Pädiatrische Rheumatologie
Autoren
Hermann Girschick, Toni Hospach und Kirsten Minden

Enthesitis-assoziierte Arthritis bei Kindern und Jugendlichen

Die Enthesitis-assoziierte Arthritis (EAA) wird nach der Klassifikation der International League of Associations for Rheumatology als Arthritis definiert, die zusammen mit einer Enthesitis auftritt. Eine Enthesitis beschreibt eine Entzündung des Ansatzes von Sehnen, Bändern, Gelenkkapseln oder Faszien am Knochen (Petty et al. 1998, 2004). In diesem Kapitel werden sowohl alternative Klassifikationskriterien als auch Ausschlusskriterien beschrieben. Der Beitrag deckt zudem das gesamte Spektrum der EAA ab; von der Ätiologie über Pathogenese und Pathologie, klinische Symptome bis zu Diagnose und Therapie.

Definition

Die Enthesitis-assoziierte Arthritis (EAA) wird nach der Klassifikation der International League of Associations for Rheumatology als Arthritis definiert, die zusammen mit einer Enthesitis auftritt (Kap. „Nomenklatur und Klassifikation der juvenilen idiopathischen Arthritis“). Eine Enthesitis beschreibt eine Entzündung des Ansatzes von Sehnen, Bändern, Gelenkkapseln oder Faszien am Knochen (Petty et al. 1998, 2004). Alternative Klassifikationskriterien sind Arthritis oder Enthesitis mit gleichzeitigem Auftreten von mindestens zwei der folgenden Kriterien:
  • Druckschmerz über den Iliosakralgelenken oder entzündlicher Rückenschmerz,
  • Nachweis von HLA-B27,
  • positive Familienanamnese für eine HLA-B27-assoziierte Erkrankung (ankylosierende Spondylitis, EAA, Sakroiliitis mit entzündlicher Darmerkrankung, Reiter-Syndrom oder akute anteriore Uveitis) bei einem Angehörigen ersten Grades,
  • anteriore Uveitis (schmerzhaft gerötetes Auge oder Lichtscheu),
  • Jungen mit einem Erkrankungsalter >6 Jahre.
Als Ausschlusskriterien gelten eine vom Hautarzt bestätigte Schuppenflechte beim Patienten selbst oder bei einem Angehörigen ersten Grades. Des Weiteren gelten systemische Manifestationsformen von Arthritis und der Nachweis von Rheumafaktoren als Ausschluss.

Häufigkeit

Die EAA ist hierzulande die dritthäufigste Form der juvenilen idiopathischen Arthritis (JIA). Sie macht in europäischen und nordamerikanischen Bevölkerungen 7–12 % der inzidenten JIA-Fälle aus (Oen et al. 2010; Hyrich et al. 2010; Nordal et al. 2011; Sengler et al. 2015). Bei einer Neuerkrankungsrate der JIA in Europa von etwa 10/100.000 Kinder unter 16 Jahren (Gare und Fasth 1992; Symmons et al. 1996; Hanova et al. 2006), ist mit etwa 80–150 Neuerkrankungen an EAA pro Jahr in Deutschland zu rechnen, bei einer Prävalenz der JIA von ca. 100/100.000 (Hanova et al. 2006; Luque-Ramos et al. 2017) mit etwa 1000–2000 bundesweit von EAA betroffenen Kindern und Jugendlichen <18 Jahre. Jungen sind 2- bis 3-mal häufiger als Mädchen betroffen. Die EAA tritt vorzugsweise im Jugendalter auf, nach Daten der Kerndokumentation rheumakranker Kinder und Jugendlicher liegt der Erkrankungsgipfel im 10./11. Lebensjahr.

Klassifikation

Die EAA gehört wegen ihrer klinischen Merkmale und ihres genetischen Hintergrundes zur Familie der Spondylarthritiden (SpA). Hierzu gehören ebenfalls die Spondylitis ankylosans, die axiale SpA, die reaktive Arthritis, die Psoriasis-Arthritis, die enteropathische Arthritis und das seronegative Enthesopathie- und Arthropathie-Syndrom (SEA) (Rosenberg und Petty 1982).
Patienten mit diesen Erkrankungen neigen zu Arthritiden, bevorzugt der großen Gelenke der unteren Extremitäten, einer Beteiligung der Iliosakralgelenke und Wirbelsäule, Enthesitis, Daktylitis, akuten anterioren Uveitis sowie entzündlichen Läsionen von Knochen, Darm und Haut. Sie weisen oft eine positive Familienanamnese für diese Erkrankungen und HLA-B27-Positivität auf.
In der aktuellen ILAR-Klassifikation wird das Konzept der SpA nicht berücksichtigt. Die meisten Krankheitsbilder mit Kennzeichen einer SpA werden nach der ILAR-Klassifikation als EAA klassifiziert, einige als juvenile Psoriasis-Arthritis und andere als undifferenzierte Arthritis. Die ILAR-Klassifikation gestattet keine Abgrenzung der axialen von einer peripheren EAA. Sie unterscheidet sich von den Klassifikationen der SpA im Erwachsenenalter. Für die Klassifikation der SpA im Erwachsenenalter stehen mehrere Kriteriensets zur Verfügung.
Die sogenannten New-York-Kriterien beziehen sich im Wesentlichen auf die entzündliche Mitbeteiligung der Wirbelsäule und werden zur Diagnose einer ankylosierenden Spondylitis herangezogen (Bennett und Wood 1968). Die neueren Kriterien der Assessment of SpondyloArthritis international Society (ASAS) gestatten nicht nur eine Klassifikation der etablierten ankylosierenden Spondylitis, sondern des gesamten Spektrums der axialen SpA und der peripheren SpA (Tab. 1).
Tab. 1
Ausgewählte Klassifikationskriterien für Spondylarthritiden (SpA)
Ankylosierende Spondylitis (AS)
(modifizierte New-York-Kriterien, van der Linden et al. 1984)
Axiale SpA
(ASAS Kriterien, Rudwaleit et al. 2009)
Periphere SpA
(ASAS Kriterien, Rudwaleit et al. 2011)
Enthesitis/Spondyli-tis-assoziierte JIA
(PRINTO-JIA-Kriterien, Martini et al. 2019)
Gesicherte AS, wenn das radiologische Kriterium* und mindestens 1 klinisches Kriterium** erfüllt sind.
Wahrscheinliche AS, wenn
– die 3 klinischen Kriterien** erfüllt sind
– das radiologische Kriterium* ohne klinische Kriterien** vorliegt.
Sakroiliitis in der Bildgebung*
plus ≥1 SpA-Parameter**
oder
HLA-B27 plus ≥2 andere SpA-Parameter**
Arthritis oder Enthesitis
oder Daktylitis
plus ≥1 SpA-Parameter*
oder
plus ≥2 SpA-Parameter**
– Periphere Arthritis und Enthesitis
oder
– Arthritis oder Enthesitis plus ≥3 Monate entzündlicher Rückenschmerz und Sakroiliitis in der Bildgebung*
oder
– Arthritis oder Enthesitis plus 2 Parameter**
Definition der radiologischen und klinischen Parameter
*Radiologisches Kriterium:
Sakroiliitis 2. Grades bilateral oder einseitig mindestens 3. Grades.
*Sakroiliitis in der Bildgebung:
– Aktive (akute) Entzündung in der MRT, gut vereinbar mit einer SpA-assoziierten Sakroiliitis
oder
– Definitive röntgenologische Sakroiliitis (Strukturveränderungen) gemäß den modifizierten New-York-Kriterien
*SpA-Parameter:
– Uveitis
– Vorangegangene Infektion
– HLA-B27
– Sakroiliitis in der Bildgebung
*Sakroiliitis
– im Röntgenbild: Grad 2 bilateral oder Grad 3 unilateral
– im MRT:
1. Knochenmarködem in T2-gewichteter Sequenz, die sensitiv für freies Wasser ist (z. B. Short Tau Inversion Recovery [STIR] oder T2FS) oder Knochenmark-Enhancement in T1-gewichteter Sequenz (z. B. T1FS post-Gadolinium).
2. Deutliche Entzündung im typischen anatomischen Bereich (subchondraler Knochen)
3. Erscheinungsbild muss stark auf SpA hindeuten.
**Klinische Kriterien:
Schmerzen im unteren Rückenbereich und Steifheit seit mehr als 3 Monaten, die sich mit Bewegung, aber nicht durch Ruhe bessern.
– Bewegungseinschränkung der Lendenwirbelsäule nach vorne/hinten und seitwärts.
– Bewegungseinschränkung der Brustkorbexpansion im Vergleich zu Gesunden gleichen Alters und Geschlechts.
**SpA-Parameter:
– Entzündlicher Rückenschmerz
– Arthritis
– Enthesitis (Ferse)
– Uveitis
– Daktylitis
– Psoriasis
– Morbus Crohn/Colitis ulcerosa
– Gutes Ansprechen auf NSAR
– Positive Familienanamnese für SpA
– HLA-B27
– Erhöhtes CRP
**SpA-Parameter:
– Arthritis
– Enthesitis
– Daktylitis
– Entzündliche Darmerkrankung, jemals
– Positive Familienanamnese für SpA
**Parameter:
– Druckschmerz über den Iliosakral-gelenken
– Entzündlicher Rückenschmerz (schleichender Beginn, bessert sich bei Bewegung, aber nicht bei Ruhe, tritt meist nachts auf)
– Akute (symptomatische) anteriore Uveitis
– Nachweis von HLA-B27
– Positive Familienanamnese für eine SpA bei einem Angehörigen ersten Grades
Die 1990 von Amor aufgestellten Kriterien für die Klassifikation von Spondylarthropathien fassen die folgende Gruppe von Erkrankungen unter diesem Namen zusammen (Amor et al. 1990, 1991):
  • die Entzündung von Gelenken und vom Axialskelett (Wirbelsäule und Sakroiliakalgelenke),
  • des Weiteren die Entzündung von Sehnen-, Band- und Kapselansätzen am Knochen.
  • Auch Arthritiden im Rahmen von entzündlichen Darmerkrankungen, von reaktiver Arthritis einschließlich des Reiter-Syndroms und der Schuppenflechte-Arthritis wurden hier mit einbezogen.
Ähnliches gilt für die von Dougados et al. (1991) aufgestellten Kriterien für die Spondylarthropathie in Europa: Auch hier wurden entzündliche Darmerkrankungen und Schuppenflechte, des Weiteren reaktive Arthritis in die Definitionskriterien mit einbezogen.
Mit einem aktuell neuen Vorschlag zur Klassifikation der JIA wird versucht, einerseits dem im Jugendalter vorherrschenden Bild der peripheren SpA, andererseits der Klassifikation der SpA im Erwachsenenalter (durch Aufnahme der Bildgebung und Übernahme der Definition des entzündlichen Rückenschmerzes) Rechnung zu tragen (Martini et al. 2019). Eine Evaluierung dieser neuen PRINTO-JIA-Klassifikationskriterien steht aus.

Ätiologie

Eine bestimmte singuläre Ätiologie der EAA ist nicht bekannt. Es besteht in den meisten Kohorten eine starke Präsenz von HLA-B27 bis hin zu fast 70 %. Allerdings werden sehr stark schwankende Prozentangaben für HLA-B27 angegeben, da bei älteren Klassifikationen in Bezug auf die juvenile Spondylarthropathie die Schuppenflechte-Arthritis, das Reiter-Syndrom und die mit entzündlicher Darmerkrankung assoziierte Arthritis miteingeschlossen wurden (Andersson Gare 1999). Definitionsgemäß sind diese Entitäten bei der EAA ausgeschlossen, andererseits ist bei der ILAR-Definition eine Sakroiliakalbeteiligung nicht zwingend erforderlich. Bezieht man sich auf die juvenile ankylosierende Spondylitis, d. h. den jugendlichen Morbus Bechterew, steigt die Präsenz von HLA-B27 auf bis zu 95 % der Patienten an (Burgos-Vargas 1993; Burgos-Vargas et al. 1997; Cabral et al. 1995; Cassidy und Petty 2001).
Die Rolle von HLA-B27 wurde v. a. für die juvenile ankylosierende Spondylitis detaillierter analysiert. Familienuntersuchungen haben gezeigt, dass die ankylosierende Spondylitis bei etwa 20 % der betroffenen Familien innerhalb der Familie vergleichbar mit einem autosomal-dominanten Erbgang weitergegeben wird. Es wird vermutet, dass diese schwerwiegendste Form aus dem Bereich der EAA 20-fach häufiger bei Verwandten von bereits betroffenen Patienten auftritt und dass das Risiko bei Nachfahren auf das bis zu 80-Fache ansteigt. Das Risiko, dass ein männlicher HLA-B27-positiver Nachfahre eines erkrankten HLA-B27 heterozygot positiven Elternteils selbst an ankylosierender Spondylitis erkrankt, liegt bei etwa 20 %. Das Risiko bei Mädchen wird deutlich geringer angegeben. Der Anteil von Mädchen in der EAA-Gruppe liegt etwa bei 25 %. In einer aktuellen Kohortenanalyse von Patienten mit EAA/juveniler Spondylarthropathie aus Frankreich wurde das Risiko, einen axialen Befall oder eine persistierende Erkrankung zu entwickeln, mit einer positiven Familienanamnese einer Spondylarthritis assoziiert (Goirand et al. 2018). Betrachtet man erneut die deutlich enger definierte Gruppe der juvenilen ankylosierenden Spondylitis, dann steigt der Anteil der Jungen im Vergleich zu den Mädchen auf etwa 6:1.
Andere HLA-Gene wie HLA-A2, HLA-A28 und HLA-B60 wurden ebenfalls als mit juveniler ankylosierender Spondylitis verbunden beschrieben. Auch im Bereich von MHC-II-Antigenen wurde in einer mexikanischen Population eine erhöhte Frequenz an HLA-DRB1*08 gefunden. Dies zeigt, dass eine Vielzahl von Genen, die in der Antigenpräsentation eine Rolle spielen, mit der EAA und insbesondere mit der juvenilen ankylosierenden Spondylitis vergesellschaftet ist.

Pathogenese und Pathologie

Es ist zu vermuten, dass bei der schweren juvenilen ankylosierenden Spondylitis ähnliche pathologische Veränderungen wie beim Erwachsenen auftreten. Die Analyse von Synovialflüssigkeit oder hyperplastischer Synovialmembran ist in der Regel nicht hilfreich zur Diagnosestellung. Synovialzellen exprimieren proinflammatorische Zytokine, u. a. TNF-α (Grom et al. 1996). In diesem Zusammenhang ist das schon früh berichtete gute Ansprechen von refraktärer EAA auf TNF-α-neutralisierende Substanzen gut nachvollziehbar (Henrickson und Reiff 2004). Eine chronische Enthesitis führt nach langem Verlauf zu einer Verkalkung der Sehnenansätze im Sinne von knöcherner Spornbildung. Diese kann isoliert schmerzhaft sein. Der Einbezug des Achsenskeletts und hier insbesondere der Sakroiliakalgelenke sind charakterisiert durch eine subchondrale sterile Osteomyelitis, die MR-tomografisch gut dokumentierbar ist (Abb. 1). Konventionell können sowohl Erosionen als auch überschießende Ossifikationen nachweisbar sein.
Wie auch in Kap. „Nomenklatur und Klassifikation der juvenilen idiopathischen Arthritis“ dargelegt, ist bei der EAA und insbesondere bei der juvenilen ankylosierenden Spondylitis davon auszugehen, dass Peptide, die über die HLA-B27-Moleküle präsentiert werden, im Rahmen eines „molekularen Mimikry“ zu einer Kreuzreaktion mit körpereigenen Antigenen führen. Auslösend kommen hier den gastrointestinalen Infektionserregern Yersinien, Salmonellen, Shigellen und auch Klebsiellen entscheidende Rollen zu.
Pathogenetisch werden weitere Szenarien diskutiert. Zum einen sollen HLA-B27-positive körpereigene Zellen schlechter in der Lage sein, intrazellulär eingedrungene Infektionserreger, z. B. Yersinien, abzutöten. Des Weiteren vermutet man, dass eine pathologische Präsentation von HLA-B27-eigenen Peptiden über HLA-B27 erfolgt und somit Autoreaktivität ausgelöst wird (Ebringer und Wilson 2000; May et al. 2002; Wilson et al. 2003). Sollte initial eine gastrointestinale Infektion bestanden haben, dann ist bei Weiterbestehen der Arthritis differenzialdiagnostisch eine reaktive Arthritis in Betracht zu ziehen (Kap. „Reaktive Arthritis/Coxitis fugax und infektionsassoziierte Arthritiden bei Kindern und Jugendlichen“). Sollte jedoch im Verlauf eine chronisch dauerhafte Inflammation bestehen, dann ist die Präsenz einer EAA im Sinne einer nun chronischen rheumatischen Erkrankung des Jugendlichen zu postulieren. Die Übergänge können aber durchaus fließend sein.
Die Rolle des angeborenen Immunsystems scheint in der Pathogenese der EAA/SPA eine wichtige Rolle zu spielen. Es wurden zwar keine proinflammatorisch prädisponierenden Toll-like-Rezeptor(TLR)-2- und -4-Polymorphismen bei EAA-Patienten gefunden (Myles et al. 2012), aber die TLR-Rezeptoren 1, 2, 3, 4 und 6 waren auf mononukleären Zellen in Blut und Synovia vermehrt exprimiert (Myles und Aggarwal 2011; Myles et al. 2012). TLR sind entscheidende Erkennungsstrukturen des Immunsystems für molekulare Strukturen verschiedener bakterieller (und auch viraler) Erreger. Eine Interaktion von TLR z. B. mit ihren bakteriellen Liganden kann zur Aktivierung verschiedener Entzündungskaskaden und letztendlich zur Produktion von Zytokinen und weiteren Effektormolekülen führen (Viswanath et al. 2011).
Allerdings ist die Rolle des Immunsystems offensichtlich vielschichtiger, sicher trägt auch das adaptive Immunsystem bei der EAA zur Entzündung bei. Eine Induktion von T-Zellen, verbunden mit proinflammatorischer Expression von IL-17 in der Sehne, vermittelt über eine Interleukin-23-Überexpression, kann eine Sehnenscheidenentzündung hervorrufen (Sherlock et al. 2012). Die Rolle von IL-23 und IL-17 als proinflammatorische Zytokine der Enthesis und dort vorhandene immunkompetente Zellen der innaten Immunität mit Expression eines IL-23-Rezeptors wird mittlerweile als besonders charakteristisch bei der EAA/SPA angesehen (IL-23-/IL-17-Achse) (Bridgewood et al. 2019). Zunehmend wird auch eine Veränderung der Darmmikroflora/Mikrobiom mit intestinaler subklinischer Entzündung als krankheitsassoziiert erwähnt (Rizzo et al. 2018) und auch das Vorhandensein von mikrobiellen Antigenen in der Enthesis wird diskutiert (Bridgewood et al. 2018). Eine für die Klinik handlungsrelevante Diagnostik und auch ein Therapiekonzept sind aus diesen Hypothesen aber noch nicht greifbar.

Klinische Symptome

Arthritis und Enthesitis

Initial tritt eine Arthritis im Rahmen einer EAA an einem oder mehreren peripheren Gelenken meist der unteren Extremitäten auf (Cassidy und Petty 2001). Zusätzlich besteht eine Enthesitis an einer oder mehreren Stellen, am häufigsten im Bereich des Knies oder der Füße. Systemische Manifestationszeichen fehlen, können aber, sofern eine Infektion auslösend gewesen sein sollte, z. B. in Form eines niedriggradigen Fiebers bestehen. Meist bestehen unterschiedlich starke Schmerzen im Bereich der Gelenke. Rückenschmerzen fehlen in der Regel zum Manifestationszeitpunkt, nur etwa 24 % der Kinder berichten auch über Schmerzen im Bereich der Lumbosakral- und Sakroiliakalregion. In einer Langzeitverlaufsuntersuchung von mehr als 16 Jahren zeigte sich aber, dass 39 % der EAA-Patienten eine ankylosierende Spondylitis entwickelt hatten und dass bei 36 % diese in Erwägung gezogen wurde (Minden et al. 2002). Dies betont nochmals die Limitierung der derzeitigen EAA ILAR-Klassifikation auf die nichtaxialen Symptome.
Die Anzahl der betroffenen Gelenke ist in der Regel auf wenige (4 und weniger) beschränkt. Allerdings ist auch eine Gruppe mit polyartikulärem Beginn zu verzeichnen, hier sind v. a. die Finger- und Zehengelenke zu erwähnen. Gelenke im Bereich des Schultergürtels, z. B. Sternokostal-, Sternoklavikular- und Akromioklavikulargelenke können einbezogen sein. Dies kann zusätzlich zu einer schmerzbedingten Einschränkung der Atemexkursion führen. Wenige Jugendliche weisen bereits zu Beginn ein klassisches Bild einer ankylosierenden Spondylitis auf. Der Einbezug des Sehnenansatzapparats in die Entzündung ist besonders häufig auch auf die untere Extremität bezogen und klinisch nahezu charakteristisch. Da in den Erwachsenenklassifikationen für Spondylarthropathie die Enthesiopathie nur ein Minorkriterium darstellt und der axiale Befund (ggf. noch) nicht besteht, werden Jugendliche, die in die Erwachsenenrheumatologie überführt werden, oft als Patienten mit peripherer Spondylarthropathie eingestuft.

Uveitis

Bei etwa 5–10 % der betroffenen Jugendlichen tritt eine akute schmerzvolle anteriore Uveitis auf, die mit einer konjunktivalen Reizung und einer Lichtscheu einhergeht. In der Regel ist nur ein Auge betroffen, und Residuen sind unter adäquater Therapie seltener als bei der oligoartikulären Verlaufsform der JIA. Das klinische Bild ist von der Uveitis bei reaktiver Arthritis nicht zu unterscheiden (Kap. „Nomenklatur und Klassifikation der juvenilen idiopathischen Arthritis“).

Kardiopulmonale Mitbeteiligung und Beteiligung weiterer Organe

Bei Patienten mit EAA ist über kardiale Beteiligungen nur im Einzelfall berichtet worden. Mehr Daten liegen bei der juvenilen ankylosierenden Spondylitis vor, bei der in bis zu etwa 5 % der Fälle kardiale Affektionen beschrieben worden sind (Stamato et al. 1995). Es handelt sich dabei um in der Regel leicht ausgeprägte Klappenpathologien mit Insuffizienzzeichen von Mitral- und Aortenklappe. Eine Dilatation der Aorta wurde in einer kleinen Kohorte von JAS-Patienten beschrieben. Bei Erwachsenen mit ankylosierender Spondylitis steigt die kardiale Mitbeteiligung auf bis zu 80 % an. Hier werden v. a. Veränderungen im Bereich der Aortenwurzel und der Aortenklappe beschrieben. Daher erscheint es wichtig, regelmäßige kardiale Verlaufskontrollen auch bei Kindern und Jugendlichen mit EAA und insbesondere juveniler ankylosierender Spondylitis durchzuführen (Huppertz und Sandhage 1994).
Das respiratorische System ist in der Regel kaum betroffen, allerdings kann durch eine eingeschränkte Thoraxexpansion eine Einschränkung der Vitalkapazität erfolgen. Bei Erwachsenen zeigen feinstrukturelle Analysen bei etwa 70 % der Patienten Auffälligkeiten am Lungenparenchym.
Andere Organsysteme, wie das Nervensystem und die Nieren, sind in der Regel nicht betroffen. Nierenfunktionsstörungen im Rahmen einer EAA wurden auf die Therapie mit nichtsteroidalen Antiphlogistika zurückgeführt. Eine Amyloidose tritt unter den heutigen therapeutischen Möglichkeiten nicht mehr auf.

Diagnose

Die Diagnose der EAA ist, wie bei allen Formen der chronischen Gelenkentzündung im Kindes- und Jugendalter, eine klinische. Hinweise geben die Familienanamnese und die typischen klinischen Manifestationen. Obwohl die Klassifikationskriterien der ILAR keine Diagnosekriterien sind, werden sie im klinischen Alltag oft zur Diagnosestellung mit herangezogen. Kriterien für die Diagnose von ankylosierender Spondylitis aus dem Blickwinkel des axialen Skelettbefalls alleine sind in der Regel im Kindes- und Jugendalter nicht sinnvoll, da nur ein kleiner Bruchteil der Patienten überhaupt eine axiale Skelettbeteiligung im Sinne des definierenden Begriffs aufweist. Auf der anderen Seite ist die der Klassifikation geschuldete Beschneidung der juvenilen Spondylarthropathie auf die EAA alleine eine im klinischen Alltag limitierte Betrachtungsweise. Eine klinische Bewegungseinschränkung im Bereich v. a. der Lumbalwirbelsäule könnte durchaus diagnostisch hinweisend sein auf eine Mitbeteiligung der Sakroiliakalgelenke, dennoch zeigt die konventionell radiologische Evaluation in der Regel einen Normalbefund oder allenfalls leichte osteolytische Veränderungen. Allerdings finden sich MR-tomografisch ggf. Zeichen einer periartikulären Knochenentzündung zusätzlich zu synovialitischen oder osteomyelitischen Veränderungen der ISG-Fugenregion. Inwieweit solche MRT-Befunde ähnlich wie im Erwachsenenalter zur Definition einer frühen axialen Spondylarthropathie herangezogen werden können, ist für den Jugendlichen noch unklar (Colbert 2010).
Aktuell ist eine erneute Diskussion um die internationale Klassifikation entstanden, nach der die EAA wieder als „Spondylarthropathie“ eingeordnet werden soll (Martini et al. 2019). Regional war dieses Konzept parallel zur ILAR-Klassifikation von einzelnen Autoren sowieso beibehalten worden (Ramanathan et al. 2013).
Es erscheint sinnvoll, die juvenilen Spondylarthropathien aufzuteilen in Schuppenflechte-Arthritis, EAA und reaktive Arthritis inkl. der Trias Urethritis, Arthritis und Konjunktivitis. Innerhalb der EAA kann bei einer kleinen Fraktion eine juvenile ankylosierende Spondylitis diagnostiziert werden. Der ILAR-Klassifikation geschuldet werden Patienten mit mehreren Zuordnungsmöglichkeiten der undifferenzierten Arthritis zugeordnet.

Klinische Untersuchung

Von entscheidender Bedeutung für die Diagnosestellung ist die sorgfältige klinische Untersuchung, durch die sich auf der Basis der Klassifikationskriterien in der Regel eine Diagnose stellen lässt. Insbesondere der Einbezug der Enthesitis in den Entzündungsprozess ist ein wegweisender Denominator. Hier sind insbesondere der Fuß mit den Ansätzen der Achillessehne und der Plantaraponeurose im Bereich des Kalkaneus sowie die Sehnenansätze im Bereich der Kniescheibe und des Tibiakopfs von besonderer Bedeutung.
Der Einbezug der größeren Gelenke ist in der Regel von anderen kindlichen Arthritisformen schwer zu unterscheiden. Eine unilaterale Coxitis kann bei der EAA durchaus beobachtet werden, während sie bei den anderen JIA-Formen eher ungewöhnlich ist. Wegweisend ist jedoch die diffuse Weichteilschwellung im Bereich von Sehnen, Sehnenscheiden und Sehnenansätzen, auch wenn solche Veränderungen z. B. im Rahmen eines Morbus Still oder einer frühkindlich auftretenden Oligoarthritis auch möglich sind. Differenzialdiagnostisch hilfreich sind hier dann zum einen das Erstmanifestationsalter und auch das Geschlecht des betroffenen Patienten.
Kleine distale Gelenke der Zehen und Finger sind bei der EAA häufiger betroffen, Daktylitiden sind typisch. Sollte allerdings eine Schuppenflechte bestehen oder eine entsprechende Anamnese in der Familie, dann wäre nach ILAR die Diagnose einer mit Schuppenflechte assoziierten Arthritis zu favorisieren.
Die Mitbeteiligung von Tarsus und Metatarsus kann zu einer raschen funktionellen und dann auch permanenten Fußversteifung führen und ist prognostisch von Bedeutung. Der Einbezug des Achsenskeletts lumbosakral und weiter kranial lässt sich durch Abschätzen des Bewegungsumfangs der Wirbelsäule (z. B. nach Schober) analysieren. Hilfreich ist auch das Messen des Finger-Boden-Abstandes im Verlauf. Allerdings wird hier die Hüftbeweglichkeit in die Analyse mit einbezogen. Eine regelmäßige Wirbelsäulenanalyse in Hinblick auf die Beugung nach den 4 Seiten und Drehfähigkeit ist erforderlich. Lokale Schmerzen können durch Bewegung oder Druck z. B. im Bereich der Sakroiliakalregion provoziert werden.
Der Einbezug des Kostosternal- und Klavikularskeletts kann, sofern er mit einer lokalen Hyperostose einhergeht, auf eine verwandte Erkrankung, die chronische nichtbakterielle Osteomyelitis (CNO, Kap. „Nichtbakterielle Osteomyelitis“), hinweisen. Diese Erkrankung kann uni- oder multifokal verlaufen und mit den klinischen Zeichen einer EAA einhergehen. Sie weist jedoch zusätzlich eine deutliche ossäre Inflammation und bei bis zu 10 % der Patienten eine palmoplantare Pustulose und auch eine chronisch entzündliche Darmerkrankung auf.
Eine weitere Differenzialdiagnose ist die Osteochondrosis dissecans, die gerade im Bereich der Fußwurzelknochen und hier v. a. im Talus mit einer Arthritis der Sprunggelenke und auch einer chronischen Entzündung im Bereich der Sehnen einhergehen kann. MR-tomografisch und auch röntgenologisch sind hier im Einzelfall keine eindeutigen Diagnosen zu stellen, sodass das klinische Bild im Verlauf entscheidend bleibt. Im Einzelfall kann hier eine Arthroskopie den Knorpel-Knochen-Defekt nachweisen. Die differenzialdiagnostische Abgrenzung der Osteochondrosis der Tuberositas tibiae und des Unterpols der Patella sowie des Achillessehnenansatzes des Kalkaneus ist schwierig. Traumatische Folgen, z. B. im Anschluss an intensives Lauftraining oder Leistungssport, sind differenzialdiagnostisch zu erwägen, wie auch der Wirbelsäulenschmerz der EAA gegenüber Traumafolgen, dem Morbus Scheuermann als Wachstums- und Differenzierungsstörung und seltenen Formen von Osteoporose abgegrenzt werden muss.
Eine chronische Schmerzstörung geht bei Jugendlichen häufig mit ausgeprägten Schmerzen an den Sehnenansätzen einher, sodass deren Abgrenzung von der EAA, insbesondere bei HLA-B27-Positivität, schwierig sein kann.
Maligne Erkrankungen, die das Skelettsystem erfassen, z. B. Leukämien, Neuroblastom, Langerhans-Zell-Histiozytose und im Einzelfall maligne osteogene Tumoren, sind zu erwägen und auszuschließen. Gutartige Knochen und Knorpelpathologien, wie Knochenzysten, Enchondrome, Knorpelablösungen/Osteochondrosis oder Exostosen sind in der Regel radiologisch gut abzugrenzen.

Labordiagnostik

Laborchemisch zeigen sich in der Regel in Blutbild und Laborübersichtswerten keine wesentlichen Auffälligkeiten. Eine moderate Senkungsbeschleunigung und Erhöhung anderer Inflammationsparameter dokumentiert die entzündliche Natur der Erkrankung. Das Fehlen von Rheumafaktoren oder antinukleären Antikörpern kann in der Differenzierung zu anderen Formen von juveniler idiopathischer Arthritis helfen. Wie bereits erwähnt, ist eine Untersuchung auf die Präsenz von HLA-B27 von besonderer Wichtigkeit. In den Anfangsmonaten mag die Symptomenkonstellation zwischen einer reaktiven Arthritis und einer EAA klinisch nicht unterscheidbar sein; bei beiden ist HLA-B27 ein entscheidendes Merkmal.

Bildgebende Diagnostik

Mittels konventioneller Radiologie ist eine EAA im Frühstadium in der Regel nicht diagnostizierbar, insbesondere wenn eine Beteiligung des Axialskeletts noch nicht vorhanden oder allenfalls leicht ausgeprägt ist. Nach längerem Verlauf können gelenknahe und sehnenansatznahe Knochenpartien erosiv verändert sein, letztere können auch durch Knochenneubildung betroffen sein. Noch später kann an der Wirbelsäule das klassische Bild einer ankylosierenden Spondylitis mit Verkalkung des anterioren Ligaments und einer intervertebralen knöchernen Fusionierung darstellbar sein.
Da knöcherne Veränderungen im Bereich der Sakroiliakalregion und Wirbelsäule in der Regel erst mehrere Jahre nach den initialen Beschwerden konventionell-radiologisch dokumentierbar sind, ist der Einsatz dieser Technik im Alltag nur eingeschränkt hilfreich.
Magnetresonanztomografische Analysen haben geholfen, insbesondere den Anteil der Enthesitis zum einen und der knöchernen Inflammation zum anderen darzustellen. Allerdings ist zu sagen, dass bei begrenzter Erfahrung des Untersuchers mit dieser Technik die Befunde gelegentlich über- oder fehlinterpretiert werden und zum Teil maligne Erkrankungen mit Beteiligung von Knochen und umgebenden Weichteilen diagnostiziert werden. Die Vorteile der MRT-Darstellung liegen v. a. darin, dass das Ausmaß der Inflammation dokumentiert werden kann (Abb. 2).
Die knöchernen Veränderungen sind jedoch in der Regel nur unzureichend darstellbar. Zur Darstellung letzterer würde sich eher nachrangig eine Computertomografie des Beckens anbieten, um die anfänglich auftretenden Erosionen im Bereich von Sakrum und Os ilium zu dokumentieren und im späteren Verlauf die osteoplastische Überreaktion mit zunehmender Sklerose der Iliosakralfuge und ggf. kompletter Fusion darstellen zu können. Insgesamt mag trotz dieser überschießenden Knochenbildung eine allgemeine Osteoporose im Beckenbereich imponieren.
Weitere bildgebende Analyseverfahren, wie z. B. die Skelettszintigrafie, sind Ausnahmefällen vorbehalten. Zur Unterscheidung einer JIA-EAA von einer CNO kann eine, heute aber kaum noch indizierte, technetiumbasierte Dreiphasen-Skelettszintigrafie notwendig werden. Auch die Abgrenzung zu malignen Tumoren erfordert eine erweiterte Bildgebung, in der Regel heute die Ganzkörper-MRT (TIRM- oder STIR-Sequenzen ohne primäre Kontrastmittelgabe). Die Domäne des Ultraschalls liegt darin, nicht nur einen Gelenkerguss zu erfassen, sondern auch eine verstärkte Durchblutung im Bereich von Sehnenscheiden und Sehnenansätzen nachweisen zu können. Im spät fortgeschrittenen Stadium können knöcherne Veränderungen an der Wirbelsäule mittels konventioneller Radiologie, Computertomografie und MRT dokumentiert werden. In der Frühphase zeigt sich eine Steilstellung der Wirbelsäule. In der Regel werden weitere Manifestationen einer ankylosierenden Spondylitis mit Syndesmophytenbildung erst später im Erwachsenenalter sichtbar. Dennoch kann die MRT helfen, eine Inflammation im Bereich der Wirbelkörpergelenke und im Bereich des Knochens selbst nachzuweisen.

Therapie

Eines der Hauptziele der Therapie ist, Kindern mit juveniler idiopathischer Arthritis und insbesondere Jugendlichen mit EAA die Möglichkeit zu geben, möglichst normal aufzuwachsen und sich adäquat entwickeln zu können. Daher ist es von besonderer Bedeutung, dass Kinder und Jugendliche in ihrem sozialen Umfeld integriert sind. Da dies sehr häufig über sportliche Tätigkeit realisiert wird, ist es daher auch von Bedeutung, den Jugendlichen diese Aktivität zu ermöglichen und sie darin zu bestärken. Da Jugendliche sich oft bereits in einer Entscheidungsphase für die zukünftige Berufswahl befinden, kommt einer adäquaten Beratung über die prinzipiellen Möglichkeiten der Berufswahl und der Prognose im Einzelfall eine besondere Bedeutung zu.
In der medikamentösen, schmerz- und entzündungshemmenden Therapie ist es das Ziel, die physische Beweglichkeit möglichst zu erhalten und dabei eine klinisch inaktive Erkrankung zu erreichen. Kürzlich hat die Gesellschaft für Kinder- und Jugendrheumatologie GKJR das Prinzip des „Treat to target“ umgesetzt und dafür Protokolle zur Therapieüberwachung homogenisiert (Pro-Kind-Initiative). Sie sollen helfen verschiedene, bewährte Strategien zu bewerten. Gemessen wird die entzündliche Aktivität dabei durch den JADAS (Juvenile Arthritis Disease Activity Score) bzw. den jSpADA (juvenile Spondyloarthritis Disease Activity Index) (Zanwar et al. 2018), die Alltagsfunktion durch den CHAQ (Childhood Health Assessment Questionnaire) (Hospach et al. 2018).
Der Einsatz der Medikamente hängt von der klinischen Ausprägung der Entzündung im Bereich der Gelenke und den anderen Manifestationsorten ab. Bei einer milden Verlaufsform mag der Einsatz von nichtsteroidalen Antiphlogistika alleine ausreichen (erste Pro-Kind EAA Stufe). Bei einer sich rasch entwickelnden akuten Polyarthritis und ausgeprägter Enthesitis ist der Einsatz von lokal oder systemisch zu gebenden Glucocorticoiden zu erwägen. Sind nur wenige Gelenke betroffen, kann eine intraartikuläre Steroidapplikation mit Triamcinolonhexacetonid sinnvoll sein. Eine Steroidinjektion in die Iliosakralfuge kann eine Therapieoption darstellen. Lokale Infiltrationen mit Glucocorticosteroiden am Ort der Enthesitis können in Betracht gezogen werden, falls eine systemische entzündungshemmende Therapie nur zögerlich zur Besserung führt. Sollte eine Uveitis bestehen, ist eine lokale Therapie mit Steroiden in Kombination mit lokalen nichtsteroidalen Antiphlogistika indiziert. Dieses Vorgehen würde nach der Pro-Kind-Initiative der ersten Stufe der Therapie entsprechen. Daran sollte sich nach spätestens 12 Wochen, falls notwendig, die Entscheidung für verschiedene Basistherapeutika anschließen.
Sollte sich mittelfristig weiter eine deutlich erhöhte Inflammationsaktivität zeigen, ist bei peripherer Arthritis der Einsatz von Sulfasalazin als Basistherapeutikum möglich (Brooks 2001; Van Rossum et al. 1998, 2001, 2003; Burgos-Vargas et al. 2002; Imundo und Jacobs 1996; Varbanova und Dyankov 1999).
Dosierung von Sulfasalazin
Sulfasalazin wird in einem therapeutischen Bereich von 20–50 mg/kg KG/Tag (in der Regel bis 2 g (max. 3 g)/Tag) eingesetzt.
Das Medikament sollte über mehrere Wochen eingeschlichen werden.
In der Regel ist ein Effekt erst nach bis zu 3 Monaten Therapiedauer nachvollziehbar. Studien zum Einsatz von Sulfasalazin bei EAA oder juveniler Spondylarthropathie/ankylosierender Spondylitis sind rar. Insgesamt gesehen hat sich Sulfasalazin im Einsatz bei Kindern und Jugendlichen aus der Sicht der Autoren bewährt, was sich auch durch solide Langzeittherapiedaten bestätigen lässt (Van Rossum et al. 1998, 2001). Aufgrund einer Knochenmark- und Lebertoxizität sind regelmäßige Blutkontrollen erforderlich. Auf die äußerst seltene Möglichkeit der Entstehung eines Makrophagenaktivierungssyndroms unter Sulfasalazin ist zu achten.
Alternativ wäre die Gabe von Methotrexat (oral oder subkutan) bei peripherer Arthritis und/oder Enthesitis gerechtfertigt. Allerdings liegen auch bezüglich Methotrexat (MTX) und EAA keine ausreichenden Studiendaten bei Kindern und Jugendlichen vor. Entsprechende Daten von erwachsenen Patienten zeigen für MTX (und auch für Sulfasalazin) keinen Effekt bei axialer Erkrankung und nur begrenzte Wirksamkeit bei peripherer Arthritis. Eine Kombinationsbasistherapie mit Sulfasalazin und Methotrexat ist möglich.
Als dritte Option stehen TNF-α-blockierende Biologika zur Verfügung (Henrickson und Reiff 2004). Basierend auf den guten Erfahrungen der Erwachsenenmedizin in der Therapie der ankylosierenden Spondylitis (Sieper und Braun 2002; van der Heijde et al. 2011) wurde auch im Kindes- und Jugendalter ein positiver Effekt sowohl in randomisierten Studien als auch in Registerdaten gesehen (Burgos-Vargas et al. 2008; Otten et al. 2011; Tse et al. 2012; Horneff et al. 2018; Bray et al. 2019; Foeldvari et al. 2019). Explizit zugelassen für die Behandlung von Kindern und Jugendlichen mit EAA sind Adalimumab ab einem Alter von 6 Jahren und Etanercept ab einem Alter von 12 Jahren.
Regelmäßige physiotherapeutische Übungsbehandlung sollte unbedingt die therapeutischen Ziele von Anfang an unterstützen.

Prognose

Neben der systemischen kindlichen Arthritis und der Rheumafaktor-positiven Polyarthritis weist die EAA und insbesondere die juvenile ankylosierende Spondylitis unter den Subgruppen des kindlichen Rheumas relativ gesehen eine schlechtere Prognose auf (Selvaag et al. 2005). In einer 2002 veröffentlichten Publikation wiesen 56 % der Patienten 16 Jahre nach Diagnosestellung noch eine Krankheitsaktivität ihrer EAA auf. 63 % der EAA-Patienten berichteten über Schmerzen, 52 % über Morgensteifigkeit und 27 % der Patienten bedurften immer noch einer Kombinationstherapie aus NSAIDs und DMARD (Minden et al. 2002). In einer weniger negativ vorselektionierten Patientengruppe wurde bei 60 % der Patienten nach einem Verlauf von 10 Jahren eine Remission beschrieben, bei 60 % der Patienten fand sich keine funktionelle Beeinträchtigung, 25 % der Patienten hatten jedoch Erosionen im Gelenkbereich entwickelt (Flato et al. 1998). In anderen Arbeiten wurde über eine Einschränkung der Wirbelsäulenbeweglichkeit nach etwa 5–33 Jahren Krankheitsdauer berichtet (Goirand et al. 2018). Je nach Patientenpopulation und zusätzlichen genetischen Einflüssen besteht eine Neigung zur Progression in Richtung ankylosierender Spondylitis (Goirand et al. 2018).
Die Enthesitis wird isoliert als ein genereller Risikofaktor für eine schlechtere Lebensqualität bei JIA eingeordnet (Rumsey et al. 2020). Im jugendlichen Alter erscheint die funktionelle Kapazität noch gut und wenig beeinträchtigt. Eine frühe Diagnosestellung scheint zu einem gebesserten Outcome entscheidend beitragen zu können (Stone et al. 2005). Dennoch ist auffällig, dass in aktuellen Arbeiten aus verschiedenen Ländern gerade die Lebensqualität (well being and pain) der EAA-Gruppe unter moderner Biologika-Therapie trotz guter Wirksamkeit am Bewegungsapparat den Ergebnissen bei anderen JIA-Subgruppen hinterherhinkt (Weiss et al. 2012; Boiu et al. 2012).
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