Pädiatrische Rheumatologie
Autoren
Tim Niehues und Norbert Wagner

Glucocorticoide in der pädiatrischen Rheumatologie

Glucocorticoide werden in der Nebennierenrinde produziert. In den 1950er-Jahren wurden die immunsuppressiven und antientzündlichen Wirkungen der Glucocorticoide vermehrt therapeutisch genutzt und dabei auch das Potenzial schwerer unerwünschter Wirkungen zunehmend erkannt. Bis heute sind Glucocorticoide aus der Therapie immunvermittelter Erkrankungen einschließlich der Transplantationsmedizin nicht wegzudenken. In diesem Kapitel werden die Wirkmechanismen, die Pharmakokinetik und der praktische Einsatz der Glucocorticoide bei rheumatischen Erkrankungen beschrieben.

Einleitung

Glucocorticoide (GC) sind lebensnotwendige Hormone. In der Pharmakotherapie sind GC die stärksten uns zur Verfügung stehenden Entzündungshemmer und effektive Immunsuppressiva, die innerhalb von kurzer Zeit (d. h. Stunden) wirken. GC sind in der Kinder- und Jugendrheumatologie hilfreich und zum Teil unentbehrlich, aber hinsichtlich ihrer Indikation als mittel- oder langfristiges Therapeutikum wegen der unerwünschten Wirkungen von Ärzten, Eltern und Patienten auch gefürchtet.
Rheumatherapeutisch wurde Cortison erstmals 1948 in der Mayo-Klinik, USA, von Philip Hench, eingesetzt, der dafür 1950 den Nobelpreis erhielt. Die Begeisterung wich sehr schnell einer Ernüchterung, da eine zu hoch dosierte Langzeittherapie zu einem iatrogenen Cushing-Syndrom und bei Kindern zu einer ausgeprägten Hemmung des Längenwachstums führte (Michels 2005).
Biochemisch sind die GC durch das Steroidgerüst gekennzeichnet, das sie mit anderen Steroidhormonen wie den Sexualhormonen gemein haben (Abb. 1). Ausgangssubstanz bei der nichtsteroidalen Synthese der natürlichen GC (Cortison, Cortisol) in der Nebennierenrinde (zum Teil auch in Thymus, Darm, Haut) ist das Cholesterin, das entweder aus der Nahrung stammt oder aus Acetylcoenzym A in der Leber synthetisiert wird. Die Produktion von Steroiden wird induziert, wenn körperlicher und physischer Stress (z. B. Trauma) zu einer Aktivierung der Hypothalamus-Hypophysen-Achse und Sekretion von ACTH (Adrenocorticotropin) aus dem Hypophysenvorderlappen führen.

Wirkmechanismus

Die Wirkung der GC kommt entweder auf dem klassischen „genomischen“ Weg oder „nichtgenomisch“ zustande (Freier et al. 2019), mit zahlreichen Effekten auf das innate Immunsystem. Auf zellulärer Ebene sind die T-Lymphozyten Subpopulation Th17 sowie Granulozyten, Monozyten und Makrophagen Ziel der GC-Wirkung (Cain 2017).
Auf molekularer Ebene passieren GC als lipophile Substanzen leicht die Zellmembran. Im Zytoplasma binden sie an die zytosolischen Glucocorticoidrezeptoren (GR). Der GC-GR-Komplex wird in den Zellkern transloziert und kann dort die Genexpression und damit die Synthese von Regulatorproteinen entweder fördern (Transaktivierung) oder hemmen (Transrepression), sogenannter „genomischer Weg“. Bei der Transaktivierung wird die Expression von antientzündlichen Proteinen (IL-10, Inhibitor NFκB, Annexin-1) induziert. Annexin I hemmt die zytosolische Phospholipase A2α und damit die Freisetzung von Arachidonsäure, der Vorstufe der Prostaglandine und Leukotriene.
Bei der „Transrepression“ inaktivieren GC proinflammatorische Transkriptionsfaktoren wie Nuclear factor kappa B (NFκB) oder Aktivatorprotein 1 (AP-1), wodurch es zur Suppression der Synthese proinflammatorischer Proteine kommt, z. B. die Downregulation der Interleukin-6-Synthese von Makrophagen.
Die unter Umgehung des Zellkerns „nichtgenomisch“ ausgelösten GC-Effekte durch direkte Interaktion mit Zellmembranen (unter anderem „Abdichten“ von entzündeten Gefäßen, Einfluss auf Ionenkanäle) werden bei höherer GC-Dosierung bereits Sekunden bis Minuten nach Verabreichung bzw. Resorption beobachtet; daher können hohe Dosen (z. B. beim anaphylaktischen Schock) lebensrettend sein.

Pharmakokinetik und Pharmakodynamik

Die Effektivität von GC wird durch deren Pharmakokinetik (PK, d. h. Absorption, Verteilung Verstoffwechselung, Exkretion) und Pharmakodynamik (PD, biochemische und physiologische Effekte auf Zellen/Organe) bestimmt. Die orale Resorption der GC ist mit 60–100 % sehr gut. GC werden zu 75–95 % an Transcortin (Corticosteroid-binding globulin, CBG; hohe Affinität), bei steigender Konzentration zunehmend an Albumine (geringere Affinität) gebunden. Intravenös verabreichte GC brauchen keine intestinale Absorption und wirken schneller als oral verabreichte GC. Alle GC binden an denselben Rezeptor, ihre Wirkungsunterschiede (Tab. 1) hängen von ihrer Pharmakokinetik bzw. Struktur ab (Abb. 1).
Tab. 1
Charakterisierung einiger in der Kinder- und Jugendrheumatologie häufig verwendeter Glucocorticoide im Vergleich zu Cortisol. (Nach Schimmer und Parker 2001)
Glucocorticoid
Relative Wirkung
Halbwertzeit [h]
Biologische Halbwertzeit
Äquivalenzdosis [mg]
Antientzündlich
Mineralocorticoid
Cortisol
1
1
1,5
8–12
20
Prednison/-olon
4
0,8
2–3
18–36
5
Methylprednisolon
5
0,5
2–3
18–36
4
Triamcinolon
5
0
3–5
24–48
4
Dexamethason
25
0
2–5
36–72
0,75
Cave: Ungeeignet für eine systemische Langzeittherapie sind GC mit längerer biologischer Halbwertzeit, wie die fluorierten Dexamethason, Betamethason oder Triamcinolon, wegen der ausgeprägteren unerwünschten Wirkungen im Sinne eines iatrogenen Morbus Cushing.
Maximale Plasmakonzentrationen (PK) werden für Prednisolon nach 1,5 h erreicht. Die GC werden in der Leber metabolisiert mit nachfolgender renaler oder biliärer Elimination. Die PK von GC ist abhängig von Geschlecht, Ethnizität, Alter, Komedikation und Tageszeit. Die morgendliche Gabe von GC ist günstiger (Deng et al. 2019).

Wirksamkeitsstudien

Systemische Therapie

Studien zur Dosisfindung oder gar kontrollierte Studien zur Wirksamkeit von systemisch verabreichten GC wurden in der Kinder- und Jugendrheumatologie bislang nicht publiziert. Therapieempfehlungen beruhen weitgehend auf persönlichen Erfahrungen und retrospektiven Auswertungen (Tab. 2) (Beukelman et al. 2011; Dueckers et al. 2012; Stoeber 1976).
Tab. 2
Definition der Dosishöhe von Glucocorticoiden in der antirheumatischen Therapie bei Erwachsenen und bei Kindern. (Nach Buttgereit et al. 2011; Michels 2000)
Dosishöhe/Applikation
Erwachsene; Dosis [mg Prednisolon/Tag]
Kinder; Dosis [mg Prednisolon/kg KG/Tag]
Niedrig
≤7,5
≤0,15a
Mittel
>7,5 bis ≤30
0,15 bis ≤0,5
Hoch
>30 bis ≤100
>0,5 bis ≤1,5
Sehr hoch
>100
>1,5
i.v.-Pulstherapie
≥250
10–30
aNicht höher als 5 mg/Tag

Orale Applikation

Bei der juvenilen idiopathischen Arthritis (JIA) ist die orale systemische GC-Therapie auf das sogenannte „Bridging“, d. h. die Überbrückung des Zeitraums (meist wenige Wochen) bis zum Einsetzen der Wirkung der Disease-Modifying antirheumatic drugs DMARDS (z. B. Methotrexat) bei polyartikulärer juveniler idiopathischer Arthritis (JIA) und auf die Therapie von extraartikulären Manifestationen der systemischen JIA (sJIA) beschränkt (Batu 2019). Es erscheint nicht gerechtfertigt, eine Verringerung der Wachstumsgeschwindigkeit oder andere gravierende unerwünschte Wirkungen im Rahmen einer antiarthritischen Therapie inkauf zu nehmen, für die es heute andere, bessere Möglichkeiten gibt (Beukelman et al. 2011; Dueckers et al. 2012; Ringold et al. 2013, 2014; Kimura et al. 2017).
Weitere Indikationen stellen bestimmte klinische Situationen bei Kollagenosen, bei Dermatomyositis, bei systemischen Vaskulitiden oder bei chronisch entzündlichen Darmerkrankungen dar.
Die GC-Dosis ist so hoch wie nötig, wegen der unerwünschten Wirkungen aber auch so niedrig wie möglich zu wählen. Dementsprechend sollte die Behandlungsdauer so kurz wie möglich geplant werden (Wochen); ein längerfristiger Einsatz kommt allenfalls bei der systemischen oder bei progressiver rheumafaktorpositiver JIA sowie bei Organmanifestationen, wie schwere Perimyokarditis oder zystoidem Makulaödem, infrage (Michels 2005).

Hochdosierte intravenöse Verabreichung

Bei der hochdosierten intravenösen GC-Gabe (i.v.-Pulstherapie) werden Dosen bis 30 mg Prednison-Äquivalent/kg KG/Tag (maximal 1 g/Tag) verabreicht, meist als Methylprednisolon (Abb. 1, Tab. 1) (Ilowite und Laxer 2011; Batu 2019). In Notsituationen rheumatologischer Erkrankungen, wo eine rasche und massive antientzündliche Wirkung gewünscht wird, etwa beim makrophagenaktivierenden Syndrom (MAS), bei schweren systemischen Manifestationen der JIA (z. B. Myo-/Perikarditis, Pleuritis, schwere Anämie) oder bei hochaktiven Uveitisschüben, hat sich diese Therapieform in der Praxis bewährt.

Lokaltherapie

Der Schwerpunkt des GC-Einsatzes bei JIA liegt heute in der Lokaltherapie. Die Uveitis stellt für die GC-Applikation am Auge eine „conditio sine qua non“ dar, während es nur wenige Situationen in der Uveitisbehandlung gibt, die eine systemische GC-Therapie erforderlich machen (Heiligenhaus et al. 2019). Die intraartikuläre GC-Applikation, insbesondere mit Triamcinolonhexacetonid, hat sich in der Kinder- und Jugendrheumatologie vielfach bewährt und führt bei vertretbaren Risiken oft zu lang anhaltender Entzündungsfreiheit des so behandelten Gelenks (Evidenzgrad Ib) (Bloom et al. 2011; Zulian et al. 2004; Evans et al. 2014; Lanni et al. 2011).
In der Kinder- und Jugendrheumatologie werden GC vorzugsweise lokal eingesetzt (Auge, Gelenk, Sehnenscheiden, Bursen, Synovialzysten). Blande Arthritiden, auch Polyarthritiden, stellen keine zwingende Indikation für eine systemische GC-Therapie dar.

Unerwünschte Wirkungen

Von akut auftretenden Problemen wie Infektionsbegünstigung oder Hüftkopfnekrose sind die gefürchteten unerwünschten Langzeitwirkungen wie Wachstumsminderung, Osteoporose, Myopathie oder kardiovaskuläre Schäden abzugrenzen. Die GC sind katabol wirkende Hormone, was u. a. dazu führt, dass Strukturproteine etwa von Muskulatur oder Knochen in Kohlenhydrate und Fett abgebaut werden. Dies erklärt bei höher dosierter Langzeittherapie einen Teil der Tab. 3 aufgeführten unerwünschten Wirkungen wie Myopathie, Osteoporose oder Steroiddiabetes.
Tab. 3
Unerwünschte Wirkungen (Auswahl) bei der antirheumatischen Therapie mit Glucocorticoiden (GC). (Keine Angabe von Häufigkeiten, da diese nicht unerheblich von der Dosierung und der Therapiedauer beeinflusst werden)
Wo?
Wie? Was?
Kommentar
Immunabwehr
Immunsuppression → Infektionsbegünstigung (bakterielle, virale, Pilzinfektionen)
Infektionen: Frühdiagnose und -therapie durch Achtsamkeit
Cave: Klinische Symptomatik kann durch antiphlogistische GC-Wirkung abgeschwächt sein, Risiko insbesondere erhöht bei Einsatz weiterer immunmodulatorischer Medikamente
Skelettsystem
Hemmung des Längenwachstums, v. a. bei Kindern mit juveniler idiopathischer Arthritis (JIA)
Begrenzender Faktor einer GC-Therapie bei Kindern
Abhängig von Therapiedauer/-dosis und Krankheitsaktivität
Wachstumskurve führen! Bei Abflachung der Wachstumskurve GC-Indikation überprüfen, ggf. Therapieintensivierung zur Kontrolle der Krankheitsaktivität
Osteoporose, Frakturen, Wirbelkörpereinbrüche (Patient ist plötzlich kleiner!)
Abhängig von Therapiedauer und -dosis
Bewegung und Muskeltraining als Prophylaxe
Ggf. Knochendichtmessung erwägen, ggf. Vitamin-D- und Kalziumsubstitution bei GC-Gabe ≥3 Monate
Nichttraumatische aseptische Knochennekrose
Zum Beispiel Femurkopfnekrose, z. T. nach lokaler GC-Therapie
Muskulatur
„Cortison-Myopathie“
Differenzialdiagnose „Myositis“ versus „GC-Myopathie“
ZNS
Psychiatrische Erkrankung
Depression, Euphorie, Schlafstörungen, Angstgefühl
DD ZNS-Beteiligung bei SLE versus GC-induziert
Pseudotumor cerebri
Kann durch zu rasche GC-Reduktion begünstigt werden
Stoffwechsel/endokrin
Steroiddiabetes
Patient kann insulinpflichtig werden, Glucose im Blut und Urin bestimmen
Nebennierenrinden-Atrophie (NNR-Atrophie)
Gefahr der NNR-Insuffizienz bei zu schnellem Absetzen, auf Elektrolyte achten
Hyperlipoproteinämie
Risikofaktor für spätere Arteriosklerose regelmäßige Blutdruckmessungen,
Katabole GC-Wirkung, Appetitsteigerung, Cushing-Habitus, Bewegung, fettarme Diät
Herz-Kreislauf
Risikofaktor für spätere Arteriosklerose, Blutdruck messen!
Thromboserisiko ↑
 
Auge
„Cortisonkatarakt“
Hintere subkapsuläre Trübung
Glaukom
Bei systemischer und bei lokaler Therapie möglich
Haut
Hautatrophie
 
Striae distensae
Von Kindern und Jugendlichen als sehr belastend empfunden
Steroidakne
Von Kindern und Jugendlichen als sehr belastend empfunden
Hypertrichose
Von Kindern und Jugendlichen als sehr belastend empfunden
Ekchymosen, Petechien
Vermehrte Kapillarfragilität
Hämatologisch
Granulozytose, Lympho-/Eosinopenie
 
 
Gastrointestinal
Magen-Darm-Ulzera
Insbesondere bei gleichzeitiger Therapie mit NSAR
 
NSAR: Nichtsteroidale Antirheumatika
Gerade bei hochentzündlichen Verläufen der SJIA kann sich eine „Cortison-Pflichtigkeit“ entwickeln, und es ist dann häufig außerordentlich schwierig, eine systemische GC-Therapie wieder zu beenden. Daher kommen insbesondere bei der sJIA zunehmend IL-1- und IL-6-blockierende Substanzen zum Einsatz, die helfen können GC zu sparen.
Cave: Im Kindes- und Jugendalter gehört die Wachstumshemmung zu den gravierendsten unerwünschten Wirkungen der GC.
Die Cushing-Schwellendosis“ eines GC (z. B. ≤0,15 mg/kg Prednisolon), bei deren Überschreiten mit der Symptomatik eines iatrogenen Cushing-Syndroms zu rechnen wäre, ist ein in der Praxis wenig hilfreicher Begriff. Zum einen lassen die interindividuellen Unterschiede („Gauß-Verteilung“) eine genaue, allgemeingültige Festlegung nicht zu. Zum anderen kann sich diese Schwellendosis auch beim einzelnen Patienten situationsbezogen ändern.
Praktisches Vorgehen
Dosisverteilung: Eine Anpassung an die physiologische Cortisolausschüttung kann unerwünschte Wirkungen einer systemischen GC-Langzeittherapie reduzieren; deshalb sollte die Tagesdosis nach Möglichkeit in einer Morgendosis vor 8 Uhr verabreicht werden. Ebenso kann eine alternierende Gabe (d. h. ein GC-Tag wechselt mit einem GC-freien Tag ab) das Risiko für unerwünschte Wirkungen vermindern.
Dosisreduktion: Ein besonderes Problem stellt oft das Vorgehen bei erforderlicher Dosisreduktion bei noch hoher Dosierung mit signifikanten unerwünschten Wirkungen dar. Bei zu rascher Dosisreduktion (Tapering) droht eine erneute Verschlechterung der Grundkrankheit. Einen Anhalt dafür, wie das Tapering erfolgen kann, geben die CARRA-Empfehlungen zur polyartikulären JIA von 2014 (Ringold et al. 2014). Systematische oder gar kontrollierte Studien zum Tapering existieren nicht. Aufgrund der Suppression der Nebennierenrinde besteht bei zu raschem Dosisabbau oder bei Auftreten von Stresssituationen (z. B. schwere Infektion oder chirurgischer Eingriff) die Gefahr lebensbedrohlicher Komplikationen durch Nebenniereninsuffizienz.
Verlaufskontrolle: Klinische und Laborkontrollen sollten je nach GC-Dosis 3- bis 6-wöchentlich durchgeführt werden. Dazu gehören in Anlehnung an Tab. 3 u. a. Körperlängenmessung, RR-Kontrollen, auch Blutzuckerbestimmung, viertel- bis halbjährlich augenärztliche Kontrolle auch ohne vorliegende Uveitis (GC-induzierte Katarakt? Glaukom?).
Eine angemessene Dokumentation einer GC-Therapie durch die Eltern/den Patienten und den Arzt sollte Angaben über die Substanz, die Dosis, die Tageszeit der Verabreichung, die Therapiedauer enthalten.
Literatur
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