Pädiatrische Rheumatologie
Autoren
Tilmann Kallinich und Helmut Wittkowski

Einleitung/Klassifikation autoinflammatorischer Syndrome bei Kindern und Jugendlichen

Bei der Betreuung von Kindern und Jugendlichen mit chronisch-entzündlichen Symptomen spielen autoinflammatorische Erkrankungen eine immer größere Rolle. Auch durch moderne Sequenziertechniken wuchs die Zahl der bekannten Entitäten in den vergangenen Jahren stark an. Autoinflammatorische Erkrankungen sind durch eine überschießende Aktivierung des angeborenen Immunsystems geprägt. Aufgrund gemeinsamer pathophysiologischer Mechanismen können autoinflammatorische Erkrankungen in Gruppen eingeteilt werden (IL-1-, Interferon-Typ I- und NF-kB-vermittelte Erkrankungen, Erkrankungen verursacht durch Makrophagenaktivierung, weitere Erkrankungen). Der Verdacht auf das Vorliegen einer autoinflammatorischen Erkrankung wird geweckt, wenn sich ein charakteristisches Symptommuster erkennen lässt. Mithilfe weiterer Untersuchungen, u. a. dem gezielten Einsatz von Biomarkern und Sequenziertechniken, kann die Diagnose in vielen Fällen bestätigt werden, sodass eine zielgerichtete Therapie eingeleitet werden kann.
„The rhythmic recurrence of disease is an age-old problem. It puzzled ancient physicians who supposed the rhythm to be controlled by cosmic influences … A number of factors suggest a unity of periodic disorders: The cycles and episodes are of similar duration, they usual are benign, they often begin in childhood, recur unchanged for decades and heredity occasionally is evident. There is an overlapping of symptoms and signs in many of the disorders often great enough at times to confuse classification.“ (Aus Reimann 1951: „Periodic Disease“ (Reimann 1951)).

Definition autoinflammatorischer Syndrome

Der Begriff der „periodischen Erkrankung“ wurde erstmalig von Reimann 1951 vorgeschlagen (Reimann 1951). Diese Definition umfasste zu Beginn eine heterogene Gruppe an Syndromen unklaren Ursprungs, die bei Personen ohne eine andere Grunderkrankung in periodischen Abständen zu wiederkehrenden gleichförmigen Symptomen führen. Anfang der 1960er-Jahre wurde erneut von Reimann die Gruppe der vererbten periodischen Fiebersyndrome postuliert, wobei zu dieser Zeit die überwiegende Mehrzahl der Syndrome noch nicht als eigenständige Entitäten definiert war.
Der Begriff der Autoinflammation wurde erstmalig Ende der 1990er-Jahre im Rahmen der molekulargenetischen Beschreibung des Tumornekrosefaktor-Rezeptor-assoziierten periodischen Syndroms (TRAPS) vorgeschlagen. Als Charakteristikum dieser Entzündungsform treten spontane entzündliche Reaktionen auf, ohne dass hierbei Autoantikörper oder antigenspezifische T-Lymphozyten nachzuweisen sind (McDermott et al. 1999). Das neue Konzept erlaubt somit eine Abgrenzung von den klassischen Autoimmunerkrankungen, denen ursächlich eine Störung der T- und B-Zellen mit einer daraus folgenden spezifischen antigenvermittelten Immunreaktion zugrunde liegt.
Weitere pathophysiologische Untersuchungen führten zu einer neuen Definition der Autoinflammation, nach der lokale gewebsspezifische Faktoren zu einer Aktivierung von Zellen der angeborenen Immunität führen, welche dann wiederum eine Gewebsschädigung auslösen (McGonagle und McDermott 2006). Dieser Mechanismus kann in Abgrenzung zur Autoimmunität gesehen werden, bei der eine gestörte Funktion von Zellen der adaptiven Immunität im Bereich der primären und sekundären Lymphorgane zur Ausbildung von Autoantikörpern und autoreaktiven T-Zellen führt. In diesem Konzept flankieren die seltenen monogenen autoinflammatorischen Erkrankungen auf der einen Seite und die seltenen monogenen autoimmunologischen Erkrankungen (z. B. das autoimmun-lymphoproliferative Syndrom [ALPS] und das Immundysfunktions-Polyendokrinopathie-und-Enteropathie-verursachende X-gekoppelte Syndrom [IPEX]) auf der anderen Seite die beiden Pole des Spektrums inflammatorischer Erkrankungen. Es handelt sich hier jedoch nicht um ein dichotomes Konzept, sondern um eine konzeptionelle Einteilung, mit dem Versuch, die verschiedenen Dimensionen immunologischer Erkrankungen (Autoimmunität, Autoinflammation, Immundefizienz) in Abhängigkeit von der pathophysiologischen Beteiligung der Immunzellen (angeborene versus adaptive Immunität) zu sehen (Grateau et al. 2013). Dadurch ist es möglich auch polygene Erkrankungen, die sowohl Charakteristika der Autoinflammation als auch der Autoimmunität aufweisen, in dieses Konzept zu integrieren (McGonagle und McDermott 2006).
Gerade durch Anwendung der Next Generation Sequenzierung wurden in den letzten Jahren über 40 monogene autoinflammatorische Erkrankungen beschrieben (Moghaddas und Masters 2018). Dieser enorme Erkenntnisgewinn trug wesentlich dazu bei, neue Krankheitsmechanismen zu verstehen und Entitäten klar zu definieren. Zudem erlauben diese Untersuchungen, Krankheiten aufgrund gemeinsamer pathophysiologischer Alterationen in Gruppen zusammenzufassen.

Gruppierung autoinflammatorischer Erkrankungen: Pathophysiologische Mechanismen

Es existiert keine verbindliche Einteilung autoinflammatorischer Erkrankungen. Ebenso erlaubt es die oben genannte Definition der Autoinflammation häufig nicht, autoinflammatorische Erkrankungen von anderen Krankheitsgruppen klar abzugrenzen. Detaillierte pathophysiologische Untersuchungen zeigen zudem, dass das Konzept eines Spektrums immunologischer Erkrankungen nicht in allen Fällen aufrechterhalten werden kann, da unterschiedliche pathophysiologische Aspekte und komplexe Krankheitsbilder vorliegen können. Hierzu sollen drei Beispiele genannt werden:
  • Beim Aicardi-Gouitières-Syndrom beeinflusst die Dysregulation der Typ1-Interferone den Aktivierungszustand von Zellen der adaptiven Immunität; dies führt in der Folge zur Bildung klinisch relevanter Autoantikörper (Cuadrado et al. 2015; Ramantani et al. 2010).
  • Autoinflammatorische Erkrankungen können mit Immundefekten sowie einer Immundysregulation assoziiert sein. Mutationen in PLCG2 (Protein: Phospholipase C-γ-2), welche zum Krankheitsbild der PLCγ2-assoziierten Antikörperdefizienz und Immundysregulation (PLAID) und Autoinflammation (APLAID) führen, sind hierfür ein Beispiel (Yu et al. 2005; Ombrello et al. 2012; Zhou et al. 2012).
  • Aufgrund pathophysiologischer Erkenntnisse und der Überlappung klinischer Phänotypen werden auch nichtmonogene Krankheitsbilder dem autoinflammatorischen Formenkreis zugerechnet. Prominente Beispiele sind hierbei die systemische juvenile idiopathische Arthritis (Kap. „Systemische Verlaufsform der juvenilen idiopathischen Arthritis (Morbus Still“), das Periodische Fieber, aphthöse Stomatitis, Pharyngitis und Adenopathie-Syndrom (PFAPA) (Kap. „PFAPA bei Kindern und Jugendlichen“), die chronisch nichtbakterielle Osteomyelitis (CRMO) (Kap. „Nichtbakterielle Osteomyelitis bei Kindern und Jugendlichen“) und der Morbus Behçet (Kap. „Morbus Behçet bei Kindern und Jugendlichen“). Bei vielen anderen Erkrankungen finden sich zwar wiederum charakteristische Zeichen der Autoinflammation – eine klare Zuordnung zu diesem Formenkreis ist jedoch häufig nicht möglich.
Im Folgenden soll die von der Arbeitsgruppe von R. Goldbach-Mansky vorgeschlagene Einteilung vorgestellt werden. Diese orientiert sich an gemeinsamen Pathomechanismen sowie an den vorwiegend dysregulierten Zytokinen. (Goldbach-Mansky und Jesus 2019; de Jesus et al. 2015; Kacar et al. 2019; Grossman et al. 2019) (Tab. 1, Abb. 1, für Details zur Pathophysiologie siehe die betreffenden Kapitel). Nichtmonogene autoinflammatorische Erkrankungen werden aufgrund ihrer Komplexität in dieser Einteilung nicht berücksichtigt.
Tab. 1
Spektrum monogener autoinflammatorischer Syndrome. (Aus: Kallinich et al. 2020)
Erkrankungsgruppe
Erkrankung
IL-vermittelte Erkrankungen
Pyrin-assoziierte Autoinflammation mit neutrophiler Dermatose (PAAND),
Cryopyrin assoziiertes periodisches Syndrom (CAPS),
Tumor-Nekrose-Faktor-Rezeptor assoziiertes periodisches Syndrom (TRAPS),
Hyper-IgD-Syndrom (HIDS)/Mevalonatkinase-Defizienz (MVK),
Defizienz des IL-1-Rezeptorantagonisten (DIRA),
Interferonopathien
STING-assoziierte Vaskulopathie mit Beginn in Kindesalter (SAVI),
Aicardi-Goutières-Syndrom (AGS 1–7),
Proteasom-assoziiertes autoinflammatorisches Syndrom (PRAAS)/Chronic atypical neutrophilic dermatosis with lipodystrophy and elevated temperature (CANDLE),
Spondyloenchondrodysplasia mit Immundysregulation (SPENCDI),
Ubiquitin-spezifische Peptidase 18 (USP18)-Defizienz
NF-κB-vermittelte Erkrankungen
CARD15-vermittelte Psoriasis (CAMPS),
AP1S3-vermittelte Psoriasis (AMPS),
DITRA (Defizienz des IL-36-Rezeptorantagonisten),
Linear ubiquitin chain assembly complex (LUBAC)-Defizienz/HOIL-1 Defizienz/HOIP-Defizienz,
Otulipenia/Otulin-vermitteltes autoinflammatorisches Syndrom (ORAS),
TNFAIP3/A20-Haploinsuffizienz,
NEMO deleted exon 5 autoinflammatory syndrome (NDAS),
Laccase domain-containing 1 (LACC1),
Receptor-Interacting seronine/threonine Protein Kinase (RIPK)-Defizienz
AID verursacht durch Makrophagenaktivierung
NLRC4-Makrophagenaktivierungssyndrom (MAS),
X-linked Inhibitor der Apoptose (XIAP),
Weitere autoinflammatorische Erkrankungen
Pyogene Arthritis,
Pyoderma gangraenosa,
Akne (PAPA),
Defizienz der Adenosindeaminase 2 (DADA2),
Sideroblastische Anämie, Immunodefizienz, Fieber, Entwicklungsverzögerung (SIFD),
Frühkindliche chronisch entzündliche Darmerkrankung (CED),
PLCγ2-assoziierte Antikörperdefizienz und Immundysregulation (PLAID),
PLCγ2-assoziierte Autoinflammation, Antikörperdefizienz und Immundysregulation (APLAID),
Cherubism,
Autoinflammatorisches periodisches Fieber, Immunodefizienz, und Thrombozytopenie (PFIT)
IL-1-vermittelte Erkrankungen
Bei der Beschreibung der prominenten Rolle des IL-1β bei der Unterhaltung einer proinflammatorischen Reaktion war die Charakterisierung der dysregulierten Inflammasomsreaktion bei Cryopyrin-assoziierten periodischen Syndromen (CAPS) (Kap. „CAPS bei Kindern und Jugendlichen“) (Hoffman et al. 2001; Broderick et al. 2015), dem Familiären Mittelmeerfieber (FMF) (Kap. „FMF bei Kindern und Jugendlichen“) (Chae et al. 2011; Park et al. 2016; Gao et al. 2016) sowie der Mevalonatkinase-Defizienz (MKD) (Park et al. 2016) von großer Bedeutung. Doch auch andere Pathomechanismen, wie z. B. ein erhöhter Zellstress beim TRAPS bzw. das Fehlen des endogenen antagonisierenden IL-1-Rezeptorantagonisten bei der Defizienz des IL-1-Rezeptorantagonisten (DIRA) (Aksentijevich et al. 2009), führen zu einem fehlregulierten IL-1-Signal. Der erfolgreiche Einsatz einer gegen IL-1 gerichteten Therapie bestätigt die prominente Rolle dieses Zytokins bei der Unterhaltung der chronischen Entzündungsreaktion (Bettiol et al. 2019).
Interferon-Typ-I-vermittelte Erkrankungen
Die Gruppe der sogenannten Interferonopathien umfasst Erkrankungen, die sich durch eine konstitutive Aktivierung der Typ-I-Interferon-Antwort auszeichnen. Eine Aktivierung des Interferon-Rezeptors führt zur Induktion einer Vielzahl von IFN-stimulierten Genen (ISG); diese induzierte Transkription lässt sich als sogenannte Interferon-Signatur messen und kann diagnostisch hinweisend sein. Patienten mit einem Aicardi-Gouitières-Syndrom weisen unter anderem Mutationen in Endo- bzw. Exonukleasen auf mit der Folge, dass körpereigene DNA und RNA im Zytoplasma akkumuliert. Diese werden durch Sensoren erkannt, die wiederum über Zwischenschritte den Interferon-Signalweg aktivieren. Gain-of-function-Mutationen innerhalb dieser Sensoren (z. B. STING, MDA-5/IFIH1) sind darüber hinaus mit autoinflammatorischen Syndromen assoziiert (Kap. „Weitere autoinflammatorische Syndrome bei Kindern und Jugendlichen“). Störungen im Aufbau der Proteasomen führen zur intrazellulären Akkumulation ubiquitinierter Moleküle und letztendlich zu einer Aktivierung der Typ-I-Interferone. Dies resultiert im Krankheitsbild des Proteasom-assoziierten Autoinflammatorischen Syndroms (PRAAS).
NF-κB-vermittelte Erkrankungen
Unter dem Begriff der Relopathien werden Erkrankungen zusammengefasst, bei denen eine übermäßige Aktivierung des „nuclear factor kappa-light-chain-enhancer of activated B cells (NF-κB)“ im Vordergrund steht. Die Aktivierung von NF-κB ist durch posttranslationale Mechanismen streng reguliert, unter anderem der Ubiquitinierung mehrerer regulatorischer Elemente. So sind Mutationen in Molekülen, die für die Deubiquitinierung verantwortlich sind (z. B. A20 und OTULIN) bzw. den „linear ubiquitin chain assembly complex (LUBAC)“ formieren (HOIL-1, HOIP) mit der Ausbildung autoinflammatorischer Erkrankungen assoziiert. Ebenso führen Mutationen im NOD2-Gen, welche beim Blau-Syndrom beschrieben sind, über Zwischenschritte zur Aktivierung des NF-κB-Signalwegs.
Autoinflammatorische Erkrankungen verursacht durch Makrophagenaktivierung
Das Makrophagenaktivierungssyndrom (MAS) weist klinisch viele phänomenologische Überlappungen zur familiären hämophagozytischen Lymphohistiozytose (fHLH) auf. Mutationen im Inflammasom-Gen NLRC4 sowie in XIAP (kodiert für X-linked inhibitor of apoptosis) führen zu autoinflammatorischen Krankheitsbildern, die regelmäßig von Zeichen einer Makrophagenaktivierung begleitet werden.
Weitere autoinflammatorische Erkrankungen
Bei weiteren autoinflammatorischen Erkrankungen ist zwar die Assoziation mit einer genetischen Mutation bekannt, eine Zuordnung zu einem zentralen Pathomechanismus ist allerdings zum jetzigen Zeitpunkt (noch) nicht möglich. Hierzu zählen unter anderem die PSTPIP1-assoziierten Erkrankungen, die Defizienz der Adenosindesaminase 2 (DADA2) sowie das (Autoinflammation) PLCγ2-assoziierte Antikörper-Defizienz und Immundysregulation ([A]PLAID)-Syndrom.

Systematische klinische Herangehensweise

Erste klinische Hinweise auf eine autoinflammatorische Erkrankung

Obwohl autoinflammatorische Erkrankungen in den letzten Jahren deutlich an Bedeutung gewonnen haben, werden diese zum Teil sehr seltenen Syndrome häufig noch mit einer erheblichen Latenz diagnostiziert. In der klinischen Praxis ist es daher wesentlich, durch gezielte Fragen und eine umsichtige körperliche Untersuchung Symptomkomplexe zu erkennen, die auf ein Vorliegen dieser Erkrankungen hinweisen können.
Die Untergruppe der autoinflammatorischen periodischen Fiebersyndrome (früher bezeichnet als hereditäre periodische Fiebersyndrome) umfasst FMF, MVK, CAPS, TRAPS sowie PFAPA und zeichnet sich durch wiederkehrende Fieberschübe aus, welche von der physiologischen Infektanfälligkeit des Kleinkindes abgegrenzt werden müssen. Diese ist verursacht durch frequente Minorinfektionen; die Kinder zeigen ein regelhaftes Gedeihen. Durch die Anamnese können weitere Differenzialdiagnosen wie die „little three“ (Münchhausen by proxy, Medikamentenfieber und benigne Hyperthermie) identifiziert werden. Zur Abklärung der „big three“ (Infektionen, Malignome, Autoimmunerkrankungen) sowie eines Immundefekts als mögliche Ursache rezidivierenden Fiebers sind neben der Basisdiagnostik häufig gezielte Untersuchungen notwendig (Abb. 2).
Andere autoinflammatorische Syndrome weisen einen chronisch-persistierenden Verlauf auf, Fieber muss hierbei nicht im Vordergrund stehen. In aller Regel liegt eine Systemerkrankung vor, sodass der Nachweis verschiedener beteiligter Organe sowie einer erhöhten serologischen Entzündungsreaktion hinweisend auf eine autoinflammatorische Erkrankung sein kann. Um das Ausmaß einer persistierenden, möglicherweise subklinischen Inflammationsreaktion abschätzen zu können, sind mehrfache Blutentnahmen unabhängig von der aktuellen klinischen Symptomatik häufig hilfreich. Da die Erkrankungen meist im frühen Kindesalter manifest werden, lohnt es sich nach frühen Symptomen zu fragen und ggf. ältere Untersuchungsergebnisse anzufordern. Gerade bei den unlängst beschriebenen Entitäten können auch Zeichen einer Immundefizienz vorliegen, sodass vorangegangene rezidivierende Infektionen durchaus auch ein Hinweis auf eine autoinflammatorische Erkrankung sein können. In manchen Fällen kann das Vorliegen einer persistierenden serologischen Entzündungsreaktion einziger Hinweis für eine autoinflammatorische Erkrankung sein. In solchen Fällen ist es indiziert, durch weitere Verfahren zu untersuchen (Tab. 2), ob Organmanifestationen vorliegen.
Tab. 2
Mögliche weiterführende Diagnostik bei Verdacht auf oder bestätigter autoinflammatorischer Erkrankung
Untersuchung
Fragestellung
Blutuntersuchung
Entzündungswerte, Interferon-Signatur, Organbeteiligung, Hämatopoese, Autoantikörper, Vaskulitismarker, Hämophagozytose, Immundefekt, genetische Analyse (Abschn. 3.6)
Urinuntersuchung
Proteinurie/Albuminurie
Blutdruckmessung
Pleozytose, erhöhter Eröffnungsdruck
Hautbiopsie
Neutrophilenreiche urtikarielle Dermatose
Audiometrie
Sensorineuraler Hörverlust
Röntgen
Exostose, ektopes Knochenwachstum, Osteomyelitis, Usuren, Erosionen, interstitielle Pneumonitis
Zerebrale Magnetresonanztomografie
Meningitis, Enzephalitis, Schlaganfall, Vaskulitis, Dymelinisierung, Atrophie, Verkalkungen, bilaterale striatale Nekrose
Magnetresonanztomografie des Bewegungsapparats
Osteomyelitis, Myositis, Arthritis
Sonografien
Lymphadenopathie, Organomegalie, Myositis, Pleuraerguss, Aszites Arthritis
Echokardiografie
Endoskopie
Aphthen, Entzündung
Ophthalmologische Untersuchung
Uveitis, Augendruck, Papillenödem, Optikusatrophie, Konjunktivitis

Erkennen eines krankheitsspezifischen Musters

Bei der Erkennung autoinflammatorischer Erkrankungen kann das Erkennen charakteristischer Muster den entscheidenden Hinweis zur Diagnostik erbringen (Kallinich et al. 2013; Hashkes et al. 2019). Die Mustererkennung gelingt durch das Stellen gezielter Fragen:
Wann traten die ersten Krankheitssymptome auf?
Erste Symptome autoinflammatorischer Erkrankungen treten in der Regel im (frühen) Kindesalter auf (Abb. 3). Selten werden diese im Erwachsenenalter manifest. Bei der Manifestation eines CAPS im Erwachsenenalter werden gehäuft genetische Mosaike im NLRP3-Gen nachgewiesen (Rowczenio et al. 2017). Zur Abgrenzung einer physiologischen Infektanfälligkeit und einer benignen Hyperthermie, die ebenfalls in der Regel im frühen Kindesalter auftreten, ist die Begleitsymptomatik (Infektsymptome) und das Tagesprofil des Fiebers (häufig abendliche Temperatur verbunden mit körperlicher Aktivität bei benigner Hyperthermie) wichtig.
Wie lange dauern die Fieberepisoden an?
Bei der Gruppe der autoinflammatorischen periodischen Fiebersyndrome kann das Symptom Fieber wegweisend für die Diagnose sein; bei anderen Formen autoinflammatorischer Erkrankungen kann ebenso eine Erhöhung der Körpertemperatur, allerdings in weniger charakteristischer Weise, beobachtet werden. Gerade das FMF und das FCAS (Familiäres kälteinduziertes autoinflammatorisches Syndrom) sind durch kurzanhaltende Fieberepisoden charakterisiert (Abb. 4). Bei den anderen autoinflammatorischen periodischen Fiebersyndromen sowie bei DADA2 und den Interferonopathien sind die Episoden in der Regel von längerer Dauer
Wie ist das Zeitintervall zwischen den Episoden (Dauer, Variabilität, Periodizität)?
In der Regel variiert die Länge der symptomfreien Intervalle. Lediglich beim PFAPA-Syndrom (sowie bei der zyklischen Neutropenie) können die Fieberintervalle mit einer fixen Periodik auftreten. Insbesondere beim FMF kann es zu einer erheblichen Attackenhäufung kommen, z. B. jede zweite Woche.
Lassen sich Triggerfaktoren der Attacken eruieren?
Prinzipiell können Schübe bei allen autoinflammatorischen Erkrankungen durch Stress, körperliche Belastung, Erschöpfung oder Minorinfektionen ausgelöst werden. Bei MWS (Muckle-Wells-Syndrom) und FCAS wird häufig von einer Exazerbation nach Kälteexposition berichtet; Attacken beim HIDS-Patienten werden nicht selten nach Impfungen beschrieben.
Wie entwickelt sich die Erkrankung über die Zeit?
Kleinkinder mit FMF leiden häufig nur an Fieberattacken; andere klassische Symptome treten erst im weiteren Verlauf hinzu. Im Gegensatz hierzu ist das Fieber bei TRAPS zwar ein typisches Symptom im Kindesalter, kann bei Erwachsenen aber fehlen. Bei HIDS-Patienten wird gehäuft eine Abnahme der Attackenfrequenz mit höherem Alter beobachtet. Patienten mit einem DADA2 werden häufig im frühen Kindesalter durch einen schweren Krankheitsverlauf auffällig, wenn eine neurologische Beteiligung vorliegt. Im Gegensatz hierzu kann sich die Erkrankung aber auch im frühen Erwachsenenalter durch milderen Verlauf mit einem Antikörpermangel manifestieren (Schepp et al. 2017). Beim Aicardi-Gouitières-Syndrom liegt ebenfalls häufig ein frühkindlicher monophasischer Schwerpunkt der Erkrankung vor mit der Imitation einer neonatalen Virusinfektion.
Hiervon abzugrenzen sind Langzeitfolgen der Erkrankungen, wie z. B. die sich entwickelnde Schwerhörigkeit bei MWS, die neurologische Symptomatik bei NOMID oder eine AA-Amyloidose als Folge einer anhaltenden Entzündung.
Wie ist das therapeutische Ansprechen?
Das Nichtansprechen einer antibiotischen Therapie ist oftmals das erste Verdachtsmoment für das Vorliegen einer autoinflammatorischen Erkrankung. Steroide sind insbesondere beim PFAPA und bei HIDS wirkungsvoll. Die Wirkung von Colchizin kann die Verdachtsdiagnose eines FMF bestätigen. Eine Therapie mit zytokinblockierenden Substanzen wird in der Regel nicht probatorisch eingesetzt, kann aber bei Einsatz in therapeutisch schwierigen Situationen, unter anderem bei Verdacht auf eine SJIA oder bei unklarer autoinflammatorischer Erkrankung, Hinweise auf eine zugrunde liegende Erkrankung liefern.
Familienanamnese, Konsanguinität und Ethnizität?
Eine positive Familienanamnese kann diagnosewegweisend sein, wobei allerdings zu bedenken ist, dass genetische Varianten meist eine variable Penetranz aufweisen und im Falle dominant-vererbter Erkrankung häufig De-novo-Mutationen vorliegen. Insbesondere rezessiv vererbte Erkrankung kommen gehäuft bei Vorliegen einer Konsanguinität vor. FMF sollte insbesondere bei Patienten aus dem Mittelmeerraum bedacht werden. HIDS ist v. a. in den Niederlanden, Italien und Frankreich prävalent.
Lassen sich Zeichen für eine Abwehrschwäche eruieren?
Patienten mit einem [A]PLAID-Syndrom fallen nicht selten durch eine erhöhte Infektanfälligkeit im Rahmen einer Hypogammaglobulinämie auf, Fälle schwerer Pneumonien mit der Ausbildung von Bronchiektasen sind beschrieben(Ombrello et al. 2012; Milner 2015). Patienten mit einer LUBAC-Defizienz können den Phänotypen einer schweren Immundefizienz aufweisen und somit an schweren lebensbedrohlichen pyogenen Infektionen leiden (Boisson et al. 2015). Bei adoleszenten und erwachsenen Patienten mit der Diagnose eines variablen Immundefekts (CVID) wurde nicht selten das Vorliegen einer DADA2 diagnostiziert (Schepp et al. 2017). Das periodische Fieber, Immunodefizienz und Thrombozytopenie-Syndrom (PFIT) (Kuhns et al. 2016) sowie das Sideroblastische Anämie, Immunodefizienz, Fieber, Entwicklungsverzögerung-Syndrom (SIFD) (Wiseman et al. 2013; Lougaris et al. 2018) stellen weitere Erkrankungen dar, bei denen neben autoinflammatorischen Phänomenen auch Zeichen einer Immundefizienz vorliegen können.

Organbeteiligung als Hinweis auf autoinflammatorische Erkrankungen

Bei autoinflammatorischen Erkrankungen sind häufig die Haut (verschiedene Exantheme v. a. mit dem Nachweis einer neutrophilenreichen Urtikaria, Blasenbildung, Pannikulitis, Lipodsytrophie, Pseudoerysipel), die Organe des Bewegungsapparates (Arthritis, ektopes Knochenwachstum, Osteitis, Myositis, Myalgien), die Augen (Uveitis, Konjunktivitis, Papillenödem, periorbitale Schwellung, Glaukom, Retinitis pigmentosa), das zentrale Nervensystem (Hirndruck, sterile Meningitis, Hörverlust, Schlaganfälle, Kalzifikation, Entwicklungsverzögerung, spastische Parese, Dystonie, Krampfanfälle), der Magendarmtrakt (chronisch entzündliche Darmerkrankung mit Diarrhoen, sterile Peritonitis, Ulzerationen, Obstipation), die Lunge (interstitielle Pneumonitis, Pleuritis/Pleuraerguss) und die lymphatischen Organe (Organomegalie, Lymphadenopathie) mit betroffen (Abb. 5) (Hashkes et al. 2019). Bei Verdacht auf eine autoinflammatorische Erkrankung bzw. bei bestätigter Diagnose sollten diese Organsysteme, ggf. auch unter Einbeziehung weitere Subspezialitäten, besonders sorgsam untersucht werden. Tab. 2 fasst eine Auswahl möglicher Untersuchungen zusammen. Bezüglich der detaillierten Beschreibung der Organbeteiligung wird auf die einzelnen Kapitel verwiesen.

Labordiagnostik bei autoinflammatorischen Erkrankungen

In der initialen Diagnostik bei Verdacht auf Autoinflammation ist der laborchemische Nachweis von serologischer Entzündung mit erhöhtem C-reaktiven Protein, erhöhter Blutsenkungsgeschwindigkeit und erhöhtem Serum-Amyloid-A entscheidend; Fieber ohne erhöhte Entzündungsparameter ist nicht hinweisend auf Autoinflammation. Eine Spezifität der genannten Parameter besteht jedoch nicht, sodass zur klinischen Differenzialdiagnostik weitere Untersuchungen hinzugezogen werden können, die jedoch teilweise noch nicht oder nicht überall in der Routinediagnostik verfügbar sind.
Zur Abklärung bei Fieber unklarer Genese mit Identifizierung von Patienten mit einer SJIA oder einem FMF kann die Messung von phagozytenspezifischen S100-Proteinen hilfreich sein (Holzinger et al. 2018). Zur Abgrenzung von bakteriellen Infektionen kann die Messung von Procalcitonin herangezogen werden. Zur Differenzierung von autoimmunologischen Erkrankungen sowie Immundefizienzen, aber auch zum eventuellen Nachweis als Teil eines komplexen Phänotyps sind entsprechende spezifische Untersuchungen (Autoantikörper, Komplementfaktoren, Immunglobuline, Lymphozytensubpopulationen) notwendig, auf die hier nicht näher eingegangen wird.
Zur Identifizierung von Interferonopathien hat sich in den letzten Jahren die Messung der Interferon-Typ-I-Aktivierung über den Nachweis einer vermehrten Transkription von IFN-stimulierten Genen (ISG) aus Vollblut mittels RNA-Amplifikation als erfolgreich erwiesen(Rice et al. 2017). Als weitere Möglichkeiten der Transkriptom-Analyse kommen inzwischen Hochdurchsatz-RNA-Sequenzierungstechnologien (z. B. NanoString-Technologie) zum Einsatz. Alternativ kann über den Nachweis der Oberflächen-Expression von SIGLEC1 in der Durchflusszytometrie ein weiterer Surrogat-Marker für eine Interferon-Typ-I-Aktivierung bestimmt werden.
Zur Untersuchung auf Makrophagenaktivierungssyndrome und HLH ist neben den klassischen Markern Ferritin und löslicher Interleukin-2 Rezeptor auch die Messung von IL-18 sinnvoll, welche jedoch bislang in der Routinediagnostik nicht verfügbar ist.

Klassifikations-/Diagnosekriterien

Diagnosekriterien stellen in der klinischen Praxis ein Werkzeug dar, mit dessen Hilfe sich Patienten mit unterschiedlichen Präsentationen einer Erkrankung so gut wie möglich identifizieren lassen. Hierbei müssen Erkrankungen mit ähnlicher Präsentation, im Fall hereditärer periodischer Fiebersyndrome, z. B. Infektionen, durch die Kriterien ausgeschlossen sein. Um die Diagnose korrekt zu stellen und die entsprechende Therapie einleiten zu können, werden eine hohe Spezifität und Sensitivität vorausgesetzt (Aggarwal et al. 2015; Hashkes et al. 2019). Bei den monogenen autoinflammatorischen Erkrankungen ist zudem in der Regel das Vorliegen eines bestätigenden Genotyps zu fordern.
Klassifikationskriterien werden entwickelt, um gut charakterisierte, relativ homogene Patientenpopulationen zu beschreiben, die in der Folge in klinische Studien eingeschlossen werden. Demzufolge wird eine besonders hohe Spezifität bei möglicherweise geringerer Sensitivität angestrebt. Dies führt möglicherweise dazu, dass nicht alle Patienten mit der entsprechenden Erkrankung diagnostiziert werden; die Zahl der Patienten mit einer falschen Diagnose wird hierdurch dagegen möglichst gering gehalten.
Zu berücksichtigen ist, dass die jeweilige Krankheitsprävalenz einen Einfluss auf die prädiktive Testvalidität aufweist. Zudem beeinflusst die Ethnizität sowie das klinische Umfeld (Praxis vs. tertiäres Zentrum) die Eignung von Diagnose- und Klassifikationskriterien (Aggarwal et al. 2015).
Die aktuellen validierten Klassifikationskriterien für FMF, CAPS, MKD, TRAPS und PFAPA wurden entwickelt, um diese Erkrankungen voneinander zu differenzieren (Gattorno et al. 2019). Dies setzt voraus, dass andere wesentliche Differenzialdiagnosen (z. B. Infektionen, Malignome) bereits im Vorfeld ausgeschlossen wurden. Hierbei wurden Kriterien erarbeitet, welche die klinische Präsentation und erstmalig auch den Genotypen mitberücksichtigen (Tab. 3). Eine zweite Analyse beschreibt Kriterien, die sich rein auf die klinische Präsentation beschränken (vgl. Übersicht für die klinischen Kriterien für PFAPA; die Kriterien für CAPS, FMF, TRAPS und MVK sind nicht dargestellt).
Tab. 3
Aktuelle Klassifikationskriterien für autoinflammatorisches periodisches Fieber (klinische und genetische Variablen): Eurofever/PRINTO-Klassifikationskriterien für autoinflammatorische periodische Fiebersyndrome. (Aus: Gattorno et al. 2019)
CAPS
FMF
TRAPS
MKD
Vorliegen eines bestätigenden NLRP3-Genotyps* und mindestens eines der folgenden Kriterien:
- Rotes Auge (Konjunktivitis, Episkleritis, Uveitis)
- Sensoneuraler Hörverlust
Vorliegen eines bestätigenden MEFV-Genotyps* und mindestens eines der folgenden Kriterien:
- Attackendauer 1–3 Tage
- Arthritis
- Brustschmerzen
- Abdomineller Schmerz
Vorliegen eines bestätigenden TNFRSF1A-Genotyps* und mindestens eines der folgenden Kriterien:
- Attackendauer Tage ≥7 Tage
- Myalgien
- Wandernder Hautausschlag
- Periorbitales Ödem
- Betroffene Verwandte
Vorliegen eines bestätigenden MVK-Genotyps* und mindestens eines der folgenden Kriterien:
- Gastrointestinale Symptome
- Zervikale Lymphadenopathie
- Aphthöse Stomatitis
ODER
Vorliegen eines nicht bestätigenden NLRP3-Genotypsa und mindestens zwei der folgenden Kriterien:
- Urtikaria
- Rotes Auge (Konjunktivitis, Episkleritis, Uveitis)
- Sensoneuraler Hörverlust
Vorliegen eines nicht-bestätigenden MEFV-Genotypsb und mindestens zwei der folgenden Kriterien:
- Attackendauer 1–3 Tage
- Arthritis
- Brustschmerzen
Abdomineller Schmerz
Vorliegen eines nicht-bestätigenden TNFRSF1A-Genotypsa und mindestens zwei der folgenden Kriterien:
- Attackendauer Tage ≥7 Tage
- Myalgien
- Wandernder Hautausschlag
- Periorbitales Ödem
- Betroffene Verwandte
 
Sensitivität: 1
Spezifität: 1
Sensitivität: 0,94
Spezifität: 0,98
Sensitivität: 0,95
Spezifität: 0,99
Sensitivität: 0,98
Spezifität: 1
Die Kriterien finden Anwendung falls 1. erhöhte Entzündungswerte während des Schubs vorliegen, 2. andere Ursachen ausgeschlossen sind (Neoplasien, Infektionen, Autoimmunerkrankungen, andere angeborene Störungen des Immunsystems) und 3. mindestens seit 6 Monaten eine rezidivierende Krankheitsaktivität vorliegt
*Pathogene oder wahrscheinlich pathogene Variante (heterozygot bei autosomal-dominanter Erkrankungen, homozygot oder kombiniert heterozygot in trans-Stellung bei autosomal-rezessiver Erkrankung)
aVariante mit unklarer Signifikanz (VUS)
bHeterozygot für eine pathogene und eine Variante unklarer Signifikanz in trans-Stellung, biallele Variante unklarer Signifikanz in trans-Stellung oder heterozygot für eine pathogene Variante
CAPS: Cryopyrin-assoziiertes periodisches Syndrom; FMF: Familiäres Mittelmeerfieber, TRAPS: Tumornekrosefaktor-Rezeptor-assoziiertes periodisches Syndrom; MKD: Mevalonatkinase-Defizienz; PRINTO: pediatric rheumatology international trial organization
Aktuelle Klassifikationskriterien für autoinflammatorisches periodisches Fieber (nur klinische Variablen) (Gattorno et al. 2019)
Eurofever/PRINTO Klassifikationskriterien für PFAPA (Periodisches Fieber, Aphthen, Pharyngitis, Adenitis)
Es müssen mindestens 7 von 8 der folgenden Kriterien vorliegen:
  • Vorliegend:
    • Pharyngotonsillitis,
    • Attackendauer 3–6 Tage,
    • Zervikale Lymphadenopathie,
    • Periodizität*.
  • Abwesend:
    • Diarrhoe,
    • Brustschmerzen,
    • Hautausschlag,
    • Arthritis.
Sensitivität: 0,97; Spezifität: 0,93.
(*Gleiche symptomfreie Zeitabstände zwischen den Attacken)
Bisher wurden lediglich für FMF, CAPS und PFAPA Diagnosekriterien entwickelt. Diese werden in den einzelnen Kapiteln im Detail beschrieben (Kap. „FMF bei Kindern und Jugendlichen“, Kap. „CAPS bei Kindern und Jugendlichen“ und Kap. „PFAPA bei Kindern und Jugendlichen“).

Genetische Diagnostik

Mit der Verfügbarkeit moderner Sequenziermethoden hat sich die Diagnostik in vielen Bereichen der Pädiatrie deutlich verändert, auch wenn die konkrete Durchführung genetischer Diagnostik weiterhin stark von den durchführenden Untersuchern, von den Ländern, in denen untersucht wird und von den Möglichkeiten der Kostenträger abhängt. Im Bereich der Autoinflammation hat die Genetik jedoch einen besonderen Stellenwert, da in der Regel monogene Erkrankungen vorliegen. Die Abgrenzung zu polygenen Erkrankungen wie SJIA oder PFAPA stellt in der Praxis eine wichtige Aufgabe dar, genauso wie die Klärung von ungewöhnlichen Konstellationen oder komplexer Symptomatik, wie sie bei der Kombination von Autoinflammation und Immundefizienz oder einer „angeborenen“ SLE-Symptomatik mit zugrunde liegender Interferonopathie auftreten.
Für eine einheitliche Strategie existieren weder Leitlinien noch kann eine allgemeingültige Regel für den „autoinflammatorischen Patienten“ an die Hand gegeben werden. Bei typischer Symptomenkonstellation kann in der Regel eine Einzelgen-Sequenzierung oder eine Panel-Sequenzierung auf dem Boden einer Next Generation Sequenzierung (NGS) durchgeführt werden (Bienias et al. 2017; Rowczenio et al. 2019). Bei der Einzelgen-Sequenzierung sollte auf die Vollständigkeit der untersuchten Exone geachtet werden, in denen relevante Mutationen zu finden sind, die stark abhängig von den spezifischen Erkrankungen sind (Kap. „Genetik in der pädiatrischen Rheumatologie“). Bei der Panel-Sequenzierung ist die Trefferquote abhängig von der gründlichen klinischen Beschreibung des Phänotyps, bei der die Begrifflichkeiten der „human phenotype ontology (HPO)“ verwendet werden sollten, und von der Abdeckung der zu analysierenden Exone. Größere Deletionen können übersehen werden. Im Vergleich zur Gesamtexom-Sequenzierung (WES) ist jedoch häufig die spezifische Anreicherung für die zu untersuchenden Gene bei der Panel-Diagnostik besser, das WES kommt dagegen bei überlappenden Phänotypen oder unklarer Symptomatik zum Einsatz (Olbricht und Omran 2020).
Bei der Interpretation der berichteten Varianten besteht die Schwierigkeit der pathophysiologischen Zuordnung in benigne und pathogene oder unklare Varianten (Kap. „Genetik in der pädiatrischen Rheumatologie“), für die in der Praxis z. B. die Infevers Datenbank (infevers.umai-montpellier.fr) herangezogen werden kann. Bei je nach Erkrankung bis zu mehreren hundert Varianten pro Gen ist die Zuordnung der Pathogenität sehr wichtig; hierzu existieren Bestrebungen internationale Empfehlungen zu erarbeiten (Van Gijn et al. 2018; Shinar et al. 2012). Neben der Art der Varianten ist die Frage nach der cis/trans-Stellung der Varianten im Falle mehrerer Mutationen wichtig. Bei autosomal-rezessivem Erbgang besteht in der Regel nur eine Relevanz bei trans-Stellung und damit zwei betroffenen Allelen. Zur Klärung ist meistens die Segregationsanalyse mit dem Mutationsnachweis bei den Eltern notwendig (Kap. „Genetik in der pädiatrischen Rheumatologie“). Im Falle von autosomal-dominanten Mutationen stellt sich die Frage nach einer De-novo-Entstehung und nach einem somatischen Mosaik. Für die Diagnose der letztgenannten Konstellation, die z. B. bei der schweren Form einer CAPS-Erkrankung (NOMID/CINCA) beschrieben ist, wird in der Regel auf NGS-Methodik zurückgegriffen (Kuemmerle-Deschner und Lohse 2017).

Management autoinflammatorischer Erkrankungen

Das Ziel der Behandlung autoinflammatorischer Erkrankungen ist die rasche Kontrolle der Krankheitsaktivität, die normale körperliche Entwicklung, das Vermeiden von Krankheitsschäden und die reguläre Partizipation im Alltag. Lediglich für FMF, CAPS, TRAPS und MKD existieren etablierte Behandlungsstrategien (Ozen et al. 2016; Ter Haar et al. 2015). Für das Monitoring ist eine regelmäßige spezialisierte Betreuung erforderlich, die sich in der Intensität und Frequenz nach der Erkrankungsschwere, der Medikation und den Folgeschäden richtet. Zur Untersuchung auf subklinische Entzündung ist die Kontrolle serologischer Parameter (CrP und SAA sowie BSG) unabdingbar. Es liegen jedoch keine Daten vor, welches Ausmaß einer subklinischen Inflammation tolerierbar ist, ohne mit Folgeschäden, wie z. B. der Ausbildung einer Amyloidose, rechnen zu müssen. Die Dokumentation der klinischen Aktivität der Erkrankung sollte mittels validierter Testsysteme erfolgen, zu denen z. B. für die Fiebersyndrome der „Autoinflammatory Diseases Activity Index“ (AIDAI) gehört, der die monatliche Erkrankungsschwere widerspiegelt (Piram et al. 2011, 2014). In diesem Scoring-System wird vonseiten der Patienten das Vorhandensein von 13 Symptomen, die mit der Erkrankung zusammenhängen, über einen Beobachtungszeitraum von 30 Tagen protokolliert. Dies führt zu einem Punktwert (maximaler Punktwert = Tage des Monats x 13), der für die beschriebenen Fiebersyndrome valide die Erkrankungsaktivität widerspiegelt. Bis zu einem Punkte-Score von 8 wird die Erkrankung mit diesem Messinstrument als inaktiv angesehen.
Während für die Fiebersyndrome etablierte oder sogar zugelassene Behandlungsoptionen unter anderem mittels Interleukin-1-Blockade zur Verfügung stehen (Kallinich et al. 2019; ter Haar et al. 2015), liegen für die meisten anderen Erkrankungen lediglich Einzelfallberichte oder kleine Kohortenstudien vor, die eine therapeutische Intervention beschreiben. Bei einer großen Zahl an Erkrankungen existieren keinerlei Behandlungsempfehlungen, sodass in diesen Fällen bei hoher Krankheitslast ggf. eine probatorische Therapie eingeleitet werden muss. Ein weiteres Problem stellen Patienten dar, bei denen trotz intensiver Diagnostik keine Zuordnung zu einer bekannten Krankheitsentität gefunden werden kann. Auch in diesen Fällen muss im Einzelfall der Einsatz einer zytokinblockierenden Therapie abgewogen werden.
Langfristig ist für die Therapiekontrolle das Verhindern oder das Fortschreiten von Folgeschäden ein wichtiges Ziel. Insbesondere entzündungsbedingte sensorineurale Schwerhörigkeit, Blindheit oder Organschädigung (Niere, Lunge) gehören zu den krankheitsspezifischen Folgen, die in den Unterkapiteln behandelt werden. Als Messinstrument zur Quantifizierung dieser Folgeschäden wurde für die Fiebersyndrome der „Autoinflammatory Disease Damage Index“ (ADDI) entwickelt, der die Schäden im Bereich der Reproduktionsorgane (maximal 2 Punkte), der Niere (maximal 6 Punkte), der körperlichen Entwicklung (maximal 3 Punkte), der serösen Häute (maximal 1 Punkte), des Nervensystems (maximal 6 Punkte), der Ohren (maximal 2 Punkte), der Augen (maximal 3 Punkte) und des muskuloskelettalen Systems abbildet (maximal 4 Punkte) (Ter Haar et al. 2017, 2018). Dieser Score korreliert sehr gut mit dem globalen ärztlichen Schaden-Index, bietet darüber hinaus aber die Möglichkeit der besseren und unabhängigen Quantifizierung und kann deshalb sehr gut als Instrument zur Langzeitbeobachtung und auch für Studien eingesetzt werden.
Literatur
Aggarwal R, Ringold S, Khanna D, Neogi T, Johnson SR, Miller A, Brunner HI, Ogawa R, Felson D, Ogdie A, Aletaha D, Feldman BM (2015) Distinctions between diagnostic and classification criteria? Arthritis Care Res (Hoboken) 67:891–897
Aksentijevich I, Masters SL, Ferguson PJ, Dancey P, Frenkel J, van Royen-Kerkhoff A, Laxer R, Tedgard U, Cowen EW, Pham TH, Booty M, Estes JD, Sandler NG, Plass N, Stone DL, Turner ML, Hill S, Butman JA, Schneider R, Babyn P, El-Shanti HI, Pope E, Barron K, Bing X, Laurence A, Lee CC, Chapelle D, Clarke GI, Ohson K, Nicholson M, Gadina M, Yang B, Korman BD, Gregersen PK, van Hagen PM, Hak AE, Huizing M, Rahman P, Douek DC, Remmers EF, Kastner DL, Goldbach-Mansky R (2009) An autoinflammatory disease with deficiency of the interleukin-1-receptor antagonist. N Engl J Med 360:2426–2437PubMedPubMedCentral
Bettiol A, Lopalco G, Emmi G, Cantarini L, Urban ML, Vitale A, Denora N, Lopalco A, Cutrignelli A, Lopedota A, Venerito V, Fornaro M, Vannacci A, Rigante D, Cimaz R, Iannone F (2019) Unveiling the efficacy, safety, and tolerability of anti-interleukin-1 treatment in monogenic and multifactorial autoinflammatory diseases. Int J Mol Sci 20(8):1898. https://​doi.​org/​10.​3390/​ijms20081898
Bienias M, Konig N, Wolf C, Kretschmer S, Rosen-Wolff A, Berner R, Tungler V, Lee-Kirsch MA (2017) Genetic methods for analysis of autoinflammatory diseases. Z Rheumatol 76:295–302
Boisson B, Laplantine E, Dobbs K, Cobat A, Tarantino N, Hazen M, Lidov HG, Hopkins G, Du L, Belkadi A, Chrabieh M, Itan Y, Picard C, Fournet JC, Eibel H, Tsitsikov E, Pai SY, Abel L, Al-Herz W, Casanova JL, Israel A, Notarangelo LD (2015) Human HOIP and LUBAC deficiency underlies autoinflammation, immunodeficiency, amylopectinosis, and lymphangiectasia. J Exp Med 212:939–951PubMedPubMedCentral
Broderick L, De Nardo D, Franklin BS, Hoffman HM, Latz E (2015) The inflammasomes and autoinflammatory syndromes. Annu Rev Pathol 10:395–424PubMed
Chae JJ, Cho YH, Lee GS, Cheng J, Liu PP, Feigenbaum L, Katz SI, Kastner DL (2011) Gain-of-function Pyrin mutations induce NLRP3 protein-independent interleukin-1beta activation and severe autoinflammation in mice. Immunity 34:755–768PubMedPubMedCentral
Cuadrado E, Vanderver A, Brown KJ, Sandza A, Takanohashi A, Jansen MH, Anink J, Herron B, Orcesi S, Olivieri I, Rice GI, Aronica E, Lebon P, Crow YJ, Hol EM, Kuijpers TW (2015) Aicardi-Goutieres syndrome harbours abundant systemic and brain-reactive autoantibodies. Ann Rheum Dis 74:1931–1939PubMed
Gao W, Yang J, Liu W, Wang Y, Shao F (2016) Site-specific phosphorylation and microtubule dynamics control Pyrin inflammasome activation. Proc Natl Acad Sci U S A 113:E4857–E4866PubMedPubMedCentral
Gattorno M, Hofer M, Federici S, Vanoni F, Bovis F, Aksentijevich I, Anton J, Arostegui JI, Barron K, Ben-Cherit E, Brogan PA, Cantarini L, Ceccherini I, De Benedetti F, Dedeoglu F, Demirkaya E, Frenkel J, Goldbach-Mansky R, Gul A, Hentgen V, Hoffman H, Kallinich T, Kone-Paut I, Kuemmerle-Deschner J, Lachmann HJ, Laxer RM, Livneh A, Obici L, Ozen S, Rowczenio D, Russo R, Shinar Y, Simon A, Toplak N, Touitou I, Uziel Y, van Gijn M, Foell D, Garassino C, Kastner D, Martini A, Sormani MP, Ruperto N, Registry Eurofever, and Organisation the Paediatric Rheumatology International Trials (2019) Classification criteria for autoinflammatory recurrent fevers. Ann Rheum Dis 78:1025–1032PubMed
Goldbach-Mansky R, Jesus A (2019) Classification of genetically defined autoinflammatory diseases. Textbook of autoinflammation, 1. Aufl. S 167–202. Springer, Switzerland
Grateau G, Hentgen V, Stojanovic KS, Jeru I, Amselem S, Steichen O (2013) How should we approach classification of autoinflammatory diseases? Nat Rev Rheumatol 9:624–629PubMed
Grossman C, Kassel Y, Livneh A, Ben-Zvi I (2019) Familial Mediterranean fever (FMF) phenotype in patients homozygous to the MEFV M694V mutation. Eur J Med Genet 62:103532PubMed
Hashkes P, Barron KS, Laxer RM (2019) Clinical approach to the diagnosis of autoinflammatory diseases. In: Textbook of autoinflammation. Springer Press, Cham
Hoffman HM, Mueller JL, Broide DH, Wanderer AA, Kolodner RD (2001) Mutation of a new gene encoding a putative pyrin-like protein causes familial cold autoinflammatory syndrome and Muckle-Wells syndrome. Nat Genet 29:301–305PubMedPubMedCentral
Holzinger D, Foell D, Kessel C (2018) The role of S100 proteins in the pathogenesis and monitoring of autoinflammatory diseases. Mol Cell Pediatr 5:7PubMedPubMedCentral
Jesus AA de, Canna SW, Liu Y, Goldbach-Mansky R (2015) Molecular mechanisms in genetically defined autoinflammatory diseases: disorders of amplified danger signaling. Annu Rev Immunol 33:823–874
Kacar M, Pathak S, Savic S (2019) Hereditary systemic autoinflammatory diseases and Schnitzler’s syndrome. Rheumatology (Oxford) 58:vi31–vi43
Kallinich T, Gattorno M, Grattan CE, de Koning HD, Traidl-Hoffmann C, Feist E, Krause K, Lipsker D, Navarini AA, Maurer M, Lachmann HJ, Simon A (2013) Unexplained recurrent fever: when is autoinflammation the explanation? Allergy 68:285–296PubMed
Kallinich T, Blank N, Braun T, Feist E, Kiltz U, Neudorf U, Oommen PT, Weseloh C, Wittkowski H, Braun J (2019) Evidence-based treatment recommendations for familial Mediterranean fever: a joint statement by the Society for Pediatric and Adolescent Rheumatology and the German Society for Rheumatology. Z Rheumatol 78:91–101
Kallinich T, Hinze C, Wittkowski H (2020) Classification of autoinflammatory diseases based on pathophysiological mechanisms. Z Rheumatol 79(7):624–638. https://​doi.​org/​10.​1007/​s00393-020-00794-3
Kuemmerle-Deschner J, Lohse P (2017) Zur Genetik der Cryopyrin-assoziierten periodischen Syndrome. Z Rheumatol 76(4):313–321
Kuhns DB, Fink DL, Choi U, Sweeney C, Lau K, Priel DL, Riva D, Mendez L, Uzel G, Freeman AF, Olivier KN, Anderson VL, Currens R, Mackley V, Kang A, Al-Adeli M, Mace E, Orange JS, Kang E, Lockett SJ, Chen P, Steinbach J, Hsu AP, Zarember KA, Malech HL, Gallin JI, Holland SM (2016) Cytoskeletal abnormalities and neutrophil dysfunction in WDR1 deficiency. Blood 128:2135–2143PubMedPubMedCentral
Lougaris V, Chou J, Baronio M, Gazzurelli L, Lorenzini T, Soresina A, Moratto D, Badolato R, Seleman M, Bellettato M, Geha RS, Plebani A (2018) Novel biallelic TRNT1 mutations resulting in sideroblastic anemia, combined B and T cell defects, hypogammaglobulinemia, recurrent infections, hypertrophic cardiomyopathy and developmental delay. Clin Immunol 188:20–22PubMed
McDermott MF, Aksentijevich I, Galon J, McDermott EM, Ogunkolade BW, Centola M, Mansfield E, Gadina M, Karenko L, Pettersson T, McCarthy J, Frucht DM, Aringer M, Torosyan Y, Teppo AM, Wilson M, Karaarslan HM, Wan Y, Todd I, Wood G, Schlimgen R, Kumarajeewa TR, Cooper SM, Vella JP, Amos CI, Mulley J, Quane KA, Molloy MG, Ranki A, Powell RJ, Hitman GA, O’Shea JJ, Kastner DL (1999) Germline mutations in the extracellular domains of the 55 kDa TNF receptor, TNFR1, define a family of dominantly inherited autoinflammatory syndromes. Cell 97:133–144PubMed
McGonagle D, McDermott MF (2006) A proposed classification of the immunological diseases. PLoS Med 3:e297PubMedPubMedCentral
Milner JD (2015) PLAID: a syndrome of complex patterns of disease and unique phenotypes. J Clin Immunol 35:527–530PubMedPubMedCentral
Moghaddas F, Masters SL (2018) The classification, genetic diagnosis and modelling of monogenic autoinflammatory disorders. Clin Sci (Lond) 132:1901–1924
Olbricht H, Omran H (2020) Angewandte genetische Diagnostik in der Pädiatrie; Vor- und Nachteile moderner Sequenziermethoden. Monatsschr Kinderheilkd 1:10–20
Ombrello MJ, Remmers EF, Sun G, Freeman AF, Datta S, Torabi-Parizi P, Subramanian N, Bunney TD, Baxendale RW, Martins MS, Romberg N, Komarow H, Aksentijevich I, Kim HS, Ho J, Cruse G, Jung MY, Gilfillan AM, Metcalfe DD, Nelson C, O’Brien M, Wisch L, Stone K, Douek DC, Gandhi C, Wanderer AA, Lee H, Nelson SF, Shianna KV, Cirulli ET, Goldstein DB, Long EO, Moir S, Meffre E, Holland SM, Kastner DL, Katan M, Hoffman HM, Milner JD (2012) Cold urticaria, immunodeficiency, and autoimmunity related to PLCG2 deletions. N Engl J Med 366:330–338PubMedPubMedCentral
Ozen S, Demirkaya E, Erer B, Livneh A, Ben-Chetrit E, Giancane G, Ozdogan H, Abu I, Gattorno M, Hawkins PN, Yuce S, Kallinich T, Bilginer Y, Kastner D, Carmona L (2016) EULAR recommendations for the management of familial Mediterranean fever. Ann Rheum Dis 75:644–651PubMed
Park YH, Wood G, Kastner DL, Chae JJ (2016) Pyrin inflammasome activation and RhoA signaling in the autoinflammatory diseases FMF and HIDS. Nat Immunol 17:914–921PubMedPubMedCentral
Piram M, Frenkel J, Gattorno M, Ozen S, Lachmann HJ, Goldbach-Mansky R, Hentgen V, Neven B, Stojanovic KS, Simon A, Kuemmerle-Deschner J, Hoffman H, Stojanov S, Duquesne A, Pillet P, Martini A, Pouchot J, Kone-Paut I, Eurofever, and Eurotraps networks (2011) A preliminary score for the assessment of disease activity in hereditary recurrent fevers: results from the AIDAI (Auto-Inflammatory Diseases Activity Index) Consensus Conference. Ann Rheum Dis 70:309–314PubMed
Piram M, Kone-Paut I, Lachmann HJ, Frenkel J, Ozen S, Kuemmerle-Deschner J, Stojanov S, Simon A, Finetti M, Sormani MP, Martini A, Gattorno M, Ruperto N, Eurotraps Eurofever, and networks the Paediatric Rheumatology International Trials Organisation (2014) Validation of the auto-inflammatory diseases activity index (AIDAI) for hereditary recurrent fever syndromes. Ann Rheum Dis 73:2168–2173PubMed
Ramantani G, Kohlhase J, Hertzberg C, Innes AM, Engel K, Hunger S, Borozdin W, Mah JK, Ungerath K, Walkenhorst H, Richardt HH, Buckard J, Bevot A, Siegel C, von Stulpnagel C, Ikonomidou C, Thomas K, Proud V, Niemann F, Wieczorek D, Hausler M, Niggemann P, Baltaci V, Conrad K, Lebon P, Lee-Kirsch MA (2010) Expanding the phenotypic spectrum of lupus erythematosus in Aicardi-Goutieres syndrome. Arthritis Rheum 62:1469–1477PubMed
Reimann HA (1951) Periodic disease. Medicine (Baltimore) 30:219–245
Rice GI, Melki I, Fremond ML, Briggs TA, Rodero MP, Kitabayashi N, Oojageer A, Bader-Meunier B, Belot A, Bodemer C, Quartier P, Crow YJ (2017) Assessment of type I interferon signaling in pediatric inflammatory disease. J Clin Immunol 37:123–132PubMed
Rowczenio D, Shinar Y, Ceccherini I, Sheils K, Van Gijn M, Patton SJ, Touitou I (2019) Current practices for the genetic diagnosis of autoinflammatory diseases: results of a European Molecular Genetics Quality Network Survey. Eur J Hum Genet 27:1502–1508PubMedPubMedCentral
Rowczenio DM, Gomes SM, Arostegui JI, Mensa-Vilaro A, Omoyinmi E, Trojer H, Baginska A, Baroja-Mazo A, Pelegrin P, Savic S, Lane T, Williams R, Brogan P, Lachmann HJ, Hawkins PN (2017) Late-onset cryopyrin-associated periodic syndromes caused by somatic NLRP3 mosaicism-UK single center experience. Front Immunol 8:1410PubMedPubMedCentral
Schepp J, Proietti M, Frede N, Buchta M, Hubscher K, Rojas Restrepo J, Goldacker S, Warnatz K, Pachlopnik Schmid J, Duppenthaler A, Lougaris V, Uriarte I, Kelly S, Hershfield M, Grimbacher B (2017) Screening of 181 patients with antibody deficiency for deficiency of adenosine deaminase 2 sheds new light on the disease in adulthood. Arthritis Rheum 69:1689–1700
Shinar Y, Obici L, Aksentijevich I, Bennetts B, Austrup F, Ceccherini I, Costa JM, De Leener A, Gattorno M, Kania U, Kone-Paut I, Lezer S, Livneh A, Moix I, Nishikomori R, Ozen S, Phylactou L, Risom L, Rowczenio D, Sarkisian T, van Gijn ME, Witsch-Baumgartner M, Morris M, Hoffman HM, Touitou I, Network European Molecular Genetics Quality (2012) Guidelines for the genetic diagnosis of hereditary recurrent fevers. Ann Rheum Dis 71:1599–1605PubMedPubMedCentral
Ter Haar NM, Oswald M, Jeyaratnam J, Anton J, Barron KS, Brogan PA, Cantarini L, Galeotti C, Grateau G, Hentgen V, Hofer M, Kallinich T, Kone-Paut I, Lachmann HJ, Ozdogan H, Ozen S, Russo R, Simon A, Uziel Y, Wouters C, Feldman BM, Vastert SJ, Wulffraat NM, Benseler SM, Frenkel J, Gattorno M, Kuemmerle-Deschner JB (2015) Recommendations for the management of autoinflammatory diseases. Ann Rheum Dis 74:1636–1644PubMed
Ter Haar NM, Annink KV, Al-Mayouf SM, Amaryan G, Anton J, Barron KS, Benseler SM, Brogan PA, Cantarini L, Cattalini M, Cochino AV, De Benedetti F, Dedeoglu F, De Jesus AA, Della Casa Alberighi O, Demirkaya E, Dolezalova P, Durrant KL, Fabio G, Gallizzi R, Goldbach-Mansky R, Hachulla E, Hentgen V, Herlin T, Hofer M, Hoffman HM, Insalaco A, Jansson AF, Kallinich T, Kone-Paut I, Kozlova A, Kuemmerle-Deschner JB, Lachmann HJ, Laxer RM, Martini A, Nielsen S, Nikishina I, Ombrello AK, Ozen S, Papadopoulou-Alataki E, Quartier P, Rigante D, Russo R, Simon A, Trachana M, Uziel Y, Ravelli A, Gattorno M, Frenkel J (2017) Development of the autoinflammatory disease damage index (ADDI). Ann Rheum Dis 76:821–830PubMed
Ter Haar NM, van Delft ALJ, Annink KV, van Stel H, Al-Mayouf SM, Amaryan G, Anton J, Barron KS, Benseler S, Brogan PA, Cantarini L, Cattalini M, Cochino AV, de Benedetti F, Dedeoglu F, de Jesus AA, Demirkaya E, Dolezalova P, Durrant KL, Fabio G, Gallizzi R, Goldbach-Mansky R, Hachulla E, Hentgen V, Herlin T, Hofer M, Hoffman HM, Insalaco A, Jansson AF, Kallinich T, Kone-Paut I, Kozlova A, Kuemmerle-Deschner JB, Lachmann HJ, Laxer RM, Martini A, Nielsen S, Nikishina I, Ombrello AK, Ozen S, Papadopoulou-Alataki E, Quartier P, Rigante D, Russo R, Simon A, Trachana M, Uziel Y, Ravelli A, Schulert G, Gattorno M, Frenkel J (2018) In silico validation of the autoinflammatory disease damage index. Ann Rheum Dis 77:1599–1605PubMed
Van Gijn ME, Ceccherini I, Shinar Y, Carbo EC, Slofstra M, Arostegui JI, Sarrabay G, Rowczenio D, Omoyimni E, Balci-Peynircioglu B, Hoffman HM, Milhavet F, Swertz MA, Touitou I (2018) New workflow for classification of genetic variants’ pathogenicity applied to hereditary recurrent fevers by the International Study Group for Systemic Autoinflammatory Diseases (INSAID). J Med Genet 55:530–537PubMed
Wiseman DH, May A, Jolles S, Connor P, Powell C, Heeney MM, Giardina PJ, Klaassen RJ, Chakraborty P, Geraghty MT, Major-Cook N, Kannengiesser C, Thuret I, Thompson AA, Marques L, Hughes S, Bonney DK, Bottomley SS, Fleming MD, Wynn RF (2013) A novel syndrome of congenital sideroblastic anemia, B-cell immunodeficiency, periodic fevers, and developmental delay (SIFD). Blood 122:112–123PubMedPubMedCentral
Yu P, Constien R, Dear N, Katan M, Hanke P, Bunney TD, Kunder S, Quintanilla-Martinez L, Huffstadt U, Schroder A, Jones NP, Peters T, Fuchs H, de Angelis MH, Nehls M, Grosse J, Wabnitz P, Meyer TP, Yasuda K, Schiemann M, Schneider-Fresenius C, Jagla W, Russ A, Popp A, Josephs M, Marquardt A, Laufs J, Schmittwolf C, Wagner H, Pfeffer K, Mudde GC (2005) Autoimmunity and inflammation due to a gain-of-function mutation in phospholipase C gamma 2 that specifically increases external Ca2+ entry. Immunity 22:451–465PubMed
Zhou Q, Lee GS, Brady J, Datta S, Katan M, Sheikh A, Martins MS, Bunney TD, Santich BH, Moir S, Kuhns DB, Long Priel DA, Ombrello A, Stone D, Ombrello MJ, Khan J, Milner JD, Kastner DL, Aksentijevich I (2012) A hypermorphic missense mutation in PLCG2, encoding phospholipase Cgamma2, causes a dominantly inherited autoinflammatory disease with immunodeficiency. Am J Hum Genet 91:713–720PubMedPubMedCentral