Pädiatrische Rheumatologie
Autoren
Hans-Iko Huppertz

Einleitung: Klassifikation der Vaskulitiden bei Kindern und Jugendlichen

Vaskulitiden sind Entzündungen der Gefäßwand; bei primären Vaskulitiden ist die Ursache unklar. Die Kawasaki-Erkrankung und die Purpura Schönlein-Henoch sind die häufigsten Vaskulitiden im Kindesalter. Alle anderen Vaskulitiden sind sehr selten und in ihrem klinischen Erscheinungsbild altersabhängig variabel. Um die Erkrankungen besser zu beschreiben und Register zu etablieren sowie Studien durchführen zu können, sind Klassifikationen für erwachsene (Chapel Hill Consensus Conference) und später auch für pädiatrische Patienten erarbeitet worden. Wesentliches Kriterium ist hierbei die Gefäßgröße. Die vorhandenen Klassifikationen haben erhebliche Defizite und bedürfen der weiteren Verbesserung. Wenn die Stellung der Diagnose bei einem Patienten mit Verdacht auf Vaskulitis schwierig ist, sollten an einem kinderrheumatologischen Zentrum alle modernen Methoden zur Diagnostik hergezogen werden einschließlich Labor, bildgebende Verfahren und Biopsie.
Vaskulitiden sind krankhafte Zustände mit Entzündung der Gefäßwand und kommen als mehrere eigenständige Krankheiten unbekannter Ursache vor (primäre Vaskulitiden; Tab. 1). Eine Vaskulitis kann beschrieben werden anhand
  • klinischer Erscheinungen (Purpura, hämorrhagisches Ödem, Livedo racemosa, Urtikaria, Erythema nodosum, Rattenbissnekrosen),
  • Laborwerten (Blutsenkungsgeschwindigkeit, Anti-Neutrophile zytoplasmatische Antikörper (ANCA); Faktor VIII, von Willebrand-Antigen,
  • der Größe der betroffenen Gefäße (von der Aorta bis zu den Kapillaren),
  • der Zellarten im entzündlichen Infiltrat (Granulozyten, Lymphozyten),
  • des histologischen Bildes (Granulome, abgelagerte Immunkomplexe, Nekrosen).
Tab. 1
Überblick über Vaskulitiden bei Kindern und Jugendlichen
Erkrankung
Betroffene Gefäße
Histologie
Kawasaki-Erkrankung (KD)
Koronararterien, seltener andere (mittel-)große Arterien
Aneurysmata
Arteriolen und Venolen
Leukozytoklasie, IgA-Ablagerung
Hypersensitivitäts-Angiitis (Kutane Vaskulitis der kleinen Gefäße)
Arteriolen und Venolen
Leukozytoklasie mit Eosinophilen, Lymphozyten
Antiglomeruläre Basalmembran Krankheit (Goodpasture)
Alveoläre und glomeruläre Gefäße
Nachweis der an die Basalmembran gebundenen Antikörper
Große Arterien
Granulomatöse Entzündung mit Riesenzellen
Polyarteriitis nodosa (PAN)
Mittlere/kleine Arterien
Fibrinoide Nekrose
Kleine Arterien und Venen
Nekrotisierende Granulome, ANCA+
Kleine Arterien und Venen
Nekrotisierende extravaskuläre Granulome mit Eosinophilen, ANCA+
Kleine Gefäße von Niere und Lunge
Nekrotisierende Vaskulitis ohne Granulome und ohne Immunkomplexablagerungen, ANCA+
Behçet-Erkrankung (MB)
Variable Gefäßgröße, oft kleine Arterien, Venen
Nekrotisierend in Haut und Schleimhäuten
Vaskulitis des ZNS
Kleine/mittlere Arterien oder Venen
Variabel
Auffällig ist die große Variation des klinischen Bildes, was dazu geführt hat, dass man insbesondere bei den sehr seltenen Formen der Vaskulitiden den Eindruck hat, jeder Patient habe seine eigene Erkrankung. Häufig zeichnen sich Vaskulitiden beim Adoleszenten wie beim Erwachsenen durch Allgemeinsymptome mit grippeartigen Erscheinungen wie Abgeschlagenheit, Kopf- und Gliederschmerzen und den Befall mehr als eines Organsystems aus. Diese Allgemeinsymptome finden sich aber nicht bei der Purpura Schönlein-Henoch (PSH; auch Immunglobulin-A-Vaskulitis genannt) mit Petechien, Angina abdominalis und Glomerulonephritis und weniger ausgeprägt bei der Kawasaki-Erkrankung (KD) mit Fieber, mukokutanen Zeichen und in der Echokardiografie darzustellender Koronararterienarteriitis. Diese beiden Erkrankungen sind die bei Weitem häufigsten Vaskulitiden bei Kleinkindern oder jungen Schulkindern.
Neben den primären Vaskulitiden können Vaskulitiden auch im Rahmen einer anderen rheumatischen Erkrankung auftreten, wie beim systemischen Lupus erythematodes (SLE) (sekundäre Vaskulitis). Auch im Rahmen einer Infektion mit Varizella-Zoster-Virus, Hepatitis-B- oder -C-Viren, anderen Erregern, Intoxikationen und Malignomen treten Vaskulitiden auf. Im Kindesalter häufig sind Vaskulitiden nach einer Infektion im Sinne einer immunpathologischen Reaktion, oft auf die Haut beschränkt. Da diese Erscheinungen im Allgemeinen selbst begrenzt sind, wird die Diagnose meist nicht gestellt, weshalb die tatsächliche Inzidenz unbekannt ist.
Bei vielen kinderrheumatologischen Erkrankungen sind Ätiologie und/oder Pathogenese nicht bekannt, sodass in Abwesenheit pathognomonischer Befunde und klärender Laborwerte diagnostische Listen zusammengestellt wurden. Den Kinderrheumatologen ist dieses Vorgehen gut bekannt von der Entwicklung der Definition des kindlichen Rheumas – aktuell bezeichnet als juvenile idiopathische Arthritis (JIA). Aus solchen Listen und größeren Kohorten von Patienten können dann Klassifikationen entwickelt werden.
Die Klassifikation einer Erkrankung strebt eine Definition an, die die Unterscheidung von anderen, ähnlichen Erkrankungen ermöglicht, also hier die Abgrenzung einer Vaskulitis von anderen Vaskulitiden (Watts und Robson 2018). Daher ist die Klassifikation einer Erkrankung eine epidemiologische Einteilung, die in einer Population z. B. die Testung von Screening-Methoden oder diagnostischen Tests erlaubt. Dabei ist eine hohe Spezifität wichtig, sodass unter dieser Definition eine homogene Population entsteht, an der in Studien Hypothesen, wie z. B. die Wirksamkeit einer neuen Therapie, getestet werden können. Eine Klassifikation beschreibt meist eine Reihe von Befunden, von denen eine festgelegte Mindestanzahl bei den Patienten in der betrachteten Population vorhanden sein muss, um die Diagnose stellen zu können (Beukelman und Brunner 2016).
Obwohl Klassifikationen häufig auch zur Diagnosestellung eines individuellen Patienten genutzt werden, sind Klassifikationskriterien dafür nicht etabliert worden. Ein bekanntes Beispiel für die Fehlnutzung von Klassifikationskriterien zur Diagnosestellung bei einem individuellen Patienten sind die ACR-Kriterien zur Diagnose eines systemischen Lupus erythematodes (SLE). Hierfür sollen vielmehr diagnostische Kriterien und Krankheitsbeschreibungen genutzt werden, die die Diagnose sichern helfen, wenn die Krankheitserscheinungen auch zu ganz anderen Diagnosen passen würden, wie einer Infektion oder einem Malignom, also Erkrankungen, die die Symptome der vermuteten Vaskulitis nachahmen können (Beispiele in Tab. 2). Diagnostische Kriterien sollen eine hohe Sensitivität haben, was möglicherweise eine schlechtere Spezifität beinhaltet. Bei einem Patienten, bei dem die (anspruchsvollen) Klassifikationskriterien nicht erfüllt sind, kann die vermutete Diagnose trotzdem vorliegen, weil die Krankheitserscheinungen (noch) nicht vollständig ausgeprägt sind, die Präsentation atypisch ist, die Diagnostik (noch) unvollständig ist oder präanalytische Probleme die Positivität von Kriterien verdecken. Keinesfalls darf eine Diagnose beim Patienten verworfen werden, wenn sie hoch wahrscheinlich ist, aber die Klassifikationskriterien nicht erfüllt sind.
Tab. 2
Differenzialdiagnosen für systemische Vaskulitiden. (Modifiziert nach Watts und Robson 2018)
Krankheitsgruppen
Beispiele
Infektionen
Malignom
Lymphom, Leukämie
Atherosklerose
Schlaganfall oder Herzinfarkt bei Hyperlipidämien (auch bei SLE), idiopatische Arterienverkalkung des Kleinkindesalter, Homozysteinurie
Fehlbildungen
Vererbte Erkrankungen
Drogenbedingte Zustände
Hyperkoagulabilität
Thrombotisch thrombozytopenische Purpura, Anti-Phospholipid-Syndrom
Multisystemerkrankungen
Sarkoidose, Susac-Syndrom, SLE, Systemische Sklerose, Cogan-Syndrom
Erkrankungen, die einen Schlaganfall nachahmen können
Mitochondrien-Erkrankungen, Sichelzell-Krankheit, Morbus Fabry
Leukenzephalopathien
 
HIV: Humanes Immundefizienzvirus; HB(C)V: Hepatitis B(C)Virus; VZV: Varizella-Zoster-Virus; SLE: systemischer Lupus erythematodes
Diese Unterscheidung zwischen Klassifikation einer Erkrankung und Krankheitsbeschreibung zur Diagnosestellung beim individuellen Patienten ist oft auch in der Literatur nicht immer klar ersichtlich. Wenn Autoren versuchen, Sensitivität und Spezifität mittels ROC-Kurve zu optimieren und deutliche Abstriche an der Spezifität zulassen, wird aus einer Klassifikation eine Liste zur Individualdiagnose.
Mit Ausnahme der KD und der PSH sind alle Vaskulitiden bei Kindern sehr selten, ihre Inzidenz liegt um 2 Zehnerpotenzen niedriger als die der JIA (20/100.000 Kinder <16 Jahre), z. B. Takayasu-Arteriitis (TA) <1/1.000.000, oder es gibt wegen der Seltenheit gar keine Zahlen zu Inzidenz oder Prävalenz bei Kindern und Jugendlichen (z. B. Eosinophile Granulomatose mit Polyangiitis; EGPA, ehemals Churg-Strauss). Diese Seltenheit erschwert nicht nur die Diagnose, sondern auch die Etablierung von Klassifikationskriterien. Es gibt große Unterschiede der Inzidenz bei verschiedenen Altersgruppen (Ozen et al. 2018): KD kommt bei Erwachsenen fast nie vor und PSH ist bei Erwachsenen viel seltener, aber schwerer verlaufend. Die bei Erwachsenen häufige Riesenzellarteriitis (Arteriitis temporalis) kommt bei Kindern nicht vor. Vermehrt erst ab einem Alter von 50 Jahren, bei Kindern aber schwerer verlaufend, treten die ANCA-verbundenen Vaskulitiden auf, zu denen die Granulomatose mit Polyangiitis (GPA; ehemals Wegener), EGPA und die mikroskopische Polyangiitis (MPA) gehören. Auch ethnische Unterschiede der Prävalenz sind bemerkenswert: KD, Morbus Behçet (MB) und TA treten häufiger bei asiatischen Kindern (so genannte Seidenstraße, eigentlich von Japan bis zur Türkei) auf. Bemerkenswert ist die Entdeckung einer autoinflammatorischen Pathogenese bei einzelnen Vaskulitiden, so bei MB und bei der DADA2 (Defizienz der Adenosin-Deaminase 2), klinisch eine Imitation der Polyarteriitis nodosa (PAN) im frühen Kindesalter mit autosomal-rezessivem Erbgang (Schnabel und Hedrich 2019). Neben systemischen Vaskulitiden kommen auch solche vor, die nur ein Organsystem befallen, wie die zerebralen Vaskulitiden.
In einer populationsbasierten britischen Studie fand sich eine Inzidenz für alle Vaskulitiden bei Kindern bis 15 Jahren von 23/100.000, fast alle Fälle waren aber PSH und KD, letztere besonders häufig bei Kindern mit asiatischem Migrationshintergrund (Gardner et al. 2002). In der bundesweiten Kerndokumentation hatten 2014 nur 1,8 % der 12.336 gemeldeten Patienten mit kinderrheumatologischen Erkrankungen eine Vaskulitis. Diese Seltenheit führt dazu, dass Klassifikationen nicht leicht etabliert und geprüft werden können. Seltene Erkrankungen nach der EU-Definition, wie z. B. die Mukoviszidose (4/10.000), kommen seltener als 5/10.000 vor, womit alle Vaskulitiden bei Kindern zu den seltenen Erkrankungen zählen.
Die erste Klassifikation der Vaskulitiden der Chapel Hill Consensus Conference (CHCC) 1990 teilt die Vaskulitiden überwiegend nach dem Durchmesser der betroffenen Gefäße ein. Alle weiteren Klassifikationen bei Kindern und Erwachsenen haben dieses Kriterium beibehalten. Es gibt neben den Vaskulitiden mit spezieller Gefäßgröße wie der leukozytoklastischen Vaskulitis als Kleingefäßvaskulitis (z. B. PSH) auch Vaskulitiden mit variabler Gefäßgröße wie den MB. Diese CHCC-Klassifikation von 1990 wurde an über 1000 Erwachsenen mit Vaskulitis und einer Vergleichsgruppe getestet (Seeliger et al. 2017). Bei relativ guter Spezifität war die Sensitivität geringer als erwartet, bei PAN mit 29 % besonders schlecht. Neben korrekt klassifizierten Fällen gab es solche, die falsch klassifiziert waren, in mehr als eine Klassifikation fielen oder unklassifiziert blieben. Mehr als ein Viertel der Vergleichsgruppe (keine Vaskulitis!) erfüllte die Klassifikation für eine Vaskulitis. Die Autoren stellen die Validität der Klassifikation in Frage. Ursachen für die schlechten Ergebnisse sehen sie in der seit Etablierung der Klassifikation verbesserten Diagnostik mit Testung auf ANCA, moderne Bildgebung und verbesserte Verfügbarkeit von Biopsien. Diese Klassifikation wurde 2012 überarbeitet (Jennette 2013).
Die CHCC-Klassifikation ist nicht für Kinder gedacht. Deshalb legte eine Arbeitsgruppe aus EULAR (Europäische Liga gegen Rheuma), PRINTO (Pediatric Rheumatology International Trials Organisation) und PReS (Pediatric Rheumatology European Society) im Jahr 2006 Klassifikationskriterien für PSH, KD, PAN, GPA und TA bei Kindern vor (Ozen et al. 2006). In einem zweiten Schritt wurden diese Kriterien an über 1000 Kindern mit Vaskulitis (ohne KD) überprüft und verfeinert (Ozen et al. 2010). Im Rahmen der anwenderorientierten SHARE-Initiative (Single Hub and Access point for paediatric Rheumatology in Europe) wurden diagnostische Listen und das Herangehen an einen pädiatrischen Patienten mit Verdacht auf Vaskulitis beschrieben, und zwar sowohl übergreifend für alle Vaskulitiden (außer den häufigeren PSH und KD) als auch spezifisch für PAN, GPA, MPA, TA und EGPA (de Graeff et al. 2019).
In den folgenden Kapiteln werden die jeweilige Klassifikation und das Management der einzelnen Vaskulitiden erläutert. Anzumerken ist, dass die in allen Klassifikationen verwandte Einteilung nach der Größe der betroffenen Gefäße für den Kliniker den Nachteil hat, dass die Gefäßgröße nicht direkt aus den klinischen Erscheinungen abzuleiten ist. Manchmal ist auch ein weiter Bereich von mittleren Gefäßen bis Kapillaren befallen. Selbst der eigentlich aussagekräftigen Histologie ist die Gefäßgröße manchmal nicht korrekt zu entnehmen, wenn die Biopsiestelle oder -tiefe ungünstig gewählt wurden. Bei Befall großer Gefäße kann die Angiografie oft die Diagnose ohne Biopsie erhärten.
Im Vergleich dazu sind bürokratische Klassifikationen höchst unvollständig oder falsch. Die aktuell gültige internationale Klassifikation von Krankheiten ICD10 führt Vaskulitiden unter den Gruppierungen M30 und M31 (Tab. 3). Die willkürliche Einteilung und z. B. die Unterordnung der ANCA-positiven EGPA unter die PAN zeigen, dass Daten aus diesem deutschen Abrechnungssystem keine Antwort auf epidemiologische Fragestellungen liefern können. Die geplante Klassifikation ICD11 ist systematischer aufgebaut, aber für epidemiologische Fragestellungen kindlicher Vaskulitiden ebenfalls ungeeignet (ICD11 2020). Die semantische Nähe darf nicht zur Verwechslung führen.
Tab. 3
Klassifikation der Vaskulitiden nach ICD10 für Abrechnungszwecke in Deutschland (https://www.icd-code.de/icd/code/M30.-.html und https://www.icd-code.de/icd/code/M31.-.html)
ICD-Nummer
Bezeichnung
M30.0
Panarteriitis nodosa und verwandte Zustände
M30.1
Panarteriitis nodosa mit Lungenbeteiligung
 
Inkl. Allergische Granulomatose (Churg-Strauss-Granulomatose)
M30.2
Juvenile Panarteriitis
M30.3
Mukokutanes Lymphknotensyndrom (Kawasaki-Krankheit)
M30.8
Sonstige mit Panarteriitis nodosa verwandte Zustände
Inkl. Polyangiitis-Overlap-Syndrom
M31.
Sonstige nekrotisierende Vaskulopathien
M31.0
Hypersensitivitätsangiitis
M31.1
Thrombotische Mikroangiopathie
Inkl. Thrombotische thrombozytopenische Purpura (Moschcowitz)
M31.3
Inkl. Granulomatose mit Polyangiitis mit: Lungenbeteiligung+ (J99.1*)
Inkl. Granulomatose mit Polyangiitis mit: Nierenbeteiligung+ (N08.5*)
Inkl. Nekrotisierende Granulomatose der Atemwege
M31.4
Aortenbogen-Syndrom (Takayasu-Syndrom)
M31.5
M31.6
Sonstige Riesenzellarteriitis
M31.7
Inkl. Mikroskopische Polyarteriitis
Exkl. Polyarteriitis nodosa (M30.0)
M31.8
Sonstige näher bezeichnete nekrotisierende Vaskulopathien
Inkl. Hypokomplementämische (urtikarielle) Vaskulitis
M31.9
Nekrotisierende Vaskulopathie, nicht näher bezeichnet
Zusammenfassend sollte man die etablierten Klassifikationskriterien mit gebotener Zurückhaltung nutzen, sowohl bei der Durchführung von (dringend notwendigen) Studien zur Testung von alten und neuen Therapien als auch bei der Versorgung des individuellen Patienten mit Verdacht auf Vaskulitis. Im klinischen Alltag lassen sich die Diagnosen PSH und KD häufig leicht stellen und KD wird der Erfahrung des Autors nach eher zu häufig bei Fieber ungeklärter Ursache angenommen. Hingegen bleibt die Diagnose der anderen seltenen Vaskulitiden eine Herausforderung. Bei Verdacht sollte das ganze diagnostische Werkzeug aus Labor (ANCAs), bildgebenden Verfahren (MR-Angiografie) und Biopsien betroffener Organe genutzt werden. Die weiterführende Diagnostik und die Versorgung der Patienten mit diesen sehr seltenen Vaskulitiden sollten an kinderrheumatologischen Zentren erfolgen, die Kinder und Jugendliche mit diesen Erkrankungen dauerhaft betreuen.
Literatur
Beukelman T, Brunner HI (2016) Trial design, measurements and analysis of clinical investigations. In: Petty RE et al: Textbook of pediatric rheumatology 7. Elsevier, Philadelphia
Gardner JM et al (2002) Incidence of Henoch-Schönlein purpura, Kawasaki disease and rare vasculitides in children of different ethnic origin. Lancet 360:1197–1202CrossRef
Graeff N de et al (2019) European consensus-based recommendations for the diagnosis and treatment of rare paediatric vasculitides – the SHARE initiative. Rheumatology 58:656–671
ICD-11 for Mortality and Morbidity Statistics (Version: 09/2020). https://​www.​icd-code.​de/​icd/​code/​M30.​-.​html und https://​www.​icd-code.​de/​icd/​code/​M31.​-.​html. Zugegriffen am 01.10.2020
Jennette JC (2013) Overview of the 2012 revised International Chapel Hill Consensus Conference nomenclature of vasculitides. Clin Exp Nephrol 17:603–606CrossRef
Ozen S, Ruperto N, Dillon MJ, Bagga A, Barron K, Davin JC et al (2006) EULAR/PReS endorsed consensus criteria for the classification of childhood vasculitides. Ann Rheum Dis 65:936–941CrossRef
Ozen S, Pistorio A, Iusan SM, Bakkaloglu A, Herlin T, Brik R et al (2010) EULAR/PRINTO/PRES criteria for Henoch-Schonlein purpura, childhood polyarteritis nodosa, childhood Wegener granulomatosis and childhood Takayasu arteritis: Ankara 2008. Part II: final classification criteria. Ann Rheum Dis 69:798–806CrossRef
Ozen S, Sönmez HE, Demir S (2018) Pediatric forms of vasculitis. Best Pract Res Clin Rheumatol 32:137–147CrossRef
Schnabel A, Hedrich CM (2019) Childhood Vasculitis. Front Pediatr 6:421. https://​doi.​org/​10.​3389/​fped.​2018.​00421
Seeliger B et al (2017) Are the 1990 American College of Rheumatology vasculitis classification criteria still valid? Rheumatology 56:1154–1161CrossRef
Watts RA, Robson J (2018) Introduction, epidemiology and classification of vasculitis. Best Pract Res Clin Rheumatol 32:3–20CrossRef