Femur
Zentrales Nervensystem
Gesteigerter intrakranieller Druck
Makrozephalus
Gehirnatrophie
Ventrikulomegalie
geistige Retardierung/kognitive Defizite
Augen
Kornealtrübung
Papillenödem
Amaurosis
Systemisch
AA-Amyloidose
Wachstumsretardierung
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