Pädiatrische Rheumatologie
Autoren
Tim Niehues, Norbert Wagner, Catharina Schütz und Philipp von Bismarck

Immunmodulierende Substanzen und Zytostatika in der pädiatrischen Rheumatologie

Immunmodulierende Substanzen und Zytostatika spielen als „disease modifying drugs“ eine herausgehobene Rolle in der Rheumatologie. Die evidenzbasierte Medizin hat hierbei die Entwicklung von Gold und Penicillamin, die therapeutisch heute keine Rolle mehr spielen, hin zu neueren Substanzen getrieben. Viele dieser Substanzen haben sich in kontrollierten Studien im Kindesalter als effektiv erwiesen. In diesem Kapitel werden Wirkmechanismen, Pharmakokinetik, unerwünschte Wirkungen und der praktische Einsatz der folgenden immunmodulierenden Substanzen und Zytostatika im Einzelnen dargestellt: Sulfasalazin, Antimalariamittel, Methotrexat, Leflunomid, Azathioprin, Cyclophosphamid, Ciclosporin, Mycophenolatmofetil.

Sulfasalazin

Nach der Erstbeschreibung von Sulfasalazin durch Svartz 1942, damals als Salazopyrin, wurden wenige Jahre später positive Effekte bei Patienten mit rheumatoider Arthritis beschrieben. Die Überlegung, ein Antibiotikum mit einem Analgetikum zusammenzufügen und für die Therapie rheumatischer Erkrankungen anzuwenden, beruhte auf der Vermutung, dass Infektionen ursächlich an der Entstehung des Rheumas beteiligt sind. Daher wurde ein Sulfonamid, Sulfapyridin, und die 5-Aminosalicylsäure aneinandergebunden (Abb. 1). Die Wirksamkeit von Sulfasalazin ist bei Erwachsenen mit rheumatoider Arthritis besser als die von Hydroxychloroquin und der von Methotrexat (MTX) gleich oder ähnlich.

Wirkmechanismus

Der präzise Wirkmechanismus von Sulfasalazin ist unklar. Der Sulfonamidanteil von Sulfasalazin, das Sulfapyridin, scheint hierbei den wesentlichen Beitrag zur Therapie zu leisten. Für die Wirksamkeit bei rheumatischen Erkrankungen ist die Absorption durch die Darmwand erforderlich; die alleinige lokale Wirkung im Darm, die bei der Verabreichung von 5-Aminosalicylsäure bei chronisch entzündlichen Darmkrankheiten ausgenutzt wird, ist nicht ausreichend. Sulfasalazin hat zahlreiche Effekte auf verschiedene immunkompetente Zellen. Die T-Zell-Proliferation wird inhibiert, inflammatorische Zytokine werden herabgeregelt, und die Immunglobulinsynthese wird ebenfalls herabgesetzt. NF-κB, dessen nukleäre Translokation durch Sulfasalazin in vitro beeinflusst wird, ist möglicherweise zentral an diesen immunologischen Wirkungen beteiligt. Zellen des Immunsystems ohne spezifischen Antigenrezeptor, wie Neutrophile oder NK-Zellen, werden in ihren Funktionen der Einwanderung in eine entzündliche Läsion oder der Zytotoxizität durch Sulfasalazin beeinträchtigt. Aber auch andere Zellen, wie Endothelzellen und Fibroblasten, die in unterschiedlicher Weise an der Pathogenese rheumatischer Erkrankungen beteiligt sind, werden in ihrer Proliferation durch Sulfasalazin gehemmt.

Wirksamkeit

Sulfasalazin hat seine Wirksamkeit bei Erwachsenen mit rheumatoider Arthritis in mehreren kontrollierten Studien und Metaanalysen als Einzelsubstanz im Vergleich zu Placebo, MTX und Leflunomid gezeigt und gilt wegen seiner mäßigen Toxizität als gut einsetzbar. Sulfasalazin ist effektiver als Placebo und Hydroxychloroquin, während die Wirksamkeit von MTX und Leflunomid der von Sulfasalazin ähnlich ist. Sulfasalazin ist bei Erwachsenen mit MTX erfolgreich kombinierbar.
Die Frage der Kombinierbarkeit von Antirheumatika ist auch bei Kindern besonders bedeutsam, da ein DMARD zur Behandlung der juvenilen idiopathischen Arthritis (JIA) in vielen Fällen nicht ausreicht. Daher stellt sich dann die Frage, welche Medikamente miteinander kombinierbar sind und additiv wirken, ohne dass sich unerwünschte Wirkungen potenzieren. Bisher wurden nur einzelne Studien zu diesen Fragen im Kindesalter durchgeführt. Für Sulfasalazin bei der JIA liegt eine randomisierte Doppelblindstudie aus den Niederlanden vor, in der Sulfasalazin mit Placebo bei 69 Patienten über 24 Wochen verglichen wurde. Sulfasalazin war Placebo in der Wirksamkeit bei der JIA überlegen (Van Rossum et al. 1998). Etwa ein Drittel der Patienten klagte über reversible unerwünschte Wirkungen der Substanz.
Ähnliche Ergebnisse zeigten sich in einer nichtkontrollierten Studie bei Anwendung von Sulfasalazin bei der JIA über 12 Monate und in einer randomisierten, kontrollierten Studie mit allerdings nur 33 Patienten, die an einer Enthesitis-assoziierten Arthritis litten, über 26 Wochen (Imundo und Jacobs 1996; Burgos-Vargas et al. 2002). Bemerkenswerterweise zeigte eine erneute Untersuchung des Kollektivs von van Rossum 9 Jahre nach der initialen Studie, dass die Patienten, die damals mit Sulfasalazin für 6 Monate behandelt worden waren, einen besseren Verlauf aufwiesen als die Patienten, die damals Placebo erhalten hatten (Van Rossum et al. 2007). Dies bedeutet zum einen, dass Salazosulfapyridin effektiv ist, und zum anderen, dass offensichtlich ein früher Behandlungserfolg langfristig bedeutsam ist. Dies weist auf das sogenannte „window of opportunity“ einer frühzeitigen Therapie hin. In einer neueren Studie wurde nach dem Treat-to-target-Prinzip das Ziel „inaktive JIA-Erkrankung ohne Medikation“ angestrebt und mit drei verschiedenen Therapieschemata verfolgt. Die drei Therapiearme umfassten:
  • DMARD-Monotherapie mit Sulfasalazin oder MTX,
  • Kombination von MTX plus 6 Wochen Prednisolon oder
  • Kombination von MTX plus Etanercept.
Bemerkenswerterweise erreichten etwa 30–40 % nach 24 Monaten das Ziel „inaktive Erkrankung ohne Medikation“, ohne dass sich ein signifikanter Unterschied zwischen den Therapiearmen zeigte. Daraus lässt sich folgern, dass Sulfasalazin durchaus einen Platz in der Therapie der JIA hat.

Pharmakokinetik

Sulfasalazin wird nur zu einem geringen Teil im Dünndarm resorbiert, im Kolon erfolgt die Spaltung durch kommensale Darmbakterien in Sulfapyridin und 5-Aminosalicylsäure. Etwa ein Drittel des Sulfasalazins wird im Kolon intakt resorbiert, der Rest als Sulfapyridin, während 5-Aminosalicylsäure kaum aufgenommen, sondern im Wesentlichen mit dem Stuhl ausgeschieden wird. Sulfapyridin wird in der Leber metabolisiert und im Urin ausgeschieden. In der Synovialflüssigkeit lässt sich Sulfapyridin in ähnlich hohen Konzentrationen wie im Serum nachweisen.

Unerwünschte Wirkungen

Bis zu einem Drittel der Patienten, die mit Sulfasalazin behandelt werden, zeigt mäßig ausgeprägte, gastrointestinale unerwünschte Wirkungen. Übelkeit, Bauchschmerzen, Erbrechen und Diarrhoe sind entsprechende Symptome, wobei sich innerhalb von Wochen häufig eine Toleranz gegenüber der Substanz ausbildet. Nur ein geringer Teil der Patienten muss Sulfasalazin daher aufgrund dieser gastrointestinalen unerwünschten Wirkungen absetzen.
An der Haut können sich Exantheme, Urtikaria und in sehr seltenen Fällen schwere Hautreaktionen wie ein Erythema exsudativum multiforme entwickeln. Häufiger finden sich in der Mundschleimhaut Ulzera.
Hämatologische Auffälligkeiten sind Leukopenie, wobei sowohl eine eher harmlose dosisabhängige Lymphopenie als auch eine bedrohliche Neutropenie entstehen kann, Thrombozytopenie, megaloblastäre Anämie und sehr selten eine aplastische Anämie. Immunglobulinspiegel können abfallen, da die B-Lymphozyten in ihrer Funktion durch Sulfasalazin inhibiert werden, was möglicherweise auch therapeutisch bedeutsam ist.
Die Spermatogenese kann unter Sulfasalazintherapie reversibel beeinträchtigt sein.
Die Auslösung eines Makrophagenaktivierungssyndroms unter Sulfasalazintherapie wurde beobachtet.
Praktisches Vorgehen
  • Initial sollte die Dosis von Sulfasalazin langsam gesteigert werden, um die vorübergehenden unerwünschten Wirkungen zu überwinden. Start mit 20 mg/kg KG/Tag.
  • Bei Auftreten von gastrointestinalen unerwünschten Wirkungen Patient und Eltern versichern, dass diese in den meisten Fällen unter Fortsetzung der Therapie rückläufig sind.
  • Kontrolluntersuchungen:
    • Blutbild alle 2 Wochen in den ersten 3 Monaten der Behandlung, danach alle 6 Wochen,
    • Leberfunktionsproben alle 6 Wochen,
    • Nach einem Jahr Laborkontrollen nur noch alle 3 Monate erforderlich.

Antimalariamittel

Zur Behandlung der Malaria wurden im 17. Jahrhundert Rindenextrakte peruanischer Chinarindenbäume verwendet. Die erste erfolgreiche Anwendung von Chinin bei systemischem Lupus erythematodes (SLE) wurde 1894 in London berichtet. Das als Chinolin-Derivat dem Chinin verwandte Chloroquin (CQ) (Abb. 2) wurde erstmals 1934 in Deutschland zur Malariabehandlung synthetisiert. Hydroxychloroquin (HCQ) wurde seit Mitte der 1950er-Jahre nicht nur als Antimalariamittel, sondern zunehmend auch als „Basistherapeutikum“ bei rheumatoider Arthritis (RA) und SLE eingesetzt. Zuletzt haben Antimalariamittel große Aufmerksamkeit in der Covid-19-Pandemie bekommen, weil mit ihnen antivirale Eigenschaften assoziiert wurden. Die Daten aus klinischen Studien zeigen jedoch überwiegend keinen Effekt und zum Teil erhebliche Nebenwirkungen (Hoffmann 2020).

Wirkmechanismus

CQ/HCQ weisen zahlreiche immunmodulatorische Wirkungen auf (Schrezenmeier und Dorner 2020), sowohl im adaptiven als auch im innaten Immunsystem.

Adaptives Immunsystem

CQ/HCQ akkumulieren im Lysosomenverbund von antigenpräsentierenden Zellen (Makrophagen, B-Zellen, plasmazytoide dendritische Zellen) und inhibieren durch Anhebung des pH deren Funktion. Diese besteht darin, phagozytiertes Material von außerhalb der Zelle bzw. autophagozytiertes Material aus der Zelle selbst (Autophagie bzw. Autophagozytose) zu verdauen und in der Folge mittels MHC-Klasse-II-Autoantigene und anderer Antigene auf der Zelloberfläche zu präsentieren. Die Gabe von CQ/HCQ resultiert in verminderter Präsentation von Autoantigenen an T-Zellen. Deren Stimulation, Expression kostimulatorischer Moleküle (CD154) und Zytokinproduktion wird inhibiert.

Innates Immunsystem

HCQ/CQ inhibieren die Funktion von wichtigen DNA/RNA-Sensoren in der Zelle, Toll-like Rezeptoren 7,9 und cGAS (cyclic GMP-AMP-Synthetase) und inhibieren damit die Aktivierung von Makrophagen und anderen Entzündungszellen und deren Sekretion proinflammatorischer Zytokine.

Andere Mechanismen

HCQ/CQ haben darüber hinaus antithrombotische Effekte (Hemmung der Bindung von Antiphospholipid-Antikörpern, Plättchenaggregationshemmung) und Verbesserung der endothelialen Funktion. Metabolische Wirkungen sind Verminderung der Serumkonzentrationen von Glukose, Cholesterin, Triglyzeriden und Low-density-Lipoproteinen.

Pharmakokinetik

Die Halbwertzeit liegt bei 40–60 Tagen. Gleichgewichtskonzentrationen stellen sich nach 2–6 Monaten ein. Die Konzentrationen von CQ/HCQ in den verschiedenen Organen ist nicht gut untersucht, stark erhöhte Affinität besteht zu melaninhaltigen Zellen/Geweben in der Retina und Haut (1000-fach höhere Konzentrationen als in anderen Zellen). Etwa 45–55 % des CQ und CQ-OH werden unverändert über die Nieren eliminiert, 30–50 % in der Leber metabolisiert, knapp 10 % mit dem Stuhl ausgeschieden. Bei Nieren- oder Leberschäden muss also die Dosis ggf. angepasst werden. Auf folgende Wechselwirkungen mit anderen Medikamenten ist zu achten: Digitoxin, Beta-Blocker (Gefahr Verlängerung QT-Intervall), Tamoxifen (Retinopathie verstärkend), Protonenpumpen-Inhibitoren (schlechtere Bioverfügbarkeit) (Wallace 2020).

Wirksamkeitsstudien

In der Rheumatherapie werden CQ/HCQ v. a. bei systemischem Lupus erythematodes (SLE) und Antiphospholipid-Syndrom, rheumatoider Arthritis (RA), beim Sjögren-Syndrom und bei der juvenilen Dermatomyositis (Olson und Lindsley 1989), JIA (Kruize et al. 1993) eingesetzt. Bei allen SLE-Patienten wird HCQ/CQ empfohlen (Ruiz-Irastorza et al. 2010), bei Erwachsenen konnten in wenigen randomisiert kontrollierten Studien positive Effekte in Bezug auf Reduktion von Schüben und Langzeitüberleben gezeigt werden (Wallace 2020; Akhavan et al. 2013). Bei RA ließen sich mittelgradige, klinisch signifikante Effekte nachweisen. Brewer et al. (1986) fanden in einer placebokontrollierten Studie bei juveniler idiopathischer Arthritis (damals JRA, juvenile rheumatoide Arthritis) unter HCQ nur geringe, klinisch nicht bedeutsame Verbesserungen gegenüber Placebo. Mit dieser, aus heutiger Sicht methodisch mangelhaften Studie wird seither eine angeblich fehlende Indikation der Antimalariamittel bei JIA begründet (Beukelman et al. 2011), was schließlich auch dazu geführt hat, dass CQ/HCQ in aktuellen JIA-Therapieleitlinien nicht mehr erwähnt werden (Dueckers et al. 2012; Oommen 2020). CQ/HCQ mag in der Behandlung der JIA durchaus nützlich sein und insbesondere bei Oligoarthritiden eine Alternative zu einem sofortigen Einsatz von Methotrexat oder Biologika darstellen (Husby 1978; Kvien et al. 1985).

Unerwünschte Wirkungen

Unerwünschte Wirkungen sind sehr selten und in Tab. 1 dargestellt. Die wichtigste unerwünschte Wirkung ist die Retinopathie und Einlagerung in das Pigmentepithel der Retina und/oder Schädigung der Photorezeptoren.
Tab. 1
Unerwünschte Wirkungen (Auswahl) von Chloroquin/Hydroxychloroquin. Häufigkeiten nach aktuellen Fachinformationen. (Stand März 2012)
Wo?
Wie? Was?
Kommentar
Ophthalmologisch
Retinaschädigung/Makulopathie (S)
Sehr frühe Stadien potenziell irreversibel (Näheres Abschn. 2.4)
ZNS
Schlafstörungen, Unruhe, Benommenheit (G)
 
Zerebraler Anfall, Psychose (SS)
Therapieindikation bei Anfallsanamnese überdenken; EEG vor Therapiebeginn
Herz-Kreislauf-System
Zum Beispiel Tönnesmann et al. 2012
(Neuro-)Muskulär
(Neuro-)Myopathie, myasthenisches Syndrom (S)
 
Gastrointestinal
Bauchschmerzen, Appetitlosigkeit, Diarrhö, Übelkeit, Erbrechen (H)
Bei Kindern seltener
Haut
Photosensibilisierung (H)
Direkte Sonnenbestrahlung meiden; Sonnenschutz
 
Dunkelverfärbung lichtexponierter Haut, Verfärbung der Mundschleimhaut (S)
 
Ausbleichen der Haare, Haarausfall (S)
 
Exazerbation einer Psoriasis (S)
 
Ohr
Tinnitus, Taubheit (SS)
 
Hämatologisch
Agranulozytose, aplastische Anämie, Hämolyse (bei Patienten mit Glukose-6-phosphat-Dehydrogenase-Mangel), Thrombopenie, Panzytopenie, Eosinophilie (SS)
Blutbildkontrolle 12-wöchentlich
CQ/HCQ: Chloroquin/Hydroxychloroquin; H: häufig (>1/100, <1/10); G: gelegentlich (>1/1000, <1/100); S: selten (>1/10.000, <1/1000); SS: sehr selten (<1/10.000)
Bei HCQ soll das Risiko retinaler Schädigung geringer sein als bei CQ (Evidenzgrad IV). Ein deutlicher Risikoanstieg in Richtung 1 % wird nach 5–6 Jahren kontinuierlicher Therapie bzw. ab kumulativen HCQ-Dosen von 750–1000 g beobachtet. Die American Academy of Ophthalmology empfiehlt deshalb eine ophthalmologische Untersuchung vor Therapiebeginn sowie jährliche Untersuchungen ab dem 5. Behandlungsjahr für HCQ und ab dem 1. Jahr bei CQ (Yusuf et al. 2018) – bei Vorliegen von Risikofaktoren wie Keratopathie, Niereninsuffizienz, Leberschädigung, hohe Dosierung oder Alter >60 Jahre früher und ggf. häufiger.
Praktisches Vorgehen
Das für Erwachsene vorgeschlagene Vorgehen zur Überwachung hinsichtlich einer CQ/HCQ-Retinopathie (Yusuf et al. 2018) sollte für Kinder und Jugendliche modifiziert und folgendermaßen gestaltet werden:
  • Die Dosierung ist so niedrig wie möglich zu wählen (CQ ≤4 mg/kg KG/Tag; HCQ ≤6,5 mg/kg KG/Tag) und bei adipösen Patienten wegen der geringeren Verteilung in das Fettgewebe auf das Idealgewicht zu beziehen. Bei Langzeittherapie sollte die kumulative Dosis berechnet werden.
  • Falls möglich, sollte die Behandlungsdauer auf 2–3 Jahre begrenzt werden.
  • Ophthalmologische Kontrollen sollten vor Therapiebeginn und dann laut aktuellen Fachinformationen (Resochin, Quensyl; Stand März 2012/letzte Revision: Juni/August 2008) 3-monatlich durchgeführt werden. Nach der publizierten Datenlage und je nach den technischen Möglichkeiten des behandelnden Augenarztes wäre eine Ausdehnung der Kontrollintervalle auf 6 Monate denkbar.
  • Bei Vorliegen einer Rot-Grün-Blindheit kritische Abwägung der Indikation.
  • Bei ersten Anzeichen für eine Retinopathie/Makulopathie ist die CQ-/HCQ-Therapie sofort zu unterbrechen.
Auf der Basis der aktuellen Datenlage die Weitergabe während einer Schwangerschaft und während des Stillens möglich (Costedoat-Chalumeau et al. 2005; Fischer-Betz und Schneider 2009; Schrezenmeier und Dorner 2020).
Akute akzidentelle Intoxikationen mit CQ/HCQ sind selten, gelten aber als gefährlich. Nach akzidenteller Einnahme von 1–3 g CQ/HCQ kommt es innerhalb von 1–3 h zu zunehmend schwerer neurologischer, respiratorischer und kardiovaskulärer Symptomatik und ggf. Herzstillstand. Ein Antidot steht nicht zur Verfügung, vielmehr ist sofortige, intensivmedizinische Behandlung erforderlich. In einer beobachteten Serie von 25 Kindern mit akzidenteller Chloroquinvergiftung endeten 20 tödlich (Jaeger et al. 1987).

Methotrexat

Methotrexat (MTX) ist die N-{4-[(2,4-Diamino-6-pteridinylmethyl)methylamino]benzoyl}-L-glutaminsäure und ein Folsäureanalogon. Methotrexat ist das 4-Amino-10-Methylanalogon von Aminopterin, das 1948 erstmalig erfolgreich bei Leukämien im Kindesalter angewendet wurde. Ist anstatt der Methylgruppe an Position 10 ein Wasserstoffatom, so handelt es sich um Aminopterin. Besteht an der Position 4 statt der Aminogruppe eine Hydroxylgruppe, handelt es sich um Folsäure (Abb. 3).

Wirkmechanismus

Es ist zwischen dem kurzfristigen Einsatz als Chemotherapeutikum in der Onkologie und der antiinflammatorischen Therapie in ca. 100- bis 1000-fach niedrigerer Dosierung zu unterscheiden, die als Langzeittherapie über Monate und Jahre durchgeführt wird. Bei der folatabhängigen, antiproliferativen Wirkung bei der Therapie von Tumoren wird die Bildung der Aminosäure Methionin aus Homozystein behindert, das zur Synthese von S-Adenosyl-Methionin führt. S-Adenosyl-Methionin fungiert als Methylgruppendonator für RNA und DNA (Chan und Cronstein 2010). Beim folatunabhängigen Mechanismus der antiinflammatorischen Therapie kommt es über eine Störung des Purinmetabolismus zu einer vermehrten Freisetzung von Adenosin aus Monozyten. Adenosin hemmt die Adhärenz von neutrophilen Granulozyten an das Endothel und somit die Chemotaxis in das entzündliche Gewebe. Darüber hinaus inhibiert es die Expression von TNF-α, IL-1β und anderen proinflammatorischen Zytokinen. Schließlich führt Adenosin zu einer reduzierten T-Zell-Aktivierung und Expression von Adhäsionsmolekülen auf T-Zellen (interzelluläres Adhäsionsmolekül ICAM-1). Der Effekt des Adenosins scheint vorwiegend lokal im entzündeten Gewebe stattzufinden, da trotz lang andauernder Methotrexattherapie von Kindern mit einer juvenilen Arthritis keine Korrelation zwischen Adenosin-Blutspiegeln und Wirkung gezeigt werden konnte.

Pharmakokinetik

Methotrexat kann oral, intramuskulär, subkutan oder auch i. v. verabreicht werden; in der Rheumatologie werden die orale und die subkutane Applikation verwendet. Wesentliche Unterschiede in der Bioverfügbarkeit, Wirksamkeit und Sicherheit zwischen den beiden Darreichungsformen scheinen nicht zu bestehen (Klein et al. 2012). Durch Mahlzeiten wird die Bioverfügbarkeit bei der oralen Applikation nicht wesentlich beeinflusst. Die Bioverfügbarkeit ist bei höheren Dosierungen (≥15 mg/m2/Woche) besser. Phenytoin, Barbiturate, Tranquilizer, orale Kontrazeptiva und Tetracycline erhöhen die Bioverfügbarkeit von Methotrexat. Bei Kombinationen mit den Folsäure-Antagonisten Trimethoprim und Sulfamethoxazol kann es zu Hautveränderungen und schwerer Knochenmarksuppression kommen.
Methotrexat wird durch ein aktives Transportprotein (reduced folate carrier), den Folatrezeptor, und passive Diffusion in die Zelle aufgenommen (Abb. 4). In der Zelle wird es zu Polyglutamaten verstoffwechselt, die eine Woche lang in konstanter Konzentration intrazellulär nachgewiesen werden können. Die Elimination von Methotrexat erfolgt vorwiegend (50–80 %) unverändert durch glomeruläre Filtrationen. Etwa 20 % des Methotrexats werden über die Galle ausgeschieden.
Im Gegensatz zu onkologischen Erkrankungen werden bei Patienten mit rheumatischen Erkrankungen keine Serumspiegelbestimmungen durchgeführt, da die verwendeten Dosen deutlich geringer sind und insbesondere die intrazellulären Spiegel von MTX-Polyglutamat von Bedeutung sind (die nicht einfach messbar sind). Meist vergehen 4–6 Wochen, bis Methotrexat wirksam ist.

Wirksamkeitsstudien

Methotrexat ist das in der Kinderrheumatologie am häufigsten eingesetzte Basistherapeutikum (disease modifying antirheumatic drug/DMARD). Es ist zugelassen für Kinder mit polyartikulärer Verlaufsform der JIA. Methotrexat kommt dann zum Einsatz, wenn die Therapie mit nichtsteroidalen Antirheumatika (NSAR) (Kap. „Nichtsteroidale Antirheumatika in der pädiatrischen Rheumatologie“) und Krankengymnastik nicht zum ausreichenden Therapieerfolg führt. Methotrexat wird noch bei Kollagenosen und Vaskulitiden eingesetzt, juvenile, lokalisierten Sklerodermie (Morphea), juvenile Dermatomyositis, JIA-assoziierte und idiopathische Uveitis.
Die Effektivität von Methotrexat in der Behandlung der JIA konnte in placebokontrollierten Doppelblindstudien bei Kindern belegt werden (Giannini et al. 1997; Woo et al. 2000). Allerdings sind die Untersuchungsgruppen sehr heterogen (unter anderem Patienten aus der damaligen Sowjetunion) und die Beobachtungszeiträume dieser Studien relativ kurzfristig (≤1 Jahr) ausgelegt, langfristige Daten zur Effektivität fehlen. In der multizentrischen, europäischen PRINTO-Studie zeigten 455 von 633 (72 %) der Patienten mit JIA und polyartikulärer Verlaufsform innerhalb von 9 Monaten ein Ansprechen auf eine Methotrexattherapie in einer Standarddosierung von 8–12,5 mg/m2 KOF (Ruperto et al. 2004). Bei Kindern ohne Ansprechen auf Methotrexat brachte die Erhöhung der Dosis auf 15–20 mg/m2 bei 62 % der Kinder ein Ansprechen, eine Dosis von 30 mg/m2 steigerte die Effektivität dagegen nicht weiter.
Zusammengefasst zeigt Methotrexat eine gute Wirksamkeit bei der Behandlung von Kindern und Jugendlichen mit verschiedenen rheumatischen Erkrankungen, Kombinationen mit anderen DMARD oder TNF-α-Antagonisten sind möglich und könnten die Wirksamkeit vielleicht noch verstärken. Es fehlen allerdings kontrollierte klinische Studien mit adäquatem Design, die das belegen. Ausnahme stellt die JIA assoziierte Uveitis dar, bei der Adalimumab plus MTX wirksamer war als MTX alleine (Ramanan et al. 2017).

Unerwünschte Wirkungen

Zu unterscheiden ist zwischen Toxizität von MTX und der sogenannten MTX-Intoleranz, die bei den hämatologischen und onkologischen Patienten bereits vor der Gabe (antizipatorisch) oder bei der Gabe (assoziativ) (Hügle 2019) beobachtet wird. Wirkungen wie Aversion und Übelkeit. Bei bis zu 30–50 % der Kinder tritt die ausgeprägte Abneigung gegen MTX direkt zu Beginn oder bei Patienten auf, die die Substanz bereits über einen längeren Zeitraum ohne wesentliche Probleme erhielten. Die Gabe von Folat kann bei Erhaltung der antiinflammatorischen Wirkung des Methotrexat einen positiven Effekt auf diese unerwünschten Wirkungen haben. Das Folat wird in einem Abstand von 24–48 h nach Methotrexatgabe verabreicht. Andere Interventionen gegen die MTX-Intoleranz sind Änderung der Darreichungsform (z. B. subkutan statt oral), unter anderem wird auch die Gabe von Coffein diskutiert.
Aufgrund der schweren Toxizität, die bei der hoch dosierten Chemotherapie von Tumoren mit Methotrexat auftreten kann, besteht häufig die Besorgnis, dass die Gabe von Methotrexat in der bei rheumatischen Erkrankungen drastisch niedrigeren Dosis auch schwere unerwünschte Wirkungen auslösen kann (z. B. Hepatotoxizität). In zwei Studien haben sich in Leberbiopsien keine schwerwiegenden histologischen Veränderungen an der Leber unter MTX nachweisen lassen. Unter einer regelmäßigen Kontrolle der Leberwerte ist also mit einer signifikanten Hepatotoxizität nicht zu rechnen.
Am hämatopoetischen System kann Methotrexat zu Makrozytose, Leuko- und Thrombozytopenie führen. An der Lunge werden in einer kleinen italienischen Kohorte Veränderungen der Lungenfunktion unter MTX beschrieben (Attanasi et al. 2019) Es ist lediglich ein Fall eines Kindes mit dem Verdacht auf Methotrexat-Pneumonitis beschrieben worden, die Diagnose ist aber in diesem Fall aufgrund des untypischen Verlaufes und fehlender Biopsie fraglich. Bei Erwachsenen werden pulmonale Nebenwirkungen häufiger beschrieben.
Der Zusammenhang zwischen Malignomentstehung und niedrig dosierter MTX-Therapie wird sehr kontrovers diskutiert, die JIA selbst ist mit einem leicht erhöhten Risiko für Lymphome assoziiert (Horne et al. 2019). Bei Kindern mit JIA wurden Hodgkin- und Non-Hodgkin-Lymphome beschrieben, zum Teil unter einer Medikation mit mehreren Immunsuppressiva.
Methotrexat ist potenziell teratogen, und bei Mädchen im gebärfähigen Alter sind sichere Maßnahmen zur Kontrazeption dringend zu empfehlen.
Zusammenfassend ist zu sagen, dass Methotrexat in der niedrigen Dosierung, die bei der antiinflammatorischen Therapie eingesetzt wird, sehr selten zu schweren unerwünschten Wirkungen führt, die eine Therapieunterbrechung notwendig machen. Allerdings ist das oft auftretende Ekelgefühl bei den mit MTX behandelten Patienten mit JIA ein wesentlicher Grund für einen Therapieabbruch.
Praktisches Vorgehen
  • Aufklärung der Eltern über Unterschiede zwischen Dosierungsbereichen in der Rheumatologie und Onkologie und das Spektrum an zu erwartenden Nebenwirkungen.
  • In kontrollierten Studien gesichert ist der Einsatz von Methotrexat bei Kindern und Jugendlichen mit rheumatischen Erkrankungen nur bei der JIA, der JIA-assoziierten Uveitis (gemeinsam mit Adalimumab) und der juvenilen, lokalisierten Sklerodermie.
  • Dosierung: 10–15 mg/m2 KOF/Woche.
  • Vor Therapie Blutbild, Leber- und Nierenfunktion überprüfen, bei Nierenfunktionsstörung Dosisreduktion oder alternatives Medikament.
  • Serumspiegelbestimmungen wie bei der Therapie von Patienten mit onkologischen Erkrankungen nicht sinnvoll.
  • Bei unkomplizierten Fällen und Nachweis der Verträglichkeit reicht ein 3-monatliches Monitoring.
  • Dosisanpassung nach Wirkung, ggf. Umstellung auf parenterale Gaben.

Leflunomid

Leflunomid, ein Inhibitor der Pyrimidinsynthese, ist in den USA und in Deutschland schon seit 1998/1999 zur Behandlung der rheumatoiden Arthritis (RA) zugelassen, bislang jedoch nicht für die Therapie der juvenilen idiopathischen Arthritis (Stand: Mai 2020).

Wirkmechanismus

Leflunomid ist ein Prodrug (ein Isoxazol-Derivat, Abb. 5); es wird in den aktiven Metaboliten Teriflunomid (A771726) umgewandelt. Dieses reduziert die De-novo-Pyrimidinsynthese, indem es durch Hemmung des Enzyms DHODH (Dihydroorotat-Dehydrogenase) die Oxidation von Dihydroorotat und damit die Biosynthese der Pyrimidinbasen Cytosin, Uracil und Thymin hemmt (Abb. 6). Dieses führt zu einer verringerten Th1- und Th2-Zell-Antwort, denn die für die Proliferation von aktivierten T-Lymphozyten notwendige DNA- und RNA-Synthese dieser Zellen ist in verstärktem Maße von Pyrimidinbasen abhängig. Darüber hinaus werden für Leflunomid/Teriflunomid weitere immunsuppressive Effekte diskutiert, z. B. eine Beeinträchtigung der Funktion von dendritischen Zellen (→ Störung der Antigenpräsentation), eine Hemmung der Aktivierung des Transkriptionsfaktors NFkB (→ proinflammatorische Wirkung von NFκB ↓) oder die Hemmung der Tyrosinkinasen JAK1 und JAK3 (→ Stimulation von T-Zellen ↓).

Pharmakokinetik

Nach Resorption aus dem Magen-Darm-Trakt wird Leflunomid bereits in der Darmwand sowie im Blut und dann in der Leber in den Metaboliten Teriflunomid (A771726) (Abb. 5) umgewandelt. Maximale Konzentrationen von Teriflunomid werden 6–12 h nach der oralen Aufnahme von Leflunomid erreicht. Die Substanz unterliegt dem enterohepatischen Kreislauf und die Plasmaproteinbindung beträgt >99 %. Teriflunomid hat eine Halbwertszeit (HWZ) von 1–4 Wochen, im Mittel 14 Tage. Die Elimination erfolgt zu gleichen Teilen ansonsten über den Darm und nach Glucuronidierung über die Niere.
Cave: Wegen der langen HWZ und damit auch Nachwirkzeit nach Absetzen von Leflunomid (bis zu 2 Jahren) muss bei Umstellung auf ein anderes hepato- oder hämatotoxisches Medikament (z. B. MTX) mit vermehrten Nebenwirkungen oder im Fall von Cumarinderivaten (z. B. Warfarin) mit Wechselwirkungen von Teriflunomid (A771726) auch nach Wochen bis Monaten nach Beendigung der Leflunomidtherapie gerechnet werden.
Bei starken Nebenwirkungen durch Leflunomid bzw. Teriflunomid (A771726) oder bei Kinderwunsch kann die Ausscheidung von Teriflunomid mit Cholestyramin oder über Aktivkohle (über 10–14 Tage) und Unterbrechung des enterohepatischen Kreislaufs forciert werden.

Wirksamkeit

Für erwachsene Patienten mit rheumatoider Arthritis konnte in kontrollierten Studien ein signifikanter antientzündlicher Effekt für Leflunomid nachgewiesen werden (Li et al. 2004) (Evidenzgrad Ia). In einer Analyse randomisierter Studien ließ sich zeigen, dass Leflunomid und MTX für die Behandlung der Rheumatoiden Arthritis eine vergleichbare therapeutische Wirkung haben (Golicki et al. 2012, Evidenzgrad Ia). In den deutschen sowie den EULAR-Empfehlungen zur Therapie der Rheumatoiden Arthritis sollen Leflunomid und Sulfasalazin bei Kontraindikation oder Unverträglichkeit für MTX als Alternativen eingesetzt werden (Smolen et al. 2020; Fiehn et al. 2018). Wie sich in einer Metaanalyse zur Kombination von konventionellen synthetischen DMARD mit Biologika zeigte, kann Leflunomid offensichtlich sicher und effizient mit Biologika kombiniert werden (Decarriere et al. 2020, Evidenzgrad Ia).
In einer multinationalen, randomisierten, kontrollierten Studie wurde Leflunomid an Patienten mit polyartikulärer juveniler idiopathischer Arthritis (JIA) im Vergleich zu MTX untersucht. Dabei erwies sich Leflunomid gegenüber Placebo als wirksam entzündungshemmend, im Vergleich beider Substanzen war MTX dem Leflunomid überlegen (Silverman et al. 2005, Evidenzgrad Ib). In der klinischen Praxis hat sich Leflunomid als Alternative zu MTX (Ayaz et al. 2019; Alcântara et al. 2014; Foeldvari und Wierk 2010; Evidenzgrad III) oder additiv zu MTX (Chickermane und Khubchandani 2015, Evidenzgrad III) (im Off-label-use) auch für die Behandlung der oligoartikulären und polyartikulären Form der JIA bewährt. Dabei scheint jedoch im Vergleich zu einer MTX-Behandlung unter einer Leflunomidtherapie ein erhöhtes Risiko für ein Rezidiv einer anterioren Uveitis zu bestehen (Bichler et al. 2015, Evidenzgrad III).

Unerwünschte Wirkungen

Gastrointestinale Symptome, Kopfschmerzen und Infekte der oberen Luftwege waren in der Studie von Silverman et al. (2005) die häufigsten unerwünschten Wirkungen (UEW) von Leflunomid. Auch Alcântara et al. (2014) beschreibt hauptsächlich gastrointestinale Symptome (bei 3 % der Patienten Übelkeit und Bauchschmerzen) als Nebenwirkungen durch eine Therapie mit Leflunomid. Transaminsasenerhöhungen wurden häufiger unter MTX als unter Leflunomid gesehen. Zusätzlich wurden überdurchschnittlich häufig erhöhte Blutdruckwerte und ein vermehrter Haarausfall festgestellt (Silverman et al. 2005) Weitere UEW, die ganz überwiegend aus der Beobachtung erwachsener Patienten stammen, sind in Tab. 2 dargestellt. Für eine verlässliche Einschätzung unerwünschter Wirkungen einer Leflunomid-Langzeittherapie bei JIA ist die Datenlage weiterhin nicht ausreichend. Das individuelle Risiko für unerwünschte Leflunomidwirkungen wird offenbar durch Zytochrom P450- und DHODH-Genpolymorphismen beeinflusst (Abb. 6) (Grabar et al. 2008, 2009).
Tab. 2
Unerwünschte Wirkungen von Leflunomid* (LEF) (Auswahl)
Betroffenes Organsystem
Häufig (1–10 %)
Selten (0,01 %)
Immunologisch
 
Schwere Infektionen, Sepsis
Malignome
 
Risiko vermutlich erhöht
Hämatologisch
Leukopenie
 
Herz-Kreislauf-System
Leichte Blutdrucksteigerungen
 
Gastrointestinal
Aphthöse Stomatitis Durchfall Bauchschmerzen Übelkeit Erbrechen
 
Leber
Transaminasenerhöhung
Regelmäßige klinische und Laborkontrollen (schwere Leberschäden möglich, aber selten)
Haut
Haarausfall, Ekzem, Exantheme, Pruritus, Urtikaria (G)
Erythema multiforme, Stevens-Johnson-Syndrom
Allgemein
Gewichtsverlust, Kopfschmerzen, Müdigkeit, Sehnenscheidenentzündung
 
*Wegen der langen Halbwertzeit (HWZ) von LEF ist bei allen signifikanten unerwünschten Wirkungen Absetzen und Auswaschen mittels Cholestyramin bzw. Aktivkohle zu erwägen

Azathioprin

Azathioprin (AZA), wurde Anfang der 1960er-Jahre entwickelt und zunächst erfolgreich zur Prophylaxe von Abstoßungsreaktionen bei Nierentransplantation eingesetzt. Später diente das Purinanalogon als Immunsuppressivum für die Behandlung von chronischen Entzündungserkrankungen und wird seit Mitte der 1960er-Jahre auch in der Kinderrheumatologie verwendet (Stoeber 1976).

Wirkmechanismus

Azathioprin (AZA), ein Imidazol-Derivat von 6-Mercaptopurin (6-MP), ist ein „Prodrug“ und gehört wie auch 6-MP und Mycophenolatmofetil (Abschn. 8) zu den Purinanaloga (Abb. 7 und 8). 6-MP, selbst ein Prodrug, passiert leicht die Zellmembran. Für die immunmodulierenden, antirheumatischen Wirkungen sind verschiedene 6-MP-Metaboliten verantwortlich, die sich aus 6-TIMP ableiten (Abkürzungen: Abb. 8). 6-TIMP hemmt die De-novo-Purinbasen-Synthese (die Purinbasen Adenin und Guanin sind essenzielle Bausteine der DNA und RNA) und dadurch mittelbar auch die Lymphozytenproliferation und weitere immunologische Funktionen, wie die Aktivität natürlicher Killerzellen, die Antikörperproduktion und die Monozytenfunktionen. Zudem werden die entstehenden 6-Thioguanin-Nukleotide (6-TGPT, 6-TdGPT; Abb. 8) als „falsche“ Bausteine in DNA und RNA eingebaut. Dies beeinträchtigt die Zellproliferation, insbesondere die der aktivierten Lymphozyten.
Ein entscheidender weiterer Wirkungsmechanismus ist die kompetitive Hemmung der Guanosintriphosphat-Hydrolase Rac1. Dabei bindet 6-TGTP anstelle von GTP an Rac1 (Abb. 8). Die dadurch fehlende „Heraufregulation“ des antiapoptotisch wirksamen Bcl-xL-Gens bzw. des entsprechenden Protein-Genprodukt führt zu vermehrter Apoptose aktivierter T-Lymphozyten (Neurath 2010; Relling et al. 2011; Tiede et al. 2003). Da GTP eine größere Affinität zu Rac1 besitzt als 6-TGTP, kommt dieser Effekt nur langsam zum Tragen, was den verzögerten Wirkungseintritt von AZA erklärt. Darüber hinaus wird durch Bindung von 6-TGDP an Rac1 der „Vav-Rac“-Signalweg blockiert (Abb. 8 nicht dargestellt), wodurch der kostimulatorische Kontakt aktivierter CD4-T-Zellen über CD28 mit dem CD80/CD86-Rezeptor antigenpräsentierender Zellen beeinträchtigt wird (Poppe et al. 2006).

Pharmakokinetik

Nach oraler Aufnahme werden bis zu 50 % AZA resorbiert und in der Leber sowie in Erythrozyten so rasch in 6-MP metabolisiert (Abb. 7 und 8), dass die Substanz im Blut praktisch nicht nachweisbar ist. Maximale 6-MP-Plasmakonzentrationen werden 1–2 h nach der Einnahme von AZA erreicht. Die Proteinbindung beträgt 30 %, die Plasmahalbwertzeit (HWZ) 3–5 h. Nach Aufnahme in die Zellen wird es in verschiedene Thiopurin-Analoga umgewandelt. Bei täglicher Einnahme von AZA ist die HWZ der intrazellulären, aktiven 6-Thioguanin-Nukleotide über eine 24 h konstant und beträgt 1–2 Wochen. 6-MP wird entweder mittels der Thiopurinmethyltransferase (TPMT) in 6-Methylmercaptopurin oder mit der Xanthinoxidase in Thioharnsäure metabolisiert (Abb. 8). Bei angeborenem TPMT-Mangel kann die Einnahme von AZA oder von 6-MP 4–10 Wochen nach Therapiebeginn zu einer schweren Knochenmarktoxizität führen (10 % der Bevölkerung haben eine mittlere, 0,3 % eine sehr niedrige TPMT-Aktivität). Eine unzureichende AZA-Wirkung kann umgekehrt ggf. auf eine überdurchschnittlich hohe TPMT-Aktivität zurückgeführt werden.
Vor Beginn einer Therapie mit AZA sollte eine TPMT-Aktivität bestimmt, oder nach einer Thiopurin S-Methyltransferase-Mutation gesucht werden (Relling et al. 2011).
Cave: Die gleichzeitige Verabreichung von AZA und Xanthinoxidasehemmern (Allopurinol) kann zu toxischen Konzentrationen von 6-MP (Abb. 7) und zu schweren unerwünschten Wirkungen führen.
Bis zu 50 % einer AZA-Dosis werden innerhalb von 24 h mit dem Urin eliminiert, 10 % davon in unveränderter Form. Weitere 10–12,5 % werden innerhalb von 48 h über den Darm ausgeschieden. Da 6-MP in Konzentrationen von 3–18 ng/ml in der Muttermilch erscheint, verbietet sich das Stillen unter einer AZA-Therapie. AZA passiert die Plazentaschranke, kann aber von der fetalen Leber nicht in die aktiven Metaboliten verstoffwechselt werden, sodass UEW beim Fetus kaum gesehen werden, in Einzelfällen aber beschrieben sind.

Wirksamkeitsstudien

In älteren Studien, in denen die Wirksamkeit von AZA zur Behandlung der rheumatoiden Arthritis untersucht wurde, konnte ein therapeutischer Effekt belegt werden (De Silva und Hazleman 1981, Evidenzgrad Ib). Im Vergleich zu MTX ergab sich jedoch eine signifikant niedrigere Wirksamkeit und ein höheres Nebenwirkungspotenzial (Hamdy et al. 1987; Jeurissen et al. 1991; Suarez-Almazor et al. 2000a; Evidenzgrad Ib). Mit dem Nachweis der hohen Wirksamkeit von MTX, Leflunomid und Sulfasalazin und der Verfügbarkeit von Biologika (bDMARDs) als effektive Zweitlinien-Medikamente bei therapierefraktären Patienten bei der Behandlung von chronischen Gelenkentzündungen ist die therapeutische Verwendung von AZA für die RA nicht weiterverfolgt worden. Auch als Kombinationstherapie mit MTX spielt AZA aufgrund eines ungünstigen Wirkungs- und Nebenwirkungsprofils nur eine untergeordnete Rolle (Hazlewood et al. 2016, Evidenzgrad Ia). In der deutschen S2e-Leitlinie (Fiehn et al. 2018) und den 2017 aktualisierten EULAR-Empfehlungen zur Therapie der rheumatoiden Arthritis kann bei Nichtansprechen oder Unverträglichkeit auf die First-Line-Therapie mit MTX ein zweites synthetisches DMARD, Sulfasalazin oder Leflunomid eingesetzt werden. AZA hat dabei keinen Stellenwert (Smolen et al. 2017).
AZA ist für die juvenile idiopathische Arthritis des Kindes- und Jugendalters nicht zugelassen. Vereinzelte ältere, kleine Studien konnten eine Wirksamkeit in der Therapie von chronischen Gelenkentzündungen im Kindes- und Jugendalter belegen (Lin et al. 2000; Evidenzgrad IV), teilweise jedoch mit einem ungünstigen Wirkungs- und Nebenwirkungsprofil (Kvien et al. 1986, Evidenzgrad Ib). Ähnlich wie in der Therapie der RA ist der Einsatz von AZA für die Therapie der JIA in Studien nicht weiterverfolgt worden. In der 2019 aktualisierten S2k-Leitlinie zur Therapie der JIA (AWMF-Konsensusgruppe) ist AZA nicht enthalten.
AZA hat einen Stellenwert in der Therapie von Kollagenosen und Vaskulitiden, insbesondere als Langzeittherapie des systemischen Lupus erythematodes mit Nierenbeteiligung im Erwachsenenalter aber auch bei der juvenilen Form der Erkrankung (Miettunen et al. 2013, Evidenzgrad III). Unter Berücksichtigung der Rezidivrate und der Nebenwirkungen ist jedoch eine Erhaltungstherapie mit Tacrolimus und Mycophenolat einer Behandlung mit AZA und Cyclophosphamid überlegen (Lee und Song 2017; Deng et al. 2019; Evidenzgrad Ia). Die Therapie mit AZA geht, insbesondere im Vergleich zu Mycophenolat, mit einem erhöhten Risiko für eine Leukopenie einher. Mycophenolat und AZA werden gleichwertig als Erhaltungstherapie in der 2020 aktualisierten EULAR/ERA-EDTA-Empfehlung für die Behandlung der Lupusnephritis empfohlen (Fanouriakis et al. 2020).
AZA wird darüber hinaus neben Glucocorticoiden und MTX auch erfolgreich zur Therapie von juvenilen Mischkollagenosen eingesetzt (Evidenzgrad III).
Einen weiteren Stellenwert hat AZA nach wie vor für die Therapie der entzündlichen Darmerkrankungen. Hier hat es einen nachgewiesenen Effekt für den Remissionserhalt bei der Therapie der Colitis ulcerosa (Timmer et al. 2016) und auch des Morbus Crohn (Chande et al. 2015; Gjuladin-Hellon et al. 2019). In der Pädiatrie wird AZA zur Therapie der chronisch entzündlichen Darmerkrankungen regelmäßig als immunmodulierenden Substanz eingesetzt (Bronsky et al. 2019).

Unerwünschte Wirkungen

Zu den häufigsten UEW von AZA gehören Affektionen des Magendarmtrakts und Zytopenien (Tab. 3).
Tab. 3
Auflistung der wichtigsten unerwünschten Wirkungen von AZA
Organsystem
Häufig
Gelegentlich
Immunologie
Erhöhte Infektanfälligkeit
 
Hämatologisch
Leukopenie, Thrombopenie
Panzytopenie
Gastrointestinal
Übelkeit
Erbrechen, Diarrhoe
Leber, Pankreas
Cholestase, Transaminasenerhöhung
Haut
 
Exanthem
Haarausfall
Das Risiko für die Entstehung von Malignomen, insbesondere die Entstehung von malignen Lymphomen oder Leukämien unter einer Therapie mit AZA wird schon länger aufmerksam beobachtet und ist Gegenstand von Studien. Für Erwachsene mit chronisch entzündlichen Darmerkrankungen (CED) und einer Therapie mit AZA konnte ein leicht erhöhtes Risiko für die Entstehung von malignen Lymphomen gezeigt werden (Kotlyar et al. 2015, Evidenzgrad Ia). Dieses Risiko erhöht sich für diese Patienten unter einer Kombinationstherapie aus AZA und einem TNF-α-Blocker eventuell noch ein wenig (Lemaitre et al. 2017, Evidenzgrad III).
Patienten mit einer AZA-Therapie aufgrund einer chronischen Darmerkrankung (Huang et al. 2019) und auch nach Organtransplantation (Jiyad et al. 2016) haben offensichtlich ein erhöhtes Risiko für die Entstehung von Hauttumoren (u. a. Melanome) und sollten einem entsprechenden Screening unterzogen werden.
Für Kinder und Jugendliche mit einer chronisch entzündlichen Erkrankung und einer Therapie mit AZA ist die Entwicklung eines Lymphoms oder eines Malignoms nur sehr selten beschrieben (Horneff et al. 2016). Dazu zählt auch die sehr seltene Beschreibung von hepatosplenalen T-Zell-Lymphomen bei Jugendlichen und jungen Erwachsenen mit einer CED, die mit AZA alleine oder in Kombination mit einem TNF-α-Blocker behandelt wurden (Thai und Prindiville 2010).
Bei der Aufklärung des Patienten und seiner Eltern vor Beginn einer Therapie mit Azathioprin, insbesondere bei Therapie von chronisch-entzündlichen Darmerkrankungen, ist auf das theoretische, aber sehr geringe Risiko für die Entwicklung eines Lymphoms oder Malignoms hinzuweisen.
Praktisches Vorgehen
  • Eltern und Patienten sind darüber aufzuklären, dass bei Fieber oder anderen Anzeichen auf eine Infektion, bei Blutungszeichen, einer neuen gastrointestinalen Symptomatik oder einer allgemeinen Verschlechterung des Allgemeinzustandes der behandelnde Arzt umgehend informiert werden muss.
  • Jugendliche Mädchen und Jungen sind darauf hinzuweisen, dass eine sichere Kontrazeption zu gewährleisten ist.
  • Wechselwirkungen mit Xanthinoxidase-Hemmern (Allopurinol, Febuxostat); es ist eine Dosisreduktion für AZA notwendig, wenn sich die Kombination nicht vermeiden lässt.
  • Ärztliche Kontrollen:
    • Während der ersten 6–8 Wochen der Therapie Blutbild einschließlich Thrombozyten, wöchentlich, nach 8 Wochen 4- bis 6-wöchentlich.
    • Während der ersten 8 Wochen Leberfunktionsproben, Lipase und Kreatinin im Serum alle 14 Tage, danach 4- bis 6-wöchentlich.

Cyclophosphamid

Cyclophosphamid spielt insbesondere für die Therapie maligner Erkrankungen eine Rolle. Zahlreiche immunologische Funktionen werden durch Cyclophosphamid beeinträchtigt, sodass der Einsatz nur bei schwersten Verlaufsformen systemischer Autoimmunerkrankungen gerechtfertigt ist. Bedeutsam ist der Einsatz von Cyclophosphamid bei schwerer oder komplizierter Manifestation des systemischen Lupus erythematodes. Aufgrund schwerwiegender unerwünschter Wirkungen, wie hämorrhagische Zystitis, Infertilität und dem Auftreten von Malignomen, ist die Indikation streng zu stellen. Patient und Eltern sind ausführlich über die Risiken aufzuklären.

Wirkmechanismus

Cyclophosphamid (Abb. 9) bzw. seine Metabolite binden an die DNA, verhindern die DNA-Replikation und wirken zytotoxisch und proliferationshemmend, insbesondere auf schnell wachsende Zellen wie die des hämatopoetischen Systems. Dadurch werden zahlreiche immunologische Effektormechanismen beeinträchtigt. Sowohl die Anzahl der B- wie auch der T-Zellen wird durch Verabreichung von Cyclophosphamid gemindert. Die T-Zell-Hilfe für die spezifische Immunantwort wird unterdrückt. Zytotoxizität von T-Zellen, kutane Hypersensitivität vom Spättyp und Graft-versus-Host-Disease werden ebenfalls durch Cyclophosphamid gemindert.

Wirksamkeit

Frühere kontrollierte Studien bei der rheumatoiden Arthritis hatten eine Effektivität von Cyclophosphamid gezeigt, aber es findet in den aktuellen Leitlinien für die rheumatoide Arthritis keine Erwähnung mehr. Bei der JIA spielt Cyclophosphamid aufgrund der Toxizität keine Rolle.
Einen besonderen Stellenwert hat Cyclophosphamid bei der Therapie des SLE. Bei Erwachsenen wurde im Rahmen einer kontrollierten Studie gezeigt, dass Cyclophosphamid in der Kombination mit Corticosteroiden bei der Behandlung der schweren Lupusnephritis effektiv war (Austin et al. 1986). Neuere Daten zeigen, dass Mycophenolatmofetil und Azathioprin oder Cyclosporin A (CsA) zumindest teilweise Cyclophosphamid in der Therapie des SLE ersetzen können und geringere Toxizität aufweisen (Contreras et al. 2004; Austin et al. 2009). Azathioprin und Mycophenolatmofetil waren Cyclophosphamid in der Erhaltung der Remission bei schwerem SLE gleichwertig oder sogar überlegen. Für die Remissionsinduktion der membranösen SLE-Nephropathie schnitt CsA während des ersten Beobachtungsjahrs besser ab, allerdings traten unter CsA insgesamt mehr Rezidive eines nephrotischen Syndroms verglichen mit Cyclophosphamid auf. Beim SLE im Kindesalter liegen wenige kontrollierte Studienergebnisse vor (Fu et al. 1998). Unkontrollierte Studien weisen auf eine Effektivität von Cyclophosphamid insbesondere bei den schweren Formen der Lupusnephritis hin (Lehman et al. 2004). Beobachtungsstudien bei Erwachsenen mit Lupusnephritis weisen allerdings auf eine ähnliche Effektivität von Rituximab (Alternative MMF) im Vergleich zu Cyclophosphamid hin (Moroni et al. 2014).
Zusammenfassend lässt sich konstatieren, dass Cyclophosphamid ohne Zweifel ein effektives Therapeutikum zur Remissionsinduktion bei schwierigen oder refraktären Verläufen von SLE und anderen Kollagenosen ist, jedoch weniger toxische Alternativen stets in Betracht gezogen werden sollten.
Systemische Sklerodermie und schwere Vaskulitiden wie die Polyarteriitis nodosa oder die Wegener-Granulomatose sind ebenfalls eine Indikation für Cyclophosphamid, obwohl auch hier keine kontrollierten Studien, selbst nicht bei Erwachsenen, durchgeführt wurden.

Pharmakokinetik

Cyclophosphamid wird in der Leber in seine aktiven Metabolite umgebaut. Die Ausscheidung erfolgt über die Niere, die Halbwertzeit beträgt 2–8 h. Einer der Metabolite von Cyclophosphamid, Acrolein, ist verantwortlich für die Toxizität an der Blase. Diese kann durch Verabreichung von 2-Mercaptoethansulfonat (MESNA) antagonisiert werden. Bei oraler Verabreichung von Cyclophosphamid ist die urologische Toxizität ausgeprägter als bei der intravenösen Pulstherapie, deshalb sollte nur letztere zum Einsatz kommen. Bei dieser werden in monatlichen Abständen 500–1000 mg/m2 KOF Cyclophosphamid intravenös über mehrere Stunden infundiert und die urologische Toxizität durch gleichzeitige Gabe von MESNA und hohe Flüssigkeitsgabe mit konsekutiv verstärkter Durchspülung der Blase gemindert (genaues Procedere Kap. „Systemischer Lupus erythematodes bei Kindern und Jugendlichen“).
Cave: Bei gleichzeitiger Gabe von MTX kann der Cyclophosphamid-Spiegel im Serum erhöht sein.

Unerwünschte Wirkungen

Cyclophosphamid hat bedeutsame unerwünschte Wirkungen, die die Anwendung auf Fälle beschränken, die nicht mit anderen DMARD therapierbar sind.
Ein Metabolit von Cyclophosphamid, Acrolein, verursacht eine hämorrhagische Zystitis und kann langfristig ein Blasenkarzinom auslösen. Diese unerwünschten Wirkungen sind bei oraler Verabreichung von Cyclophosphamid deutlich stärker ausgeprägt. Demgegenüber ist die intravenöse, hochdosierte Pulstherapie mit Cyclophosphamid, die von intensiver Hydrierung und Verabreichung von MESNA begleitet wird, mit einer geringeren Kontaktzeit des Metaboliten mit der Blasenschleimhaut vergesellschaftet. Damit sind die oben beschriebenen unerwünschten Wirkungen an der Blase selten. Dementsprechend sollte im Kindesalter die Indikation zur oralen Therapie mit Cyclophosphamid sehr zurückhaltend gestellt werden.
Andere Tumoren wie Leukämie, Non-Hodgkin-Lymphom und weitere sind ebenfalls nach Cyclophosphamidtherapie häufiger. Insofern besteht kein Zweifel an dem grundsätzlich erhöhten Risiko der Kanzerogenität der Substanz bzw. seiner Metabolite.
Gastrointestinale Wirkungen wie Übelkeit sind häufig und können mit Antiemetika bei der Pulstherapie erfolgreich behandelt werden.
Eine andere wesentliche unerwünschte Wirkung betrifft die Fertilität. Abhängig von der kumulativen Dosis können eine Amenorrhoe sowie eine Azoospermie auftreten, die zum Teil irreversibel ist. Das Risiko für diese unerwünschte Wirkung steigt deutlich mit dem Alter an und ist bei Adoleszenten vergleichsweise gering. Die mögliche Infertilität ist ein ernst zu nehmendes Risiko, da die Gesamtdauer der Therapie und damit die kumulative Dosis bei Beginn der Therapie im Kindes- oder Adoleszentenalter häufig schwer abschätzbar ist. Insofern ergibt sich in der Konsequenz, dass der Einsatz von Cyclophosphamid auf anderweitig therapieresistente Patienten beschränkt bleiben sollte. Die Verabreichung des GnRH-Agonisten Leuprorelin (z. B. Enantone) kann fertilitätserhaltend wirksam sein. Es sollte Sperma asserviert werden, die Gewinnung und Konservierung von Eizellen ist noch keine Routinemethode.
Das Protokoll für die intravenöse Pulstherapie mit Cyclophosphamid ist in Kap. „Systemischer Lupus erythematodes bei Kindern und Jugendlichen“ wiedergegeben.
Regelmäßige Kontrollen des Blutbilds zwecks Überprüfung der Knochenmarktoxizität sowie des Urinstatus zum Ausschluss der hämorrhagischen Zystitis sind unter Therapie mit Cyclophosphamid erforderlich.

Ciclosporin

Ciclosporin ist ein zyklisches Peptid, welches ursprünglich aus dem Pilz Tolyplocadium inflatum isoliert wurde. Ciclosporin blockiert die intrazelluläre Phosphatase Calcineurin, die für die Genregulation von verschiedenen Zytokinen wichtig ist. Die Substanz wird vielfach in der Prophylaxe und Therapie der Organabstoßung nach Transplantation solider Organe eingesetzt.

Wirkmechanismus

Ciclosporin bildet einen Komplex mit zytoplasmatischem Cyclophilin; dieser Komplex bindet dann an Calcineurin, wodurch die Transkription von IL-2, IL-1-Rezeptor, IL-3 und IL-4 eingeschränkt wird. Insbesondere von IL-2 abhängige Funktionen wie die T-Zell-Proliferation und die Entwicklung von Effektorzellen werden durch die Verabreichung von Ciclosporin gestört. Die T-Zell-abhängige humorale Immunantwort wird durch Ciclosporin beeinträchtigt, während die T-Zell-unabhängige B-Zell-Antwort unverändert bestehen bleibt. Darüber hinaus hat Ciclosporin einen blockierenden Einfluss auf die γ-Interferon-Synthese sowie die NK-Zell-Aktivität.

Wirksamkeit

Für das Erwachsenenalter haben kontrollierte Studien eine Wirksamkeit von Ciclosporin (CSA) bei der rheumatoiden Arthritis (RA) belegt. Die Wirksamkeit von DMARDs (z. B. MTX, Leflunomid) und der Einsatz von Biologika bei Versagen von DMARDs haben allerdings dazu geführt, dass CSA bei der RA kaum mehr Anwendung findet. Die Kombination von CSA mit Methotrexat zeigte bei Erwachsenen mit RA eine additive Wirksamkeit. Ebenso liegen Daten aus einer kontrollierten Studie vor, die die günstige Wirkung von Ciclosporin bei der mit Morbus Behçet assoziierten Uveitis im Vergleich zu Colchizin belegen (Masuda et al. 1989). Unkontrollierte Studien berichten über den Einsatz von Ciclosporin beim SLE und bei der Dermatomyositis. Für das Kindesalter liegt eine kontrollierte Studie zum Einsatz von Ciclosporin im Vergleich zu Cyclophosphamid beim SLE vor. Hierbei wurde ein positiver Effekt auf die Proteinurie sowie auf verschiedene Laborparameter beobachtet (Fu et al. 1998). Unkontrollierte Studien beschreiben eine günstige Wirkung von Ciclosporin bei der juvenilen idiopathischen Arthritis, Dermatomyositis und Uveitis. Allerdings wird Ciclosporin in der Leitlinie der DOG und GKJR 2018 nicht mehr für die Therapie der Uveitis empfohlen.

Pharmakokinetik

Die Aufnahme von Ciclosporin über den Gastrointestinaltrakt ist interindividuell und intraindividuell verschieden, sodass Wirkspiegel entsprechend differieren können. Die Herstellung einer Mikroemulsion von Ciclosporin hat hier deutlich Abhilfe geschaffen, die Absorption hat sich um bis zu 30 % verbessert. Ciclosporin ist lipophil und hat eine hohe Plasmaeiweißbindung. Es verteilt sich in zahlreichen Organen, in denen es – wie z. B. im Kolon – deutlich höhere Spiegel als im Serum erreicht, und im Körperfett. Die Halbwertzeit im Serum beträgt etwa 20 h, und die Ausscheidung erfolgt v. a. über die Galle.

Unerwünschte Wirkungen

Die schwerwiegendste unerwünschte Wirkung erfolgt an der Niere. Das Serumkreatinin steigt unter Ciclosporintherapie an, die glomeruläre Filtrationsrate nimmt ab. Wenn das Serumkreatinin um mehr als die Hälfte ansteigt, lassen sich histologisch häufig fibrotische Veränderungen der Niere mit tubulären Atrophien nachweisen. Diese unerwünschten Wirkungen sind im Wesentlichen bei einer Dosierung von >5 mg Ciclosporin/kg KG/Tag zu befürchten, bei den meisten Indikationen aufgrund einer rheumatischen Erkrankung liegt die Dosis darunter.
Häufig treten leicht ausgeprägte gastrointestinale Symptome unter Gebrauch von Ciclosporin auf; diese zwingen im Kindesalter sehr selten zur Beendigung der Therapie. Weitere unerwünschte Wirkungen sind die häufige Hypertrichose, die kosmetisch bedeutsam sein kann, und die selteneren Leberfunktionsstörungen, Hyperplasie der Zahnschleimhaut sowie Parästhesien.
Der Blutdruck ist regelmäßig zu kontrollieren, da eine Hypertonie auftreten kann.
Cave: Erythromycin sollte möglichst nicht zeitgleich mit Ciclosporin verwendet werden, da Erythromycin den Serumspiegel von Ciclosporin erhöhen kann.
Ciclosporin gilt eher als Reservemedikament bei rheumatischen Erkrankungen. Es wird in der Therapie der Kollagenosen (SLE und JDM) eingesetzt. Ebenso findet es Anwendung in der Behandlung des Makrophagenaktivierungssyndroms, einer schweren Komplikation der systemischen juvenilen Arthritis (Morbus Still), selten auch bei komplizierten Verläufen der juvenilen idiopathischen Arthritis. Die aktuelle Leitlinie zur Uveitis 2018 empfiehlt den Einsatz von Ciclosporin nicht mehr für diese Indikation.
Praktisches Vorgehen
  • Die Dosis sollte zwischen 3–4 mg/kg KG/Tag betragen. Talspiegel sollten bei etwa 100 ng/ml liegen, wobei der antirheumatische Effekt nicht sehr gut mit dem Talspiegel korreliert. Dennoch sind Serumspiegelbestimmungen sinnvoll, um Unterdosierungen z. B. aufgrund mangelnder Compliance zu erkennen oder um die Gefahr unerwünschter Wirkungen durch zu hohe Serumspiegel abschätzen zu können.
  • Klinische Kontrollen: Blutdruck; auf das Auftreten einer Hypertrichose und einer Gingivahyperplasie sollte geachtet werden.
  • Regelmäßige Laborkontrollen:
  • Ciclosporin-Talspiegel (12–14 h nach Einnahme): Aufgrund der Adsorption von Ciclosporin an Plastikmaterialien können falsch hohe Spiegel aus intravenösen Kathetern gemessen werden.

Mycophenolatmofetil

Mycophenolatmofetil (Abb. 10), ein Produkt von Penicillium-Pilzen, hemmt die Inosinmonophosphatdehydrogenase, wodurch die Purinsynthese blockiert wird. Die Entwicklung dieser seit Ende der 1990er-Jahre eingesetzten Substanz geht auf die Beobachtung zurück, dass angeborene Defekte dieses Purinsynthesewegs eine Immundefizienz bewirken, ohne sonstige Organe direkt zu schädigen.

Wirkmechanismus

Neben dem Effekt auf die Purinsynthese hemmt Mycophenolatmofetil die cyclinabhängige Kinase in T-Zellen, wodurch die Proliferation und zelluläre Migration von immunkompetenten Zellen herabgesetzt wird. Letztere ist für die gerichtete Wanderung von Effektorzellen an den Ort einer immunologischen Auseinandersetzung bedeutsam. Die Expression verschiedener Adhäsionsmoleküle wie ICAM-1, E- und P-Selektin wird herabgesetzt, die Rezeptoren dieser Adhäsionsmoleküle auf den Lymphozyten, wie z. B. LFA-1, werden funktionell beeinträchtigt. Die humorale Immunantwort wird durch Mycophenolatmofetil herabgesetzt, vermutlich spielt eine supprimierte T-Zell-Hilfe hierbei eine Rolle.

Wirksamkeit

Für Erwachsene mit systemischem Lupus erythematodes liegen Ergebnisse aus kontrollierten Studien vor, die eine Wirksamkeit von Mycophenolatmofetil insbesondere bei den schweren Verlaufsformen der Lupusnephritis, der diffus proliferativen sowie der membranösen, nachweisen (Ginzler et al. 2005; Appel et al. 2009). Darüber hinaus konnte gezeigt werden, dass nach Remissionsinduktion durch Cyclophosphamid beim schweren systemischen Lupus erythematodes die Remissionserhaltung mit Mycophenolatmofetil der mit Cyclophosphamid überlegen ist (Dooley et al. 2011). Des Weiteren wurde in Fallstudien über die Effektivität des Einsatzes von Mycophenolatmofetil bei GPA (Morbus Wegener) und bei mikroskopischer Polyangiitis berichtet. (Jones et al. 2019).
Für das Kindes- und Jugendalter liegen Daten mehrerer unkontrollierter Studien mit über 100 Patienten mit SLE und Nierenbeteiligung vor (u. a. Kazyra et al. 2010; Aragon et al. 2010). Diese Studien zeigen zum Teil ein gutes Ansprechen der Nephritis und eine gute Verträglichkeit von Mycophenolatmofetil. Andere Daten zeigen einen relativ günstigen Effekt bei Patienten mit membranöser Lupusnephritis, während die Patienten mit diffus proliferierender Glomerulonephritis weniger profitierten. Basierend auf wenigen Studien und Expertenkonsensus leiten sich beispielsweise die Empfehlungen der nordamerikanischen CARRA-Organisation für die Therapie der Lupusnephritis (Mina et al. 2012) und die SHARE-Empfehlungen ab (de Groot et al. 2017). Myocophenolatmofetil spielt darin sowohl für die Induktion als auch Erhaltungstherapie der Lupusnephritis eine Rolle. Obschon es sich um eine Substanz mit guter Verträglichkeit und geringer Nebenwirkungsrate handelt, ist der Stellenwert von MMF für die chronische Uveitis bei der JIA unklar. In den letzten Jahren wurde in einzelnen Fällen MMF als DMARD und corticosteroidsparendes Medikament eingesetzt. Seit der Zulassung von Adalimumab für die Uveitis, wird es der AWMF-Leitlinie 2018 aber nicht mehr empfohlen.

Pharmakokinetik

Mycophenolatmofetil wird nach oraler Aufnahme rasch zu Mycophenolatazid umgebaut. Dies ist der aktive, nicht an Serumprotein gebundene Metabolit, die Bioverfügbarkeit liegt bei >90 %. Die Halbwertzeit von Mycophenolatmofetil beträgt etwa 12 h. Die Substanz wird vornehmlich über die Nieren ausgeschieden. Der enterohepatische Kreislauf trägt zur Bioverfügbarkeit von Mycophenolatmofetil bei. Ciclosporin kann die Konzentration von Mycophenolatmofetil deutlich erhöhen, daher sollten Spiegelkontrollen bei einer Kombinationstherapie, die grundsätzlich möglich ist, erfolgen. Demgegenüber reduziert die Verabreichung von Eisenpräparaten die Konzentration von Mycophenolatmofetil im Serum drastisch. Aufgrund der häufigen chronischen Infektanämie bei rheumatischen Erkrankungen ist dieser Effekt von Eisen auf Mycophenolatmofetil beim therapeutischen Vorgehen zu berücksichtigen.

Unerwünschte Wirkungen

Gastrointestinale unerwünschte Wirkungen treten bei Mycophenolatmofetil-Therapie vergleichsweise häufig auf. Diarrhoe, Übelkeit und Erbrechen sind entsprechende Symptome. Weiter sind hämatopoetische Effekte zu beobachten. Sowohl Anämie, Thrombopenie als auch Leukopenie gehören zu den häufigeren unerwünschten Wirkungen. Seltener treten Leberfunktionsstörungen auf.
Praktisches Vorgehen
  • Mycophenolatmofetil löst zunehmend Azathioprin und CsA als Basismedikation für systemische Autoinmmunerkrankungen ab – insbesondere den juvenilen SLE. Die Kombination mit CsA sollte wegen der Interaktion vermieden.
  • Die Dosis liegt bei etwa 2 g Mycophenolatmofetil/Tag für den Erwachsenen, für Kinder etwa 40–50 mg Mycophenolatmofetil/kg KG/Tag bzw. 600–1200 mg/m2/Tag.
  • Regelmäßige Kontrollen von Blutbild und Leberfunktionsproben sollten durchgeführt werden.
Literatur
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Alcântara AC, Leite CA, Leite AC, Sidrim JJ, Silva FS Jr, Rocha FA (2014) A longterm prospective real-life experience with leflunomide in juvenile idiopathic arthritis. J Rheumatol 41(2):338–344PubMed
Appel GB, Contreras G, Dooley MA et al (2009) Mycophenolate mofetil versus cyclophosphamide for induction treatment of lupus nephritis. J Am Soc Nephrol 20:1103–1112PubMedPubMedCentral
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