Impfungen in der pädiatrischen Rheumatologie

Kinder und Jugendliche mit entzündlich-rheumatischen Erkrankungen tragen krankheitsbedingt, als Ausdruck einer krankheitsimmanenten Immundysregulation, ein höheres Risiko für Infektionen. So haben Patienten mit juveniler idiopathischer Arthritis (JIA) ein im Vergleich zu Kontrollen etwa 2-fach höheres Risiko für schwere, zur Hospitalisierung führende Infektionen, unabhängig von der medikamentösen Therapie (Beukelman et al. 2012). Für Patienten mit Kollagenosen und primär chronischen Vaskulitiden wird das Infektionsrisiko noch höher eingeschätzt (Smith et al. 2019). Das Infektionsrisiko hängt von der Art und Aktivität der Grunderkrankung, dem Vorhandensein von Begleiterkrankungen und immunologischen Auffälligkeiten (z. B. Komplementmangel, Hypogammaglobulinämie) sowie der Art, Dosis und Anwendungsdauer der eingesetzten Medikamente ab (Speth et al. 2013). Hochdosierte Glucocorticoide bergen das höchste Risiko für Infektionen, TNF-Antagonisten werden unterschiedlich bewertet, Methotrexat (MTX) erhöht die Infektionsrate nicht (Beukelman et al. 2016; Lee et al. 2018). Beim SLE (Systemischer Lupus erythematodes) sind schwere Infektionen, die wegen eines krankheitsbedingten Immundefekts wie auch aufgrund der ausgeprägten immunsuppressiven Therapie auftreten, eine führende Ursache von Morbidität und Mortalität (Bongu et al. 2002; Al-Rayes et al. 2007).

Das krankheits- und therapiebedingt erhöhte Risiko für Infektionen schließt auch impfpräventable Erkrankungen, u. a. durch Pneumokokken, Influenza-, Varizella- oder humane Papillomviren, ein (Tam et al. 2004; Salonen et al. 2014). Entsprechende Infektionen können bei einer rheumatischen Erkrankung bzw. unter einer immunsuppressiven Therapie einen schwereren Verlauf nehmen (Leuvenink et al. 2016). Zudem können Infektionen bei Autoimmunkrankheiten einen Schub der rheumatischen Grunderkrankung auslösen (Lopez et al. 2017). Impfungen stellen somit eine wichtige infektionspräventive Maßnahme bei Patienten mit rheumatischen Erkrankungen dar.

Trotz des erhöhten Risikos erhalten Kinder und Jugendliche mit rheumatischen Erkrankungen Auffrischungsimpfungen nicht immer zeitgerecht. Daten aus Deutschland und anderen Ländern zeigen, dass etwa ein Drittel der rheumakranken Kinder und Jugendlichen unzureichend geimpft sind (Minden et al. 2007; Morin et al. 2012; Bizjak et al. 2020). Zweifel an der Sicherheit und Wirksamkeit von Impfungen bei Patienten mit rheumatischen Erkrankungen spielen hier eine Rolle (Papailiou et al. 2020).

Dabei liegen inzwischen zahlreiche Untersuchungen der Sicherheit und Immunogenität von Impfungen bei Kindern und Jugendlichen mit rheumatischen Erkrankungen vor. Impfempfehlungen für Kinder und Jugendliche mit rheumatischen Erkrankungen gaben ein Komitee der European League Against Rheumatism im Jahr 2011 und die Arbeitsgruppe Impfungen der Paediatric Rheumatology European Society ab, letztere ausschließlich zu Lebendimpfungen unter Immunsuppression (Heijstek et al. 2011a, b; Toplak und Uziel 2020). Für rheumakranke Kinder und Jugendliche gelten hierzulande die jährlich aktualisierten Empfehlungen der Ständigen Impfkommission (STIKO), konkrete Anwendungshinweise zu den STIKO-Empfehlungen bei Patienten mit rheumatischen Erkrankungen und unter immunmodulatorischer Therapie wurden im Jahr 2019 veröffentlicht (Wagner et al. 2019).

Grundsätzlich gilt, dass bei jedem Kind mit rheumatischen Erkrankungen eine Anamnese bezüglich stattgehabter impfpräventabler Erkrankungen (z. B. Windpocken) und der Impfstatus (jährlich) zu erheben sind (Furer et al. 2020).

Die Immunogenität und Sicherheit der meisten im Impfkalender enthaltenen Standardimpfungen (Ausnahmen: Rotaviren-, Pertussis- und Haemophilus-influenzae-Typ b-Impfung) und einiger Indikationsimpfungen (z. B. Influenza, Pneumokokken, Hepatitis A) wurden in prospektiven und retrospektiven Untersuchungen, einschließlich einer randomisierten kontrollierten Studie (Heijstek et al. 2013), bei Kindern und Jugendlichen mit rheumatischen Erkrankungen untersucht. Die prospektiven Impfstudien schlossen bisher im Durchschnitt etwa 50 und zusammengenommen ca. 2000 Patienten ein (Heijstek et al. 2011b; Groot et al. 2015). Die untersuchten Patienten hatten mehrheitlich eine juvenile idiopathische Arthritis (JIA) und in der Regel eine inaktive bzw. gering aktive Erkrankung. Trotz der vorhandenen Impfstudien ist wegen der Zahl und auch Auswahl der bisher untersuchten Patienten und angewandten Studiendesigns die Evidenz zur Sicherheit und Immunogenität von Impfungen bei Kindern und Jugendlichen mit rheumatischen Erkrankungen noch begrenzt. Ergänzt wird sie zumindest durch Impfstudien bei Erwachsenen mit chronischen Arthritiden oder Kollagenosen sowie Kindern und Jugendlichen mit anderen immunvermittelten Erkrankungen.

Aufgrund der noch weitgehend fehlenden Daten zur Sicherheit und Immunogenität von Impfungen bei Patienten mit aktiver Krankheit wird empfohlen, Impfungen bevorzugt in Phasen niedriger oder fehlender Krankheitsaktivität zu verabreichen. Dennoch sollten Patienten mit aktiver Erkrankung nicht von Impfungen ausgeschlossen werden und eine individuelle Nutzen-Risiko-Bewertung sollte erfolgen (Furer et al. 2020).

In den vorliegenden Untersuchungen finden sich keine Hinweise für klinisch relevante Aktivierungen der rheumatischen Grunderkrankungen nach Impfungen (Ausnahme: Patienten mit autoinflammatorischen Erkrankungen, z. B. dem Cryoporin-assoziierten periodischen Syndrom, CAPS). Außerdem scheinen lokale oder systemische Impfreaktionen bei Rheumapatienten nicht häufiger als bei gesunden Kontrollen aufzutreten. Darüber hinaus gibt es für keinen der derzeit in Deutschland zugelassenen Tot- oder Lebendimpfstoffe Studien, die einen ursächlichen Zusammenhang zwischen der Impfung und einer neu aufgetretenen Autoimmunkrankheit bzw. chronisch-entzündlichen Erkrankung belegen (Wagner et al. 2019). Auch für Adjuvanzien ist bisher nicht belegt, dass sie die Aktivität rheumatischer Erkrankungen erhöhen oder Autoimmunerkrankungen induzieren können (Groot et al. 2015).

Die Wirksamkeit der Impfungen wird in der Regel per Antikörperbestimmungen, gelegentlich auch per Zellkulturtests untersucht (= Immunogenität), die lediglich Surrogatmarker für den Schutz vor einer Infektion darstellen. Wie effektiv Infektionen durch Impfungen bei Kindern mit rheumatischen Erkrankungen wirklich verhindert werden können, ist bislang kaum untersucht. Nachgewiesen ist, dass gegen Pertussis geimpfte JIA-Patienten seltener an Keuchhusten erkranken und Patienten mit SLE nach Boosterimpfung gegen Varizellen seltener einen Herpes zoster entwickeln (Kostinov et al. 2007; Barbosa et al. 2012).

Totimpfstoffe enthalten inaktivierte Erreger oder immunogene Bestandteile von Erregern, in der Regel sind verstärkende Impfstoffkomponenten (sogenannte Adjuvanzien) für ihre immunogene Wirkung notwendig (Niehues et al. 2017). Totimpfstoffe können Patienten mit rheumatischen Erkrankungen entsprechend der STIKO-Empfehlungen verabreicht werden, sie sind in der Regel gut verträglich. Ausnahmen können Impfungen bei Patienten mit autoinflammatorischen Erkrankungen sein. So reagierten 70 % der Patienten mit CAPS auf die Pneumokokken-Polysaccharid-Impfung (PPSV23-Impfung) (Jaeger et al. 2017). Auch Krankheitsschübe wurden nach Impfungen bei Patienten mit autoinflammatorischen Erkrankungen, v. a. mit Mevalonatkinase-Mangel, beobachtet (Maritsi et al. 2016). Die Impfreaktionen und Krankheitsschübe werden hier auf die speziellen Grunderkrankungen zurückgeführt (Toplak und Uziel 2020).

In Abhängigkeit vom Infektionsrisiko sind bei Kindern mit rheumatischen Erkrankungen neben den Standardimpfungen zusätzliche Indikationsimpfungen (Tab. 1) in Betracht zu ziehen.

In allen bisher bei Patienten mit rheumatischen Erkrankungen durchgeführten Studien wird der Impferfolg grundsätzlich als gut eingeschätzt; ggf. ist mit einer eingeschränkten Impfantwort zu rechnen. Deshalb sollen Totimpfungen idealerweise mindestens 1–2 Wochen vor Beginn einer immunsuppressiven/Biologika-Therapie erfolgen (Rubin et al. 2014; Davies und Committee on Infectious D 2016; Niehues et al. 2017). Das gilt insbesondere vor einer geplanten B-Zell-Blockade. Für Rituximab, ein B-Zellen-depletierender Antikörper gegen CD20, ist gut dokumentiert, dass es die humorale Impfantwort sowohl von T-Zell-unabhängigen, als auch von T-Zell-abhängigen Vakzinen in einem Zeitraum von bis zu 6 Monaten beeinträchtigt (Furer et al. 2020). Im Falle einer notwendigen Impfung unter einer Rituximab-Therapie wird angeraten, mindestens 6 Monate nach der letzten Gabe und 4 Wochen vor der nächsten Gabe zu impfen.

Dass Impfungen (speziell die Influenza-, Pneumokokken-, Tetanus-, Hepatitis-B-, Hepatitis-A-, humane Papillomavirus-Impfung) auch bei Anwendung von Glucocorticoiden und/oder konventionellen synthetischen, biologischen und zielgerichteten synthetischen DMARDs (disease modifying antirheumatic drugs) bei Patienten mit rheumatischen Erkrankungen wirksam und sicher sind, wurde überzeugend belegt. Studien zeigen, dass bei rheumakranken Kindern und Jugendlichen Glucocorticoide in Dosen von <20 mg/Tag die Immunogenität von Impfungen oder vorhandene Impfantikörperspiegel nicht relevant beeinträchtigen (Groot et al. 2015). MTX hat nach 8 Studien mit Einschluss von über 400 Patienten keinen relevanten Effekt auf die Immunogenität von Impfstoffen und die Impfantikörperpersistenz. Die Mehrzahl der mit bDMARDs behandelten Patienten erreicht protektive Impfantikörperkonzentrationen, wenngleich in den meisten Untersuchungen die Antikörperkonzentrationen bei diesen Patienten im Vergleich zu nicht mit Biologika behandelten geringer waren (Groot et al. 2015).

Über die Dauer des Impfschutzes bzw. die Persistenz von Impfantikörpern bei Rheumapatienten ist wenig bekannt. Es gibt Hinweise, dass zuvor gegen Hepatitis B oder A geimpfte, neu an JIA bzw. SLE erkrankte Kinder und Jugendliche geringere Impfantikörperspiegel aufweisen als gesunde (Maritsi et al. 2013, 2017). Auch wegen einer JIA therapierte Patienten hatten in einer Untersuchung häufiger als gesunde Kinder unzureichende Impfantikörpertiter gegen Tetanus und Diphtherie (Heijstek et al. 2012). Serologische Untersuchungen können vor Therapiebeginn und ggf. im Verlauf die Immunitätslage beurteilen helfen, nicht nur bei unklarem Impfstatus oder Unsicherheiten bei den anamnestischen Angaben (z. B. hinsichtlich Masern und Windpocken). Regelmäßige Titerkontrollen sind bisher jedoch nicht empfohlen.

Lebendimpfungen enthalten vermehrungsfähige Viren oder Bakterien, die attenuiert sind, und beim gesunden Geimpften keine Krankheit hervorrufen. Aufgrund der Replikation des Impfagens können Lebendimpfungen bei immundefizienten Patienten Infektionen hervorrufen und sind deshalb aus Sicherheitsgründen häufig kontraindiziert (Niehues et al. 2017). Zwei Todesfälle bei Immunsupprimierten nach Lebendimpfungen sind berichtet (Croce et al. 2017).

Lebendimpfungen sind idealerweise 4 Wochen vor Behandlungsbeginn zu verabreichen, wobei Impfungen gegen MMR und Windpocken eine Ausnahme darstellen können (Furer et al. 2020).

Frauen werden in der Schwangerschaft zunehmend häufiger mit bDMARDs behandelt, die während des dritten Trimesters mit Ausnahme von Certolizumab pegol plazentagängig sind. Deshalb sollen Lebendimpfstoffe auch Säuglingen von Müttern, die in der zweiten Hälfte der Schwangerschaft mit Biologika behandelt wurden, während der ersten 6 Lebensmonate nicht verabreicht werden (Furer et al. 2020).

Die Literatur zu Lebendimpfungen bei immunsupprimierten Patienten nimmt kontinuierlich zu. In einer systematischen Literaturrecherche wurden 40 Veröffentlichungen zu Lebendimpfungen bei über 20.000 immunsupprimierten Personen mit immunvermittelten Erkrankungen erfasst, von denen die meisten die Impfungen gut vertrugen. In 12 Fällen (0,06 %) kam es zu Infektionen durch den Vakzinestamm, in 0,05 % der Fälle wurden schwerwiegende Ereignisse berichtet (Croce et al. 2017). In 6 Studien wurde über Lebendimpfungen (Masern, Mumps, Röteln (MMR)/Varizella, Varizella, Gelbfieber, oral Poliomyelitis) bei fast 150 Kindern und Jugendlichen mit rheumatischen Erkrankungen unter Biologika-Therapie berichtet. Relevante Sicherheitsprobleme wurden nicht beschrieben (Uziel et al. 2020; Toplak und Uziel 2020). Die Immunogenität war in der Regel ausreichend.

Die neuen Daten führten zu Modifikationen der Impfempfehlungen für Erwachsene und Kinder mit rheumatischen Erkrankungen. Danach können Auffrischimpfungen gegen MMR und Impfungen gegen Varizellen auch unter geringgradiger Immunsuppression (z. B. MTX, einige bDMARDs) durchgeführt werden (Furer et al. 2020; Toplak und Uziel 2020). Dabei gilt es, den Immunstatus des Patienten aktuell zu prüfen und das individuelle Nutzen/Risiko-Verhältnis abzuwägen. Hierbei kann eine immunologische Vor-Testung hilfreich sein (Speth et al. 2018). Die in Form einer Checkliste vorgeschlagene Vor-Diagnostik umfasst unter anderem

Um im Bedarfsfall bei relevanter Immunsuppression Lebendimpfungen vornehmen zu können, sind neben der Prüfung des Immunstatus des Patienten Immunsuppressiva bzw. DMARDs vor und nach der Lebendimpfung zu pausieren. Nach Expertenkonsens werden Pausen von etwa 4(–5) pharmakologischen Halbwertzeiten (bzw. je nach Medikament meistens zwischen 4 Wochen und 3 Monaten) vor und mindestens 2(–4) Wochen nach der Lebendimpfung angeraten (Heijstek et al. 2013; Wagner et al. 2019).

Hinsichtlich Reiseimpfungen gelten die oben für Tot- und Lebendimpfungen genannten Aspekte. Bei entsprechender Indikation können Impfungen gegen FSME, MenACWY, MenB und Hepatitis A erfolgen. Von der Gelbfieberimpfung unter Immunsuppression wird abgeraten (Furer et al. 2020).

Die vorhandene Studienlage erscheint ausreichend, um die in der Übersicht dargestellten, mit den EULAR/PReS-Empfehlungen (Heijstek et al. 2011a; Toplak und Uziel 2020; Furer et al. 2020) konform gehenden Vorschläge für den klinischen Alltag abzuleiten.

Zu den Impfungen als derzeit am besten untersuchten Maßnahmen der Infektionsprophylaxe kommen weitere etablierte Verfahrensweisen hinzu, wie der Ausschluss schwerer bzw. chronischer Infektionen vor Beginn einer potenziell immunsuppressiven Therapie (z. B. Screening auf Tuberkulose und Hepatitis vor einer Biologika-Therapie). Andere Maßnahmen, wie eine Prophylaxe von Pneumocystis-jiroveci-Infektionen, sind bei schwerer Immunsuppression (z. B. bei einer Cyclophosphamid-Therapie) in Betracht zu ziehen.