Pädiatrische Rheumatologie
Autoren
Mareike Lieber

Colchizin in der pädiatrischen Rheumatologie

Colchizin ist als pflanzlicher Wirkstoff seit Jahrhunderten im Einsatz gegen den akuten Gichtanfall. Seit den 1970er-Jahren zeigte sich seine sehr gute Wirksamkeit beim familiären Mittelmeerfieber (FMF) und ist für diese Indikation der Goldstandard. Neuere Indikationen sind die rekurrierende Perikarditis sowie weitere kardiovaskuläre Erkrankungen. Colchizin wirkt stark entzündungshemmend, indem es die Zellen der angeborenen Immunität (Makrophagen, Neutrophile, Monozyten) insbesondere durch Zerstörung des Mikrotubuliapparats in vielfältigen Funktionen hemmt. Der effektiven und nebenwirkungsarmen Anwendung steht eine geringe therapeutische Breite gegenüber. Ein konsequentes Therapiemonitoring und die Vermeidung kritischer Komedikationen sind zur Verhinderung von Intoxikationen unerlässlich.

Einleitung

Colchizin ist das reine Alkaloid der Zeitlosengewächse (Abb. 1). Es kann aus der Blüte, den Samen und der Knolle der Herbstzeitlosen (Colchicum autumnale), die in den gemäßigten Zonen Europas, Asiens und Amerikas wächst, aber auch aus der afrikanischen Ruhmeskrone (Gloriosa superba) gewonnen werden (vgl. Lieber2014).
Erste therapeutische Anwendungen beim Gichtanfall sind im Papyrus Ebers etwa 1500 v. Chr. dokumentiert. Als Arzneimittel wurde es bis in die 1970er-Jahre hauptsächlich beim akuten Gichtanfall und dem Morbus Behçet angewendet (Karamanou et al. 2018).
1972 wurde erstmals durch Özkan die erfolgreiche Behandlung des familiären Mittelmeerfiebers (FMF) beschrieben, heute ist es die Therapie der ersten Wahl zur Behandlung des FMF und seiner Sekundärkomplikationen bei Erwachsenen und Kindern (Ozen et al. 2016).
Seit 2015 ist Colchizin als Erstlinientherapie in Kombination mit einem NSAR in die Leitlinie zur akuten und rekurrierenden Perikarditis der European Society of Cardiology (ESC) auch im Kindesalter aufgenommen.
Anwendung findet es auch bei weiteren kardiovaskulären Erkrankungen, der Leberzirrhose bzw. primär biliären Zirrhose, sowie beim periodischen Fieber, Adenopathie, Pharyngitis, aphthöse Stomatitis-Syndrom (PFAPA) und seltener bei Hauterkrankungen oder der Polychondritis.

Wirkmechanismus

Die Wirkmechanismen des Colchizins sind vielfältig und noch nicht vollständig geklärt, insbesondere hinsichtlich ihrer Relevanz bei therapeutischen Dosierungen. Der Hauptangriffspunkt liegt in der Zerstörung von Zytoskelettstrukturen, dies führt zu einer Hemmung inflammatorischer Signalwege und zur Beeinträchtigung von Mechanismen der angeborenen Immunität. Seine stark entzündungshemmende Wirkung und sehr gute Wirksamkeit beim FMF ist wahrscheinlich darin begründet, dass Colchizin insbesondere in neutrophilen Granulozyten – den Haupteffektorzellen des FMF – akkumuliert (Ben-Chetrit und Levy 1998).
Am besten untersucht ist die ex vivo Zerstörung des Mikrotubuliapparats durch Bindung von Colchizin an freies Tubulin. Dies beeinträchtigt die Zellmigration und -verformbarkeit, intrazelluläre Transportvorgänge sowie Sekretions- und Degranulationsprozesse. Als antimitotisches Medikament hemmt es die Zellteilung in der Metaphase.
Folgende inflammatorische Fähigkeiten der Leukozyten werden gehemmt:
  • Degranulation von Lysosomen,
  • Sekretion proinflammatorischer Zytokine und Chemokine (z. B. S100A8/A9, B4-Leukotriene),
  • Rekrutierung und Phagozytose,
  • Adhäsion und Extravasation.
Die genaue Wirkung von Colchizin auf Pyrin und das Pyrin-Inflammasom sind noch ungeklärt. Postuliert wird die Hemmung über eine RhoA-vermittelte Phosphorylierung des Inflammasoms. Hierbei erfolgt die RhoA-Aktivierung über Guanine-nucleotide-Exchange Factor (GEF)-H1, der durch die Depolymerisation der Mikrotubuli freigesetzt wird (Schnappauf et al. 2019). Zudem wurde gezeigt, dass Colchizin die Transkription und Translation von Pyrin reduziert und die Pyrin-vermittelte NF-κB-Aktivierung hemmt (Taskiran et al. 2012; Chae et al. 2008).
Ebenfalls konnte die Suppression des NLRP3-Inflammasoms (NLRP3: nucleotide-binding domain leucine-rich repeat protein 3) durch Colchizin nachgewiesen werden. Für die Aktivierung und Komplexierung des Inflammasoms ist die Unversehrtheit des Mikrotubuliapparats notwendig (Misawa et al. 2013). Es kommt in vitro über eine Caspase-1-Hemmung zur geringeren Bildung von Interleukin-1β und Interleukin-18 (Leung et al. 2015). Colchizin hemmt die ATP-Rezeptoren P2X2 und P2X7 und verhindert so die Bildung von Membranporen. Hierdurch ist die Zellmembran weniger durchlässig für Induktoren des NLRP3-Inflammasoms. Eine Wirksamkeit beim Cryopyrin-Assoziierten Periodischen Syndrom (CAPS) besteht allerdings nicht.
Colchizin hat antifibrotische Fähigkeiten durch Verminderung der Kollagenbildung. Möglicherweise ist dies ein Effekt beim therapeutischen Einsatz bei der Leberzirrhose und der Sklerodermie.
Colchizin hat verschiedene Effekte auf die Endothelfunktion. Es vermindert die Thrombenbildung durch eine reduzierte E-Selektin-Expression auf Endothelzellen und zeigt antiinflammatorische Eigenschaften auch bei der Therapie des akuten Koronarsyndroms. Zudem hemmt es die Angiogenese, insbesondere in der Tumorvaskularisierung (Alkadi et al. 2018).

Pharmakokinetik

Colchizin ist ein lipophiles, trizyklisches Alkaloid, das oral oder in Ausnahmefällen intravenös appliziert werden kann. Entscheidend für die Pharmakokinetik ist seine Bindung an drei Proteine: Tubulin, p-Glykoprotein und Cytochrom P450 3A4 (CYP3A4).
Die Bindung an das ubiquitär vorkommende Tubulin erfolgt langsam, ist sehr stark und nahezu irreversibel. Die lange Eliminationshalbwertszeit des Colchizins von 20–30 h entspricht der Dissoziationskonstanten des Colchizin-Tubulinkomplexes. P-Glykoprotein ist eine Zellmembranpumpe, die eine Vielzahl an Medikamenten transportiert und damit eine große Rolle in der Absorption, Verteilung und Elimination von Substanzen spielt. Inhibitoren bzw. Substrate des p-Glykoproteins führen zur Akkumulation von z. B. Colchizin in der Zelle (Tab. 1). Die hohe Colchizinkonzentration in Neutrophilen ist wahrscheinlich auf das in Neutrophilen gering exprimierte p-Glykoprotein zurückzuführen. CYP3A4 spielt eine Schlüsselrolle bei der Metabolisierung des Colchizins in der Leber. Eine Reihe an Medikamenten und Nahrungsmitteln, die ebenfalls CYP3A4-Substrate sind, führen zur verminderten Colchizin-Clearance (Tab. 1).
Tab. 1
Wichtige Medikamente, die mit p-Glykoprotein und CYP3A4 interagieren (Substrate oder Modulatoren). (Nach Niel und Scherrmann 2006; Ben-Chetrit und Levy 1998)
Medikamentengruppe
Medikament
Morphine
Andere Opioide
Loperamid
Erythromycin, Clarithromycin, Dapson
Amitriptylin, Nortriptylin, Midazolam
Cimetidin, Fexofenadin, Terfenadin
Kalzium-Antagonisten
Verapamil, Nifedipin, Diltiazem
Herz-Kreislauf-Medikamente
Digoxin, Quinidine, Talinolol
Cyclosporin, Tacrolimus
Protease-Inhibitoren
Indinavir, Nelfinavir, Ritonavir, Saquinavir
Steroide
Aldosteron, Dexamethason, Prednisolon, Progesteron, Testosteron, Östrogen
Zytostatika
Doxorubicin, Vinblastin, Vincristin, Paclitaxel
Andere
Phenytoin, Simvastatin, Ketokonazol, Lidocain, Grapefruitsaft/grapefruithaltige Früchte (Pomelo)
Die Resorption von Colchizin erfolgt im Jejunum und Ileum rasch und konzentrationsunabhängig. Die maximale Plasmakonzentration wird nach 0,5–3 h erreicht. Obwohl es ein lipophiles Molekül ist, wird es interindividuell sehr verschieden aufgenommen; die Bioverfügbarkeit variiert zwischen 24 % und 88 %. Im Plasma binden etwa 40 % des Colchizins an Albumin. Die Verteilung ist schnell (Halbwertszeit 1–2,7 h) und erfolgt in zahlreiche Gewebe und Kompartimente; insbesondere Erythrozyten speichern große Mengen. Die Aufnahme in Leukozyten erfolgt langsam, daher treten hier die biologischen Effekte erst nach 1–2 Tage ein und benötigen ebenso lange, bis sie wieder sistieren. Bei der Einleitung einer Dauertherapie erreicht Colchizin etwa nach 5 Tagen eine stabile Plasmakonzentration.
Die Hauptexkretion (16–50 %) erfolgt durch p-Glykoprotein direkt über die Enterozyten in den Darm bzw. nach Metabolisierung in der Leber über die Gallenwege. Es unterliegt dabei dem enterohepatischen Kreislauf. Die Clearance über die Niere (5–20 %) findet einerseits durch glomeruläre Filtration, andererseits durch p-Glykoprotein-vermittelte Sekretion im proximalen Tubulus statt.

Wirksamkeitsstudien

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Colchizin in der Therapie des FMF wurde in vielen Studien bei Kindern und Erwachsenen belegt (Kap. „FMF bei Kindern und Jugendlichen“). 1974 wurden drei wegweisende, voneinander unabhängige Studien veröffentlicht. Zemer et al. zeigten in einer 4 Monate dauernden Cross-over-Studie an 22 FMF-Patienten, dass eine 2-mal tägliche Einnahme von 0,5 mg Colchizin zu einer signifikanten Schubfrequenzabnahme führte (Zemer et al. 1974). In der Studie von Dinarello et al. wurden 11 Patienten mit langjähriger FMF-Diagnose randomisiert. Insgesamt traten in der 11 Monate dauernden Studienperiode in den 60 Placebo-Monaten 38 FMF-Schübe auf, und somit signifikant mehr als in den 60 Monaten unter Colchizin mit nur 7 Attacken (Dinarello et al. 1974). Auch Goldstein und Schwabe zeigten in einer kontrollierten Studie über 3 Monate, dass die FMF-Attacken unter der Colchizintherapie signifikant seltener waren als in der Placebogruppe (Goldstein und Schwabe 1974).
Die Anwendung im Kindesalter wurde unter anderem in einer Langzeitbeobachtung von 350 an FMF erkrankten Kindern beschrieben. Die Colchizintherapie führte bei 64 % zur kompletten Remission, bei weiteren 31 % konnte eine Teilremission der Symptome erreicht werden. Bei keinem der Kinder kam es zur Entwicklung einer Amyloidose (Zemer et al. 1986, 1991).
Bereits 2004 hat die ESC aufgrund mehrerer Beobachtungsstudien und Fallberichte Colchizin als mögliches Mittel zur Behandlung der rekurrierenden Perikarditis vorgeschlagen. In der Folge bestätigten große kontrollierte Studien zur Therapie der akuten und rekurrierenden Perikarditis beim Erwachsenen die signifikant bessere Wirksamkeit von Colchizin gegenüber Placebo (CORE-, CORP- und CORP2-Trial) (Imazio et al. 2014). Auch bei 110 Kindern und Jugendlichen, die über 11 Jahre beobachtet wurden, zeigte sich eine Abnahme der Perikarditisrezidive um 64 % nach Einleitung einer Colchizintherapie (Imazio et al. 2016). Kontrollierte Studien im Kindesalter fehlen jedoch bisher.
Für die Therapie des Morbus Behçet mit Colchizin gibt es nur im Erwachsenenalter kontrollierte Studien mit sehr guten Ergebnissen für einige Krankheitsmanifestationen (Arthritis, Erythema nodosum, genitale Ulzera) (Yurdakul et al. 2001). Im Kindesalter ist die Anwendung beim Morbus Behçet häufig und folgt den EULAR-Empfehlungen (Kap. „Morbus Behçet bei Kindern und Jugendlichen“) (Hatemi et al. 2018; Koné-Paut 2016).
Als Therapieoption beim PFAPA-Syndrom wird Colchizin bei hochfrequentem Verlauf zur Verlängerung des Attackenintervalls eingesetzt (Kap. „PFAPA bei Kindern und Jugendlichen“). Die Fallzahlen in mehreren Open-label-Studien sowie einer kontrollierten Studie sind klein, die Ergebnisse zeigen jedoch eine signifikante Reduktion der Attackenfrequenz (Butbul Aviel et al. 2016).

Unerwünschte Wirkungen

Colchizin hat sich in der jahrzehntelangen klinischen Anwendung als relativ nebenwirkungsarmes Medikament erwiesen.
Die Nebenwirkungen bei der oralen Anwendung betreffen den Gastrointestinaltrakt mit Durchfällen und Bauchschmerzen, seltener Übelkeit und Erbrechen. Diese Symptome treten häufig zu Beginn der Therapie auf und verschwinden meist innerhalb weniger Tage bis Wochen. Die Aufteilung der Tagesdosis in 2–3 Gaben kann die Beschwerden lindern. Die Einnahme von Colchizin erhöht das Risiko einer Laktosemalabsorption, sie sollte daher im Abstand zu Milchprodukten erfolgen, ggf. ist eine laktosereduzierte Kost erforderlich. Der Konsum von Grapefruit oder grapefruithaltigen Früchten (Pomelo) sollte vermieden werden.
Laborchemisch treten selten Transaminasenerhöhungen und Zytopenien (insbesondere Leukopenien) auf. Regelmäßige Laborkontrollen sind daher erforderlich.
Eine seltene Nebenwirkung kann nach langjährigem Einsatz eine Myopathie, noch seltener eine Neuromyopathie sein.
Problematisch bei Colchizinpräparaten ist die geringe therapeutische Breite, weshalb es bei Dosierungsfehlern bzw. akzidenteller Einnahme immer wieder zu schweren Intoxikationen kommt, zum Teil mit letalem Ausgang. Bei einer Überdosis treten nach 2–5 h schwere gastrointestinale Symptome auf, die zu Dehydratation und Nierenversagen, Kreislaufschock und Krampfanfällen führen. Nach 2–3 Tagen entwickelt sich ein Schockzustand mit Multiorganversagen, Knochenmarkdepression, Rhabdomyolyse und Koma bis zum Exitus. Therapeutisch kann der rasche Einsatz von Aktivkohle und eine Magenentleerung versucht werden, ansonsten sind nur supportive Maßnahmen möglich, ausreichend dialysierbar ist die Substanz nicht (Ben-Chetrit et al. 1998).
Cave: Wegen des schmalen Grades zwischen nichttoxischer, toxischer bzw. letaler Dosis muss ein besonderes Augenmerk auf Komorbiditäten (Nieren- oder Lebererkrankungen) sowie Komedikationen mit Inhibitoren/Substraten von p-Glykoprotein oder CYP3A4 bei der Therapieeinführung gelegt werden (Tab. 1).
Die Entwicklung von Colchizinanaloga mit vermindertem Nebenwirkungsprofil und geringerer Toxizität bei gleicher bzw. gesteigerter Wirksamkeit ist noch Gegenstand der Forschung, zu einer Markteinführung kam es bisher nicht (Alkadi et al. 2018).
Praktische Empfehlungen zur Colchizintherapie
(Modifiziert nach EULAR-Empfehlungen 2016, DGRH-Empfehlungen 2019 und Kallinich et al. 2007)
  • Einsatz nur nach ausführlicher Aufklärung der Eltern über
    • fehlende Zulassung (Zulassung nur für FMF gegeben),
    • Toxizität: für Kinder zwingend unzugänglich lagern,
    • Interaktionen, Nebenwirkungen und Möglichkeit der Laktosemalabsorption, ggf. Reduktion von Milchprodukten.
  • Anfangsdosierung richtet sich nach dem Lebensalter:
    • <5 Jahren 0,5 mg/Tag,
    • 5–10 Jahre 1 mg/Tag,
    • >10 Jahre 1,5 mg/Tag.
  • Bei Bedarf schrittweise Steigerung in 0,5 mg-Schritten (bei Kleinkindern ggf. 0,25 mg) bis zu einer maximalen Dosis von 2 mg/Tag bei Kindern
  • Colchizin als Einmaldosis oder (z. B. bei gastrointestinalen Nebenwirkungen) in 2–3 Dosen aufgeteilt einnehmen.
  • Dosisreduktion bzw. Absetzen bei Intoleranz, Zeichen der Toxizität, Komorbiditäten (Niere, Leber) oder Komedikationen (Tab. 1).
  • Therapieansprechen, Toxizität und Compliance müssen adäquat und regelmäßig alle 4–6 Monate überwacht werden, bei Therapieeinleitung oder -intensivierung häufiger.
  • Körperliche Untersuchung und ggf. Krankheitsaktivitäts-Scores.
  • Laboruntersuchung: Differenzialblutbild, Akut-Phase-Proteine, Leber- und Muskelenzyme, Nierenfunktion, Urin auf Proteinausscheidung.
Zum praktischen Vorgehen einer Colchizintherapie bei FMF (Kap. „FMF bei Kindern und Jugendlichen“).
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