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Pädiatrische Rheumatologie
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Verfasst von:
Claas Hinze und Angelika Thon
Publiziert am: 29.04.2021

Dermatomyositis bei Kindern und Jugendlichen

Die juvenile Dermatomyositis (JDM) zählt zu den schwerwiegendsten rheumatischen Erkrankungen des Kindesalters. Dies beruht auf der oft starken Beeinträchtigung der Patienten aufgrund der entzündlichen Beteiligung von Haut, Muskulatur, kleinsten Gefäßen und Organen und auf dem hohen Risiko für die Entwicklung von Spätfolgen, inkl. dystropher Kalzifizierung, Kontrakturen, Lipodystrophie und Glucocorticoid-Nebenwirkungen. Die charakteristischen Hautveränderungen sind meistens pathognomonisch und essenziell für die Diagnosestellung. Zu den hilfreichen diagnostischen Verfahren zählen außerdem die Bestimmung von Muskelenzymen, die Magnetresonanztomografie der Muskulatur und der Nachweis von myositisspezifischen Antikörpern. Um das Auftreten von Spätfolgen zu vermeiden, ist eine rasch wirksame, zielgerichtete Therapie anzustreben. Hierzu werden neben Glucocorticoiden verschiedene glucocorticoidsparende Medikamente erfolgreich eingesetzt

Definition

Die juvenile Dermatomyositis (JDM) ist die häufigste chronisch-entzündliche Myopathie des Kindesalters (Feldman et al. 2008). Es kommt immunvermittelt zu einer hochcharakteristischen Beteiligung der Haut, der Skelettmuskulatur und einer Vaskulopathie. Zusätzlich kann im Rahmen der aktiven Entzündung auch eine bedrohliche Beteiligung innerer Organe, besonders von Magendarmtrakt und Lungen auftreten, seltener auch des Herzmuskels. Gefürchtet sind langfristige, häufig irreversible Folgen der JDM, u. a. Kontrakturen und chronische Muskelschwäche, dystrophe Kalzifizierungen/Kalzinosen und Lipodystrophie.

Historischer Rückblick und Prognose

Die Erstbeschreibung der Dermatomyositis erfolgte 1863, wohingegen der Begriff der Dermatomyositis durch Unverricht erstmalig 1891 verwendet wurde (Unverricht 1891; Wagner 1863). Größere Fallserien aus der ersten Hälfte des 20. Jahrhunderts, d. h. in der Vor-Glucocorticoid-Ära zeigen, dass der natürliche Verlauf der Erkrankung äußerst schwerwiegend war, mit einer Mortalitätsrate in der akuten Phase der Erkrankung von bis zu 50 % und häufig schwerer Behinderung bei den überlebenden Patienten (Wedgwood et al. 1953; Bitnum et al. 1964). Die Mortalität war v. a. bedingt durch eine Schwäche der Schlund- und Atemmuskulatur und nachfolgenden respiratorischen Komplikationen, wie z. B. Aspirationspneumonien, sowie durch das Auftreten einer schweren Magen-Darm-Beteiligung. Erfreulicherweise hat sich die Prognose quod vitam durch die Einführung der Glucocorticoid-Therapie und anderer immunmodulatorischer Therapien seit der Mitte des 20. Jahrhunderts dramatisch gebessert (Huber und Feldman 2005).
Unter konventioneller Therapie der JDM ergeben sich im Wesentlichen drei Verlaufsformen:
1.
Ein monophasischer Verlauf mit gutem Ansprechen auf die Therapie und anhaltender Remission auch nach Absetzen der Therapie bei knapp 40 % der Patienten,
 
2.
ein chronisch persistierender Verlauf, der eine fortlaufende dauerhafte Therapie notwendig macht bei ca. 60 % der Patienten und
 
3.
ein polyphasischer Verlauf, bei dem nach Erreichen einer Remission wieder Krankheitszeichen auftreten bei <5 % der Patienten (Spencer et al. 1984; Stringer et al. 2008).
 
Nichtsdestotrotz treten bei der JDM häufig Spätfolgen auf, die die Lebensqualität erheblich beeinträchtigen können. Hierzu zählen insbesondere Kontrakturen, dystrophe Kalzifizierung, Lipodystrophie und kardiovaskuläre und pulmonale Einschränkungen (Ravelli et al. 2010).
Exkurs: Krankheitsverlauf, -prognose
In einer multinationalen, -zentrischen Studie an 490 Patienten mit juveniler Dermatomyositis hatten je nach verwendetem Messinstrument 41–52 % der Patienten nach einer mittleren Krankheitsdauer von 7,7 Jahren noch eine aktive Erkrankung. 41 % zeigten eine funktionelle Einschränkung, allerdings lag nur bei 6,5 % eine schwere Behinderung vor. Bei 24 % bestand eine Kalzinose, bei 10 % eine Lipodystrophie. Die Mortalitätsrate betrug 3 %.

Epidemiologie

Die JDM hat eine Inzidenz von ca. 3 Fällen pro eine Million Kinder und Jahr, betrifft öfter Mädchen als Jungen (im Verhältnis zwischen 1,7–5,1:1) und beginnt am häufigsten im frühen Schulalter (Feldman et al. 2008; Dressler et al. 2011). Bei etwa einem Drittel der Kinder entwickelt sich die Erkrankung jedoch bereits vor dem vollendeten 5. Lebensjahr (Martin et al. 2012).

Ätiologie

Wie die meisten immunvermittelten Erkrankungen wird die JDM als eine komplexe Erkrankung betrachtet, d. h. sowohl genetische Faktoren als auch Umweltfaktoren spielen in der Entstehung der Erkrankung eine Rolle. So zählen zu den mittels genomweiter Assoziationsstudie identifizierten genetischen Risikofaktoren u. a. Varianten im Major Histocompatibility Complex (MHC) II, PLC1, BLK und CCL21 (Miller et al. 2013). Ultraviolett (UV)-Strahlung in Form von Sonnenlicht ist ein spezifischer Umweltfaktor, der eindeutig das Risiko für das Auftreten einer JDM oder eines Rezidivs begünstigt, sowie auch das Auftreten von Spätfolgen (Neely et al. 2019; Sarkar et al. 2005; Shah et al. 2013). Des Weiteren wurden in Registerstudien zumindest zeitliche Zusammenhänge mit Atemwegs- und Magendarminfektionen beobachtet, sodass Infektionen möglicherweise als Trigger fungieren könnten (Rider et al. 2010b).

Pathogenese

Interferon-Aktivierung, Vaskulopathie und entzündliche Veränderungen

Die immunologische Aktivierung, die bei der JDM beobachtet wird, ist ebenfalls sehr charakteristisch (Abb. 1). Es wird eine starke Aktivierung von Typ-I-Interferon(IFN)-induzierten Genen sowohl im Gewebe als auch im peripheren Blut beobachtet, in ähnlichem Ausmaß wie bei Patienten mit monogenetischen Interferonopathien oder anderen Kollagenosen (Greenberg 2010; Rice et al. 2017). Eine wichtige Rolle in der Sekretion von Typ-I-Interferonen spielen plasmazytoide dendritische Zellen, die u. a. im Perimysium und an der epidermalen-dermalen Grenzfläche zu beobachten sind, sowie myogene Vorläuferzellen (Shrestha et al. 2010).
Die Typ-I-IFN-Aktivierung ist mutmaßlich auch der Auslöser der vaskulopathischen Veränderungen bei der JDM; hierzu zählen z. B. eine Endothelhyperplasie, Kapillarverlust („Dropout“), Neoangiogenese und sekundäre ischämische Veränderungen. Endotheliale Einschlusskörperchen wurden bereits in den 1970er-Jahren bei Patienten mit Dermatomyositis beschrieben, ohne dass damals die Ursache bekannt war (Norton et al. 1970). Mittlerweile weiß man, dass auch dieses Phänomen direkt durch Typ-I-Interferone bedingt ist.
Auf zellulärer Ebene werden durch Typ-I-Interferone zahlreiche Veränderungen erzeugt, wie z. B. die vermehrte Expression von Major Histocompatibility Complex (MHC) Klasse-I- und -II-Moleküle, Adhäsionsmoleküle (z. B. Macrophage Inflammatory Protein [MIP], Monocyte Chemoattractant Protein [MCP]-1 und -2 (Papadopoulou und McCann 2018). Es gibt außerdem Hinweise, dass auch die Aktivierung von Typ-II-IFN (IFN-γ) eine wichtige Rolle bei der JDM spielt. So wiesen Moneta et al. nach, dass sowohl Typ-I- als auch Typ-II-IFN-Scores, gemessen in Muskelbiopsaten, stark mit typischen histopathologischen Veränderungen der JDM korrelierten (Moneta et al. 2019).
Exkurs: Pathophysiologie von Typ-I-IFN und Typ-II-IFN
Typ-I-Interferone stellen eine große Gruppe von Proteinen dar, die eine essenzielle Rolle in der Immunantwort spielen. Die wichtigsten Typ I IFN sind IFN-α und IFN-β. Typ-I-IFN können von zahlreichen Zelltypen sezerniert werden, auch solchen, die nicht direkt dem Immunsystem zugerechnet werden; die stärksten Produzenten von Typ-I-IFN sind jedoch plasmazytoide dendritische Zellen. Typ-I-IFN spielen eine essenzielle Rolle in der Initiierung einer antiviralen Immunantwort. So gibt es Hunderte IFN-stimulierter Gene, die über verschiedenste Mechanismen den viralen Vermehrungszyklus hemmen können. Zu den Downstream-Effekten einer Typ-I-IFN-Aktivierung gehört aber auch eine vermehrte Antigenpräsentation, eine vermehrte Natürliche Killer(NK)-Zell-Funktion und die Generierung von hochspezifischen B- und T-Zell-Antworten.
Bei monogenen Erkrankungen, die durch die vermehrte Produktion von Typ-I-IFN gekennzeichnet sind („Interferonopathien“) kommt es zu schwerwiegenden, oft lebensbedrohlichen Manifestationen, wie z. B. Vaskulopathie, Perniones/„Chilblains“, Livedo reticularis, ZNS-Dysfunktion, ektope Kalzifizierung und Autoimmunität (z. B. bei Aicardi-Goutières-Syndrom, STING-associated Vasculopathy of Infancy [SAVI] oder CANDLE [Chronic atypical Neutrophilic Dermatosis with Lipodystrophy and Elevated Temperature]-Syndrom).
Typ-II-IFN hingegen wird einzig durch IFN-γ repräsentiert. IFN-γ wird v. a. von aktivierten T-Helferzellen, insbesondere Th1-Zellen, nach Stimulation mit Interleukin (IL)-18, produziert und hat wichtige aktivierende Downstream-Effekte auf Makrophagen, NK-Zellen und zytotoxische T-Zellen. IFN-γ spielt eine wichtige physiologische Rolle in der Bekämpfung von intrazellulären Erregern. Es ist bekannt, dass der stark vermehrten Sekretion von IFN-γ eine zentrale Rolle in der Pathogenese von hämophagozytischen Syndromen, Makrophagen-Aktivierungs-Syndrom (MAS) und Zytokinsturm-Syndromen zukommt (Behrens et al. 2011).
Das perimysiale entzündliche Infiltrat bei JDM setzt sich vor allem aus mononukleären Zellen zusammen. In den kleinen Gefäßen in der Muskulatur kommt es zur Ablagerung von Immunkomplexen und des Membrane Attack Complexes (C5b-C9), wobei die genaue Sequenz unklar ist.

Myositis-spezifische Antikörper

Bei vielen Patienten mit JDM und anderen entzündlichen Myopathien können sog. Myositis-spezifische Antikörper (MSA) nachgewiesen werden. Die früher zunächst angewandte Unterscheidung zwischen MSA und Myositis-assoziierten Antikörpern (MAA) ist artifiziell und sollte verlassen werden (Gunawardena 2017). Die erste Beschreibung eines MSA erfolgte 1976 (Anti-Mi) bei Patienten mit Polymyositis, später gefolgt von zahlreichen weiteren (Reichlin und Mattioli 1976). MSAs sind gerichtet gegen verschiedene zelluläre Zielstrukturen, die sowohl nukleär (z. B. Mi-2, NXP2, SAE, TIF-1γ), nukleolär (z. B. U3RNP, PM-Scl) oder zytoplasmatisch (z. B. MDA5, SRP und tRNA-Synthetasen [EJ, Jo-1, KS, OJ, PL-7, PL-12]) lokalisiert sein können (Gunawardena 2017). Obgleich diese Antikörper mit spezifischen Manifestationen und Verlaufsformen der entzündlichen Myopathien assoziiert sind (s. unten „Klinikoserologische Phänotypen“; Tab. 3), ist es unklar, ob sie eine echte pathogenetische Rolle spielen oder ein reines Epiphänomen darstellen. So wird z. B. beobachtet, dass manche der durch MSAs erkannten Autoantigene stark vermehrt exprimiert werden in regenerierenden Myozyten von Patienten mit entzündlichen Myopathien. Dieses legt nahe, dass die Ausbildung von MSAs ein Epiphänomen darstellen könnte (Casciola-Rosen et al. 2005). Andererseits korrelieren manche MSA-Serumspiegel, z. B. Anti-Jo-1, Anti-SRP und Anti-HMG-CoA-Reduktase, mit der Krankheitsaktivität, was wiederum vermuten lässt, dass manche Antikörper eine direkte pathogene Rolle spielen (Gunawardena 2017).

Rolle der Ultraviolett-Strahlung

Die bereits als wesentlicher Auslöser genannte UV-Strahlung beeinflusst den klinischen und serologischen Phänotyp einer entzündlichen Myopathie. So zeigten populationsbasierte und auch personenbasierte Studien, dass in Abhängigkeit vom regionalen UV-Index die Häufigkeit einer JDM im Vergleich zu einer juvenilen Polymyositis (JPM) variiert; je höher der UV-Index ist, desto wahrscheinlicher ist das Auftreten einer JDM (Shah et al. 2013; Parks et al. 2019).
Sowohl UV-A- als auch UV-B-Strahlung haben zahlreiche Auswirkungen auf die immunologische Aktivierung und Entzündung in der Haut, z. B. vermittelt durch einen direkten Einfluss auf Keratinozyten, v. a. in den basalen Zellschichten der Epidermis.
Zu den verschiedenen Auswirkungen von UV-Strahlung zählen:
  • DNA-Schädigung und Apoptose von Keratinozyten,
  • Exposition von Autoantigenen, z. B. Ro und La,
  • Zytokinfreisetzung, z. B. Typ-I-IFN und
  • Immunzellrekrutierung (Wolf et al. 2018).
Diese Mechanismen bedingen die bei der JDM, ebenso wie oft beim systemischen Lupus erythematodes (SLE) beobachtete, Photosensitivität und ein erhöhtes Risiko für die Exazerbation von anderen Manifestationen (Mamyrova et al. 2017).

Entstehung von dystropher Kalzifizierung

Eine relativ häufige Spätfolge bei JDM ist das Auftreten einer dystrophen Kalzifizierung/Kalzinose im Verlauf, d. h. es erfolgt die Ablagerung von Kalziumhydroxyapatit-Kristallen bei normalen Kalzium- und Phosphatspiegeln im Blut. Die exakte Abfolge der Ereignisse, die hierzu führt, ist jedoch unklar. Das Zusammenspiel von Gewebeischämie und Typ-I-IFN-Aktivierung könnte auch hier eine Rolle spielen. Es wird spekuliert, dass beschädigte Mitochondrien intrazelluläre Kalziumspeicher freisetzen und als Nidus für eine Mineralablagerung fungieren können (Urganus et al. 2009). Des Weiteren gibt es Hinweise dafür, dass durch die gewebeständige Aktivierung von neutrophilen Granulozyten durch Kalziumkristalle und Bildung von neutrophil extracellular trap (NET) und die Aktivierung des NLRP3-Inflammasoms in myeloiden Zellen lokale Entzündung perpetuiert werden kann (Duvvuri et al. 2020; Jin et al. 2011). Die unkontrolliert abgelagerte Mineralsubstanz unterscheidet sich deutlich in der Struktur und Zusammensetzung von jener von Knochen, sodass die Auflösung von vorhandenen Kalzinosen sehr schwierig ist (Urganus et al. 2009).

Klinische Manifestationen

Wie bei allen rheumatischen Erkrankungen, ist es auch bei der JDM wichtig, Veränderungen, die durch entzündliche Aktivität bedingt sind, von jenen zu unterscheiden, die durch Schädigung durch die Erkrankung bedingt sind.
Veränderungen aufgrund von entzündlicher Aktivität sind potenziell unter immunmodulatorischer Therapie reversibel, während Veränderungen aufgrund von Schädigung in der Regel irreversibel sind (Sultan 2003).

Durch Krankheitsaktivität bedingte Manifestationen

Allgemeinbeschwerden

Häufig liegen zu Beginn der Erkrankung unspezifische Allgemeinbeschwerden wie Abgeschlagenheit, allgemeine Schwäche, Anorexie, Gewichtsverlust, erhöhte Temperaturen und Irritabilität oder Missmutigkeit vor (McCann et al. 2006).

Hautveränderungen

Bei der JDM ist das Vorliegen von typischen Hautveränderungen eine conditio sine qua non für die Diagnosestellung. Zudem erlaubt das typische Hautbild die Diagnosestellung per Blickdiagnose.
Hingegen sind Hautveränderungen bei anderen entzündlichen Myopathien, wie z. B. Polymyositis oder nekrotisierenden Myopathien, nicht vorhanden. Im Vordergrund steht eine charakteristische, symmetrische Dermatitis mit Rötung, livider Verfärbung und feinlamellärer Schuppung im Bereich der Streckseiten der Gelenke, besonders über den Metacarpophalangeal(MCP)- und proximalen Interphalangeal(PIP)-Gelenken (Gottron-Zeichen), häufig aber auch über den Streckseiten der Knie und Ellenbogen und den Innenknöcheln. Bei Vorliegen von Papeln und Hyperkeratose wird von Gottron-Papeln gesprochen (Abb. 2). Oft liegt auch eine periorbitale livide Verfärbung, gelegentlich mit periorbitalem Ödem, vor. Diese wird Heliotrop genannt nach der Pflanzengattung der Sonnenwenden (helios – Sonne, trépein – wenden), die eine typische violette Blütenfarbe hat. Eine Photosensitivität gegenüber Sonnenexposition ist häufig sehr ausgeprägt. Ein Raynaud-Phänomen tritt gelegentlich auf.
Das Vorliegen eines Anasarka weist in der Regel auf eine sehr schwere Vaskulopathie mit „Capillary Leak“ hin, oft verbunden mit einem therapierefraktären Verlauf. Genauso Ausdruck einer schwerwiegenden Vaskulopathie sind Hautulzerationen.
Hautulzerationen sind besonders assoziiert mit dem Auftreten einer potenziell lebensbedrohlichen intestinalen Vaskulopathie.
Darüber hinaus gibt es eher untypische Hauterscheinungen in Form von lividen, teilweise ödematösen Erythemen im Bereich des oberen Rumpfs/Dekolletés („Shawl“-Zeichen), des Rückens, des Gesäßes und an den Streckseiten der Extremitäten.

Kapillarveränderungen

Regelhaft bestehen ein periunguales Erythem und typische Kapillarveränderungen im Bereich der Nagelfalze aufgrund der Vaskulopathie. Eine einfache, orientierende Betrachtung der Nagelfalze kann im klinischen Alltag auch mittels 20-facher Vergrößerung per Ophthalmoskop oder per Otoskop erfolgen. Für eine dezidierte Untersuchung ist jedoch eine Kapillarmikroskopie notwendig. Die spezifischen Parameter, die hierbei betrachtet werden, sind u. a. die Kapillardichte, die Kapillargröße und das Vorhandensein von Blutungen oder Neovaskularisierung (Abb. 3). Bei Patienten mit JDM werden sehr häufig eine verminderte Kapillardichte, Riesenkapillaren und Neovaskularisierung beobachtet (Barth et al. 2018; Schmeling et al. 2011; Mercer et al. 2010; Ostrowski et al. 2010; Christen-Zaech et al. 2008; Smith et al. 2004; Dolezalova et al. 2003; Scheja et al. 1999; Silver und Maricq 1989).
Typische Kapillarveränderungen bei juveniler Dermatomyositis
  • Verminderte Kapillardichte (Kapillarverlust)
  • Riesenkapillaren (Durchmesser >50μm)
  • Dilatierte Kapillaren
  • Verzweigte oder buschige Kapillaren
  • Thrombosierung/Blutungen
Es zeigt sich, dass diese Parameter gut mit der Krankheitsaktivität korrelieren und somit auch zum Langzeitmonitoring geeignet sind.
Die genannten Kapillarveränderungen sind durchaus nicht begrenzt auf die Nagelfalze, sondern sind häufig auch im Bereich der Gingiva nahe den Zahnhälsen zu beobachten, so dass auch diese gründlich inspiziert werden sollten (Rider und Atkinson 2009; Ghali et al. 1999).

Muskelschwäche

Die Beteiligung der quergestreiften Skelettmuskulatur äußert sich vorrangig in einer Muskelschwäche, die typischerweise proximal, symmetrisch und langsam schleichend beginnt. Oft bestehen parallel Muskelschmerzen. Insbesondere die Halsbeuge-, Rumpf- und Gliedergürtelmuskulatur sind betroffen, während distale Muskelgruppen nicht oder nur wenig betroffen sind.
Cave: Ein wesentlicher Aspekt der Anamneseerhebung und der körperlichen Untersuchung ist daher, festzustellen, ob eine echte Muskelschwäche vorliegt, im Gegensatz zu einer „Schwäche“ im weiteren Sinne, die z. B. durch Schmerzen, eine Belastungsintoleranz oder vermehrte Ermüdbarkeit bedingt sein kann.
Die Muskelschwäche äußert sich klinisch in zunehmenden Schwierigkeiten oder gar Unvermögen, vom Boden oder Sitzen aufzustehen, sich aus dem Liegen aufzurichten oder sich umzudrehen, Treppen zu steigen oder Haare zu kämmen. Das Gowers-Phänomen ist in der Untersuchung oft positiv, d. h. die Patienten stützen sich beim Aufstehen mit den Händen auf den Oberschenkeln ab. Weitere typische Untersuchungsbefunde sind Schwierigkeiten bei der Kopfhebung in Rückenlage, der Durchführung von „Sit-Ups“ und tiefen Kniebeugen. Aufrechtes Gehen ist oft auch noch bei ausgeprägter Muskelschwäche möglich, wenn auch mit schleppendem Gangbild oder einem Duchenne-Hinken aufgrund einer Schwäche der Beckengürtelmuskulatur. Ist die bulbäre (Schlund)muskulatur betroffen, resultiert eine Dysphonie, eine schwache und hypernasale Stimme und oropharyngeale Dysphagie. Zudem kann sich auch eine Beteiligung der quergestreiften Skelettmuskulatur des oberen Ösophagusdrittels in einer Dysphagie äußern. Viel häufiger (ca. zwei Drittel der Fälle) ist röntgenologisch eine subklinische Störung der Ösophagusmotilität nachweisbar. Eine Schwäche der Atemmuskulatur kann vorliegen und in Zusammenschau mit einer Dysphagie zu Aspirationspneumonien führen.
Cave: Bei Patienten mit JDM sollte aktiv nach einer möglichen Schwäche der Schlund- und/oder Atemmuskulatur gesucht werden, da diese das Risiko für die Entwicklung einer Aspirationspneumonie deutlich erhöhen.
Eine Schwäche der Atemmuskulatur kann mit einer Messung der Peak Inspiratory Force (PIF) erfolgen.
Amyopathische Formen der JDM (auch bezeichnet als Dermatomyositis sine Myositis) werden gelegentlich beobachtet. Häufiger ist aber bei ansonsten normaler Muskelkraft das Vorliegen einer subtilen Myositis, die bei oft nur leicht erhöhten Muskelenzymen evtl. nur per MRT oder Muskelbiopsie klar nachzuweisen ist.

Gelenkbeteiligung

Eine echte begleitende Arthritis wird nicht selten beobachtet, ist aber meist gering ausgeprägt und nicht mit Gelenkschädigung verbunden (Tse et al. 2001).

Magendarmtrakt

Eine Vaskulopathie des Magendarmtrakts bei der JDM kann aufgrund des Risikos von Blutungen und Perforation lebensbedrohlich sein.
Cave: Persistierende oder zunehmende Bauchschmerzen bei Patienten mit JDM sind möglicherweise ein Zeichen für eine bedrohliche intestinale Vaskulopathie. In solchen Fällen sollten weitere Untersuchungen erfolgen, z. B. Untersuchungen auf okkultes Blut, Sonografie des Abdomens und/oder Schnittbildverfahren. Das Vorhandensein einer intestinalen Vaskulopathie wiederum ist eine Indikation für eine intensive Therapie der Erkrankung.
Klinische Hinweise auf eine Darmbeteiligung können zunehmende, starke Bauchschmerzen und Blutungen sein. Hinsichtlich der Bildgebung können Darmwandverdickungen, Pneumatosis intestinalis oder freie Luft im Abdomen hinweisend sein (Banker und Victor 1966). Das histopathologische Korrelat dieser Komplikationen besteht im Wesentlichen in einer ausgeprägten Endarteropathie mit Obstruktion der Gefäßlumina aufgrund einer ausgeprägten endothelialen Schwellung (Crowe et al. 1982).

Lunge

Bei etwa der Hälfte der Patienten mit JDM liegen bei Diagnosestellung Auffälligkeiten in der Lungenfunktionstestung vor, insbesondere Forced Expiratory Volume in 1 Sekunde (FEV1), Forced Vital Capacity (FVC) und die CO-Diffusionskapazität (DLCO) (Trapani et al. 2001). Selten wird jedoch eine regelrechte interstitielle Lungenerkrankung (ILD) im Sinne einer nichtspezifischen interstitiellen Pneumonie (NSIP) beobachtet, wobei Querschnittsdaten hierzu nicht vorliegen. Risikofaktoren sind bestimmte klinikoserologische Phänotypen, wie z. B. positive Antikörper gegen MDA5 oder Synthetasen (Kobayashi et al. 2015; Saketkoo et al. 2010).
Eine interstitielle Lungenerkrankung wird bei Patienten mit JDM selten beobachtet, jedoch besonders bei Vorliegen von bestimmten Myositis-spezifischen Antikörpern (MSA). Hierzu zählen u. a. Anti-MDA5 und Anti-Synthetase-Antikörper.
Hilfreich zur Feststellung einer Lungenbeteiligung können eine Bodyplethysmografie und Bestimmung der CO-Diffusionskapazität und eine hochauflösende Computertomografie des Thorax sein. Differenzialdiagnostisch muss von einer ILD oft eine Schwäche der Atemmuskulatur unterschieden werden; hierfür kann eine Messung der Maximum Inspiratory und Expiratory Pressure (MIP/MEP) sinnvoll sein (Saketkoo et al. 2010). In Verbindung mit ILD kann auch eine pulmonal-arterielle Hypertonie (PAH) beobachtet werden, ist aber mutmaßlich selten bei der JDM.
Exkurs: Lungenfunktionseinschränkung im Krankheitsverlauf
Auch im Langzeitverlauf wird bei Patienten mit JDM häufig eine Lungenbeteiligung bzw. Einschränkung der Lungenfunktion beobachtet. So berichten Sanner et al., dass in einer Kohorte von 59 Patienten mit JDM, die im Median knapp 17 Jahre nach Erkrankungsbeginn untersucht wurden, bei ca. 25 % eine verminderte Lungenkapazität (Total Lung Capacity [TLC]), bei 50 % eine verminderte DLCO, bei 37 % eine auffällige hochauflösende Thorax-Computertomografie (HRCT) und bei 14 % eine interstitielle Lungenerkrankung (Sanner et al. 2011). Mathiesen et al. hingegen berichteten, dass bei 42 Patienten 14 Jahre nach Krankheitsbeginn (Median) 8 % eine restriktive Ventilationsstörung aufwiesen (Mathiesen et al. 2014).
Barth et al. berichteten, dass eine verminderte Nagelfalzkapillardichte gut mit auffälliger Lungenfunktionsdiagnostik korreliert; dieses legt nahe, dass eine Vaskulopathie zumindest zum Teil auch die Lungenfunktion mitbeeinflusst (Barth et al. 2019).

Herzmuskel

Die kardiale Beteiligung bei der JDM verläuft häufig subklinisch. Zu den beobachteten Veränderungen zählen z. B. EKG-Auffälligkeiten (verlängerte QTc-Zeit) und echokardiografische Auffälligkeiten (Mitral-/Trikuspidalinsuffizienz, Pulmonalinsuffizienz) (Cantez et al. 2017). Während eine akute Myokarditis mit Herzinsuffizienz bei der JDM selten ist, spielen kardiale Erkrankungen im Langzeitverlauf der JDM durchaus eine wichtige Rolle. Hierzu gehören Veränderungen auf dem Boden einer (Peri-)Myokarditis, eine koronare Herzerkrankung auf dem Boden eines erhöhten kardiovaskulären Risikoprofils (z. B. Hypertonie, Dyslipidämie, lokale Inflammation/Vaskulopathie und systemische Inflammation) (Schwartz et al. 2016). Die Messung von herzspezifischen Enzymen kann hilfreich sein, eine Herzbeteiligung auszuschließen, eine Erhöhung von Troponin T ist aber nicht sonderlich spezifisch für das Vorliegen einer Myokarditis bei JDM (Hughes et al. 2015).
Cave: Die Bestimmung des herzspezifischen Enzyms Troponin T als Marker für eine mögliche myokardiale Beteiligung ist problematisch, weil auch regenerierende Skelettmuskelfasern „herzspezifisches“ Troponin T exprimieren können und Troponin somit häufig erhöht ist bei aktiver Dermatomyositis ohne Herzbeteiligung (Schwartz et al. 2016). Troponin I hingegen ist ein spezifischerer Marker für myokardiale Beteiligung bei Dermatomyositis.
Ein besonders ausgeprägtes kardiovaskuläres Risikoprofil liegt vor bei Patienten mit sekundärer generalisierter oder partieller Lipodystrophie.

Durch Schädigung bedingte Manifestationen (Spätfolgen)

Im Gegensatz zu Krankheitszeichen, die durch die entzündliche Aktivität bedingt sind, spiegelt eine Schädigung persistierende anatomische oder funktionelle Veränderungen als Folge der aktiven Erkrankung oder auch aufgrund von Medikamenten wider. Schädigung ist meistens irreversibel und kumulativ.

Kontrakturen, Muskelatrophie und Muskelschwäche

Muskelatrophie und fettige Degeneration der betroffenen Muskulatur können zu chronischer Muskelschwäche führen. Kontrakturen entwickeln sich als Konsequenz geschädigter und verkürzter Muskulatur oder von Kalzinosen im Bereich von Faszien oder Muskeln. In einer großen Kohorte hatte ca. ein Viertel der Patienten dauerhaft eine Muskelschwäche und Kontrakturen entwickelt (Rider et al. 2009).

Dystrophie Kalzifizierung/Kalzinosen

Die dystrophe Kalzifizierung, d. h. die ektope Ablagerung von Kalksalzen bei normalem Kalzium-Phosphat-Stoffwechsel, ist eine häufige Komplikation der JDM, die in zeitgenössischen Kohorten bei ca. 20–30 % der Patienten auftritt (Ravelli et al. 2010). Dystrophe Kalzifizierungen sind meist erst im Verlauf der Erkrankung zu beobachten, innerhalb von einigen Jahren nach Diagnosestellung. Kalzinosen können entweder in flüssiger oder in solider Form vorliegen, wobei flüssige Kalzinosen oft hochentzündlich imponieren (Abb. 4). Das Auftreten von Kalzinosen ist assoziiert mit längerdauernder, persistierend aktiver JDM, z. B. aufgrund später Diagnosestellung oder bei refraktärem Verlauf, mit frühem Beginn der Erkrankung und mit bestimmten Autoantikörper-Konstellationen, so z. B. mit positiven Anti-NXP2-Antikörpern oder negativen Myositis-spezifischen und -assoziierten Antikörpern (Rider et al. 2013; Bowyer et al. 1983; Tansley et al. 2014b; Saini et al. 2016).
Auch das Vorhandensein von magnetresonanztomografischen Auffälligkeiten im Subkutangewebe stellt ein erhöhtes Risiko für die Entwicklung von Kalzinosen dar (Park et al. 2000).
In Kohorten, bei denen intensive Therapieregime zur raschen Kontrolle der JDM verwendet wurden, wurden Kalzinosen seltener beobachtet (Kim et al. 2009).
Eine initiale, aggressive Therapie mit dem Ziel, die Entzündung rasch zu supprimieren, kann das Risiko einer Kalzinose minimieren.
Die Pathogenese der Kalzinosen bleibt letztlich unklar, aber lokale IFN-vermittelte Inflammation und Gewebehypoxie scheinen eine wichtige Rolle zu spielen. Verschiedene Formen sind:
  • Eine noduläre Calcinosis cutis, die häufigste Form, mit subkutan lokalisierten Knoten, insbesondere im Bereich der Extremitäten: Hier kommt es häufiger zu ausgeprägter lokaler Inflammation mit Rötung, Überwärmung und Druckschmerzen, gelegentlich auch zu Ulzerationen, dann auch zu bakterieller Superinfektion neigend.
  • Tumorartige Kalzinosen im Bereich der Muskulatur, die erheblich die Beweglichkeit einschränken.
  • Tiefe Kalzinosen entlang der Faszienebenen, häufig assoziiert mit Kontrakturen und ein Exoskelett, mit ausgeprägter diffuser Kalzifizierung der Hautschichten und Faszien, häufig resultierend in extremer Einschränkung der Beweglichkeit. Kalzinosen lassen sich aufgrund des Kalkgehalts gut radiografisch darstellen (Abb. 5).
Bakterielle Sekundärinfektionen können große pflegerische Probleme bereiten. Tiefe Verkalkungen haben eine geringere Regressionsrate und sind häufig mit massiver Behinderung der betroffenen Patienten verbunden.

Lipodystrophie

Eine sekundäre Lipodystrophie ist eine relativ häufige Komplikation bei JDM. Sie tritt bei über der Hälfte der Patienten in leichter Form auf, bei knapp 10 % der Patienten in schwerer Form (Verma et al. 2006). Die Risikofaktoren für eine schwerwiegende Lipodystrophie entsprechen denen, die für Kalzinosen zutreffen, d. h. besonders bei chronischem und schwerem Verlauf (Bingham et al. 2008). Zu beobachten sind verschiedene Formen:
  • Generalisierte Lipodystrophie, d. h. Verlust von subkutanem Fettgewebe in Gesicht, allen Extremitäten und im Rumpfbereich,
  • partielle Lipodystrophie, d. h. Verlust von subkutanem Fettgewebe im Bereich der Extremitäten, aber nicht im Gesicht, und
  • lokalisierte (fokale) Lipodystrophie, d. h. eine lokale Verminderung von subkutanem Fettgewebe mit Dellenbildung.
Während bei der lokalisierten Lipodystrophie meist keine metabolischen Veränderungen nachweisbar sind, tritt bei der generalisierten und der partiellen Lipodystrophie häufig ein schwerwiegendes metabolisches Syndrom auf, mit vermehrter viszeraler Fettablagerung (z. B. Abdomen, Perikard, Speicheldrüsen), Insulinresistenz, Acanthosis nigricans, Diabetes mellitus, Dyslipidämie, Hypoleptinämie und Steatosis hepatis auf (Huemer et al. 2001; Bingham et al. 2008) (Abb. 6). Diese Konstellation bedingt ein erhebliches kardiovaskuläres Risikoprofil, sodass neben einer Anpassung der Ernährung oft auch eine pharmakologische Therapie notwendig wird. Konventionelle Optionen beinhalten z. B. Omega-3-Fettsäuren, Metformin, Fibrate, Statine oder Thiazolidindione. In den USA ist seit 2014 eine rekombinante Leptin-Variante, Metreleptin, in der Behandlung von angeborener und erworbener generalisierter Lipodystrophie zugelassen, die bei vorliegender Hypoleptinämie diskutiert werden kann (Lebastchi et al. 2015; Oral et al. 2002).

Differenzialdiagnosen

Differenzialdiagnosen können aus verschiedenen Perspektiven entstehen (s. Übersicht) (Dourmishev et al. 2009). So kommen bei vorrangiger proximaler Muskelschwäche eine Vielzahl von neuromuskulären Erkrankungen infrage, insbesondere Muskeldystrophien und Myopathien. Besonders schwierig kann die Unterscheidung zwischen einer entzündlichen Myopathie ohne Hautbeteiligung (einer Polymyositis) und Muskeldystrophien sein, v. a. weil auch bei Patienten mit Muskeldystrophien entzündliche Muskelveränderungen vorliegen können (Schutz et al. 2017; McMillan und Michaud 2013; Xu et al. 2018).
Differenzialdiagnosen der juvenilen Dermatomyositis
Variable Muskelbeteiligung mit Exanthem:
Isolierte Muskelbeteiligung ohne Exanthem:
Exanthem ohne Muskelbeteiligung:
Exkurs: Polymyositis versus Muskeldystrophie
In einer Studie von 39 Patienten mit Polymyositis (PM) und von 9 Patienten mit Muskeldystrophie wurden verschiedene Merkmale identifiziert, die hilfreich in der Unterscheidung sind (Mamyrova et al. 2013). Hierzu zählen:
  • das Vorhandensein von MSA (54 % bei Polymyositis, 0 % bei Muskeldystrophie),
  • Muskelatrophie in der MRT (19 % gegenüber 83 %),
  • im EEG komplexe repetitive Entladungen (70 % gegenüber 22 %),
  • in der Muskelbiopsie diffuse Variation des Faserquerschnitts (53 % gegenüber 100 %), Faserhypertrophie (8 % gegenüber 44 %) und Fibrose (11 % gegenüber 56 %) und
  • fehlende Verbesserung unter immunsuppressiver Therapie (0 % gegenüber 33 %).
Bei vorrangiger Hautbeteiligung kommen verschiedene Hauterkrankungen infrage. Das klinische Bild einer JDM kann manchmal weitgehend imitiert werden durch andere Kollagenosen, wie SLE oder Mischkollagenosen, eine systemische juvenile idiopathische Arthritis (SJIA) oder Vaskulitiden und durch monogenetische Interferonopathien (Lee-Kirsch 2017).

Schweregrade

Mehrere Gruppen haben Kriterien entwickelt, die eine Einteilung der JDM anhand von klinischen Parametern in Schweregrade (schwerwiegend, mittelgradig, leicht) zum Zweck der Therapiesteuerung vorschlagen (Hinze et al. 2018a; Huber et al. 2012). So liegt eine schwere Ausprägung vor, wenn mindestens ein schwerwiegendes Kriterium vorliegt:
  • Alter bei Diagnosestellung <12 Monate
  • Notwendigkeit einer intensivmedizinischen Betreuung
  • Ausgeprägte Einschränkung der Mobilität und/oder Muskelkraft, z. B. Bettlägerigkeit, Childhood myositis assessment scale (CMAS) <15 oder Manual muscle testing von 8 Muskelgruppen (MMT8) <30
  • Relevante Lungenbeteiligung
  • Vaskulitis/Vaskulopathie mit Beteiligung innerer Organe (Magendarmtrakt, Nieren, Lungen oder ZNS)
  • Aspiration oder ausgeprägte Dysphagie
  • Ausgeprägte kutane Ulzeration
  • Ausgeprägte Kalzinosen
Gilt dies nicht, liegt ansonsten eine leichte oder mittelgradige Ausprägung vor – abhängig von der Bewertung durch den behandelnden Arzt.

Unterschiede zwischen der Dermatomyositis im Kindes- und Erwachsenenalter

Zwar entspricht die Erkrankung hinsichtlich ihrer Manifestationen und der Pathogenese größtenteils der Dermatomyositis des Erwachsenenalters, es gibt jedoch auch wichtige Unterschiede. Die beobachteten Altersgipfel der Erkrankungen – frühes Schulalter bei der JDM, Alter zwischen 40 und 50 Jahren bei Erwachsenen – legen nahe, dass es sich nicht um eine identische Erkrankung handelt, die über die verschiedenen Altersgruppen kontinuierlich verteilt ist, wie es z. B. beim SLE der Fall ist. Während die DM bei Erwachsenen in 30–40 % der Fälle ein paraneoplastisches Phänomen darstellt, am häufigsten im Rahmen von Zervix-, Lungen-, Ovarial-, Pankreas-, Blasen- oder Magendarm-Karzinomen oder Lymphomen (Stockton et al. 2001; Hill et al. 2001), ist dies bei Kindern eine extreme Rarität (Morris und Dare 2010). Während die JDM die häufigste chronisch entzündliche Myopathie des Kindesalters ist, sind im Erwachsenenalter andere entzündliche Myopathien (Polymyositis und Inclusion-Body-Myositis) häufiger (Meyer et al. 2015; Furst et al. 2012). Des Weiteren gibt es erhebliche Unterschiede in der Häufigkeit verschiedener MSA zwischen JDM und DM. So sind die häufigsten MSAs bei der JDM Anti-TIF-1γ- und Anti-NXP2-Antikörper, während bei der DM Anti-Synthetase-Antikörper, wie z. B. Anti-Jo-1-Antikörper, am häufigsten sind. Hinsichtlich der Spätfolgen treten Kalzinosen häufiger bei der JDM als bei der DM auf (Hoeltzel et al. 2014).

Klinikoserologische Phänotypen

Die Identifizierung verschiedener Myositis-spezifischer Antikörper (MSA) hat die Kategorisierung von Patienten erleichtert, da häufig eine Assoziation mit spezifischen klinischen Manifestationen und Verlaufsformen vorliegt (Tab. 1) (Pachman und Khojah 2018; Rider et al. 2013; Li und Tansley 2019; Tansley et al. 2017b).
Tab. 1
Klinikoserologische Assoziationen. (Nach: Mamyrova et al. 2018; Rider et al. 2013; Tansley et al. 2014a)
Zielantigen
TIF-1γ
NXP2
tRNA-Synthetasen (z. B. Jo-1, OJ, EJ, PL-7, PL-12, KS, Zo, Ha)
MDA5
Mi-2
HMG-CoA-Reductase
SRP
Häufigkeit
18–35 %
15–22 %
5–8 %
6 %
3–4 %
1 %
2 %
Klassisches Exanthem
+++
+++
++
+++
+++
(+)
–
Vaskulopathie
+++
+++
++
++
++
(+)
++
Photosensitivität
++
++
(+)
++
++
–
–
Mechanikerhände
(+)
(+)
+
N/A
–
–
–
Muskelschwäche
+++
+++
+++
++
+++
 
+++
Amyopathischer Verlauf
+
–
–
+
–
–
–
Nekrotisierende Myopathie
–
–
–
–
–
+++
+++
Arthritis
+
+
++
+++
+
–
++
Kontrakturen
++
++
+
N/A
++
N/A
++
Kalzinosen
+
+
(+)
(+)
+
–
–
Interstitielle Lungenerkrankung
(+)
(+)
++
++
–
–
–
Weitere Besonderheiten
   
Deutlich häufiger bei Asiaten
Sehr gutes Ansprechen auf die Therapie
Selten JDM-Phänotyp
Selten JDM-Phänotyp
+++: ≥75 % der Patienten; ++: ≥50 % und <75 % der Patienten; +: ≥25 % und <50 % der Patienten; (+): <25 % der Patienten; –: nicht berichtet; N/A: Daten nicht verfügbar

Anti-transcriptional intermediary factor 1γ-Antikörper

Anti-transcriptional intermediary factor 1γ-Antikörper (Anti-TIF-1γ-Antikörper), auch bekannt als Anti-p155/140-Antikörper, werden bei 18–32 % der Patienten mit JDM beobachtet (Pachman und Khojah 2018; Rider et al. 2013; Tansley et al. 2017b). Im Vergleich zum Vorkommen bei anderen MSAs, treten bei Vorliegen dieses Antikörpers in der akuten Phase besonders häufig ausgeprägte Exantheme, Vaskulopathie und Photosensitivität und im Verlauf eine Lipodystrophie auf. Die Verlaufsform ist häufiger chronisch oder polyzyklisch.

Anti-NXP2-Antikörper

Anti-NXP2-Antikörper, auch bekannt als Anti-p140- oder Anti-MJ-Antikörper, liegen bei 15–22 % der Patienten mit JDM vor. Bei Vorliegen dieses Antikörpers treten häufiger eine ausgeprägte Muskelschwäche, Kontrakturen und Kalzinosen auf (Tansley et al. 2014b). Häufig ist der funktionelle Status im Verlauf deutlich beeinträchtigt (Rider et al. 2013).

Anti-MDA5-Antikörper

Die Häufigkeit von Anti-MDA5-Antikörpern ist in verschiedenen Populationen sehr unterschiedlich; so ist der Antikörper in westlichen Ländern relativ selten (z. B. 6 % in einer britischen Kohorte), in Südostasien relativ häufig (z. B. 33 % in einer japanischen Kohorte) (Kobayashi et al. 2015; Tansley et al. 2017b). Es besteht ein sehr starker Zusammenhang mit dem Auftreten einer interstitiellen Lungenerkrankung, die unter Umständen rasch progredient und akut lebensbedrohlich sein kann (Kobayashi et al. 2011, 2015). Patienten mit Anti-MDA5-Antikörper-assoziierter JDM haben häufig eine chronische Arthritis und eine sehr milde Muskelbeteiligung und gelegentlich auch keine Muskelbeteiligung (amyopathische Verlaufsform) (Tansley et al. 2014a, 2017b).

Anti-Mi-2

Patienten mit Anti-Mi-2-Antikörper-assoziierter JDM haben oft eine sehr klassische Haut- und Muskelbeteiligung bei geringem Risiko für eine innere Organbeteiligung. Obgleich bei Erstmanifestation oft eine sehr ausgeprägte Muskelschwäche besteht und auch histologische Veränderungen sehr schwer ausgeprägt sind, sind Therapieansprechen und Langzeitansprechen in der Regel gut (Tansley et al. 2017b; Yasin et al. 2019).
Das Vorliegen von Anti-Mi-2-Antikörpern ist ein günstiger prognostischer Faktor.

Anti-HMG-CoA-Reduktase

Anti-3-Hydroxy-3-Methylglutaryl-Coenzym-A-Reduktase (HMGCR)-Antikörper, erst in den letzten Jahren beschrieben, sind verknüpft mit dem Auftreten einer therapierefraktären nekrotisierenden Myopathie, oft ohne typische kutane Stigmata einer JDM, etwa 1 % der pädiatrischen Patienten mit einer entzündlichen Myopathie betreffend (Kishi et al. 2017; Liang et al. 2017; Tansley et al. 2017a; Tiniakou et al. 2017). Gelegentlich kann das klinische Bild dem einer Muskeldystrophie ähneln. Es ist zu beachten, dass Anti-HMGCR-Antikörper nicht mit den gängigen Immunoblots detektiert werden und daher separat angefordert werden müssen (Stand März 2020).

Labordiagnostik

Muskelenzyme

Bei den sogenannten Muskelenzymen handelt es sich um intrazelluläre Enzyme, die von Skelettmuskelfasern bei Schädigung freigesetzt werden können. Hierzu zählen u. a. die Creatinkinase (CK), die Laktatdehydrogenase (LDH), die Aspartataminotransferase (AST), die Aldolase und sehr eingeschränkt (weil vorrangig von Hepatozyten freigesetzt) die Alaninaminotransferase (ALT). Es ist zu beachten, dass sowohl die Sensitivität als auch die Spezifität dieser Parameter eingeschränkt ist. So sind hinsichtlich der Sensitivität z. B. die Muskelenzyme bei Kindern mit geringer Muskelmasse und schon längerem Krankheitsverlauf nicht immer erhöht. So hatte beispielsweise in einer Kohorte von 126 unbehandelten Kindern mit JDM ein relevanter Anteil bei Diagnosestellung normwertige Muskelenzyme (CK 26 %, LDH13 %, Aldolase 17 %, AST 17 %) (Pachman et al. 2006). Andererseits können Muskelenzyme aus verschiedenen Gründen erhöht sein. Hierzu zählen benigne Ursachen, wie z. B. eine vorübergehende Erhöhung nach starker sportlicher Belastung, Makro-CKämie oder andere Erkrankungen, wie. virale Myositiden, Muskeldystrophien oder metabolische Myopathien. Muskelenzyme, die nach starker sportlicher Belastung freigesetzt werden, normalisieren sich meistens innerhalb von 72 h (Tiidus und Ianuzzo 1983). Bei isolierter Erhöhung eines einzelnen Muskelenzyms kann eine Enzym-Elektrophorese sinnvoll sein, um Makroenzyme auszuschließen (Galarraga et al. 2003). Des Weiteren können „Muskelenzyme“ auch von anderen Geweben freigesetzt werden, z. B. die CK von Herzmuskulatur oder Gehirn, die LDH und AST von Blutzellen (z. B. Hämolyse) oder Hepatozyten, die ALT und Aldolase vorrangig von Hepatozyten. Die Muskelenzyme unterscheiden sich teilweise deutlich im Ausmaß einer möglichen Erhöhung. So ist es nicht ungewöhnlich, dass im Rahmen einer Myositis die CK um das 20-Fache des oberen Normwerts oder stärker erhöht ist, während die übrigen Enzyme meistens deutlich geringer erhöht sind. Zusätzlich existieren Unterschiede in der Halbwertzeit von freigesetzten Enzymen, die einen Einfluss auf das beobachtete Muster der Laborveränderungen haben.
Aus diesen Gründen ist es sinnvoll, bei Patienten mit vermuteter entzündlicher Myopathie möglichst alle der genannten Muskelenzyme zu bestimmen. Einschränkend ist jedoch hinzuzufügen, dass viele kommerzielle Labore in Deutschland eine Aldolase-Messung nicht mehr anbieten.

Entzündungsmarker

Akut-Phase-Marker

Konventionelle Entzündungsmarker, die eine Akut-Phase-Reaktion widerspiegeln, wie z. B. C-reaktives Protein (CRP) oder Blutsenkungsgeschwindigkeit (BSG) sind in der Regel selbst bei aktiver JDM nicht erhöht und daher nicht aussagekräftig (Haas et al. 1982). Der Grund hierfür liegt darin, dass bei der JDM keine klassische Akut-Phase-Reaktion stattfindet, sondern andere Entzündungsmechanismen ablaufen (Abschn. 5.1).

Marker der Interferon-Aktivierung

Neopterin, eine Pteridinverbindung und ein Abbauprodukt von Guanosintriphosphat, wird von IFN-γ-aktivierten Makrophagen und dendritischen Zellen sezerniert (Fuchs et al. 1992). Mehrere Autoren konnten nachweisen, dass sowohl Serum- als auch Urin-Neopterin-Spiegel gut mit dem Ausmaß entzündlicher Aktivität bei der JDM korrelieren (Rider et al. 2002; De Benedetti et al. 1993).
Derzeit nur experimentell verfügbar, aber vielversprechend, sind andere Marker der Interferon-Aktivierung. Die Messung von Typ-I-Interferon-Protein selbst ist problematisch, da diese in der Regel nur in sehr geringer Serumkonzentration vorhanden sind (im Femtogramm/ml-Bereich), unterhalb des durch Enzyme-linked immunosorbent Assays (ELISA) abgedeckten Bereichs (Rodero et al. 2017). Hingegen bietet die Messung von Genexpressions-Signaturen, d. h. die Messung der Expression verschiedener Typ-I-IFN-stimulierter Gene, im peripheren Blut ein robustes Testverfahren für die Detektion einer Typ-I-IFN-Aktivierung (Rice et al. 2017; Baechler et al. 2011). Derartige Signaturen werden mittlerweile auch regelmäßig in klinischen Studien als Surrogatmarker für die IFN-Aktivierung verwendet (Morand et al. 2020).

Marker der T-Zell-Aktivierung

In der klinischen Routine mittlerweile breit verfügbar ist die Messung von löslichem Interleukin-2-Rezeptor, auch bekannt als lösliches CD25. Gemessen wird die α-Kette des IL-2-Rezeptors, die aktivierungsabhängig vorrangig von Lymphozyten abgegeben wird („Shedding“) (Rubin und Nelson 1990). In kleineren Kohorten konnte gezeigt werden, dass dieser Marker gut mit Entzündungsaktivität bei der JDM und der DM korreliert (Tournadre et al. 2014; Kobayashi et al. 2001).

Marker der Endothelaktivierung

Von Willebrand Faktor (vWF)-Antigen, auch bekannt als Faktor-VIII-assoziiertes Antigen, ist ein Gerinnungsfaktor, der von Endothelzellen produziert wird. Dieser Wert ist häufig erhöht bei Patienten mit aktiver JDM, mutmaßlich als Ausdruck der damit verbundenen Endothelaktivierung (Guzman et al. 1994; Bloom et al. 1995). Sofern der von Willebrand-Faktor initial erhöht ist, ist er ein geeigneter Parameter zur Beurteilung der Krankheitsaktivität im Verlauf.

Apparative oder invasive Diagnostik

Kapillarmikroskopie

Die formale Nagelfalz-Kapillarmikroskopie ist eine preiswerte und nichtinvasive Methode, die Kapillaren in vivo direkt zu beobachten und zu bewerten (Bertolazzi et al. 2017). Die Kapillarmikroskopie spielt eine essenzielle Rolle in der Beurteilung von Patienten mit Raynaud-Phänomen und systemischer Sklerose und ist auch bei der juvenilen Dermatomyositis von großem Nutzen. Die Untersuchung wird in der Regel mit einem Mikroskop mit der Möglichkeit der Foto- oder Videodokumentation oder mit mittlerweile verfügbaren speziellen Videokapillaroskopen durchgeführt. Die beobachteten Veränderungen werden im Detail beschrieben in Abschn. 6.1.3 und sind von Nutzen sowohl im Rahmen der Diagnosestellung als auch für die Beurteilung des Krankheitsverlaufs.

Magnetresonanztomografie

Unter den bildgebenden Verfahren hat die MRT die größte Bedeutung. Sie ist in der Lage das Ausmaß der Veränderungen und die charakteristische fokale Verteilung der Muskelentzündung zu objektivieren. Zum Nachweis einer aktiven Myositis sind T2-gewichtete Aufnahmen mit Fettsuppression oder die Technik der Short-Time-Inversion-Recovery-Sequenz (STIR) bzw. äquivalente Sequenzen am besten geeignet (Gardner-Medwin et al. 2009; Hernandez et al. 1993). Muskelödem und entzündliche Veränderungen stellen sich in diesen Sequenzen mit hyperintensem Signal dar, während T1-gewichtete Aufnahmen ein unauffälliges Signalmuster zeigen. T2- und STIR-hyperintense Veränderungen der Muskulatur sind hochsensitiv für die Detektion einer aktiven Myositis (Abb. 7).
Anhand der Veränderungen im MRT kann eine günstige Stelle für eine ggf. erforderliche Muskelbiopsie festgelegt werden. Heutzutage wird die MRT-Untersuchung bei vermuteter JDM häufig als Ganzkörper-Untersuchung mit transversalen Schnittebenen durchgeführt, wodurch eine hohe Sensitivität erreicht wird (Malattia et al. 2014; Hernandez et al. 1993; McCann et al. 2006; Castro et al. 2014). Die MRT hat in der klinischen Praxis invasivere Diagnostik wie EMG oder Muskelbiopsie zum großen Teil ersetzt (Hinze et al. 2018b). Des Weiteren erlaubt die MRT-Diagnostik auch die Identifizierung von unabhängigen prognostischen Faktoren; so sind subkutane STIR- oder T2-hyperintense Veränderungen bei Diagnosestellung mit einem chronischen Krankheitsverlauf und der späteren Entwicklung von Kalzinosen assoziiert (Kimball et al. 2000; Ladd et al. 2011; Sakurai et al. 2019). Auch im weiteren Krankheitsverlauf hat die MRT-Diagnostik einen hohen Stellenwert. So stellt das MRT ein sehr sensitives Verfahren für die frühe Detektion von Rezidiven einer aktiven Myositis dar (Abdul-Aziz et al. 2017). Es gibt Vorschläge, die MRT-Befundung mittels Scoring-Systemen zu standardisieren, um eine bessere Vergleichbarkeit der Befunde zu erreichen (Thyoka et al. 2018).

Muskel- und Hautbiopsie

Die Muskelbiopsie spielte ursprünglich eine zentrale Rolle in der Bestätigung der Diagnose einer Dermatomyositis (Bohan und Peter 1975). Eine Muskelbiopsie ist immer dann besonders sinnvoll, wenn die klinischen Befunde einschließlich Laboruntersuchungen und MRT nicht eindeutig sind. Zur Biopsie sollten Muskeln gewählt werden, die klinisch auffällig, aber nicht atroph sind und/oder im MRT Veränderungen zeigen (meist M. quadriceps oder M. deltoideus). Die Muskelbiopsie kann prinzipiell als offene oder als perkutane Stanzbiopsie durchgeführt werden. Wegen des inhomogenen Befalls wird meist die offene Biopsie bevorzugt, auch wenn diese einen invasiveren Eingriff darstellt. Nach einem EMG sollte jedoch innerhalb von 6 Wochen im betroffenen Muskel keine Biopsie erfolgen.
Beim Vollbild einer JDM liegen u. a. Muskelfasernekrosen, Phagozytose, basophile Regeneration, zentrale Nuclei, perifaszikuläre Muskelfaseratrophie und perivaskuläre und perimysiale entzündliche Infiltrate von B-Lymphozyten und CD4-positiven T-Zellen vor (Abb. 8). Subtilere Zeichen sind MHC-Klasse-I-Überexpression und eine Schwellung der Endothelzellen. In der fakultativen Elektronenmikroskopie können zusätzlich intrazelluläre Einschlüsse nachgewiesen werden (Papa et al. 2016). Des Weiteren lässt sich in der betroffenen Muskulatur die vermehrte Expression von Typ I-IFN-stimulierten Proteinen nachweisen (Abb. 9) (Baechler et al. 2011).
Zusätzlich zu diagnostischen Zwecken kann die histopathologische Untersuchung auch wichtige prognostische Faktoren erheben. Die folgenden Parameter sind assoziiert mit einem chronischen Verlauf der JDM: ausgedehnte myopathische Veränderungen, zentrale Kerne ohne Basophilie, schwere arteriopathische Veränderungen, Kapillarverlust und endomysiale Fibrose (Miles et al. 2007).
Ein standardisiertes Bewertungssystem der Muskelbiopsien bei juveniler Dermatomyositis könnte für prospektive Studien hilfreich sein (Deakin et al. 2016).
Hautbiopsien werden gelegentlich im Rahmen der Diagnosestellung durchgeführt, insbesondere bei atypischer Verteilung der Hautläsionen. Die hierbei erhobenen Befunde können z. B. eine Interface-Dermatitis beinhalten, d. h. eine Entzündung im Bereich der dermo-epidermalen Grenzzone mit Infiltration durch Entzündungszellen und Degeneration basaler Keratinozyten (Janis und Winkelmann 1968). Diese Befunde sind jedoch nicht spezifisch für die JDM, sondern werden z. B. auch bei anderen Kollagenosen beobachtet, z. B. bei systemischen Lupus erythematodes (SLE) oder Medikamentenreaktionen.

Elektromyografie

Die EMG-Diagnostik ist aufgrund der damit verbundenen Schmerzhaftigkeit und der breiten Verfügbarkeit anderer diagnostischer Methoden weitgehend verlassen worden (Hinze et al. 2018b).

Kardiale Diagnostik

Die routinemäßige Durchführung eines EKG und einer Echokardiografie ist sinnvoll, da bereits bei Diagnosestellung häufig Auffälligkeiten vorliegen (Cantez et al. 2017).

Lungenfunktionsdiagnostik und Bildgebung

Auch die routinemäßige Durchführung einer Lungenfunktionsuntersuchung bei JDM ist sinnvoll, weil zum einen nichtinvasiv und zum anderen häufig Auffälligkeiten bestehen (Trapani et al. 2001; Pouessel et al. 2013). So können Parameter erhoben werden, die die Atemmuskelkraft darstellen können (PIF, PEF), das Ausmaß einer restriktiven Ventilationsstörung in der Bodyplethysmografie (Vitalkapazität) und Auffälligkeiten im Gasaustausch (CO-Diffusionskapazität). Sollten hier gravierende Auffälligkeiten bestehen, die sich möglicherweise nicht nur auf das Vorliegen einer Schwäche der Atemmuskulatur zurückführen lassen, oder andere Risikofaktoren für das Vorliegen einer interstitiellen Lungenerkrankung (ILD) nachweisbar sein, wie bestimmte MSA (z. B. Anti-MDA5- oder Anti-Synthetase-Antikörper), sollte eine Bildgebung durchgeführt werden. Um das Vorliegen einer ILD sicher zu belegen oder auszuschließen, bietet sich eine hochauflösende CT-Untersuchung des Thorax an (Pouessel et al. 2013).

Untersuchungen des Schluckvorgangs

Besonders bei Vorliegen von klinischen Zeichen für eine bulbäre Muskelschwäche, wie Dysphonie, hypernasale Stimme, offensichtlicher oropharyngealer Dysphagie, sollte eine formale Untersuchung des Schluckvorgangs durch einen geschulten Logopäden und ggf. eine Flexible Endoscopic Evaluation of Swallowing-Untersuchung (FEES) mittels endonasaler Endoskopie erfolgen. Manche Autoren propagieren, dass jeder Patient mit JDM eine formale Evaluation des Schluckvorgangs durchlaufen sollte, da häufig – auch bei fehlenden Beschwerden – eine Störung des Schluckvorgangs vorliegt (McCann et al. 2007).

Diagnosestellung und Klassifizierung

Bohan und Peter-Kriterien

Es existieren keine diagnostischen Kriterien für die JDM im engeren Sinne. Die nach wie vor häufig angewendeten Kriterien von Bohan und Peter aus dem Jahr 1975 erfüllen nach expliziter Darstellung durch die Autoren selbst die Rolle von Klassifikationskriterien und sind nicht als diagnostische Kriterien gedacht (Bohan und Peter 1975). Nichtsdestotrotz sind die Kriterien für den klinischen Gebrauch äußerst nützlich und nach wie vor in weitem Gebrauch (Tab. 2).
Tab. 2
Klassifikationskriterien für entzündliche Myopathien: Bohan-Peter-Kriterien (1975) im Vergleich mit den EULAR-ACR-Kriterien (2017)
Bohan-Peter-Kriterien (Bohan und Peter 1975)
EULAR/ACR-Kriterien/-Parameter (Lundberg et al. 2017)
Progrediente, symmetrische Schwäche der Gliedergürtel-Muskeln und der Halsbeuger
Muskelbioptisch Nachweis von Nekrosen von Typ-I- und Typ-II-Fasern, Phagozytose, basophile Regeneration, große vesikuläre, im Sarkolemm gelegene Zellkerne und prominente Nucleoli, perifaszikuläre Atrophie, variable Fasergröße und ein entzündliches Infiltrat, oft perivaskulär
Erhöhte Muskelenzyme im Serum, insbesondere CK, Aldolase, AST, ALT und/oder LDH
EMG-Triade mit (1) kurzen, kleinen polyphasischen Motoreinheiten, (2) Fibrilllationen, positiven „Sharp Waves“ und insertionaler Irritabilität und (3) bizarren, hochfrequenten, wiederholten Entladungen
Charakteristische Hauterscheinungen mit livider Verfärbung der Augenlider (Heliotrop) und periorbitales Ödem, eine schuppende, erythematöse Dermatitis über den Handrücken (insbesondere MCP- und PIP-Gelenke, d. h. Gottron-Zeichen) und Beteiligung von Knien, Ellenbogen, Innenknöcheln, sowie Gesicht, Hals und Oberkörper
Alter bei Erstmanifestation (0–17 Jahre, 18–39 Jahre, 40 Jahre oder älter)
Objektivierbare, symmetrische (meist zunehmende) Schwäche der proximalen oberen Extremitäten
Objektivierbare, symmetrische (meist zunehmende) Schwäche der proximalen unteren Extremitäten
Halsbeuger relativ schwächer als -strecker
Proximale Beinmuskeln relativ schwächer als distale Muskeln
Heliotrop
Gottron-Papeln (tastbar)
Gottron-Zeichen (nicht tastbar)
Dysphagie oder ösophageale Dysmotilität
Anti-Jo-1 (anti-Histidyl-tRNA synthetase) Autoantikörper-positiv
Erhöhte CK-, LDH-, GOT-, oder GPT-Serumspiegel
Endomysiale Infiltration durch mononukleäre Zellen, die Muskelfasern umgeben, aber nicht infiltrieren
Perimysiale und/oder perivaskuläre Infiltration durch mononukleäre Zellen
Perifaszikuläre Atrophie
„Rimmed vacuoles“
Bewertung
Definitive/wahrscheinliche/mögliche Dermatomyositis: Charakteristische Hauterscheinungen plus ≥3/2/1 andere Kriterien
Komplex berechneter Score und Wahrscheinlichkeit für das Vorliegen einer entzündlichen Myopathie aufgrund unterschiedlicher Wichtung der Parameter (Wahrscheinlichkeit ≥90 %: definitiv entzündliche Myopathie; ≥55 %/<90 %: wahrscheinliche entzündliche Myopathie; ≥50 %/<55 %: mögliche entzündliche Myopathie; <50 %: keine entzündliche Myopathie)
ACR: American College of Rheumatology; CK: Creatinkinase; EMG: electromyography; EULAR: European League Against Rheumatism; AST: Aspartataminotransferase; ALT: Alaninaminotransferase; LDH: Laktatdehydrogenase; MCP: Metacarpophalangeal; PIP: proximale Interphalangeal

„Modifiziertes“ Bohan und Peter-Kriterium MRT

Wie in den vorherigen Abschnitten diskutiert, werden EMG-Untersuchungen und Muskelbiopsien nicht mehr häufig durchgeführt, da die Diagnose auch mit anderen Untersuchungen gesichert werden kann. Insbesondere das Vorhandensein von typischen MRT-Befunden wird von Experten als ausreichender Nachweis für das Vorliegen entzündlicher Muskelveränderungen erachtet, sodass hierdurch die Durchführung einer EMG oder einer Muskelbiopsie „ersetzt“ wird (Hinze et al. 2018a, b). Der MRT-Befund fungiert dann als Bohan und Peter-äquivalentes Kriterium.

2017 EULAR/ACR-Klassifikationskriterien

In einem aufwendigen Projekt haben Lundberg et al. neue Klassifikationskriterien für Kinder und Erwachsene mit entzündlichen Myopathien (inkl. JDM) entwickelt, insbesondere um eine bessere Differenzierung von imitierenden Erkrankungen, wie z. B. Muskeldystrophien, zu erreichen (Lundberg et al. 2017). Mittels eines komplex ermittelten Scores und einer sich daraus ergebenden berechneten Wahrscheinlichkeit lässt sich, analog zu den Bohan und Peter-Kriterien, eine Erkrankung als definitive, wahrscheinliche oder mögliche entzündliche Myopathie klassifizieren, bzw. diese ausschließen. Ein Online-Rechner steht zur Verfügung (http://www.imm.ki.se/biostatistics/calculators/iim/). Ob das neue Klassifikationssystem für die Anwendung in der Kinderrheumatologie einen Vorteil gegenüber den bisher verwendeten Bohan und Peter-Kriterien erbringt, ist unklar, zumal hier mittlerweile weit verbreitete diagnostische Verfahren, wie MRT, Kapillarmikroskopie oder MSA keinen Eingang finden.

Therapie

Überblick

Wichtige Säulen der Therapie sind medikamentöse Therapien, spezielle Verhaltensmaßgaben, rehabilitative Ansätze mit Physiotherapie, Ergotherapie und sportlicher Aktivität sowie psychosoziale Unterstützung der betroffenen Kinder und Jugendlichen und ihrer Familien. Die Behandlung der JDM sollte daher von einem mit dieser Erkrankung erfahrenen Kinderrheumatologen oder Neuropädiater gesteuert werden und in einem multiprofessionellen Team erfolgen, d. h. gemeinsam mit Kinderärzten vor Ort und ggf. Subspezialisten, Psycho- und Ergotherapeuten und Sozialarbeitern. Es mangelt bei der Bewertung der verschiedenen pharmakologischen Therapieoptionen an kontrollierten klinischen Studien, sodass Therapieempfehlungen in großem Maße auf Expertenkonsens beruhen. Als weitere Erschwernis kommt hinzu, dass es keine spezifisch für die JDM zugelassenen Therapieoptionen gibt und sich die verfügbaren Optionen im Off-label-Bereich befinden. Eine gute Richtschnur für die Behandlung bieten Konsensustherapiepläne, -empfehlungen oder -strategien (Bellutti Enders et al. 2017; Hinze et al. 2018a; Huber et al. 2012).

Strategien

Treat-to-target

Hinsichtlich der allgemeinen Therapiestrategie gab es in den letzten Jahren ein Umdenken. Während in der Vergangenheit oft fixe Therapieprotokolle mit bestimmten Medikamenten oder Step-up-Therapien angewendet wurden (Robinson und Reed 2011; Dressler und Huppertz 2006), gewinnt in der Rheumatologie und Kinderrheumatologie bei verschiedenen Erkrankungen eine Treat-to-target-Strategie (T2T-Strategie) an Bedeutung (Hinze et al. 2015; Smolen 2019). Bei dieser Strategie werden anzustrebende Ziele (targets) formuliert, die im Laufe der Behandlung erreicht werden sollen. T2T geht Hand in Hand mit einem „Tight control“-Konzept, d. h. Patienten werden engmaschig überwacht. Die Therapie wird anhand des Erreichens oder Nichterreichens der formulierten Ziele ggf. angepasst (Abb. 10) (Solomon et al. 2014). Für ein T2T-Konzept ist es eine wichtige Grundvoraussetzung, dass die Erkrankung „messbar“ ist. Zudem ist es wichtig, dass nicht nur ein endgültiges Ziel, z. B. Remission, formuliert wird, sondern auch adäquate Zwischenziele. Dieses ist insbesondere bei langwierig verlaufenden Erkrankungen essenziell, da ein endgültiges Ziel häufig erst spät oder selten erreicht werden kann und schon früher im Verlauf Anpassungen der Therapie sinnvoll sind. Für das Erreichen dieser Ziele hat sich ein ausgedehntes pharmakologisches Armamentarium entwickelt, das in der Folge diskutiert wird.

Remissionsinduktion und -aufrechterhaltung

Verknüpft mit dem T2T-Konzept wird bei der JDM, wie auch bei anderen schwerwiegenden rheumatischen Erkrankungen (z. B. Lupusnephritis oder ANCA-assoziierte Vaskulitis) ein Konzept verfolgt, bei der die initiale Therapie zum Zweck der Remissionsinduktion sehr intensiv ist und nach Erreichen einer Remission in der Intensität verringert wird. Die konsensbasierte Therapie der JDM wird in Abb. 11 dargestellt.

Pharmakologisches Armamentarium

Immunmodulatorische Therapien

Glucocorticoide
Glucocorticoide spielen seit ihrer Einführung in die Behandlung der JDM eine zentrale Rolle (Miller et al. 1983; Sullivan et al. 1972; Rose 1974). Allein durch ihre Einführung veränderte sich die Prognose der JDM von einer häufig tödlichen Erkrankung zu einer kontrollierbaren, chronisch verlaufenden Erkrankung. Dieser Effekt kann gemäß der Kriterien des Oxford Centre of Evidence-Based Medicine als Level-1c-Evidenz bewertet werden („all or none-Effekt“) (Phillips et al. 2009).
Bei allen Patienten mit mindestens mittelgradiger Ausprägung einer JDM ist nach Expertenkonsens eine hochdosierte Glucocorticoid-Therapie indiziert (Dressler und Huppertz 2006; Feldman et al. 2008; Hinze et al. 2018b; Huber et al. 2010, 2012; Robinson und Reed 2011). Hierfür wird international in der Regel eine „konventionelle“ hochdosierte Glucocorticoid-Therapie mit Prednison oder Prednisolon in einer Dosis von 2 mg/kg Körpergewicht/Tag Prednison-Äquivalent mit langsamem Ausschleichen angewendet, oft in Kombination mit einer initialen 3-tägigen intravenösen (i.v.) Methylprednisolon-Puls-Therapie (IVMP-Therapie) (Huber et al. 2010, 2012). In Deutschland wird zudem häufig eine fortlaufende intermittierende IVMP-Therapie für bis zu 24 Monate angewendet, in Verbindung mit niedrigdosierten täglichen oralen Glucocorticoiden, in der Vorstellung, dass sich hierdurch Glucocorticoid-Nebenwirkungen reduzieren lassen (Dressler und Huppertz 2006). Die Anwendung einer IVMP-Therapie macht aufgrund des akuten Nebenwirkungspotenzials eine Überwachung notwendig.
Praktisches Vorgehen bei i.v. Methylprednisolon-Puls-Therapie (IVPM-Therapie)
  • Methylprednisolon 20–30 mg/kg Körpergewicht (max. 1000 mg) in 5 %iger Glukoselösung oder 0,9 %iger NaCl-Lösung mischen (z. B. 50–100 ml Volumen)
  • Infusion auf keinen Fall in <30 min (Risiko von akuter arterieller Hypotonie oder Arrhythmien), übliche Infusionsdauer 60 min
  • Überwachung der IVMP-Therapie:
    • Ideal: Monitorkontrolle
    • Ansonsten: Temperatur, Puls, Atemfrequenz, Blutdruck vor Infusion, Kontrolle von Puls und Blutdruck alle 15 min während der Infusion
  • Reduktion der Infusionsgeschwindigkeit bei signifikanten Blutdruck- oder Pulsveränderungen
  • Typische Nebenwirkungen: Hyper- oder Hypotension, Tachykardie, Flush, Schwitzen, Elektrolytverschiebungen (Hypokaliämie), Sehstörungen, metallischer Geschmack im Mund (Tipp: Kaugummi kauen oder Bonbon lutschen)
Zwar gab es mehrere Studien zum Vergleich zwischen diesen verschiedenen Therapieschemata, die jedoch ausschließlich in Abstract-Form publiziert wurden (Huppertz et al. 1998; Pachman et al. 1994), sodass es nach wie vor unklar ist, ob das eine oder das andere Glucocorticoid-Schema überlegen ist. Es existiert unter Kinderrheumatologen in Deutschland ein Konsens, dass sowohl die Anwendung einer konventionellen Glucocorticoid-Therapie als auch einer IVMP-Therapie angemessen ist (Hinze et al. 2018a, b).
Im Rahmen der PROKIND-Initiative (PROjekte zur Klassifikation, Überwachung und Therapie in der KINDerrheumatologie) der Gesellschaft für Kinder- und Jugendrheumatologie wurden Rahmenbedingungen für eine Glucocorticoid-Therapie; entwickelt (s. Übersicht) (Hinze et al. 2018a).
Rahmenbedingungen für die Glucocorticoid-Therapie bei juveniler Dermatomyositis
Initiale Glucocorticoid-Therapieoptionen:
  • Hochdosierte orale Glucocorticoid-Therapie ± initiale IVMP-Therapie für 3 Tage:
    • Prednison-Äquivalent 2 mg/kg Körpergewicht (max. 60–80 mg) täglich, auf 2–3 tägliche Gaben verteilt, ausschleichend
    • IVMP 20–30 mg/kg Körpergewicht (max. 1000 mg) täglich für 3 Tage
  • Intermittierende IVMP-Therapie + mittel-/hochdosierte orale Glucocorticoide:
    • IVMP 20–30 mg/kg Körpergewicht (max. 1000 mg) täglich für 3 Tage, wiederholt in Intervallen (s. unten)
    • Prednison-Äquivalent 0,5–2 mg/kg Körpergewicht (max. 60–80 mg) täglich, ausschleichend
  • Intermittierende IVMP-Therapie + niedrig-/mitteldosierte orale Glucocorticoide:
    • IVMP 20–30 mg/kg Körpergewicht (max. 1000 mg) täglich für 3 Tage, wiederholt in Intervallen (s. unten)
    • Prednison-Äquivalent 0,2–0,5 mg/kg Körpergewicht täglich, ausschleichend
Ausschleichen der Glucocorticoide/angestrebte Dosierung:
  • Bei initial hochdosierter oraler Glucocorticoid-Therapie:
    • Erste Reduktion nach 4 Wochen
    • 50 % der Startdosis (z. B. 1 mg/kg Körpergewicht/Tag) nach 2 Monaten
    • 25 % der Startdosis (z. B. 0,5 mg/kg Körpergewicht/Tag) nach 4 Monaten
    • 12,5 % der Startdosis (z. B. 0,25 mg/kg Körpergewicht/Tag) nach 6 Monaten
    • Absetzen innerhalb von 12 Monaten
  • Bei fortlaufender intermittierender IVMP-Therapie:
    • Wiederholung nach 2 und 4 Wochen, anschließend alle 4–6 Wochen für 6–12 Monate
  • Bei initial mittel-/oder niedrigdosierter oraler Glucocorticoid-Therapie:
    • Absetzen innerhalb von 12 Monaten
Methotrexat
Seit über 40 Jahren liegen Erfahrungen mit dem Einsatz von Methotrexat (MTX) bei JDM und dessen günstigem Effekt vor (Fischer et al. 1979). In vielen Zentren ist MTX daher schon seit Langem ein zentraler Bestandteil in der Therapie der JDM (Kim et al. 2009; Ramanan et al. 2005).
Exkurs: Methotrexat
Die Effektivität von MTX in der JDM wurde zudem in einer multizentrischen, randomisierten, kontrollierten Studie der Paediatric Rheumatology International Trials Organization (PRINTO) belegt (Ruperto et al. 2016). In dieser Studie wurden 139 Patienten in drei Gruppen randomisiert und behandelt mit
1.
einer alleinigen konventionellen hochdosierten Prednison-Therapie,
 
2.
einer Prednison-Therapie mit MTX oder
 
3.
einer Prednison-Therapie mit Ciclosporin A.
 
Die Patienten, die mit Prednison und MTX behandelt wurden, erreichten rascher und häufiger eine klinische Remission, konnten Prednison rascher absetzen und hatten eine geringere kumulative Prednison-Dosis erhalten als die beiden anderen Gruppen.
Diese Datenlage führte dazu, dass sowohl in den Konsensustherapieplänen der nordamerikanischen Childhood Arthritis & Rheumatology Research Association (CARRA) als auch der europäischen Single Hub and Access point for pediatric Rheumatology in Europe (SHARE)-Konsensusempfehlungen und den deutschen PROKIND-Konsensustherapiestrategien für alle Patienten mit zumindest mittelgradig ausgeprägter JDM eine Therapie mit MTX empfohlen wird (Bellutti Enders et al. 2017; Hinze et al. 2018a; Huber et al. 2012).
Zumeist wird eine MTX-Dosis von 15–20 mg/m2 Körperoberfläche (max. 30 mg) einmal wöchentlich angewendet, nach Expertenmeinung bevorzugt in subkutaner Applikationsform, aufgrund der möglicherweise eingeschränkten enteralen Absorption (Laskin et al. 1999).
Ciclosporin A
Für Ciclosporin A (CSA) konnte in der oben genannten multizentrischen PRINTO-Studie ebenfalls ein glucocorticoidsparender Effekt nachgewiesen werden, jedoch verbunden mit einem höheren Risiko für verschiedene Nebenwirkungen (Ruperto et al. 2016). Aus diesen Gründen wird CSA vorrangig als Reservemedikament bei der JDM eingesetzt.

Andere konventionelle Immunsuppressiva

Verschiedene andere konventionelle Immunsuppressiva, wie z. B. Azathioprin (AZA), Cyclophosphamid (CYC), Mycophenolatmofetil (MMF) oder Tacrolimus werden in der Behandlung der JDM eingesetzt, wobei es hierfür allenfalls günstige Evidenz aus Fallserien gibt, jedoch nicht aus hochwertigen klinischen Studien (Martin Nalda et al. 2006; Hassan et al. 2008; Rouster-Stevens et al. 2010; Dagher et al. 2012; Jacobs 1977; Deakin et al. 2018). Der Einsatz erfolgt in der Regel als Reservemedikament und in Analogie zu anderen schwerwiegenden rheumatischen Erkrankungen, bei denen diese Medikamente Einsatz finden.

Intravenöse und subkutane Immunglobuline

Intravenöse Immunglobuline (IVIG) spielen eine wichtige Rolle in der Behandlung schwerer oder refraktärer Verlaufsformen der JDM. Auch hier ist die formale Evidenzlage bei der JDM eingeschränkt. Daten aus Fallserien legen eine hohe Effektivität bei den meisten Patienten nahe (Al-Mayouf et al. 2000; Vedanarayanan et al. 1995; Sansome und Dubowitz 1995).
Exkurs: Immunmodulatorische Effekte der i.v. Immun-globulin-Therapie (IVIG)
Der exakte Wirkmechanismus von IVIG bei der JDM ist nicht eindeutig identifiziert. IVIG haben vielfältige immunmodulatorische Effekte. Hierzu zählen Effekte, die vom antigenbindenden Fragment (Fab) ausgehen (Erkennung von Idiotypen, Zytokinen, Chemokinen, Rezeptoren, Adhäsionsmolekülen, Superantigenen und Pathogenen), vom kristallisierbaren Fragment (Fc) (Hemmung der Phagozytose, Bindung von Immunkomplexen, Bindung von Fcγ-Rezeptoren, Hemmung von Antikörper-abhängiger Zytotoxizität und Regulierung von dendritischen Zellen) und die Hemmung der Ablagerung von aktivierten Komplement-Komponenten (Gelfand 2012). Auch bei mit IVIG behandelten Patienten mit Dermatomyositis wurden kurzfristig sehr deutliche Verbesserungen der histopathologischen Auffälligkeiten beobachtet. Besonders auffällig war die deutlich verminderte Ablagerung von Immunkomplexen und Membrane Attack Complex (MAC) in kleinen Gefäßen und Muskelfasern (Basta und Dalakas 1994).
In einer ausgedehnten retrospektiven Analyse mit Bias-Reduktionsmethoden konnten Lam et al. die gute Effektivität von IVIG besonders bei schweren Manifestationen belegen (Lam et al. 2011). In einer einzelnen Fallserie von 10 Patienten wurde sogar der Erfolg einer glucocorticoidfreien Therapie mit IVIG beschrieben (Levy et al. 2010).
Aus diesen Gründen spielt IVIG in den meisten Konsensempfehlungen eine wichtige Rolle, insbesondere auch in der Behandlung von schweren oder refraktären Verlaufsformen (Bellutti Enders et al. 2017; Hinze et al. 2018a; Huber et al. 2012, 2017; Kim et al. 2017). In Deutschland gibt es hinsichtlich der Zulassungssituation von IVIG eine Sondersituation; so ist gemäß einem Beschluss des Gemeinsamen Bundesausschusses bei erwachsenen Patienten mit therapierefraktärer DM der Einsatz von IVIG als Add-On-Therapie ausdrücklich gestattet (Hecken 2013). Verabreicht wird eine hohe Dosis von 2 g/kg Körpergewicht (maximal 70 [140] g) alle (initial alle 2 bis) 4 Wochen. Es wird vermutet, dass die Verabreichung einzelner hoher Dosen günstiger ist als die häufigere Verabreichung kleinerer Dosen (Gelfand 2012).
Meistens wird unter IVIG-Therapie ein schnelles Ansprechen beobachtet (innerhalb von 15–30 Tagen); bei fehlendem positivem Effekt innerhalb von 3 Monaten nach Beginn einer IVIG-Therapie sollte die Fortführung dieser Therapie überdacht und ggf. abgebrochen werden. Die weiteren Vorteile dieser Therapie sind die gute allgemeine Verträglichkeit (fehlende Organnebenwirkungen), fehlende Immunsuppression und Infektprophylaxe. Die Nachteile dieser Therapie sind u. a. die hiermit verbundenen notwendigen stationären Krankenhausaufenthalte, die Notwendigkeit eines i.v.-Zugangs, gelegentlich auftretende Nebenwirkungen im Sinne einer aseptischen Meningitis (Kopfschmerzen, Übelkeit, Erbrechen) und relativ hohe Kosten in Abhängigkeit von der Dosis (Stand 2020: Preis pro 1 g IVIG ca. 100,00 €). Aufgrund der möglichen aseptischen Meningitis sollte die einzelne IVIG-Infusion langsam erfolgen, bei Gabe einer einzelnen Dosis, z. B. über 16–20 h, oder alternativ in zwei getrennten Dosen an aufeinanderfolgenden Tagen.
Sollten unter oder kurz nach IVIG-Therapie die oben genannten Nebenwirkungen im Sinne einer aseptischen Meningitis auftreten, sind mögliche Präventionsmaßnahmen für nachfolgende IVIG-Infusionen insbesondere eine weitere Reduktion der Infusionsgeschwindigkeit, eine Prämedikation mit hochdosierten Glucocorticoiden oder eine vorübergehende begleitende Therapie mit nichtsteroidalen Antirheumatika.

Rituximab

Rituximab (RTX), ein monoklonaler chimärer Antikörper gerichtet gegen das CD20-Molekül auf B-Zellen, wurde in einer randomisierten, Placebo-Phasen-kontrollierten Studie in Patienten mit refraktärer DM und JDM untersucht (Oddis et al. 2013). In dieser Studie erreichten zwar 83 % der Patienten innerhalb von 44 Wochen den angestrebten zusammengesetzten Index der Verbesserung („definition of improvement“ [DOI]), jedoch wurde das primäre Outcome, d. h. ein zeitlicher Unterschied zwischen dem Erreichen des DOI nach früher (0 Wochen) bzw. später Gabe (8 Wochen) von Rituximab, nicht erreicht. Die Untergruppe der Patienten mit JDM (n = 48) zeigte zwar einen entsprechenden Trend, war jedoch zu klein, um klare Schlussfolgerungen ziehen zu können (Unterpowerung). Nachfolgende Analysen von Prädiktoren, die ein gutes Ansprechen auf Rituximab vorhersagen, ergaben, dass die folgenden Charakteristika günstige prognostische Faktoren sind: das Vorhandensein von Anti-Jo-1-, Anti-Mi-2- und anderen Auto-Antikörpern, ein geringeres Ausmaß an Schädigung und das Vorliegen einer JDM (im Gegensatz zu einer DM) (Aggarwal et al. 2014). Nach Expertenmeinung stellt Rituximab daher eine Therapieoption besonders bei refraktär verlaufender JDM dar (Bellutti Enders et al. 2017; Hinze et al. 2018a).
Die zu verwendenden Therapieschemata sind nicht klar etabliert; am häufigsten angewendet werden entweder ein ursprünglich in der Lymphom-Therapie verwendetes Protokoll (375 mg/m2 Körperoberfläche einmal wöchentlich für 4 Wochen) oder alternativ ein Schema mit 2 Infusionen im Abstand von 2 Wochen (von jeweils 525–750 mg/m2 Körperoberfläche). Da es sich bei Rituximab um einen chimären und depletierenden Antikörper handelt, sind bei der Infusion entsprechende Vorkehrungen zu treffen. So besteht ein Risiko für das Auftreten von Infusionsreaktionen vom Soforttyp (Typ I nach Coombs und Gell) oder im Sinne einer Serumkrankheit (Typ III nach Coombs und Gell) (besonders bei Folgeinfusionen) oder von Zytokinfreisetzungs-Syndrom (besonders bei erster Infusion).

Andere Biologika

Andere Biologika, wie z. B. Tumor-Nekrose-Faktor (TNF)-Blocker, Abatacept oder Tocilizumab werden nur selten in der Behandlung der JDM eingesetzt (Spencer et al. 2017). Die Datenlage ist hier nicht eindeutig. So gibt es eine Fallserie von 5 Patienten über den erfolgreichen Einsatz von Infliximab (Riley et al. 2008), eine prospektive Pilotstudie unter Verwendung von Etanercept bei 6 Patienten mit JDM zeigte keine Besserung, bzw. sogar eine Verschlechterung bei einzelnen Patienten (Rouster-Stevens et al. 2014). Für Abatacept gibt es nur Einzelfallberichte und für Tocilizumab keinerlei Daten (Arabshahi et al. 2012). Zusammenfassend kann festgehalten werden, dass für keines der oben genannten Präparate eine besondere Empfehlung ausgesprochen werden kann. Der Einsatz kann aber besonders dann erwogen werden, wenn eine Überlappung der JDM mit anderen rheumatischen Krankheiten, z. B. einer ausgeprägten Polyarthritis, vorliegt.

Januskinase-Inhibitoren

Eine relativ neue Wirkstoffgruppe stellen die Januskinase-Inhibitoren (JAK-Inhibitoren, JAKI) dar, von denen derzeit Baricitinib, Ruxolitinib und Tofacitinib ausschließlich für Indikationen im Erwachsenenalter zugelassen sind. Es gibt mittlerweile mehrere Fallberichte über deren Anwendung bei refraktärer DM und auch bei JDM, u. a. auch bei Patienten mit sehr schwerwiegendem Verlauf, inkl. bedrohlicher ILD, die eine starke Effektivität nahelegen (Wendel et al. 2019; Sabbagh et al. 2019; Papadopoulou et al. 2019; Paik und Christopher-Stine 2017; Moghadam-Kia et al. 2019; Ladislau et al. 2018; Kurtzman et al. 2016; Kurasawa et al. 2018; Kato et al. 2019; Hornung et al. 2014; Hornig et al. 2018; Fioranelli et al. 2016; Chen et al. 2019; Aeschlimann et al. 2018). JAK-Inhibitoren unterbrechen direkt die Signalkette sowohl von Typ-I-IFN als auch IFN-γ, da deren Rezeptoren ihr Signal über JAKs vermitteln (Typ-I-IFN über Rezeptoren IFNAR1/2 und JAK1 und Tyk2; IFN-γ über Rezeptoren IFNGR1/2 und JAK1 und JAK2). Es handelt sich daher um eine vielversprechende Therapieoption, die in Zukunft weiterer Studien bedarf, zurzeit aber nur im Einzelfall zur Anwendung kommt.

Hydroxychloroquin

Für die Anwendung von Hydroxychloroquin, einem gut verträglichen Antimalaria-Medikament, bei der JDM gibt es wenig belastbare Daten. In einer Fallserie von 9 Patienten mit JDM, die ein unzureichendes Ansprechen auf eine Glucocorticoid-Monotherapie hatten, ergab sich ein günstiger Effekt auf Exanthem und Muskelkraft (Olson und Lindsley 1989). Es wird relativ häufig bei milder Präsentation oder ausgeprägter Hautbeteiligung eingesetzt (Stringer et al. 2010). Es besteht Expertenkonsens, dass es eine besondere Rolle spielt in der Behandlung einer JDM mit vorrangiger oder ausgeprägter Hautbeteiligung (Kim et al. 2017).

Supportive Therapien

Vitamin D

Verschiedene Argumente sprechen für eine Vitamin-D-Supplementierung bei der JDM. Aufgrund der empfohlenen Vermeidung von UV-Strahlung/Sonnenexposition kommt es regelhaft zur Entwicklung einer Vitamin-D-Unterversorgung (Linos et al. 2012; Robinson et al. 2012). Aktives Vitamin D spielt eine essenzielle Rolle für die Kalzium-Homöostase und den Knochenstoffwechsel, besonders bei Kindern und Jugendlichen (Winzenberg und Jones 2013). Glucocorticoide beeinflussen den Knochenstoffwechsel und auch die intestinale Kalziumabsorption ungünstig (Adami und Saag 2019; Huybers et al. 2007). Auch durch die durch Muskelschwäche bedingte verminderte körperliche Aktivität kann eine verminderte Knochendichte bedingen (Baxter-Jones et al. 2008). Von daher ist bei Vorliegen einer JDM eine regelmäßige Vitamin-D-Substitution zu empfehlen, mit dem Ziel eine optimale Versorgung zu erreichen gemessen am 25(OH)-Vitamin D-Serumspiegel. Die empfohlene Dosierung liegt im Bereich von 1000–2000 IE täglich oder 20.000 IE wöchentlich.

Nichtpharmakologisch

Vermeidung von UV-Strahlung/Sonnenexposition

Da UV-Strahlung/Sonnenexposition der stärkste bekannte Risikofaktor für das Auftreten von Exazerbationen der JDM ist, sollte ein effektiver Schutz vor Sonnenlicht zu allen Jahreszeiten eingehalten werden. Hierzu zählt entweder die komplette Vermeidung von Sonnenexposition, oder alternativ, textiler Sonnenschutz und die Verwendung von hochpotenter Sonnencreme (mind. Lichtschutzfaktor 30) (Hinze et al. 2018a).

Physiotherapie/Sport

Vor allem während der aktiven Erkrankungsphase ist die regelmäßige passive Bewegung der Gelenke wichtig, um Kontrakturen vorzubeugen. Auch in der aktiven Erkrankungsphase ist eine regelmäßige aktivierende Physiotherapie und sportliche Aktivität, soweit vom Patienten toleriert, sinnvoll. In klinischen Studien wurde nachgewiesen, dass die Sorge vor Exazerbation der Erkrankung durch Belastung nicht gerechtfertigt ist (Maillard et al. 2005). Patienten, die während einer aktiven JDM ein Widerstandstraining, bzw. Ausdauertraining, durchführten, erreichten eine bessere Gesamtfunktion, ohne dass Zeichen für vermehrte Erkrankungsaktivität zu belegen waren (Omori et al. 2012). Auch eine sportliche Aktivität ist nach individueller Beratung und in angemessenem Rahmen sinnvoll, um Beweglichkeit, Koordination, Muskelkraft, Ausdauer und Knochengesundheit zu verbessern.

Psychosoziale Aspekte

Patienten mit JDM haben häufiger eine verminderte Lebensqualität im Vergleich zu gesunden Kontrollpopulationen; so wurde bei 272 Patienten mit JDM eine durchschnittlich reduzierte gesundheitsbezogene Lebensqualität gemessen (health-related quality of life [HRQOL]) (Apaz et al. 2009). Hierbei waren verschiedene Komponenten der HRQOL-Beeinträchtigung betroffen, u. a. in den Bereichen gesamte Gesundheit, körperliches Funktionieren, emotionale und körperliche soziale Einschränkungen und Schmerzen. Hingegen waren die Bereiche allgemeines Verhalten, psychische Gesundheit und Selbstbewusstsein nicht betroffen. Es ergab sich eine klare Assoziation von Krankheitsaktivität mit Einschränkung der HRQOL.
In einer qualitativen Studie von 15 Patienten mit JDM wurde Wert darauf gelegt, dass sich für die Patienten selbst die Krankheitsverarbeitung in unterschiedlichen Stadien abspielte: zunächst Verwirrung, gefolgt von dem Gefühl anders zu sein, krank zu sein, Glucocorticoid-Nebenwirkungen zu haben und Angst vor Medikamenten, Ungewissheit und letztlich Akzeptanz der Erkrankung (Livermore et al. 2019).
Betroffene Patienten und ihre Familien sollten daher unbedingt die Möglichkeit einer psychosozialen Unterstützung erhalten. Hierzu zählen eine Unterstützung durch Mitarbeiter des Sozialdiensts, Psychologen, Psychotherapeuten oder auch Selbsthilfegruppen.

Überwachung/Monitoring

Mittlerweile existieren zahlreiche validierte Messinstrumente, die die verschiedenen Komponenten von Krankheitsaktivität, Schädigung und Funktion bezogen auf die JDM messen (Rider et al. 2011). Die Tools sind frei einsehbar über die Webseite der International Myositis Assessment & Clinical Studies (IMACS)-Gruppe unter der Ägide der National Institutes of Health (NIH) in den USA (https://www.niehs.nih.gov/research/resources/imacs/index.cfm). Es wurde zudem im Rahmen einer internationalen Initiative ein anzustrebender minimaler Datensatz entwickelt, der klinisch angewendet werden und vergleichende Forschung erlauben sollte (s. Übersicht) (McCann et al. 2018). Des Weiteren wurden sowohl von der europäischen PRINTO als auch von der nordamerikanischen IMACS-Gruppe Kernkriterien für die Anwendung in klinischen Studien vorgeschlagen, die sich leider teilweise etwas unterscheiden (Miller et al. 2001; Ruperto et al. 2003).
Vorgeschlagener minimaler Datensatz (McCann et al. 2018)
Dokumentation beim ersten Termin:
  • Demografische Daten:
    • Alter
    • Geschlecht
  • Diagnostische Faktoren:
    • Zeitpunkt der Erstmanifestation
    • Zeitpunkt der Diagnosestellung
    • Proximale Muskelschwäche?
    • Typische Hautveränderungen?
    • ggf. MRT-Untersuchung und Befunde
    • ggf. Muskelbiopsie und Befunde
    • ggf. MSA und Befunde
  • Therapien:
    • Glucocorticoide vor Diagnosestellung?
    • DMARDs vor Diagnosestellung?
Dokumentation bei jedem Besuch:
  • Wachstumsdaten
  • Muskelbeteiligung*
    • Proximale Muskelschwäche?
    • CMAS-Punktzahl (0–52)
    • MMT8-Punktzahl (0–80)
    • VAS (0–10)
  • Gelenkbeteiligung*
  • Hautbeteiligung*
  • Overlap-Hinweise
  • Gastrointestinale Beteiligung*
  • Lungenbeteiligung*
  • Kardiovaskuläre Beteiligung*
  • Allgemeine Beschwerden*
  • Globale Bewertung durch den Arzt+
    • Globale Krankheitsaktivität
    • Extramuskuläre Krankheitsaktivität
  • Globale Bewertung durch Patient/Eltern+
  • Patientenbezogene Outcomes
  • Laborbefunde
  • Behandlung
Jährlich:
  • Muskelschädigung*
  • Knochen-/Gelenkschädigung*
  • Hautschädigung*
  • Gastrointestinale Schädigung*
  • Lungenschädigung*
  • Kardiovaskuläre Schädigung*
  • Periphere Gefäßschädigung*
  • Tanner-Stadium (1–5)
  • Endokrine Schädigung*
  • Augenschädigung*
  • Infektionen*
  • Maligne Erkrankungen*
  • Andere Schädigung*
  • Globale Bewertung der Schädigung durch den Arzt+
(DMARDs: disease-modifying antirheumatic drugs; MSA: Myositis-spezifische Antikörper; * verschiedene Posten und visuelle Analog-Skala (0–10) für das betreffende Organsystem; +Visuelle Analog-Skala (0–10))

Krankheitsaktivität

Muskelkraft und -funktion

Die Beurteilung der Muskelkraft spielt eine zentrale Rolle bei der Untersuchung von Patienten mit JDM. Validiert für die Anwendung im Kindes- und Jugendalter sind insbesondere die Anwendung einer verkürzten manuellen Muskeltestung von 8 Muskelgruppen (MMT8) und die Childhood Myositis Assessment Scale (CMAS), die mit 14 verschiedenen Manövern die Muskelkraft, -funktion und -ausdauer testet (Lovell et al. 1999; Rider et al. 2011). Anders als in der herkömmlichen Skala von 0–5 wird beim MMT8 auf einer Skala von 0–10 nach Kendall graduiert. Die Untersuchung erfolgt auf einer Körperseite, da ein symmetrischer Befund angenommen wird, sodass sich eine Gesamtpunktzahl zwischen 0 und 80 ergibt (Tab. 3) (Rider et al. 2010a). Eine Einschränkung dieser Methode ist, dass die MMT dennoch eine relativ subjektive Methode der Kraftmessung darstellt. Die CMAS hingegen stellt eine Untersuchungsmethode mit einer sehr guten Verlässlichkeit auch zwischen verschiedenen Untersuchungen dar. Hierbei können zwischen 0 und 52 Punkte erreicht werden (Tab. 4). Einschränkend muss man sagen, dass die Erfassung eines CMAS relativ zeitaufwendig ist (je nach Muskelkraft ca. zwischen 5 und 10 min Dauer) und jüngere Kinder manche der Manöver noch nicht zuverlässig durchführen können. So kann eine volle Punktzahl regelhaft erst bei Kindern ab dem Alter von 9 Jahren erwartet werden, während z. B. bei 4-jährigen Kindern ein Punktwert von 46 als normal angesehen werden kann (Quinones et al. 2013).
Tab. 3
Durchführung der manuellen Muskeltestung von 8 Muskelgruppen (MMT8); die Untersuchung erfolgt nur auf einer Körperseite und die Punktwerte werden summiert, d. h. die Gesamtpunktzahl liegt zwischen 0 und 80 Punkten
Getestete Muskelgruppe
Manövera
Schulter-Abduktoren
Im Sitzen Arm mit 90° gebeugtem Ellenbogen seitlich gegen Widerstand halten
Ellenbogen-Flexoren
Im Sitzen gebeugten Ellenbogen gegen Widerstand halten
Handgelenk-Extensoren
Im Sitzen überstrecktes Handgelenk gegen Widerstand halten
Knie-Extensoren
Im Sitzen gestrecktes Kniegelenk gegen Widerstand halten
Sprunggelenk-Extensoren
Im Sitzen bei 90° gebeugtem Knie die Fußspitze gegen Widerstand halten
Halsbeuger
In Rückenlage Kopf gegen Widerstand von der Unterlage abheben und halten
Hüft-Abduktoren
In Seitenlage Anhebung des gestreckten, oberen Beines und Halten gegen Widerstand
Hüft-Extensoren
In Bauchlage Extension der Hüfte und Halten gegen Widerstand
Bewertung der Muskelkraft auf einer Skala von 0–10 nach Kendall (herkömmliche Skala von 0–5):
10 = Halten gegen starken Widerstand möglich (5)
9 = Halten gegen mittelstarken bis starken Widerstand möglich (4+)
8 = Halten gegen mittelstarken Widerstand möglich (4)
7 = Halten gegen leichten bis mittelstarken Widerstand möglich (4−)
6 = Halten gegen leichten Widerstand möglich (3+)
5 = Halten der Position gegen die Schwerkraft (3)
4 = Langsames Nachlassen der Position gegen die Schwerkraft (3−)
3 = Bewegung nur bei Elimination der Schwerkraft möglich (2+)
2 = Bewegung in einer horizontalen Ebene durch das gesamte Bewegungsausmaß (2)
1 = Bewegung in einer horizontalen Ebene durch einen Teil des Bewegungsausmaßes (2−)
T = Trace = Kontraktion sichtbar, aber keine Bewegung (1)
0 = keine Muskelkontraktion (0)
aggf. ist bei ausgeprägter Muskelschwäche eine Anpassung der Untersuchungsposition notwendig, z. B. um die Schwerkraft zu eliminieren
Tab. 4
Durchführung der Childhood Myositis Assessment Scale (CMAS)
Manöver
0 Punktea
1 Punkta
2 Punktea
3 Punktea
4 Punktea
5 Punktea
6 Punktea
Kopfheben in Rückenlage auf Zeit
Nicht möglich
1–9 s
10–29 s
30–59 s
60–119 s
≥120 s
–
Bein gestreckt anheben in Rückenlage auf Zeit
Nicht möglich
Beinheben möglich, aber nicht volle Höhe (s. rechts)
Erreicht mit der Zehenspitze eine Höhe von 2 Fußlängen
–
–
–
–
Von Rücken- nach rechts in Bauchlage drehen
Nicht möglich
Erreicht Seitenlage, kann aber rechten Arm nicht befreien
Erreicht Bauchlage, hat aber Mühe, den Arm zu befreien
Erreicht leicht die Bauchlage und befreit den Arm mühelos
–
–
–
Aufsitzen aus Rückenlage („Sit-Ups“) in zunehmender Schwierigkeit
Nicht möglich
Hände auf den Oberschenkeln, Füße stabilisiert
Arme gekreuzt über der Brust, Füße stabilisiert
Hände hinter dem Kopf, Füße stabilisiert
Hände auf den Oberschenkeln, Füße frei
Arme gekreuzt über der Brust, Füße frei
Hände hinter dem Kopf, Füße frei
Aufsitzen aus Rückenlage an die Seite der Untersuchungsliege
Nicht möglich
Sehr mühevoll, fast nicht möglich
Etwas mühevoll, muss sich anstrengen
Mühelos
–
–
–
Arme in sitzender Position über Kopf heben und strecken
Nicht möglich
Handgelenke über Schultereck, aber nicht über den Kopf
Handgelenke über den Kopf, aber Ellenbogen nicht gestreckt
Handgelenke über Kopf und Ellenbogen vollständig gestreckt
–
–
–
Armheben auf Zeit (Handgelenke über den Kopf)
Nicht möglich
1–9 s
10–29 s
30–59 s
≥60 s
–
–
Aus dem Stand auf den Boden setzen
Nicht möglich
Sehr mühevoll, muss sich festhalten
Mühevoll, schafft es ohne sich festzuhalten
Mühelos ohne Kompensation
–
–
–
Auf allen Vieren
Nicht möglich
Sehr mühevoll, kann Kopf nicht anheben
Kann Kopf anheben, aber nicht krabbeln
Kann Kopf anheben und nach vorne krabbeln
Kann ein Bein anheben und Balance halten
–
–
Aufstehen aus einer knienden Position
Nicht möglich
Sehr mühevoll, muss sich festhalten
Mühevoll, aber ohne festhalten, muss Hände auf Oberschenkel oder Boden platzieren
Leicht mühevoll, aber ohne Einsatz der Hände
Mühelos
–
–
Aufstehen von einem Stuhl
Nicht möglich
Sehr mühevoll, muss beide Hände auf dem Stuhl platzieren
Mühevoll, muss Hände auf den Oberschenkeln platzieren
Leicht mühevoll, aber ohne Einsatz der Hände
Mühelos
–
–
Eine Stufe bewältigen
Nicht möglich
Sehr mühevoll, muss sich außen abstützen
Mühevoll, muss Hand auf dem Oberschenkel abstützen
Mühelos
–
–
–
Einen Stift vom Boden aufnehmen
Nicht möglich
Sehr mühevoll, muss Hände stark auf den Oberschenkeln abstützen
Mühevoll, kurze Abstützbewegung oder etwas langsam
Mühelos
–
–
–
aPunktwerte für die einzelnen Manöver; die Gesamtsumme liegt zwischen 0 und 52
Es ist sinnvoll, zumindest eines dieser beiden Instrumente regelmäßig bei jedem Patienten mit JDM anzuwenden.

Globale und extramuskuläre Bewertungsinstrumente

Verschiedene globale und extramuskuläre Bewertungsinstrumente sind validiert worden. Am häufigsten angewendet wird der Disease Activity Score (DAS), der im Wesentlichen 2 Domänen erfasst: Muskelfunktion (funktioneller Status und Schwäche) mit einer Variationsbreite von 0–9 und Hautbeteiligung (Typ, Verteilung, Vaskulitis und Gottron-Zeichen) mit einer Variationsbreite von 0–11. Die Gesamtpunktzahl liegt zwischen 0 und 20. Ein höherer Punktwert stellt hier ein höheres Maß an Krankheitsaktivität dar (Bode et al. 2003).
Ein weiteres Instrument ist das in Deutschland wenig verbreitete Myositis Disease Activity Assessment Tool (MDAAT), welches in relativ komplexer Form sowohl verschiedene Manifestationen in mehreren Organsystemen erfasst als auch Globalbewertungen für die einzelnen Organsysteme (Rider et al. 2011). Neben den aufgeschlüsselten Instrumenten ist auch die Erfassung von Globalbewertungen sinnvoll und zudem im klinischen Alltag praktikabel.

Labordiagnostik und Bildgebung

Auch die in Abschn. 7 diskutierten Parameter und die Bildgebung, insbesondere MRT, sind hilfreich, das Ausmaß der Krankheitsaktivität im Verlauf zu beurteilen.

Schädigung

Das Ausmaß einer möglichen Schädigung sollte ebenfalls regelmäßig, z. B. einmal jährlich erfasst werden (McCann et al. 2018; Hinze et al. 2018a). Als validiertes Instrument eignet sich hierfür der Myositis Damage Index (MDI) (Rider et al. 2009; Isenberg et al. 2004). Der MDI erfasst aufgeschlüsselt nach verschiedenen Organen einzelne Manifestationen einer Schädigung, sowie zusätzlich auch organbezogen und global eine ärztliche Bewertung mittels visueller Analogskala.
Die einzelnen Komponenten des MDI beinhalten die Schädigung von
  • Muskulatur,
  • Skelett/Gelenken,
  • Haut,
  • Magendarmtrakt,
  • Lungen/Atemapparat,
  • kardiovaskuläres System,
  • periphere Gefäße,
  • endokrines System,
  • Augen,
  • Auftreten von Infektionen,
  • Auftreten einer Krebserkrankung,
  • anderen Systemen.

Therapieantwort

Insbesondere im Hinblick auf die Entwicklung von T2T- Strategien ist die Verfügbarkeit von validierten Instrumenten für die Bewertung einer Therapieantwort essenziell. In einem gemeinsamen Projekt von EULAR und ACR wurden Kriterien zur Bewertung einer Therapieantwort bei JDM entwickelt (Rider et al. 2017). In diese Bewertung fließen verschiedene Aktivitätsparameter ein und deren absolute prozentuale Veränderung im Vergleich zum Ausgangsbefund.
Exkurs: Absolute prozentuale Veränderung
Das Konzept der absoluten prozentualen Veränderung bezieht die Variationsbreite des Messinstruments mit ein. Die absolute prozentuale Veränderung wird berechnet als ([derzeitiger Wert – Ausgangswert]/Variationsbreite) x 100. Wenn sich z. B. bei einem Patienten der CMAS-Wert von 24 auf 37 bessert, bedeutet das bei einer Variationsbreite des CMAS von 52 eine absolute prozentuale Verbesserung von (37 − 24)/52 = 25 %.
Da für das Messinstrument der Muskelenzyme eine genaue Variationsbreite naturgemäß nicht definiert ist, wird hier ein Kunstgriff angewendet und die Variationsbreite in Abhängigkeit vom oberen Normwert definiert (für CK: das 15-Fache des oberen Normwerts; für Aldolase: das 6-Fache des oberen Normwerts; für die übrigen Muskelenzyme: das 3-Fache des oberen Normwerts).
Komponenten des „Improvement Scores“
  • Ärztliche Globalbewertung der Krankheitsaktivität
  • Globalbewertung der Krankheitsaktivität durch Eltern/Patient
  • Manuelle Muskelkraft-Testung oder Childhood Myositis Assessment Scale
  • Childhood Health Assessment Questionnaire
  • Muskelenzym (das am stärksten erhöht ist) oder Child Health Questionnaire – Physical Summary Score
  • Extramuskuläre Krankheitsaktivität oder Disease Activity-Score
Zur Berechnung des „Improvement Scores“ und dessen Interpretation (keine, geringe, mittelgradige oder starke Verbesserung) steht ein Online-Rechner auf der Webseite der National Institutes of Health (NIH) zur Verfügung (https://www.niehs.nih.gov/research/resources/imacs/response_criteria/pediatric.html). Durch diese Kriterien kann der Therapieerfolg möglicherweise besser objektiviert werden als mit einer isolierten ärztlichen Globalbewertung.
Dieses Instrument wurde auch bereits in die deutschen PROKIND-Konsensustherapiestrategien übernommen. So wird z. B. nach Therapiebeginn zumindest eine mittelgradige Verbesserung innerhalb von 6 Wochen und eine starke Verbesserung innerhalb von 3 Monaten angestrebt (Hinze et al. 2018a).
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