Pädiatrische Rheumatologie
Autoren
Johannes-Peter Haas und Peter Krawitz

Genetik in der pädiatrischen Rheumatologie

Die Entstehung einer autoimmunen oder einer autoinflammatorischen Erkrankung kann nach heutigem Verständnis durch Sequenzvarianten in mehreren Genen begünstigt werden. Hinzu kommen Trigger, d. h. Umwelteinflüsse, die letztlich die Umsetzung dieses genetischen Risikos auslösen. Die Zusammenhänge sind bis heute nicht vollständig aufgeklärt. Kinderrheumatologische Erkrankungen werden auf Basis der genetischen und molekularpathologischen Befunde heute als ein Kontinuum mit Störungen des angeborenen Immunsystems (Autoinflammation) auf der einen und des adaptiven Immunsystems (Autoimmunität) auf der anderen Seite verstanden. Das Kapitel vermittelt eine Übersicht genetischer Mechanismen, die erklären, weshalb neben der klassischen Vererbungslehre Phänotypen beobachtet werden, die sich nicht allein mit autosomaler, gonosomaler, rezessiver oder dominanter Vererbung erklären lassen. Daneben können Befunde der Molekulargenetik helfen, unsere klinischen Klassifikationskriterien zu modernisieren.

Einführung

Bald nach Entdeckung genetischer Polymorphismen, wie den Humanen Leukozyten Antigenen (HLA) wurden Assoziationen von Autoimmunerkrankungen mit bestimmten genetischen Merkmalen bemerkt (Shapiro et al. 1976). Es etablierten sich verschiedene Modelle zur Frage, wie ein durch mehrere Gene genetisch determiniertes Risiko durch Umwelteinflüsse letztlich zu einer Autoimmunerkrankung führt. Keines dieser Modelle zur Pathogenese von Autoimmunerkrankungen ist bis heute bis ins letzte Detail aufgeklärt worden. Es dauerte vergleichsweise lange, bis die ersten monogenen Autoimmunerkrankungen definiert wurden (Fisher et al. 1995).
Bei der Erforschung der periodischen Fiebersyndrome konnte durch die Molekulargenetik nicht nur mehrere monogen vererbte Erkrankungen definiert werden. Vielmehr konnten diese auch als autoinflammatorische Erkrankungen, von den Autoimmunerkrankungen abgegrenzt werden (Lachmann 2015). Das Spektrum kinderrheumatologischer Erkrankungen lässt sich auf Basis der genetischen und molekularpathologischen Befunde als ein Kontinuum zwischen Störungen des angeborenen Immunsystems (Autoinflammation) auf der einen und solchen des adaptiven Immunsystems (Autoimmunität) auf der anderen Seite begreifen (Abb. 1).
Die meisten Erkrankungen basieren auf einem Zusammenspiel genetischer Anlagen und Umweltfaktoren. Sie können klinisch sehr ähnlich, in ihrer Entstehung und Ursache jedoch verschieden sein. Die Verwirklichung eines pathologischen Phänotyps hängt von der genetischen Ausstattung des jeweiligen Individuums (Prädisposition) ab (Abb. 2). Bei monogenen Erkrankungen kommt es meist in einem hohen Prozentsatz der Anlageträger zur Ausprägung des Phänotyps (hohe Penetranz), da die prädisponierenden Sequenzvarianten hohe Effektgrößen haben. Es sind jedoch meist weitere Faktoren endo- oder exogenen Ursprungs zum letztendlichen Auftreten des pathologischen Phänotyps notwendig. Bei polygen prädisponierten Erkrankungen sind diese Einflüsse für die Ausprägung des Phänotyps noch viel entscheidender.
Nach Beginn einer Erkrankung haben wiederum die durch die Erkrankung und die Behandlung verursachten Veränderungen eine reziproke Auswirkung auf das Gesamtgeschehen. Umweltfaktoren, Erkrankungsverlauf und Therapie beeinflussen auch weiter die Verwirklichung genetischer Prädispositionen und können darüber hinaus z. B. durch DNA-Methylierung auch epigenetischen Einfluss haben. Diese können heilsam, aber auch pathologisch verstärkend wirksam sein.
Am Beispiel der monogenen Autoimmunerkrankungen lassen sich genetische Mechanismen erklären, die über die klassische Vererbungslehre mit der Zuordnung zu autosomaler und X-chromosomaler, rezessiver oder dominanter Vererbung die unterschiedlichen Phänotypen nur unzureichend erklären kann. Am Beispiel der Juvenilen idiopathischen Arthritis (JIA) soll erläutert werden, wie die Befunde der Molekulargenetik unsere klinischen Klassifikationskriterien modernisieren können.

Monogene Autoimmunerkrankungen

Die monogenen Autoimmunerkrankungen, d. h. Störungen verursacht durch Gendefekte des adaptiven Immunsystems, bilden die eine Seite des Spektrums kindlicher rheumatologischer Erkrankungen. Die andere Seite bilden die monogenen autoinflammatorischen Erkrankungen, die durch Gendefekte des angeborenen Immunsystems verursacht werden (McGonagle et al. 2009).
Zu den monogenen Autoimmunerkrankungen zählen:
  • das autosomal-rezessive Autoimmune polyendokrine Syndrom Typ 1 (APECED, APS-1),
  • die X-chromosomale Immundysregulation Polyendokrinopathie mit Enteropathie (IPEX) und
  • das Autoimmune Lymphoproliferative Syndrom (ALPS).
Für die Darstellung monogener autoinflammatorischer Erkrankungen sei auf folgende Kapitel verwiesen: Kap. „FMF bei Kindern und Jugendlichen“, Kap. „CAPS bei Kindern und Jugendlichen“, Kap. „TRAPS bei Kindern und Jugendlichen“, Kap. „HIDS bei Kindern und Jugendlichen“ und Kap. „Weitere autoinflammatorische Syndrome bei Kindern und Jugendlichen“.

Autoimmunes polyendokrines Syndrom Typ 1

Das autoimmune polyendokrine Syndrom Typ 1 (APS-1), auch autoimmune Polyendokrinopathie-Candidiasis-Ektodermale Dysplasie (APECED) genannt, beruht auf einer Störung der zentralen Immuntoleranz und ist eine autoimmunologische Modellerkrankung. Die Prävalenz beträgt etwa 1:100.000 mit den Ausnahmen sephardische Juden (1:9000), Sardinien (1:14.000) und Finnland (1:25.000). Seit der Erstbeschreibung 1929 (Thorpe und Handley 1929) wurden etwa 400 Patienten weltweit beschrieben.

Klinik

APS-1-Patienten entwickeln bereits während der Kindheit zwei der drei Kardinalsymptome der Erkrankung:
Weitere klassische Symptome sind: Zahnschmelzhypoplasie, chronische Enteropathie sowie bei Patientinnen eine primäre Ovarialinsuffizienz. Typisch jedoch weniger häufig sind: bilaterale Keratitis, periodische Fieberepisoden mit unspezifischen Hautausschlägen, Autoimmunhepatitis, Pneumonitis, Nephritis, exokrine Pankreasinsuffizienz, funktionelle Asplenie, Retinitis, Ptosis, metaphysäre Dysplasie, Aplasie der Erythrozyten und eine Polyarthritis.
Kohortenstudien zeigten, dass Patienten im Durchschnitt fünf verschiedene Symptome zeigen und die Diagnose zwischen dem 7. und 10. Lebensjahr erfolgt (Orlova et al. 2010). Die phänotypische Varianz ist sehr hoch selbst innerhalb betroffener Familien. Dies erklärt sich aus der Pathophysiologie.

Genetik (Chr. 21q22.3; OMIM 240300), Pathophysiologie, Autoantikörper

Das APS-1 ist eine autosomal-rezessive Erkrankung und wird durch Mutationen im Autoimmun-Regulatorgen, AIRE verursacht (Nagamine et al. 1997). Mehr als 100 Mutationen, die sich über das ganze Gen verteilen, wurden bislang beschrieben (Husebye et al. 2018). Die Mutationen sind nicht mit bestimmten klinischen Symptomkombinationen assoziiert (keine Genotyp-Phänotyp-Korrelation). Die individuellen Symptome hängen vom autoreaktiven T-Zell-Repertoire des einzelnen Patienten ab. Normalerweise werden bei der zentralen Toleranzinduktion im Thymus autoreaktive Zellen, d. h. Zellen, die körpereigene spezifische Antigene erkennen, durch medulläre Thymusepithelzellen (mTEC) entweder zur Apoptose gezwungen oder transformieren zu Forkhead box P3-positiven (FoxP3-positiven) regulatorischen T-Zellen (Treg).
Diese Toleranzinduktion ist bei APS-1-Patienten gestört, sodass autoreaktive T-Zellen in die Peripherie gelangen und dort ihr Zielantigen treffen. Die resultierende Autoimmunreaktion ist spezifisch, sodass bestimmte Autoantikörper pathognomonisch für betroffene Organe sind, in denen das Autoantigen präsentiert wird (Tab. 1).
Tab. 1
Organerkrankungen, spezifische Autoantigene und Therapie beim APS-1. (Nach Husebye et al. 2018)
Organerkrankung
Autoantigen
Therapie
Screening APS-1
IFN α, ω
 
Funktionelle Asplenie
 
Impfung: Pneumo-, Meningokokken, Hämophilus influenca B, jährlich Influenza A
Nebenniereninsuffizienz (Morbus Addison)
21-Hydoxylase
Hormonsubstitution
Ovarielle Insuffizienz
Side-chain cleavage enzyme, NALP5
 
IL-22
Nystatin, Amphotericin B
NALP5
Vitamin D, Kalzium, Magnesium, PTH-Substitution,
Transglutaminase 4
 
Pneumonitis
BPIFB1, KCNR
MMF, Pred, HCQ, RTX
Hepatitis
CYP1A2
AZA, Pred, CyA, MMF, MPS
Enteropathie
 
AZA, CyA, TAC, MTX, MPS, Substitution bei Malabsorption
Interstitielle Nephritis
 
MMF, RTX
Exokrine Pankreasinsuffizienz
 
CyA
Enzymsubstitution
Keratitis
 
Topische Steroide, topisch TAC
Erythrozytenaplasie
 
CyA, CTX, MMF
IFN: Interferon; NALP5: NACHT, LRR und PYD Domänen enthaltendes Protein 5; IL: Interleukin; CYP1A2: Cytochrom P450 1A2; PTH: Parathormon; MMF: Mofetil-Mycophenolat; Pred: Prednisolon; HCQ: Hydroxychloroquin; RTX: Rituximab; MTX: Methotrexat; AZA: Azathioprin; CyA: Cyclosporin A; MPS: Methylprednisolonpuls; TAC: Tacrolimus; CTX: Cyclophosphamid

Therapie des APS-1

Eine ursächliche Behandlung des APS-1 ist unmöglich. Die Therapie sollte im multidisziplinären Team erfolgen. Erforderlich ist eine bedarfsgerechte endokrine Substitution, die organspezifische Therapie von Komplikationen und ggf. eine immunsuppressive Therapie. Dabei sollte jedoch die erhöhte Infektionsgefahr durch Candidose und funktionelle Asplenie berücksichtigt werden (Tab. 1).

X-chromosomale Immundysregulation, Polyendokrinopathie mit Enteropathie

Die X-chromosomale Immundysregulation Polyendokrinopathie mit Enteropathie (IPEX) ist ein sehr seltenes monogenes autoimmunes Syndrom, das durch eine Störung der peripheren T-Zell-Toleranz verursacht wird.

Klinik

Typisch für das IPEX-Syndrom ist eine im Säuglingsalter auftretende Kombination aus Typ-I-Diabetes kombiniert mit einer nicht behandelbaren Enteropathie mit Diarrhoe und Malabsorption und einer Dermatitis, die als Ekzem, Ichthyose oder Psoriasis imponieren kann (Luo et al. 2018). Ein Teil der Patienten entwickelt im Verlauf der Erkrankung eine membranöse Glomerulonephritis und/oder eine Autoimmunthyreoiditis (AiT), Alopezie, Zytopenien, exokrine Pankreasinsuffizienz, Autoimmunhepatitis. Das IPEX-Syndrom wurde klinisch 1982 erstmals beschrieben (Powell et al. 1982). Die Prävalenz wird auf 1:1.000.000 geschätzt.

Genetik (Chr.: Xp11.23; OMIM 300292), Pathophysiologie

Ursache des IPEX-Syndroms sind Mutationen im FOXP3-Gen, welches für einen Transkriptionsfaktor der T-Zell-Regulation kodiert (Bennett et al. 2001). Das Gen ist auf dem X-Chromosom lokalisiert, d. h. die Vererbung folgt einem X-chromosomal-rezessiven Erbgang und die Patienten sind ausschließlich männlichen Geschlechts. Bislang wurden über 70 verschiedene Mutationen publiziert (Gambineri et al. 2018), wobei sich keine Assoziation zwischen bestimmten Phänotypen und Mutationen findet. Das IPEX-Syndrom hat entscheidend zum Verständnis der Mechanismen bei der Induktion peripherer Toleranz beigetragen. Normalerweise können FOXP3-positive Treg-Zellen die periphere Toleranz aufrechterhalten, indem sie autoreaktive T-Zellen deaktivieren, die ein Autoantigen erkannt haben. Durch die Mutation im FOXP3-Gen sind IPEX-Patienten nicht im Stande, die periphere Toleranz ausreichend zu stabilisieren. Ähnlich wie beim APS-1 finden sich auch beim IPEX Autoantikörper gegen gewebespezifische Antigene, die diagnostisch verwendet werden können, wie die in den Mikrovilli des Darms lokalisierten Proteine Harmonin und Villin (Lampasona et al. 2013).

Therapie des IPEX

Die einzige kurative Therapie für das IPEX-Syndrom besteht in einer Stammzelltransplantation. Die Patienten erkranken bereits im Säuglingsalter schwer. Neben supportiven Therapien werden bei der immunsuppressiven Therapie v.a. Calcineurininhibitoren (Cyclosporin A und Tacrolimus) und in den letzten Jahren auch Rapamycin einzeln oder in Kombination eingesetzt (Barzaghi et al. 2018).

Andere monogene autoimmune polyendokrine Syndrome

Während das autoimmune Polyendokrinopathie-Syndrom Typ 2 (APS-2) polygen verursacht ist, wurden bei der genetischen Abklärung von Patienten mit Verdacht auf APS-1 und IPEX weitere sehr seltene monogen verursachte Störungen mit einem APS-Phänotypen gefunden (Tab. 2).
Tab. 2
Weitere monogene autoimmune polyendokrine Syndrome. (Modifiziert nach Gambineri et al. 2018; Husebye et al. 2018)
Gen
Symptome
Pathophysiologie
Vererbungsmodus
CD25 (IL2R)
Typ-I-Diabetes, AiT, Enteropathie, Ekzem, Infektanfälligkeit, Zytopenien
Defekte bei IL-2-Signaling und Treg-Funktion
ar
CTLA-4
Enteropathie, Hämolytische Anämie, Pneumonitis, Lymphadenopathie, Hypogammaglobulinämie, AiT
CTLA-4-Funktion in Treg gestört
ad, HI
LRBA
Enteropathie, Hämolytische Anämie, Splenomegalie, Typ-I-Diabetes
Defektes CTLA-4 führt zur erhöhten lysosomalen Degradierung
ar
STAT1
Th17-Differenzierung inhibiert
ad, GoF
STAT3
Typ-I-Diabetes, Enteropathie, Zöliakie, Autoimmunthyreoiditis, Hämolytische Anämie, Thrombozytopenie
Th17↑, FoxP3+Treg↓
ad, GoF
STAT5B
Wachstumshormoninsensitivität, AiT, Enteropathie, Ekzem, Zytopenien, Infektanfälligkeit
Defekt beim IL-2-Signaling
ar
ITCH
Entwicklungsverzögerung, Dysmorphie, AiT, Hepatitis, Enteropathie
Transforming growth factor β↓, gestörte FoxP3-Expression
ar
BACH2
Enteritis, Pneumonitis, Infektionen
Reifung follikulärer T-Lymphozyten und B-Zellen gestört → Defekt Klassen-switch Immunglobuline
ad, HI
ar: autosomal rezessiv; ad: autosomal dominant; HI: Haplotyp Insuffizienz; GoF: gain of function; IL: Interleukin; CTLA-4: cytotoxic T-lymphocyte associated protein 4; LRBA: lipopolysaccharide-responsive beige-like anchor; STAT: signal transducers and activators of transcription; ITCH: E3 ubiquitin ligase; BACH2: B-cell specific transcription factor 2; Th17: Th17 T-Zelle; AiT: Autoimmunthyreoiditis

Autoimmunes Lymphoproliferatives Syndrom

Das Autoimmune Lymphoproliferative Syndrome (ALPS) wurde klinisch von Canale und Smith (Canale und Smith 1967) erstbeschrieben und ist eine Störung der Lymphozytenhomöostase.

Klinik und Pathophysiologie des ALPS

Die Patienten zeigen eine chronische (>6 Monate), nichtmaligne, nichtinfektiöse Lymphadenopathie und/oder Splenomegalie und erhöhte „doppelt-negative“ T-Zellen (CD3+, TCRαβ+, CD4, CD8) bei normaler oder erhöhter Lymphozytenzahl. Daneben leiden die Patienten an episodisch auftretender Fatigue und hämolytischen Anämien. Rezidivierende Thrombozytopenien können als Blutungsneigung imponieren; wiederholte Neutropenien begünstigen bakterielle Infektionen. Die Variabilität bezüglich autoimmuner Organsymptome an Leber, Nieren und Augen sowie das Auftreten lymphoproliferativer Erkrankungen und lymphozytärer Malignome ist sehr groß (Neven et al. 2011). Bislang sind über 500 ALPS aus 300 Familien beschrieben worden.
Das ALPS wird durch Mutationen in Genen verursacht, die für den FAS-Rezeptor (FAS, CD95) (Fisher et al. 1995), seinen Liganden (FASLG) (Wu et al. 1996) oder die Proteine der intrazellulären Signalkaskade der Apoptose (FADD) (Bolze et al. 2010), CASP10 (Wang et al. 1999), CASP8 (Chun et al. 2002) kodieren. FAS (TNFRSF6, CD95, Apo-1) ist ein Vertreter der Tumornekrosefaktor-Rezeptor-Superfamilie (TNFRSF) und besteht aus einem membrangebundenen Rezeptor und einer intrazellulären FAS- assoziierten death-domain (FADD). FADD wiederum enthält eine Death-effector-domain DED, die die Pro-Caspasen-8 und -10 prozessiert, sodass sie als aktive Caspase-8 bzw. Caspase-10 Teil eines death-inducing signaling complex (DISC) werden. DISC führt letztlich zur Apoptose aktivierter Lymphozyten, wobei dieser Prozess durch flice-inhibitory protein (FLIP) moduliert werden kann (Rieux-Laucat et al. 2018). Die ineffektive Apoptose verhindert eine konsequente Reduktion der doppelt negativen T-Zellen, die aus ehemals aktiven Effektorzellen hervorgehen (Haas et al. 1998). Wegweisend für die Erforschung humaner Apoptosedefekte waren lpr- und gld-Mäusestämme, die aufgrund ähnlicher Gendefekte vergleichbare Phänotypen entwickeln (Sneller et al. 1992).
FAS-Mutationen (Chr. 10q23.32; OMIM 134637)
Die meisten ALPS-Patienten sind heterozygot für das pathogene Allel (Fisher et al. 1995). Zur Übertragung des Signals und Bildung einer effektiven FADD müssen 3 FAS-Moleküle ein Trimer bilden; pathogene FAS-Varianten inhibieren diese Trimerisierung. Man spricht daher von einem dominant-negativ Effekt (Loss of function-Mutation). Das Ausmaß der Inhibierung entscheidet auch über die Expressivität, d. h. die Schwere des klinischen Phänotyps. Auch eine zusammengesetzte Heterozygotie (compound heterozygous) wurde beobachtet, d. h. das Vorhandensein zweier verschiedener Mutationen auf den beiden homologen Chromosomen, mit der Folge eines besonders schweren klinischen Verlaufs (Bettinardi et al. 1997). Noch komplexer wird die Situation bei FAS-Mutationen, die zu einer großen Deletion mit Abbruch der Aminosäuresequenz führen. Bei solchen Individuen fehlt zwar das Produkt einer Genkopie gänzlich, aber die vorhandenen FAS-Moleküle des Wildtyp-Allels reichen aus für eine intakte Trimerisierung: Das heißt Heterozygote sind gesund, während homozygote Merkmalsträger schwer betroffen sind (Rieux-Laucat et al. 1995).
Bei sporadischen Fällen eines ALPS konnten somatische Mutationen nachgewiesen werden, die lediglich hämatopoetische Vorläufer betreffen und daher nicht in allen Geweben nachweisbar sind (Holzelova et al. 2004). Eine solche Mosaikkonstellation führt im günstigen Fall (Keimbahn nicht betroffen) auch bei einer heterozygot dominanten Mutation zu keiner Weitervererbung auf die Nachkommen. Somatische Mutationen erklären auch die inkomplette Penetranz einiger Mutationen und damit einen weiteren Phänotyp des ALPS. Haploinsuffiziente Mutationen, d. h. Mutationen, deren heterozygote Merkmalsträger trotz dominanter Vererbung nicht erkranken, wurden in einigen Fällen von ALPS-Patienten beobachtet. Untersuchungen zeigten, dass die Erkrankten eine zweite somatische Mutation erworben hatten und diese als Mosaik trugen. Die betroffenen Zellen hatten also eine zusammengesetzte Heterozygotie (Magerus-Chatinet et al. 2011). FAS-Mutationen der Keimbahn sind für ca. 70 %, somatische Mutationen für ca. 0,5 % der ALPS-Patienten verantwortlich und der Rest ist molekulargenetisch nicht geklärt.
Klinische Kriterien und Bestätigungsuntersuchungen für die Diagnose eines ALPS (nach (Shah et al. 2014))
Obligate Kriterien:
  • Chronische (>6 Monate), nichtmaligne, nichtinfektiöse Lymphadenopathie und/oder Splenomegalie
  • Erhöhte CD3+, TCRαβ+, CD4, CD8 „Doppelt-negative“ T-Zellen (>1,5 % der Lymphozyten) bei normaler oder erhöhter Lymphozytenzahl
Primäre Nebenkriterien:
  • Nachweis eines Lymphozytenapoptosedefekts (2 separate Assays)
  • Somatische- oder Keimbahnmutation in den Genen für: FAS, FASLG, CASP10, CASP8
Sekundäre Nebenkriterien:
  • Erhöhter Plasmaspiegel für sFASLG, oder IL-10, oder Vitamin B12, oder IL-18
  • Typische Immunhistopathologie
  • Autoimmunzytopenie (hämolytische Anämie, Thrombo- und/oder Neutropenie) und polyklonale Hypergammaglobulinämie
  • Positive Familienanamnese für nichtmaligne/nichtinfektiöse Lymphoproliferation mit oder ohne Autoimmunität
FASLG-Mutationen (Chr. 1q24.3; OMIM 134638)
Bislang wurden nur wenige Patienten mit einer Mutation des FAS-Liganden beschrieben (ca. 1 % der ALPS-Patienten). Die erste heterozygote dominante Mutation im FASLG-Gen wurde bei einem Patienten mit den klinischen Phänotypen eines systemischen Lupus erythematodes (SLE) beschrieben (Wu et al. 1996). Obwohl bei SLE-Patienten teilweise eine gestörte Apoptose nachweisbar ist, wurde kein weiterer SLE-Patient mit FASLG-Mutation gefunden. Alle anderen Patienten mit Mutationen im FASLG zeigten den Phänotyp eines ALPS unterschiedlichen Schweregrades. Dabei wurden heterozygot dominante (Kasahara et al. 1998), homozygote (Del-Rey et al. 2006) und Mutationen mit der Konsequenz eines Null-Allels beschrieben (Magerus-Chatinet et al. 2013).
Nichtklassische ALSP-Formen durch Mutationen in der FAS-Signalübertragung
Extrem selten zeigen ALPS-Patienten die klinischen Symptome und die Laborbefunde eines ALPS bei normaler FAS-Expression und -Gensequenz. Hier liegen Defekte bei Molekülen vor, die an der intrazellulären Signalübertragung beteiligt sind. Autosomal-rezessiv vererbte Defekte von FADD führen zu einem ALPS ähnlichen Erkrankungsbild, allerdings mit funktioneller Asplenie und daher erhöhter Gefahr einer invasiven Pneumo- und Meningokokkeninfektion (Bolze et al. 2010). Homozygote Mutationen im Caspase-10 Gen wurden bei ALPS-Patienten gefunden; ihre funktionelle Bedeutung ist jedoch noch nicht vollständig verstanden (Zhu et al. 2006). Interessant sind Befunde bei ALPS-Patienten, die auf einen kumulativen Effekt von CASP10-Mutationen bei Patienten mit einer heterozygot-dominanten FAS-Mutation hinweisen (Puck und Zhu 2003). Dieses Beispiel verdeutlicht die Effekte von Gen-Gen-Interaktionen, die auch bei anderen genetisch bedingten Erkrankungen eine Rolle spielen und die Variationen im Phänotyp weiter erhöhen. Der extrem seltene CASP-8-Defekt, verursacht durch Mutationen in CASP-8, bedingt einen leicht ausgeprägten ALPS-Phänotyp jedoch aufgrund einer defizitären Aktivierung von T-, B- und NK-Zellen einen schweren kombinierten Immundefekt (Niemela et al. 2015).
Zusammenfassend zeigen FADD-, CASP-10 und CASP8-Defekte zwar eine phänotypische Ähnlichkeit mit dem klassischen ALPS, imponieren jedoch mehr als Immundefekt.
Etwa 20 % der ALPS-Patienten lassen sich keiner der bislang bekannten genetischen Ursachen zuordnen.

Therapie des ALPS

Eine ursächliche Behandlung ist nicht möglich. Deshalb konzentriert sich die Therapie auf eine symptomatische Therapie aktiver Episoden der Erkrankung. Konsens besteht bezüglich der intravenösen Pulstherapie mit Methylprednisolon und dem Einsatz intravenöser Immunglobuline; Letztere v. a. bei Immunzytopenien (Rao und Oliveira 2011). Die Effektivität der früher häufig praktizierten Splenektomie ist heute umstritten. Steroidsparende Therapieansätze sind der Einsatz von Rituximab (RTX) (Rao et al. 2009), Mofetilmycophenolat (MMF) (Arora et al. 2011) und des mTor-Inhibitors Sirolimus (Fisher et al. 1995). Die einzige kurative Therapie ist die Stammzelltransplantation, die jedoch aufgrund der Risiken nur bei besonders schweren Fällen (homozygote oder compound-heterozygote Merkmalsträger) zum Einsatz kommt (Sleight et al. 1998).

Konsequenzen aus der Genetik für die Klassifikation von Erkrankungen

Beispiel: Juvenile idiopathische Arthritis

Eine Arthritis, die ohne andere Ursache vor dem 16. Lebensjahr beginnt und mindestens 6 Wochen andauert, wird nach der Definition der International league against rheumatism (ILAR) als juvenile idiopathische Arthritis (JIA) bezeichnet. Dabei wird je nach der Symptomatik bei Beginn 8 Unterkategorien unterschieden (Petty et al. 1998). So verdienstvoll diese Kategorisierung für die Diagnosefindung im klinischen Alltag ist, so fragwürdig ist sie in Bezug auf die Erkrankungspathogenese. Die letzten beiden Kategorien umfassen Patienten, deren Erkrankung sich zum Diagnosezeitpunkt nicht klar einer bzw. mehreren Kategorien zuordnen lässt, was später häufig gelingt (Krumrey-Langkammerer und Hafner 2001). Langzeitbeobachtungen zeigen, dass viele Patienten im Erkrankungsverlauf den klinischen Phänotypen wechseln und daher eigentlich einer anderen Kategorie zugeordnet werden müssten (Glerup et al. 2020). Das entscheidende Gegenargument sind jedoch die genetischen Befunde bei der JIA, die eine Existenz 8 eigenständiger Kategorien von Gelenkrheumatismus bei Kindern und Jugendlichen widerlegen.
Bei den beiden polyartikulären Formen der JIA (pJIA) zeigten bereits HLA-Assoziationsstudien, dass die bezgl. des Rheumafaktors seropositive polyartikuläre Form der JIA (RF+pJIA) mit den gleichen Risikoallelen (HLA-DR1, 4 und 10) assoziiert ist wie die rheumatoide Arthritis (RA) des Erwachsenen (Brunner et al. 1993). Die Ergebnisse von genomweiten Analysen (GWA) bestätigen ein nahezu identisches Profil von RF+pJIA und RA (Hinks et al. 2018). Die RF+pJIA sollte aus genetischer Sicht als juvenile RA bezeichnet werden.
Die seronegative pJIA (RF–pJIA) hat die gleichen HLA-Assoziationen (HLA-DR11 und DR8) wie die beiden Unterkategorien der Oligoarthritis (oJIA) (Haas et al. 1994a; Brunner et al. 1993). Dabei unterscheiden sich die persistierend-oligoartikuläre (po) JIA und die extended-oligoartikuläre (eo) JIA-Verlaufsform nicht voneinander. Bei Patienten aller 3 Kategorien finden sich in einem hohen Prozentsatz antinukleäre Antikörper (ANA), aber keine Rheumafaktoren. Der Subtyp HLA-DRB*1104 findet sich mit der extraartikulären Manifestation einer Uveitis bei der oJIA assoziiert (Haas et al. 1994b). Auch in GWA-Studien zeigte sich ein typisches Muster allelischer Polymorphismen, die mit RF-pJIA, poJIA und eoJIA assoziiert sind und sich sowohl von den RF+pJIA/RA, wie auch der systemischen JIA (sJIA) unterscheiden (Hinks et al. 2018; Ombrello et al. 2017; Ombrello et al. 2015; Hinks et al. 2013; Thompson et al. 2012; Thompson et al. 2010) (Abb. 2).
Während die Kategorien der pJIA und der oJIA alle Merkmale polygen verursachter Autoimmunerkrankungen aufweisen (Abb. 1), wird die systemische JIA (sJIA) heute als autoinflammatorische Erkrankung aufgefasst. Dies unterstützen die genetischen Befunde, die mit Ausnahme der Assoziation des HLA-DR11-Allels ein komplett differentes Muster assoziierter Polymorphismen zeigen (Tab. 3). Interessant ist die Häufung allelischer Polymorphismen in Genen, die an der Regulation des Interleukin-1-Signalwegs beteiligt sind (Huang et al. 2019; Hinze et al. 2020; Hugle et al. 2018; Arthur et al. 2018; Ombrello et al. 2017; Wakil et al. 2015; Ombrello et al. 2015). Dies unterstreicht die besondere Bedeutung des angeborenen Immunsystems in der Erkrankungspathogenese und bestätigt die sJIA als autoinflammatorische Erkrankung (Hugle et al. 2018; Lainka et al. 2013).
Tab. 3
Assoziation allelischer Polymorphismen mit verschiedenen Formen der JIA
oJIA, RF–pJIA
sJIA
RF+RA, (RF+pJIA)
 
Genregion
  
PTPN22
ATP8B2-IL6R
LOC284661
KLF17
COL11A1
TRIMS8
PTPN22
MMEL1
IL6R
1
STAT4
FBLN7
 
2
 
PRICKLE2
DNASEIL3
3
IL2-IL21
RPF2P2
PGAM4P2
LDB2
TAPT1
ZEB2P1
 
4
ANKRD55
ERAP2-LNPEP
ENC1
MOSCS2
 
5
MHCII (DR11, DR8)
MHCII (DR11)/III
COL12A1
MHCII (DR1, 4, 10)
6
 
HDAC9
 
7
 
EIF3H
 
8
 
PTPRD/TYPR1
 
9
IL2RA
FAS
ZNF37BP/ZNF33B
SORCS1
 
10
  
CD5
11
SH2B3-ATXN2
  
12
 
CYSLTR2
 
13
ZFP36L1
RIN3
LGMN
 
14
 
MTHFSD
FOXL1
FOXC2
WWOX
 
16
PTPN2
ZBTB7C
 
18
TYK2
 
TYK2
ICAM3
19
RUNX1
  
21
UBE2L3
IL2RB
  
22
Halbfett: Polymorphismen, die bei mindestens zwei Erkrankungen gefunden wurden.
oJIA: oligoartikuläre JIA; RF–pJIA: seronegative polyartikuläre JIA; RF+pJIA: seropositive polyartikuläre JIA
Schon vor der Einführung der ILAR-Klassifikation für die JIA war klar, dass die Enthesitis-assoziierte JIA (EA-JIA) in ihrem klinischen Verlauf und der genetischen Assoziation mit dem HLA-B27-Allel den Spondylarthropathien des Erwachsenen sehr ähnelt (Schaller et al. 1976).
Bei der Kategorie juvenile Psoriasis-Arthritis (jPsA) ist die familiäre Häufung augenscheinlich und stellt ein Klassifikationskriterium dar (Chandran et al. 2009). Es finden sich mit HLA-B27 und HLA-Cw6 die gleichen assoziierten HLA-Merkmale wie bei der PsA des Erwachsenen (Ansell et al. 1993; FitzGerald et al. 2015).
Die Bedeutung anderer mit Spondylarthropathien und/oder PsA assoziierten Merkmalen, wie MICA (MHC-class I chain-related A) (Pollock et al. 2013) oder NKD2D (natural killer group 2 member) (Fechtenbaum et al. 2019), bei den juvenilen Manifestationen dieser Erkrankungen ist bislang nicht ausreichend untersucht worden.
Schließlich wurde eine monogen verursachte Form der JIA beschrieben. In seltenen Fällen finden sich bei Familien mit mehreren JIA-Patienten spezifische Genmutationen in immunregulativen Genen, z. B. im LACC1 (FAMIN)-Gen (Kallinich et al. 2016). Der Phänotyp zeigt eine Ausprägung als extended oligoartikuläre (Kallinich et al. 2016), seronegativ polyartikuläre (Rabionet et al. 2019) oder systemische (Singh et al. 2020) Ausprägung der Erkrankung, so-dass auch hier weitere modulierende Faktoren eine Rolle spielen dürften.

Intrafamiliäres Risiko am Beispiel der JIA

Kenntnisse über die genetischen Hintergründe der JIA sind wichtig für die Beratung betroffener Familien. Die bislang einzige populationsbasierte epidemiologische Studie zur JIA im deutschen Sprachraum zeigte eine Prävalenz von 0,15 ‰ (von Koskull et al. 2001). Es wurden jedoch keine Analysen zur intrafamiliären Transmission durchgeführt. In amerikanischen und finnischen Familienstudien wurde eine signifikant erhöhte Prävalenz bei Geschwistern (30-fach) und Eltern (20-fach) von Indexpatienten beobachtet (Tab. 4). Die Analysen bei betroffenen Geschwisterpaaren ergaben eine signifikante Konkordanz bezüglich der Beginnform, des Verlaufs sowie der Vererbung mit der Erkrankungsempfänglichkeit assoziierter HLA-Merkmale.
Tab. 4
Epidemiologie und intrafamiliäres Risiko der JIA
Kriterium
Beobachtung
Interpretation
Prävalenz JIA
ca. 100/100.000 (1,0 ‰)a
 
Inzidenz JIA
ca. 16,6/100.000/Jahra
 
Prävalenz bei Geschwistern
ca. 0,5 %
30-fach erhöht
Prävalenz bei Eltern
ca. 4 %
20-fach erhöht
Konkordanz betroffener Geschwisterpaare bzgl. Beginnform
80/67 %
signifikant bei: oJIA/RF–pJIA
Konkordanz betroffener Geschwisterpaare bzgl. Verlauf
65/61 %
signifikant bei: oJIA/RF–pJIA
aNach Thomschke et al. 2018; oJIA: oligoartikuläre JIA; RF–pJIA: seronegative polyartikuläre JIA
Insgesamt ist das Risiko erstgradiger Verwandter von JIA-Patienten, selbst an einer JIA zu erkranken, ungefähr 5- bis 6-mal höher als in der Normalbevölkerung (Prahalad et al. 2010). Die Konkordanz bezüglich des Erkrankungsverlaufs beträgt bei Geschwistern zwischen 19 % (RF–pJIA) und 53 % (oJIA) (Moroldo et al. 2004). Darüber hinaus fällt innerhalb der Familien von JIA-Patienten das gehäufte Auftreten anderer Autoimmunerkrankungen wie juvenilem systemischem Lupus erythematodes (jSLE), juveniler Dermatomyositis (jDM), Diabetes Typ I und der Psoriasis auf (Prahalad et al. 2016).
Zusammenfassend existieren auf Basis der genetischen Befunde mindestens zwei polygen verursachte eigenständige Formen der JIA: die Gruppe RF–pJIA/poJIA/eoJIA und die sJIA. Die RF+pJIA, die EA-JIA und die jPsA sind sehr wahrscheinlich Manifestationen der im Erwachsenenalter bekannten RA, Spondylarthopathien und PsA und keine eigenständigen Erkrankungen. Daneben existiert mindestens ein monogen verursachter JIA-Phänotyp bei Mutationen im LACC1-Gen (Singh et al. 2020).
Glossar Genetik
ACMG (Klassifizierung)
American College for Medical Genetics and Genomic
Allel
DNA-Sequenzvariante eines Gens (griechisch ἄλλος állos, „anders“). Die Andersartigkeit bezieht sich meist auf eine Referenzfrequenz, die auch als „Wildtyp“ bezeichnet wird. Ein pathogenes Allel wird häufig auch als Mutation bezeichnet.
Array-CGH
Bei der Array-CGH (Array-based Comparative Genomic Hybridization) handelt es sich um eine Analyse, bei der eine simultane Hybridisierung von fluoreszenzmarkierter Patienten- und Kontroll-DNA auf einem Trägerchip mit DNA-Fragmenten (z. B. Oligonukleotiden) erfolgt. Mittels dieser Methode lassen sich Kopienzahlveränderungen der DNA nachweisen, die aufgrund ihrer Größe in der konventionellen Chromosomenanalyse nicht erkannt werden können.
Assoziation
Signifikant gehäuftes Auftreten eines Allels und eines bestimmten Phänotyps. Ein assoziiertes Allel kann, muss aber nicht in kausalem Zusammenhang mit dem Phänotyp stehen.
Autosomal
Auf den Chromosomenpaaren 1 bis 22 (Autosomen) kodierte Gene.
Compound-Heterozygotie (auch zusammengesetzte Heterozygotie)
Ein Individuum ist mischerbig oder heterozygot in Bezug auf eine erkrankungsassoziierte Mutation. Das Gen trägt in seinen beiden Chromosomensätzen zwei verschiedene erkrankungsrelevante Ausprägungen (Allele). Daraus resultiert auch bei einer autosomal-rezessiven Erkrankung ein pathologischer Phänotyp.
Dominant
Bei bezüglich eines Merkmals heterozygoten Individuen wird allein das Merkmal des dominanten Allels ausgeprägt (dominante Vererbung).
Epigenetik
Änderungen der Genfunktion, die nicht auf Veränderungen der Sequenz der Desoxyribonukleinsäure (Mutation oder Rekombination) beruhen und an Tochterzellen weitergegeben werden; z. B. chemische Veränderungen am Chromatin, DNA-bindende Proteine, Methylierung der DNA.
Exon (expressed region)
Teil eines eukaryotischen Gens, der nach dem Spleißen (Splicing) erhalten bleibt.
Gain of function (gof)
Die Mutation führt zu einem Funktionszuwachs beim betroffenen Genprodukt (hypermorphes Produkt).
Gen
Abschnitt auf der DNA, der Grundinformationen für die Entwicklung von Eigenschaften eines Individuums und zur Herstellung einer biologisch aktiven RNA enthält.
Gen-Panel
In einem Gen-Panel werden mehrere Gen-Sets einer Erkrankungsgruppe zusammengestellt und untersucht. Ein Gen-Set ist die Zusammenstellung klinisch relevanter Gene für ein bestimmtes Krankheitsbild zur parallelen Untersuchung.
Genomweite Assoziationsstudien (GWAS)
Eine genomweite Assoziationsstudie (GWAS, Genome-wide association study) ist eine Untersuchung der genetischen Variation des Genoms eines Organismus – ausgelegt um einen bestimmten Phänotyp (z. B. eine Krankheit) mit bestimmten Haplotypen (bzw. Allelen) zu assoziieren.
Genotyp-Phänotyp-Korrelation
Zusammenhang zwischen dem individuellen Genotyp und dem Phänotyp (Phänotyp-Genotyp-Korrelationen) bei einer Erkrankung.
Gonosomal
Auf dem Chromosomenpaar 23 (XX oder XY, Gonosomen) kodierte Gene.
Haplotypinsuffizienz
Ein diploides (zwei Allele) Gen kann im haploiden (ein Allel) Zustand nicht den normalen Phänotyp bewirken. Daraus folgt, dass heterozygote Merkmalsträger erkranken (z. B. dominante Erbgänge).
Heterozygot
Ein Individuum mit zwei Chromosomensätzen (diploid) ist mischerbig oder heterozygot in Bezug auf ein Merkmal, wenn ein Gen in seinen Chromosomensätzen in zwei verschiedenen Ausprägungen (Allelen) vorliegt.
Homozygot
Ein Individuum mit zwei Chromosomensätzen (diploid) ist reinerbig oder homozygot in Bezug auf ein Merkmal, wenn ein Gen in seinen Chromosomensätzen in nur einer Ausprägung (Allel) vorliegt.
Indexpatient
Person, von der die Ausbreitung einer Krankheit ihren gesicherten oder mutmaßlichen Ausgang genommen hat, bzw. erster diagnostizierter Patient in einer Familie.
Inkomplette Penetranz
Trotz vorhandenen Genotyps manifestieren sich die Merkmale des zugehörigen Phänotyps nicht in jedem Fall.
Intron (intragenic regions)
Teil eines eukaryotischen Gens, die beim Spleißen herausgeschnitten und abgebaut werden.
Keimbahnmutation
Mutation in den Keimzellen (Gameten), die durch Vererbung an die Nachkommen weitergegeben werden können.
Konkordanz
Bei eineiigen Zwillingen treten die gleichen Merkmale phänotypisch auf; Diskordanz besteht, wenn dies nicht der Fall ist.
Kopplungsanalysen
Die Kopplungsanalyse (linkage analysis) ist ein in der Genetik verwendetes Kartierungsverfahren für Gene. Dabei wird bei möglichst vielen genetischen Merkmalen eines Chromosoms untersucht, wie häufig sich diese bei Rekombinationsereignissen getrennt haben.
Loss of function (lof)
Die Mutation führt zu einer Funktionsminderung (hypomorphes Produkt)/-verlust (Null-Allel) beim betroffenen Genprodukt.
Monogen
Durch ein Gen verursacht.
Mosaik
Individuum, in dessen Körper Zellen mit unterschiedlichen Karyotypen und/oder Genotypen vorkommen, wobei sämtliche Körperzellen von derselben befruchteten Eizelle abstammen.
Mutation
(lat. mutare „ändern/verändern, verwandeln“) spontan auftretende, dauerhafte Veränderung des Erbgutes. Kontextabhängig wird „Mutation“ auch mit „pathogener Sequenzvariante“ gleichgesetzt.
Null-Allel
Die Mutation führt zu einem kompletten Funktionsverlust beim betroffenen Genprodukt.
Penetranz
Ausprägung bzw. Manifestation des genetischen Merkmals.
Phänotyp
(griech. phaíno „ich erscheine“ und týpos „Gestalt“) Erscheinungsbild, d. h. die Menge aller Merkmale eines Organismus.
polygen
Durch Mutationen in mehreren Genen verursacht.
Polymorphismus
Gehäuftes Auftreten einer Genvariante (Allel) innerhalb einer Population.
posttranslational
Veränderungen von Proteinen, die nach der Translation (d. h. dem Übersetzen einer mRNA in eine Aminosäurenkette) stattfinden.
Prädisposition
Genetisch bedingte Krankheitsanfälligkeit
Prävalenz
Krankheitshäufigkeit: Anteil der Menschen oder Tiere einer bestimmten Population definierter Größe, die zu einem bestimmten Zeitpunkt an einer bestimmten Krankheit erkrankt sind oder einen Risikofaktor tragen.
rezessiv
Damit ein rezessives Allel merkmalsbestimmend werden kann, muss es homozygot vorliegen oder zusammen mit einem anderen rezessiven Allel auftreten (Compound-Heterozygotie).
Sanger-Sequenzierung
Die Didesoxymethode nach Sanger wird auch Kettenabbruch-Synthese genannt. Sie stellt eine enzymatische Methode dar. Ausgehend von einem kurzen Abschnitt bekannter Sequenz (Primer) wird durch eine DNA-Polymerase einer der beiden komplementären DNA-Stränge verlängert. In vier sonst gleichen Ansätzen (alle beinhalten die vier Nukleotide, von denen eines radioaktiv markiert ist) wird je eine der vier Basen zum Teil als Didesoxynukleosidtriphosphat (ddNTP) zugegeben. Werden diese Kettenabbruch-ddNTPs in den neu synthetisierten Strang eingebaut, ist eine Verlängerung der DNA durch die DNA-Polymerase nicht mehr möglich. In der Folge entstehen DNA-Fragmente unterschiedlicher Länge, die mittels Polyacrylamid-Gelelektrophorese der Länge nach aufgetrennt werden können.
Single nucleotide polymorphism (SNP)
Einzelner Nukleotidaustausch in der DNA-Sequenz im Vergleich zur Referenzsequenz. Ohne weitere Frequenzangabe wird meist eine Häufigkeit des SNPs in der Bevölkerung von >1–5 % angenommen.
Somatische Mutation
Mutationen in somatischen Zellen, die nicht in den Keimzellen (Gameten), sondern nur in den übrigen Geweben des Körpers vorliegen.
Suszeptibilität
Krankheitsempfänglichkeit
X-chromosomal
Erbgang, bei dem das merkmalstragende Gen auf dem X-Chromosom liegt.
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