Pädiatrische Rheumatologie
Autoren
Stephan Lobitz

Hämophilie und Sichelzellkrankheit bei Kindern und Jugendlichen

Patienten mit Hämophilie und Sichelzellkrankheit haben normalerweise recht typische Anamnesen und Symptome. Es bestehen aber gelegentlich Überschneidungen zu Erkrankungen aus dem rheumatologischen Formenkreis, sodass diese beiden Krankheiten differenzialdiagnostisch in Betracht gezogen werden sollten – insbesondere bei ätiologisch unklaren muskuloskelettalen Schmerzen.

Hämophilie A und B

Grundlagen und Klinik

Die Hämophilien A und B sind überwiegend angeborene Störungen der Blutgerinnung. Sie kommen gelegentlich auch erworben vor (meist als Hämophilie A), z. B. bei Autoantikörperbildung gegen Gerinnungsfaktoren oder nach Lebertransplantation (Kruse-Jarres et al. 2017; Di Michele et al. 2014).
Bei der Hämophilie A liegt ein Mangel an Faktor VIII vor, bei der Hämophilie B ein Mangel an Faktor IX. Die korrespondierenden Gene F8 und F9 liegen beide auf dem X-Chromosom. Die schweren Formen der Hämophilie betreffen daher fast ausschließlich hemizygote männliche Individuen. Das Erkrankungsrisiko ist durch Konsanguinität erhöht (Beispiel: Häufung der Hämophilie B im europäischen Hochadel). Ein signifikanter Teil der angeborenen Erkrankungen ist auf De-novo-Mutationen zurückzuführen, bei der Hämophilie B bis zu 50 %.
Mit einer Prävalenz von etwa 15:100.000 männlichen Individuen ist die Hämophilie A häufiger als die Hämophilie B (3:100.000).
Etwa ein Drittel aller heterozygoten Frauen zeigt vergleichsweise milde, aber dennoch bedeutsame klinische Symptome. Diese Hämophilien werden meist deutlich verzögert erkannt, sodass bis zur Diagnose bereits Komplikationen aufgetreten sind (Bryant et al. 2019; Raso et al. 2019). Selten sind schwere Erkrankungen von Frauen durch Inaktivierungen des gesunden X-Chromosoms bei Heterozygotie oder durch homozygot bzw. compound-heterozygot vorkommende Mutationen.
Auf der Basis der Faktor-Restaktivität unterscheidet man schwere (Restaktivität <1 %), mittelschwere (1–5 %) und milde (>5–40 %) Formen. Die schweren Hämophilien werden meist im ersten Lebensjahr diagnostiziert, oft schon kurz nach der Geburt, insbesondere bei positiver Familienanamnese. Mittelschwere Erkrankungen werden in der Regel noch im Vorschulalter erkannt. Die Diagnose der milden Formen und der Hämophilie bei Mädchen kann sich bis in die Pubertät und darüber hinaus ziehen. Erworbene Hämophilien manifestieren sich in jedem Lebensalter.
Der klinische Verlauf der Hämophilien A und B ist geprägt durch Blutungskomplikationen (z. B. Spontanblutungen, Blutungen nach insignifikanten Traumata).
  • Bei milden Hämophilien kommt es nur sehr selten zu Spontanblutungen. Meist liegt ein signifikantes Trauma zugrunde. Milde Hämophilien fallen dadurch oft spät auf, was bedeutsame Komplikationen begünstigt. Bei weiblichen Patientinnen ist das Risiko für Menorrhagien und intrapartale Komplikationen erhöht.
  • Bei mittelschweren Hämophilien sind Komplikationen häufiger als bei milden, treten aber ebenfalls überwiegend nach Traumata, bei zahnärztlichen Interventionen oder bei Operationen auf. Gelenkblutungen sind häufig und kommen bei etwa einem Viertel der Patienten vor.
  • Die schweren Hämophilien manifestieren sich oft schon mit prä- und perinatalen Blutungskomplikationen. Es kommt zu inneren Blutungen und Hirnblutungen, teilweise mit letalem Verlauf, sowie Gelenkblutungen und Einblutungen in die tiefe Muskulatur mit und ohne Traumata.
Gelenkblutungen spielen eine wesentliche Rolle für die Morbidität durch Hämophilien und führen über die Zwischenstadien der Synovitis und osteochondralen Degeneration zur irreversiblen Arthropathie (van Vulpen et al. 2018). Betroffen sind häufig Knie-, Ellenbogen- und Sprunggelenke. Blutungen in kleine Gelenke sind selten. Neben der Bewegungseinschränkung führen akute und chronische Schmerzen zu einer gravierenden Beeinträchtigung der Lebensqualität. Die Behandlung von Gelenkblutungen ist schwierig. Die in der Synovia und dem Gelenkknorpel durch Blutbestandteile, insbesondere Eisen, angestoßenen Reaktionen sind nur begrenzt reversibel. Sie begünstigen Blutungsrezidive in dem betroffenen Gelenk (Bhat et al. 2015).
Insofern steht die Vermeidung von Gelenkblutungen an oberster Stelle, zumal schon ein einzelnes Ereignis einen irreparablen Schaden nach sich ziehen kann (Manco-Johnson et al. 2017). Vermeidung meint nicht nur die regelmäßige oder interventionelle Substitution des mangelnden Gerinnungsfaktors, sondern auch entsprechendes Verhalten und andere supportive Maßnahmen. Nach stattgehabten Blutungen sollte durch ein aggressives multimodales Vorgehen versucht werden, Blutungsrezidive und Folgeschäden, insbesondere chronische Schmerzsyndrome, zu minimieren. Dazu kommen medikamentöse Therapien (z. B. antiinflammatorisch, analgetisch, antidepressiv), Physiotherapie und invasive Maßnahmen infrage (z. B. Synoviektomie).

Diagnose

Der Verdacht auf eine Hämophilie ergibt sich aus den beschriebenen Blutungskomplikationen oder aus der Familienanamnese. Eine pränatale Diagnostik ist prinzipiell möglich, aber nur selten indiziert. Eine erniedrigte Faktor-VIII-Aktivität bei Hämophilie A kann bereits im Nabelschnurblut nachgewiesen werden. Der endgültige Faktor-IX-Spiegel stellt sich nach der Geburt erst verzögert ein, sodass eine Faktor-IX-Aktivitätsbestimmung aus Nabelschnurblut nur geeignet ist, schwere Hämophilien mit sehr niedriger Restaktivität zu detektieren.
Da sowohl die Hämophilie A als auch die Hämophilie B den intrinsischen Weg der Gerinnungsaktivierung betreffen, ist die partielle Thromboplastinzeit (PTT) verlängert, während die Prothrombin- und die Blutungszeit im Normbereich liegen. Nach dem Nachweis einer verminderten Aktivität von Faktor VIII (bei normalem von-Willebrand-Faktor) bzw. IX sollte die Diagnose molekulargenetisch abgesichert werden, um einen sekundären Mangel auszuschließen.

Therapie

In der Therapie der Hämophilie müssen die interventionelle Therapie bei Blutungskomplikationen und die vorbeugende Therapie im Intervall unterschieden werden.
Die interventionell notwendige Dosis ergibt sich aus der konkreten Komplikation und dem Therapieansprechen (Srivastava et al. 2013). Es werden ca. 50 U/kg Körpergewicht Faktor VIII bzw. 100–120 U/kg Körpergewicht Faktor IX benötigt. Eventuell sind ergänzende therapeutische Maßnahmen erforderlich, z. B. chirurgisch bei Kompartmentsyndrom oder neurochirurgisch bei Hirnblutung. Regelmäßige Aktivitätsbestimmungen helfen, die Therapie zu steuern. Ein erfahrener Hämostaseologe sollte so früh wie möglich in die Behandlung akuter Komplikationen einbezogen werden.
Die Dauertherapie muss von einem spezialisierten Behandlungszentrum koordiniert werden. Bei der medikamentösen Blutungsprophylaxe sollten zahlreiche Aspekte in Betracht gezogen werden. Prophylaktische Gaben von Gerinnungsfaktoren können Blutungskomplikationen reduzieren. Die regelmäßige Faktor-Exposition begünstigt aber auch die Bildung von Hemmkörpern (Antikörpern gegen Gerinnungsfaktoren). Es existieren verschiedene Behandlungsregime, deren Anwendbarkeit vom Charakter des individuellen Patienten, seinem klinischen Verlauf und den verfügbaren Ressourcen abhängig ist. Ein gängiges Protokoll ist die Gabe von 25–40 U/kg Körpergewicht rekombinantem Faktor 3-mal pro Woche bei Hämophilie A bzw. 2-mal pro Woche bei Hämophilie B, was den unterschiedlichen Halbwertzeiten der beiden Faktoren Rechnung trägt (Miesbach et al. 2019; Mehta und Reddivari 2019). Am Markt sind inzwischen außerdem Präparate mit verlängerten Halbwertzeiten verfügbar.
Für die milde und die mittelschwere Hämophilie A kommt gelegentlich eine Desmopressin-Prophylaxe in Betracht, die über eine gesteigerte Ausschüttung von endogenem von-Willebrand-Faktor zu einer erhöhten Faktor-VIII-Synthese führt (Loomans et al. 2018).
Der bispezifische monoklonale Antikörper Emicizumab wirkt als Faktor-VIII-Mimetikum, ohne strukturelle Ähnlichkeit mit dem Wildtyp-Protein zu haben. Er ist daher auch bei Patienten mit Hemmkörpern gut wirksam. Emicizumab ist gut verträglich, hat eine lange Halbwertzeit und kann subkutan verabreicht werden, sodass es in der Anwendung sehr patientenfreundlich ist. Die Therapieadhärenz wird dadurch erhöht. Andere Antikörper befinden sich gegenwärtig in Entwicklung. Es ist zu erwarten, dass sie in Zukunft vermehrt Anwendung finden werden (Ebbert et al. 2019).
Eine weitere therapeutische Option könnte zukünftig die Gentherapie werden. Da Hämophilien monogene Erkrankungen sind und schon leichte Erhöhungen der Aktivitäten der Faktoren VIII und IX zu einer erheblichen Reduktion des Blutungsrisikos führen, sind die Erkrankungen ideale Kandidaten (VandenDriessche und Chuah 2017).

Sichelzellkrankheit

Grundlagen und Klinik

Die Sichelzellkrankheit (SCD) ist eine autosomal-rezessiv vererbte β-Hämoglobinopathie, die durch das Auftreten der Hämoglobin-Variante S (HbS, Sichelzell-Hämoglobin) charakterisiert ist. Deoxygeniertes HbS neigt zur intraerythrozytären Polymerisation, während das physiologische HbA stets gelöst vorliegt. Die zur Polymerisation notwendige kritische Konzentration von deoxygeniertem HbS wird bei Homozygotie für HbS und bei Compound-Heterozygotie für HbS und β-Thalassämie sowie bei Compound-Heterozygotie für HbS und diverse andere Hämoglobinvarianten überschritten. Die Heterozygotie für HbS hat keinen Krankheitswert, ist aber auch nicht vollkommen harmlos. Sie sollte als Risikofaktor für einige seltene Komplikationen verstanden werden (Kato et al. 2018; Naik und Haywood 2015).
Auch wenn nur wenige epidemiologische Daten zur Verfügung stehen, kann doch als gesichert angesehen werden, dass die Prävalenz der Erkrankung in Deutschland und anderen mittel- und nordeuropäischen Ländern in den letzten 15 Jahren zugenommen hat. Die Sichelzellmutation führt bei Heterozygoten dazu, dass sie etwas seltener an der Malaria sterben. Ein Schutz vor Malaria besteht aber entgegen einem weit verbreiteten Irrglauben nicht. Dennoch hat dieser evolutionäre Vorteil dazu geführt, dass die SCD in ehemaligen und heutigen Malaria-Gebieten endemisch ist. Besonders prävalent ist die Erkrankung im subsaharischen Afrika, im östlichen Mittelmeerraum, dem Nahen und Mittleren Osten und in Indien. Durch Migration ist sie auch in der afroamerikanischen Bevölkerung der USA und in Teilen Südamerikas, z. B. in Brasilien, sehr häufig. In Deutschland sind ausschließlich Menschen mit eigenem oder familiärem Migrationshintergrund betroffen. Seit 2016 existiert ein Patientenregister, das helfen soll, die Datenlage zur Epidemiologie und zum Erkrankungsverlauf zu verbessern (Zugang: www.sichelzellkrankheit.info). Aktuell leben wahrscheinlich ca. 3000 Menschen mit SCD in Deutschland. Pro Jahr werden hierzulande etwa 100 Kinder mit der Erkrankung geboren (Kunz et al. 2017, 2019).
Das pathophysiologische Kernereignis der SCD ist die HbS-Polymerisation, die zwei wesentliche Prozesse induziert:
  • das „Sicheln“ von Erythrozyten, das u. a. zum Verlust ihrer physiologischen Verformbarkeit führt,
  • den vorzeitigen Untergang roter Zellen im Sinne einer Hämolyse.
Durch die Interaktion dieser beiden Phänomene werden verschiedene pathophysiologische Prozesse in Gang gesetzt. Es kommt unter anderem zu einer Endothelaktivierung, vermehrten zellulären Interaktionen, einer Aktivierung der zellulären und der plasmatischen Gerinnung, zu einem „vascular remodeling“ und so letztlich zu einer Mikro- und Makrovaskulopathie, die Verschlüsse kleiner und großer Blutgefäße begünstigt. Diese Verschlüsse ereignen sich chronisch-rezidivierend und akut-krisenhaft („vasookklusive Krisen“).
Durch die Gefäßverschlüsse kommt es zu ischämischen Infarkten und Reperfusionsschäden. Betroffen sind sämtliche Organe des Körpers, insbesondere die mit einem hohen Sauerstoffverbrauch wie die Nieren und das Gehirn. Vor allem Patienten mit SCD-S/C-Krankheit entwickeln häufig eine proliferative Retinopathie mit Sehstörungen bis zur Erblindung (Ballas et al. 2010).
Das mit Knochenmarkinfarkten verbundene Knochenmarködem führt zu stärksten Schmerzen. Betroffen sind meist die Diaphysen der langen Röhrenknochen. Ein Sonderfall ist das Hand-Fuß-Syndrom bei Kleinkindern, das durch geschwollene Finger und Zehen gekennzeichnet und oft die Manifestation der Erkrankung ist, aber selten als solche erkannt wird. Schmerzkrisen haben eine Dauer von wenigen Tagen bis mehreren Wochen und werden aggressiv analgetisch behandelt. Außerdem muss sichergestellt werden, dass der Flüssigkeitsbedarf gedeckt ist, damit sich die rheologischen Eigenschaften des Blutes nicht noch zusätzlich verschlechtern.
Weitere Ursachen von Knochenschmerzen können ischämische, „avaskuläre“ Osteonekrosen sein, die sich mit Deckplatteneinbrüchen von Wirbelkörpern und Gelenkschäden (meist Femur- oder Humeruskopf) manifestieren.
Rezidivierende Milzinfarkte führen schon im Kleinkindalter zu einer Hypo-/Asplenie, sodass auch ein erhöhtes Risiko für Infektionen mit bekapselten bakteriellen Krankheitserregern (v. a. Pneumokokken) besteht. Außerdem bietet das ischämisch geschädigte Knochenmark einen guten Boden für Osteomyelitiden. Hier sind insbesondere Salmonellen von Bedeutung. Die Differenzierung einer vasookklusiven Knochenkrise von einer Osteomyelitis kann im Einzelfall erhebliche Probleme bereiten. In den bildgebenden Verfahren unterscheiden sich die beiden Komplikationen kaum. Das CRP kann auch in vasookklusiven Krisen exzessiv hoch sein. Die Bedeutung des Prokalzitonins ist bislang nicht ausreichend untersucht. Ein multifokales Auftreten spricht eher für eine Schmerzkrise, kann aber auch bei einer Osteomyelitis vorkommen. Ein gutes Kriterium ist dagegen die subjektive Einschätzung des Patienten, der bei einer Osteomyelitis über Schmerzen berichtet, „die sich anders anfühlen als sonst“.
Das wiederholte Erleben von oftmals insuffizient behandelten Schmerzen führt zudem zu einem veränderten Schmerzerleben und nicht selten zu schwer therapierbaren chronischen Schmerzen.

Diagnose

Die Diagnose SCD sollte in Erwägung gezogen werden, wenn rezidivierende Knochenschmerzen oder andere krankheitstypische Symptome und Komplikationen bei Menschen mit einem entsprechenden ethnischen Hintergrund auftreten. In Zeiten der Globalisierung ist das individuelle Risiko jedoch oft nicht gut abzuschätzen. Angesichts der geringen Kosten sollte die Indikation zur Diagnostik daher großzügig gestellt werden. Die Basisdiagnostik umfasst ein kleines Blutbild mit Retikulozyten, einen Blutausstrich und den Nachweis inklusive Quantifizierung von HbS (z. B. mittels Hb-Elektrophorese). Letztere Untersuchung ist zwingend erforderlich, da nicht alle Patienten eine Anämie haben und weil auch nicht konstant Sichelzellen im Blutausstrich nachweisbar sind.

Therapie

Die therapeutischen Optionen für Menschen mit einer SCD sind noch begrenzt. Es befinden sich aber mehrere Substanzen mit unterschiedlichen Wirkmechanismen in der klinischen Entwicklung. Verschiedene Zulassungsverfahren laufen (Torres und Conran 2019).
Als krisenprophylaktische medikamentöse Therapie steht der Ribonukleotidreduktase-Hemmer Hydroxycarbamid zur Verfügung, der seine Wirkung unter anderem über eine Reaktivierung der HbF-Expression entfaltet. HbF enthält keine β-Ketten und ist daher nicht von der SCD betroffen.
Eine kurative Behandlung ist durch Stammzelltransplantation möglich. Gibt es einen HLA-identen familiären Spender, ist sie unabhängig vom klinischen Verlauf indiziert. Mit anderen Stammzellquellen (inkl. haploidenten) bestehen bisher keine vergleichbar umfangreichen Erfahrungen. Die bisherigen Studienergebnisse sind aber vielversprechend, sodass sich die Transplantationsindikationen in Zukunft sicher erweitern werden (Kassim und Sharma 2017).
Die Gentherapie zur Behandlung der SCD befindet sich ebenfalls in einem weit fortgeschrittenen Entwicklungsstadium. Das erste Produkt wird in Kürze erwartet (Tanhehco und Bhatia 2019).
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