Enthesitis-assoziierte Arthritis bei Kindern und Jugendlichen

Die Enthesitis-assoziierte Arthritis (EAA) wird nach der Klassifikation der International League of Associations for Rheumatology als Arthritis definiert, die zusammen mit einer Enthesitis auftritt (Kap. „Nomenklatur und Klassifikation der juvenilen idiopathischen Arthritis“). Eine Enthesitis beschreibt eine Entzündung des Ansatzes von Sehnen, Bändern, Gelenkkapseln oder Faszien am Knochen (Petty et al. 1998, 2004). Alternative Klassifikationskriterien sind Arthritis oder Enthesitis mit gleichzeitigem Auftreten von mindestens zwei der folgenden Kriterien:

Die EAA ist hierzulande die dritthäufigste Form der juvenilen idiopathischen Arthritis (JIA). Sie macht in europäischen und nordamerikanischen Bevölkerungen 7–12 % der inzidenten JIA-Fälle aus (Oen et al. 2010; Hyrich et al. 2010; Nordal et al. 2011; Sengler et al. 2015). Bei einer Neuerkrankungsrate der JIA in Europa von etwa 10/100.000 Kinder unter 16 Jahren (Gare und Fasth 1992; Symmons et al. 1996; Hanova et al. 2006), ist mit etwa 80–150 Neuerkrankungen an EAA pro Jahr in Deutschland zu rechnen, bei einer Prävalenz der JIA von ca. 100/100.000 (Hanova et al. 2006; Luque-Ramos et al. 2017) mit etwa 1000–2000 bundesweit von EAA betroffenen Kindern und Jugendlichen <18 Jahre. Jungen sind 2- bis 3-mal häufiger als Mädchen betroffen. Die EAA tritt vorzugsweise im Jugendalter auf, nach Daten der Kerndokumentation rheumakranker Kinder und Jugendlicher liegt der Erkrankungsgipfel im 10./11. Lebensjahr.

Die EAA gehört wegen ihrer klinischen Merkmale und ihres genetischen Hintergrundes zur Familie der Spondylarthritiden (SpA). Hierzu gehören ebenfalls die Spondylitis ankylosans, die axiale SpA, die reaktive Arthritis, die Psoriasis-Arthritis, die enteropathische Arthritis und das seronegative Enthesopathie- und Arthropathie-Syndrom (SEA) (Rosenberg und Petty 1982).

Patienten mit diesen Erkrankungen neigen zu Arthritiden, bevorzugt der großen Gelenke der unteren Extremitäten, einer Beteiligung der Iliosakralgelenke und Wirbelsäule, Enthesitis, Daktylitis, akuten anterioren Uveitis sowie entzündlichen Läsionen von Knochen, Darm und Haut. Sie weisen oft eine positive Familienanamnese für diese Erkrankungen und HLA-B27-Positivität auf.

In der aktuellen ILAR-Klassifikation wird das Konzept der SpA nicht berücksichtigt. Die meisten Krankheitsbilder mit Kennzeichen einer SpA werden nach der ILAR-Klassifikation als EAA klassifiziert, einige als juvenile Psoriasis-Arthritis und andere als undifferenzierte Arthritis. Die ILAR-Klassifikation gestattet keine Abgrenzung der axialen von einer peripheren EAA. Sie unterscheidet sich von den Klassifikationen der SpA im Erwachsenenalter. Für die Klassifikation der SpA im Erwachsenenalter stehen mehrere Kriteriensets zur Verfügung.

Die sogenannten New-York-Kriterien beziehen sich im Wesentlichen auf die entzündliche Mitbeteiligung der Wirbelsäule und werden zur Diagnose einer ankylosierenden Spondylitis herangezogen (Bennett und Wood 1968). Die neueren Kriterien der Assessment of SpondyloArthritis international Society (ASAS) gestatten nicht nur eine Klassifikation der etablierten ankylosierenden Spondylitis, sondern des gesamten Spektrums der axialen SpA und der peripheren SpA (Tab. 1).

Die 1990 von Amor aufgestellten Kriterien für die Klassifikation von Spondylarthropathien fassen die folgende Gruppe von Erkrankungen unter diesem Namen zusammen (Amor et al. 1990, 1991):

Ähnliches gilt für die von Dougados et al. (1991) aufgestellten Kriterien für die Spondylarthropathie in Europa: Auch hier wurden entzündliche Darmerkrankungen und Schuppenflechte, des Weiteren reaktive Arthritis in die Definitionskriterien mit einbezogen.

Mit einem aktuell neuen Vorschlag zur Klassifikation der JIA wird versucht, einerseits dem im Jugendalter vorherrschenden Bild der peripheren SpA, andererseits der Klassifikation der SpA im Erwachsenenalter (durch Aufnahme der Bildgebung und Übernahme der Definition des entzündlichen Rückenschmerzes) Rechnung zu tragen (Martini et al. 2019). Eine Evaluierung dieser neuen PRINTO-JIA-Klassifikationskriterien steht aus.

Eine bestimmte singuläre Ätiologie der EAA ist nicht bekannt. Es besteht in den meisten Kohorten eine starke Präsenz von HLA-B27 bis hin zu fast 70 %. Allerdings werden sehr stark schwankende Prozentangaben für HLA-B27 angegeben, da bei älteren Klassifikationen in Bezug auf die juvenile Spondylarthropathie die Schuppenflechte-Arthritis, das Reiter-Syndrom und die mit entzündlicher Darmerkrankung assoziierte Arthritis miteingeschlossen wurden (Andersson Gare 1999). Definitionsgemäß sind diese Entitäten bei der EAA ausgeschlossen, andererseits ist bei der ILAR-Definition eine Sakroiliakalbeteiligung nicht zwingend erforderlich. Bezieht man sich auf die juvenile ankylosierende Spondylitis, d. h. den jugendlichen Morbus Bechterew, steigt die Präsenz von HLA-B27 auf bis zu 95 % der Patienten an (Burgos-Vargas 1993; Burgos-Vargas et al. 1997; Cabral et al. 1995; Cassidy und Petty 2001).

Die Rolle von HLA-B27 wurde v. a. für die juvenile ankylosierende Spondylitis detaillierter analysiert. Familienuntersuchungen haben gezeigt, dass die ankylosierende Spondylitis bei etwa 20 % der betroffenen Familien innerhalb der Familie vergleichbar mit einem autosomal-dominanten Erbgang weitergegeben wird. Es wird vermutet, dass diese schwerwiegendste Form aus dem Bereich der EAA 20-fach häufiger bei Verwandten von bereits betroffenen Patienten auftritt und dass das Risiko bei Nachfahren auf das bis zu 80-Fache ansteigt. Das Risiko, dass ein männlicher HLA-B27-positiver Nachfahre eines erkrankten HLA-B27 heterozygot positiven Elternteils selbst an ankylosierender Spondylitis erkrankt, liegt bei etwa 20 %. Das Risiko bei Mädchen wird deutlich geringer angegeben. Der Anteil von Mädchen in der EAA-Gruppe liegt etwa bei 25 %. In einer aktuellen Kohortenanalyse von Patienten mit EAA/juveniler Spondylarthropathie aus Frankreich wurde das Risiko, einen axialen Befall oder eine persistierende Erkrankung zu entwickeln, mit einer positiven Familienanamnese einer Spondylarthritis assoziiert (Goirand et al. 2018). Betrachtet man erneut die deutlich enger definierte Gruppe der juvenilen ankylosierenden Spondylitis, dann steigt der Anteil der Jungen im Vergleich zu den Mädchen auf etwa 6:1.

Andere HLA-Gene wie HLA-A2, HLA-A28 und HLA-B60 wurden ebenfalls als mit juveniler ankylosierender Spondylitis verbunden beschrieben. Auch im Bereich von MHC-II-Antigenen wurde in einer mexikanischen Population eine erhöhte Frequenz an HLA-DRB1*08 gefunden. Dies zeigt, dass eine Vielzahl von Genen, die in der Antigenpräsentation eine Rolle spielen, mit der EAA und insbesondere mit der juvenilen ankylosierenden Spondylitis vergesellschaftet ist.

Es ist zu vermuten, dass bei der schweren juvenilen ankylosierenden Spondylitis ähnliche pathologische Veränderungen wie beim Erwachsenen auftreten. Die Analyse von Synovialflüssigkeit oder hyperplastischer Synovialmembran ist in der Regel nicht hilfreich zur Diagnosestellung. Synovialzellen exprimieren proinflammatorische Zytokine, u. a. TNF-α (Grom et al. 1996). In diesem Zusammenhang ist das schon früh berichtete gute Ansprechen von refraktärer EAA auf TNF-α-neutralisierende Substanzen gut nachvollziehbar (Henrickson und Reiff 2004). Eine chronische Enthesitis führt nach langem Verlauf zu einer Verkalkung der Sehnenansätze im Sinne von knöcherner Spornbildung. Diese kann isoliert schmerzhaft sein. Der Einbezug des Achsenskeletts und hier insbesondere der Sakroiliakalgelenke sind charakterisiert durch eine subchondrale sterile Osteomyelitis, die MR-tomografisch gut dokumentierbar ist (Abb. 1). Konventionell können sowohl Erosionen als auch überschießende Ossifikationen nachweisbar sein.

Wie auch in Kap. „Nomenklatur und Klassifikation der juvenilen idiopathischen Arthritis“ dargelegt, ist bei der EAA und insbesondere bei der juvenilen ankylosierenden Spondylitis davon auszugehen, dass Peptide, die über die HLA-B27-Moleküle präsentiert werden, im Rahmen eines „molekularen Mimikry“ zu einer Kreuzreaktion mit körpereigenen Antigenen führen. Auslösend kommen hier den gastrointestinalen Infektionserregern Yersinien, Salmonellen, Shigellen und auch Klebsiellen entscheidende Rollen zu.

Pathogenetisch werden weitere Szenarien diskutiert. Zum einen sollen HLA-B27-positive körpereigene Zellen schlechter in der Lage sein, intrazellulär eingedrungene Infektionserreger, z. B. Yersinien, abzutöten. Des Weiteren vermutet man, dass eine pathologische Präsentation von HLA-B27-eigenen Peptiden über HLA-B27 erfolgt und somit Autoreaktivität ausgelöst wird (Ebringer und Wilson 2000; May et al. 2002; Wilson et al. 2003). Sollte initial eine gastrointestinale Infektion bestanden haben, dann ist bei Weiterbestehen der Arthritis differenzialdiagnostisch eine reaktive Arthritis in Betracht zu ziehen (Kap. „Reaktive Arthritis/Coxitis fugax und infektionsassoziierte Arthritiden bei Kindern und Jugendlichen“). Sollte jedoch im Verlauf eine chronisch dauerhafte Inflammation bestehen, dann ist die Präsenz einer EAA im Sinne einer nun chronischen rheumatischen Erkrankung des Jugendlichen zu postulieren. Die Übergänge können aber durchaus fließend sein.

Die Rolle des angeborenen Immunsystems scheint in der Pathogenese der EAA/SPA eine wichtige Rolle zu spielen. Es wurden zwar keine proinflammatorisch prädisponierenden Toll-like-Rezeptor(TLR)-2- und -4-Polymorphismen bei EAA-Patienten gefunden (Myles et al. 2012), aber die TLR-Rezeptoren 1, 2, 3, 4 und 6 waren auf mononukleären Zellen in Blut und Synovia vermehrt exprimiert (Myles und Aggarwal 2011; Myles et al. 2012). TLR sind entscheidende Erkennungsstrukturen des Immunsystems für molekulare Strukturen verschiedener bakterieller (und auch viraler) Erreger. Eine Interaktion von TLR z. B. mit ihren bakteriellen Liganden kann zur Aktivierung verschiedener Entzündungskaskaden und letztendlich zur Produktion von Zytokinen und weiteren Effektormolekülen führen (Viswanath et al. 2011).

Allerdings ist die Rolle des Immunsystems offensichtlich vielschichtiger, sicher trägt auch das adaptive Immunsystem bei der EAA zur Entzündung bei. Eine Induktion von T-Zellen, verbunden mit proinflammatorischer Expression von IL-17 in der Sehne, vermittelt über eine Interleukin-23-Überexpression, kann eine Sehnenscheidenentzündung hervorrufen (Sherlock et al. 2012). Die Rolle von IL-23 und IL-17 als proinflammatorische Zytokine der Enthesis und dort vorhandene immunkompetente Zellen der innaten Immunität mit Expression eines IL-23-Rezeptors wird mittlerweile als besonders charakteristisch bei der EAA/SPA angesehen (IL-23-/IL-17-Achse) (Bridgewood et al. 2019). Zunehmend wird auch eine Veränderung der Darmmikroflora/Mikrobiom mit intestinaler subklinischer Entzündung als krankheitsassoziiert erwähnt (Rizzo et al. 2018) und auch das Vorhandensein von mikrobiellen Antigenen in der Enthesis wird diskutiert (Bridgewood et al. 2018). Eine für die Klinik handlungsrelevante Diagnostik und auch ein Therapiekonzept sind aus diesen Hypothesen aber noch nicht greifbar.

Die Diagnose der EAA ist, wie bei allen Formen der chronischen Gelenkentzündung im Kindes- und Jugendalter, eine klinische. Hinweise geben die Familienanamnese und die typischen klinischen Manifestationen. Obwohl die Klassifikationskriterien der ILAR keine Diagnosekriterien sind, werden sie im klinischen Alltag oft zur Diagnosestellung mit herangezogen. Kriterien für die Diagnose von ankylosierender Spondylitis aus dem Blickwinkel des axialen Skelettbefalls alleine sind in der Regel im Kindes- und Jugendalter nicht sinnvoll, da nur ein kleiner Bruchteil der Patienten überhaupt eine axiale Skelettbeteiligung im Sinne des definierenden Begriffs aufweist. Auf der anderen Seite ist die der Klassifikation geschuldete Beschneidung der juvenilen Spondylarthropathie auf die EAA alleine eine im klinischen Alltag limitierte Betrachtungsweise. Eine klinische Bewegungseinschränkung im Bereich v. a. der Lumbalwirbelsäule könnte durchaus diagnostisch hinweisend sein auf eine Mitbeteiligung der Sakroiliakalgelenke, dennoch zeigt die konventionell radiologische Evaluation in der Regel einen Normalbefund oder allenfalls leichte osteolytische Veränderungen. Allerdings finden sich MR-tomografisch ggf. Zeichen einer periartikulären Knochenentzündung zusätzlich zu synovialitischen oder osteomyelitischen Veränderungen der ISG-Fugenregion. Inwieweit solche MRT-Befunde ähnlich wie im Erwachsenenalter zur Definition einer frühen axialen Spondylarthropathie herangezogen werden können, ist für den Jugendlichen noch unklar (Colbert 2010).

Aktuell ist eine erneute Diskussion um die internationale Klassifikation entstanden, nach der die EAA wieder als „Spondylarthropathie“ eingeordnet werden soll (Martini et al. 2019). Regional war dieses Konzept parallel zur ILAR-Klassifikation von einzelnen Autoren sowieso beibehalten worden (Ramanathan et al. 2013).

Eines der Hauptziele der Therapie ist, Kindern mit juveniler idiopathischer Arthritis und insbesondere Jugendlichen mit EAA die Möglichkeit zu geben, möglichst normal aufzuwachsen und sich adäquat entwickeln zu können. Daher ist es von besonderer Bedeutung, dass Kinder und Jugendliche in ihrem sozialen Umfeld integriert sind. Da dies sehr häufig über sportliche Tätigkeit realisiert wird, ist es daher auch von Bedeutung, den Jugendlichen diese Aktivität zu ermöglichen und sie darin zu bestärken. Da Jugendliche sich oft bereits in einer Entscheidungsphase für die zukünftige Berufswahl befinden, kommt einer adäquaten Beratung über die prinzipiellen Möglichkeiten der Berufswahl und der Prognose im Einzelfall eine besondere Bedeutung zu.

In der medikamentösen, schmerz- und entzündungshemmenden Therapie ist es das Ziel, die physische Beweglichkeit möglichst zu erhalten und dabei eine klinisch inaktive Erkrankung zu erreichen. Kürzlich hat die Gesellschaft für Kinder- und Jugendrheumatologie GKJR das Prinzip des „Treat to target“ umgesetzt und dafür Protokolle zur Therapieüberwachung homogenisiert (Pro-Kind-Initiative). Sie sollen helfen verschiedene, bewährte Strategien zu bewerten. Gemessen wird die entzündliche Aktivität dabei durch den JADAS (Juvenile Arthritis Disease Activity Score) bzw. den jSpADA (juvenile Spondyloarthritis Disease Activity Index) (Zanwar et al. 2018), die Alltagsfunktion durch den CHAQ (Childhood Health Assessment Questionnaire) (Hospach et al. 2018).

Sollte sich mittelfristig weiter eine deutlich erhöhte Inflammationsaktivität zeigen, ist bei peripherer Arthritis der Einsatz von Sulfasalazin als Basistherapeutikum möglich (Brooks 2001; Van Rossum et al. 1998, 2001, 2003; Burgos-Vargas et al. 2002; Imundo und Jacobs 1996; Varbanova und Dyankov 1999).

In der Regel ist ein Effekt erst nach bis zu 3 Monaten Therapiedauer nachvollziehbar. Studien zum Einsatz von Sulfasalazin bei EAA oder juveniler Spondylarthropathie/ankylosierender Spondylitis sind rar. Insgesamt gesehen hat sich Sulfasalazin im Einsatz bei Kindern und Jugendlichen aus der Sicht der Autoren bewährt, was sich auch durch solide Langzeittherapiedaten bestätigen lässt (Van Rossum et al. 1998, 2001). Aufgrund einer Knochenmark- und Lebertoxizität sind regelmäßige Blutkontrollen erforderlich. Auf die äußerst seltene Möglichkeit der Entstehung eines Makrophagenaktivierungssyndroms unter Sulfasalazin ist zu achten.

Als dritte Option stehen TNF-α-blockierende Biologika zur Verfügung (Henrickson und Reiff 2004). Basierend auf den guten Erfahrungen der Erwachsenenmedizin in der Therapie der ankylosierenden Spondylitis (Sieper und Braun 2002; van der Heijde et al. 2011) wurde auch im Kindes- und Jugendalter ein positiver Effekt sowohl in randomisierten Studien als auch in Registerdaten gesehen (Burgos-Vargas et al. 2008; Otten et al. 2011; Tse et al. 2012; Horneff et al. 2018; Bray et al. 2019; Foeldvari et al. 2019). Explizit zugelassen für die Behandlung von Kindern und Jugendlichen mit EAA sind Adalimumab ab einem Alter von 6 Jahren und Etanercept ab einem Alter von 12 Jahren.

Regelmäßige physiotherapeutische Übungsbehandlung sollte unbedingt die therapeutischen Ziele von Anfang an unterstützen.

Neben der systemischen kindlichen Arthritis und der Rheumafaktor-positiven Polyarthritis weist die EAA und insbesondere die juvenile ankylosierende Spondylitis unter den Subgruppen des kindlichen Rheumas relativ gesehen eine schlechtere Prognose auf (Selvaag et al. 2005). In einer 2002 veröffentlichten Publikation wiesen 56 % der Patienten 16 Jahre nach Diagnosestellung noch eine Krankheitsaktivität ihrer EAA auf. 63 % der EAA-Patienten berichteten über Schmerzen, 52 % über Morgensteifigkeit und 27 % der Patienten bedurften immer noch einer Kombinationstherapie aus NSAIDs und DMARD (Minden et al. 2002). In einer weniger negativ vorselektionierten Patientengruppe wurde bei 60 % der Patienten nach einem Verlauf von 10 Jahren eine Remission beschrieben, bei 60 % der Patienten fand sich keine funktionelle Beeinträchtigung, 25 % der Patienten hatten jedoch Erosionen im Gelenkbereich entwickelt (Flato et al. 1998). In anderen Arbeiten wurde über eine Einschränkung der Wirbelsäulenbeweglichkeit nach etwa 5–33 Jahren Krankheitsdauer berichtet (Goirand et al. 2018). Je nach Patientenpopulation und zusätzlichen genetischen Einflüssen besteht eine Neigung zur Progression in Richtung ankylosierender Spondylitis (Goirand et al. 2018).

Die Enthesitis wird isoliert als ein genereller Risikofaktor für eine schlechtere Lebensqualität bei JIA eingeordnet (Rumsey et al. 2020). Im jugendlichen Alter erscheint die funktionelle Kapazität noch gut und wenig beeinträchtigt. Eine frühe Diagnosestellung scheint zu einem gebesserten Outcome entscheidend beitragen zu können (Stone et al. 2005). Dennoch ist auffällig, dass in aktuellen Arbeiten aus verschiedenen Ländern gerade die Lebensqualität (well being and pain) der EAA-Gruppe unter moderner Biologika-Therapie trotz guter Wirksamkeit am Bewegungsapparat den Ergebnissen bei anderen JIA-Subgruppen hinterherhinkt (Weiss et al. 2012; Boiu et al. 2012).