Pädiatrische Rheumatologie
Autoren
Min Ae Lee-Kirsch

Interferonopathien bei Kindern und Jugendlichen

Die Typ-1-Interferonopathien stellen eine heterogene Gruppe genetisch bedingter seltener Erkrankungen dar, die durch eine Fehlfunktion des angeborenen Immunsystems hervorgerufen werden. Ihr klinisches Spektrum ist sehr breit und sowohl durch Autoinflammation als auch durch Autoimmunität und Infektneigung charakterisiert. Gemeinsames Kennzeichen ist eine Dysregulation der antiviralen Typ-1-Interferon-Achse (IFN-Achse), die zu einer konstitutiven Typ-1-IFN-Aktivierung führt. Pathogenetisch liegen den Typ-1-Interferonopathien Störungen im Metabolismus oder der immunologischen Erkennung von intrazellulären Nukleinsäuren zugrunde. Die bisherigen Erkenntnisse zur Entstehung der Typ-1-Interferonopathien weisen darauf hin, dass eine Hemmung der pathogenen Typ-1-IFN-Aktivierung therapeutisch wirksam sein könnte.

Definition

Die Typ-1-Interferonopathien umfassen eine Gruppe genetisch und klinisch heterogener Krankheitsbilder, die durch eine Fehlfunktion des angeborenen Immunsystems bedingt sind (Crow 2011; Lee-Kirsch 2017). Das klinische Spektrum der Typ-1-Interferonopathien ist sehr breit und sowohl durch Autoinflammation als auch im unterschiedlichen Ausmaß durch Autoimmunität oder Infektneigung gekennzeichnet. Neben systemischen Entzündungszeichen wie Fieber stehen kutane und neurologische Symptome im Vordergrund. Gemeinsames Charakteristikum der Typ-1-Interferonopathien ist eine chronisch konstitutive Aktivierung der antiviralen Typ-1-Interferon-Achse (IFN-Achse). Bei den Typ-1-Interferonopathien im engeren Sinne handelt es sich um seltene monogenetische Erkrankungen (Tab. 1). Allerdings lassen sich auch einige multifaktorielle entzündliche Erkrankungen, wie der Systemische Lupus erythematodes (SLE), die Dermatomyositis oder die Sklerodermie, welche ebenfalls mit einer chronischen Typ-1-IFN-Aktivierung einhergehen können, den Typ-1-Interferonopathien im weiteren Sinne zuordnen.
Tab. 1
Monogene Typ-1-Interferonopathien
Krankheit
Hauptsymptome
ANA
Rekurrierende Infekte
Manifestationsalter
Gen (Protein)
Vererbung
Aicardi-Goutières-Syndrom (AGS)
Subakute Enzephalopathie, Dystonie, trunkale Hypotonie, Spastik, Mikrozephalie, Verkalkung der Basalganglien, Krampfanfälle, Fieberschübe, kälteinduzierte Chilblain-Läsionen der Akren, Lymphozytose und erhöhtes IFN-α im Liquor
+/−/++
nein
<1 Jahr
TREX1 (Three prime repair exonuclease 1)
AR, de novo
RNASEH2A (Ribonuclease H2, subunit A)
AR
RNASEH2B (Ribonuclease H2, subunit B)
AR
RNASEH2C (Ribonuclease H2, subunit C)
AR
SAMHD1 (SAM domain and HD domain-containing protein 1)
AR
IFIH1 (IFN-induced helicase C domain-containing protein 1)
AD1, de novo
ADAR1 (Adenosine deaminase, RNA-specific)
AR, de novo
Familiärer Chilblain Lupus (CHBL)
Chilblain-Läsionen, kälteinduzierte schmerzhafte bläulich-rote Plaques und Papeln an den Akren, ulzerierend, nekrotisierend, Arthralgie
+/−
nein
<5 Jahre, variabel
TREX1 (Three prime repair exonuclease 1)
AD
SAMHD1 (SAM domain and HD domain-containing protein 1)
AD
TMEM173 (Stimulator of interferon genes protein)
AD
STING-associated vasculopathy, infantile-onset (SAVI)
Akrale Vaskulitis, kälteinduzierte Plaques und Papeln, akrale Ulzerationen und Nekrosen, Livedo reticularis, interstitielle Lungenerkrankung, Lungenfibrose, Fieberschübe, hohes CRP, verminderte T-Zellen, malar rash, Arthralgie, Myalgie
+/−
ja
<1 Jahr
TMEM173 (Stimulator of interferon genes protein)
de novo, AD
Proteasome-associated autoinflammatory syndrome (PRAAS)
Erythematöse noduläre oder annuläre Hautläsionen, Pannikulitis, Lipodystrophie, Kontrakturen der Gelenke, Muskelschwäche, Hepatomegalie, Anämie, Fieberschübe, Basalganglienverkalkung, erhöhte Triglyzeride
+/−
nein
<2 Jahre, variabel
PSMB8 (Proteasome subunit beta type-8)
AR2
PSMB4 (Proteasome subunit beta type-4)
AR2
PSMA3 (Proteasome subunit alpha type-3)
AR2
PSMB9 (Proteasome subunit beta type-9)
AR2
POMP (proteasome maturation protein)
AD
Autoimmune interstitial lung, joint, and kidney (AILJK)
Interstitielle Lungenerkrankung, pulmonale Hämorrhagie, Arthritis, Glomerulopathie
++
nein
<10 Jahre, variabel
COPA (Coatomer protein complex, subunit alpha)
AD1
Adenosindeaminase-2-Defizienz
Vaskulitis, Polyarteriitis nodosa, ischämische oder hämorrhagische Schlaganfälle, ischämische akrale Nekrosen, Aneurysmen, Livedo reticularis, Erythema nodosum, Purpura, Hepatosplenomegalie
+/−/++
ja
<10 Jahre, variabel
ADA2 (Adenosine deaminase 2)
AR
C1q-Defizienz
++
nein
<5 Jahre, variabel
C1QA (Complement component 1, q subcomponent, A chain)
AR
C1QB (Complement component 1, q subcomponent, B chain)
AR
C1QC (Complement component 1, q subcomponent, C chain)
AR
DNase-II-Defizienz
Hepatosplenomegalie, Glomerulonephritis, Fieberschübe, Arthritis, Hautläsionen, Anämie, Thrombozytopenie
++
nein
<1 Jahr, variabel
DNASE2 (Deoxyribonuclease II, lysosomal)
AR
Kardiovaskuläre Beteiligung mit Kalzifizierung der Aorta, dentale and skelettale Auffälligkeiten, psoriatiforme Hautläsionen, Kleinwuchs, faziale Dysmorphie
ja
<5 Jahre, variabel
IFIH1 (IFN-induced helicase C domain-containing protein 1)
AD
DDX58 (Retinoic acid-inducible gene 1 protein)
AD
Spondyloenchrondrodysplasie (SPENCD)
Metaphysäre Dysplasie, Platyspondylie, Kleinwuchs, Basalganglienverkalkung, Spastik, Arthritis, Thrombozytopenie, verminderte T-Zellen
++
ja
<5 Jahre, variabel
ACP5 (Tartrate-resistant acid phosphatase, type 5)
AR
ISG15-Defizienz
Basalganglienverkalkung, Krampfanfälle, mykobakterielle Infektion
ja3
variabel
ISG15 (Interferon-stimulated gene 15)
AR
USP18-Defizienz
Zerebrale Verkalkungen und Hämorrhagien, Hepatomegalie, Thrombozytopenie
nein
in utero
USP18 (Ubiquitin specific peptidase 18)
AR
PNPT1-Defizienz
Mitochondriopathie mit Enzephalomyopathie, muskuläre Hypotonie, Dystonie, sensorineuraler Hörverlust, Laktaterhöhung
nein
<1 Jahr
PNPT1 (Polyribonucleotide nucleotidyltransferase 1)
AR
X-linked reticulate pigmentary disorder (XLPDR)
Hyperpigmentierte retikuläre Hautläsionen, Gastroenteritis, Kolitis, Pneumonie, Gedeihstörung
ja
<1 Jahr
POLA1 (DNA polymerase α)
XR
IFN: Interferon; ANA: antinukleäre Antikörper; −: nicht nachweisbar; +: leicht erhöht; ++: stark erhöht; AR: autosomal-rezessiv, AD: autosomal-dominant; XR: X-chromosomal rezessiv
1Verminderte Penetranz, einige Patienten zeigen isolierte spastische Paraplegie
2Digene Vererbung mit heterozygoten Mutationen in zwei unterschiedlichen Proteasom-Genen möglich
3Erhöhte Suszeptibilität nur für Mykobakterien

Ätiologie und Pathogenese

Typ-1-IFN (IFN-α und IFN-β) fungieren als zentrale Effektorzytokine der antiviralen Immunabwehr. Die Produktion von Typ-1-IFN, zu der fast alle Körperzellen befähigt sind, erfolgt normalerweise nicht konstitutiv, sondern wird durch Rezeptoren des angeborenen Immunsystems induziert, welche Gefahrensignale ausgehend von pathogenen Erregern erkennen. Die Wahrnehmung einer viralen Infektion erfolgt primär über das Sensing viraler Nukleinsäuren, die als fremde mikrobielle Strukturen (Pathogen-associated molecular pattern) von Mustererkennungsrezeptoren (Pattern recognition receptors) erkannt werden (Abb. 1) (Schlee und Hartmann 2016).
Im Zytosol erfolgt die Erkennung von RNA durch die Sensoren RIG-I und MDA5, welche das Adapterprotein MAVS aktivieren. Zytosolische DNA wird durch die Nukleotidyltransferase cGAS erkannt, die über die Bildung des Second Messengers cGAMP das Adaptermolekül STING aktiviert. Die Rekrutierung von MAVS und STING münden in der Aktivierung der Transkriptionsfaktoren IRF3 und NF-κB, die in den Kern translozieren und die Transkription von Typ-1-IFN sowie pro-inflammatorischer Zytokine induzieren (Abb. 1). Zudem bewirkt IRF3 die transkriptionelle Induktion hunderter IFN-stimulierter Gene, deren Zusammenspiel den Wirtsorganismus in einen antiviralen Zustand versetzt mit dem Ziel, infizierte Zellen zu eliminieren und die Verbreitung einer Infektion zu limitieren (Schlee und Hartmann 2016; Lee-Kirsch 2017).
Die biologischen Effekte von Typ-1-IFN werden über den Typ-1-IFN-Rezeptor vermittelt, einem Oberflächenrezeptor bestehend aus 2 Untereinheiten (Ivashkiv und Donlin 2014). Die Bindung von Typ 1-IFN an seinen Rezeptor setzt eine Signalkaskade in Gang, die mit der Phosphorylierung der Rezeptor-assoziierten Janus-Kinasen JAK1 und Tyrosinkinase 2 initiiert wird (Abb. 1). Dies induziert die Rekrutierung der Transkriptionsfaktoren, Signal transducers and activators of transcription 1 (STAT1) und STAT2, an den Rezeptor. Die nachfolgende Phosphorylierung von STAT1 und STAT2 bewirkt deren Dimerisierung und Translokation in den Zellkern, wo sie die Expression von Typ-1-IFN sowie IFN-stimulierter Gene aktvieren (Ivashkiv und Donlin 2014). Auf diese Weise beeinflussen Typ-1-IFN im Rahmen der antiviralen Immunantwort verschiedene zelluläre Prozesse, die einerseits pro-apoptotische, andererseits auch immunstimulatorische und pro-inflammatorische Effekte ausüben.
Eine unkontrollierte Aktivierung von Typ-1-IFN kann schädliche Folgen für den Wirtsorganismus haben, da dies inadäquate Entzündungsprozesse sowie den Verlust der immunologischen Toleranz begünstigt. Die Aufklärung der genetischen Ursachen der Typ-1-Interferonopathien hat ganz wesentlich zur Identifizierung neuer Krankheitsmechanismen beigetragen, die zu Autoinflammation und Autoimmunität führen. Demnach existieren diverse Mechanismen, die einerseits eine prompte und effiziente Immunantwort gegenüber viralen Nukleinsäuren gewährleisten, andererseits jedoch vor einer inadäquaten Aktivierung des Immunsystems durch körpereigene Nukleinsäuren schützen. Die molekularen Ursachen, die der pathogenen Aktivierung von Typ-1-IFN zugrunde liegen, sind vielfältig und beruhen entweder auf
  • einer unphysiologischen Akkumulation oder chemischen Modifikation von endogenen Nukleinsäuren,
  • einer erhöhten oder veränderten Sensitivität von Nukleinsäure-Sensoren des angeborenen Immunsystems,
  • einer Liganden-unabhängigen Aktivierung von Komponenten der den Nukleinsäure-Sensoren nachgeschalteten Signalkaskaden oder
  • einer gestörten negativen Regulation von Typ-1-IFN-Signalwegen (Abb. 1) (Lee-Kirsch 2017).

Diagnostische Vorgehensweise

Patienten mit unklarer Autoinflammation sollten hinsichtlich des Vorliegens einer Typ-1-Interferonopathie abgeklärt werden, da dies Konsequenzen für das therapeutische Management haben kann. Während die IL-1β-Hemmung mit Anakinra oder Canakinumab als Therapie bei Patienten mit Inflammasomopathien etabliert ist, gibt es zunehmend Hinweise dafür, dass die Hemmung der pathogenen Typ-1-IFN-Aktivierung durch JAK-Inhibitoren bei den Typ-1-Interferonopathien therapeutisch wirksam ist (Bienias et al. 2018). Ähnlich wie für IL-1β ist der Nachweis von IFN-α/β im Blut aufgrund der kurzen Halbwertzeit und der Instabilität der Zytokine nicht sicher möglich. Im Gegensatz hierzu lässt sich eine konstitutive Typ-1-IFN-Aktivierung durch Messung der Expression ausgewählter IFN-stimulierter Gene in Blutzellen zuverlässig nachweisen. Diese sogenannte Interferon-Signatur reflektiert die Wirkung von Typ-1-IFN auf die Zellen und ist Ausdruck eines tonischen Effekts. Anzumerken ist, dass das Vorhandensein einer Interferon-Signatur im Blut im Rahmen einer viralen Infektion physiologisch ist. Daher muss die Interpretation eines auffälligen Befundes immer im Kontext der klinischen Befunde und der Krankheitsaktivität erfolgen. Sinnvoll ist auch, die Interferon-Signatur mehrfach zu bestimmen, um eine konstitutive Typ-1-IFN-Aktivierung nachzuweisen.
Die definitive Diagnose einer Typ-1-Interferonopathie kann nur durch eine weiterführende molekulargenetische Untersuchung erfolgen. Angesichts der stetig zunehmenden Zahl an genetisch definierten autoinflammatorischen Krankheitsbildern ist eine breit angelegte genetische Untersuchung mittels Panel-Analyse oder Exom-Analyse sinnvoll. Nachfolgend werden einige wichtige Typ-1-Interferonopathien ausführlicher dargestellt.

Aicardi-Goutières-Syndrom

Klinische Symptome
Das Aicardi-Goutières-Syndrom (AGS; Tab. 1) ist eine systemisch entzündliche Erkrankung, die sich im Säuglingsalter subakut als Enzephalopathie mit Irritabilität, Dystonie, Rumpfhypotonie, Tetraspastik und einer progressiven Mikrozephalie manifestiert und von Krampfanfällen und Fieberschüben begleitet werden kann. Im Schädel-MRT finden sich Verkalkungen oder Hyperintensitäten der Basalganglien, Myelinisierungsstörungen sowie eine Hirnatrophie (Abb. 2) (Rice et al. 2007; Crow et al. 2015; Lee-Kirsch 2017).
Das AGS ähnelt klinisch einer konnatalen viralen Infektion, ohne dass ein entsprechender Erreger nachweisbar wäre. Die Erkrankung kann sich bereits intrauterin mit zerebralen Verkalkungen oder im Neugeborenenalter mit Enzephalopathie, Hepatopathie und Thrombozytopenie manifestieren. Pathognomonisch sind kälteinduzierte kutane entzündliche Läsionen der Akren, sogenannte Chilblain-Läsionen (Abb. 2), die jedoch nur bei etwa 20 % der Patienten beobachtet werden, sowie weitere Lupus-typische Symptome wie antinukleäre Antikörper oder Lymphopenie (Ramantani et al. 2010). Während in der enzephalitischen Phase eine Lymphozytose sowie ein erhöhtes IFN-α im Liquor nachweisbar sein können, ist eine erhöhte Interferon-Signatur im Blut auch jenseits der enzephalitischen Phase konstitutiv vorhanden.
Häufigkeit
Das AGS zählt zu den häufigsten Typ-1-Interferonopathien. Die Prävalenz wird auf 1:100.000 bis 1:10.000 geschätzt.
Genetik und Pathogenese
Das AGS wird durch Mutationen in mindestens sieben Genen verursacht (Tab. 1): TREX1 (AGS1), RNASEH2A (AGS4), RNASEH2B (AGS2), RNASEH2C (AGS3), SAMHD1 (AGS5), ADAR (AGS6) sowie IFIH1 (AGS7) (Lee-Kirsch 2017). AGS1–AGS6 werden autosomal-rezessiv vererbt, wobei Fälle mit heterozygoter De-novo-Mutation für AGS1 und AGS6 beschrieben sind. AGS7 wird autosomal-dominant mit inkompletter Penetranz vererbt.
Die zytosolische DNase TREX1 baut einzelsträngige DNA ab, die im Rahmen der DNA-Reparatur oder des Lebenszyklus von Retroelementen entstehen (Stetson et al. 2008; Wolf et al. 2016). In TREX1-defizienten Zellen akkumuliert die nicht metabolisierte DNA und induziert über den cGAS-Signalweg eine Typ-1-IFN-Aktivierung. Die Ribonuklease H2 entfernt fehlerhaft inkorporierte Ribonukleotide aus genomischer DNA (Reijns et al. 2012). Eine unvollständige Ribonukleotid-Exzisionsreparatur erhöht die Brüchigkeit genomischer DNA. SAMHD1 kodiert eine Triphosphohydrolase, welche Desoxyribonukleosid-Triphosphate (dNTP), die Bausteine der DNA-Synthese, abbaut. Eine SAMHD1-Defizienz führt über eine gestörte dNTP-Homöostase zu Genominstabilität (Kretschmer et al. 2015). Bei AGS-Patienten führen biallele Mutationen in den RNASEH2-Genen oder SAMHD1 zur Akkumulation von DNA-Metaboliten aus DNA-Reparaturvorgängen, die cGAS-vermittelt Typ-1-IFN aktivieren (Gunther et al. 2015). Zudem besitzt SAMHD1 auch RNase-Aktivität, wobei seine physiologischen RNA-Substrate unbekannt sind. Die RNA-spezifische Adenosindeaminase vermittelt die Deaminierung von Adenosin zu Inosin in doppelsträngiger RNA und verhindert so die Erkennung körpereigener RNA durch den RNA-Sensor MDA5 (Liddicoat et al. 2015). Aktivierende Mutationen in IFIH1, das den RNA-Sensor MDA5 kodiert, erhöhen die Affinität des Rezeptors für RNA und bedingen auf diese Weise eine inadäquate Typ-1-IFN-Aktivierung (Rice et al. 2014).
Therapie und Prognose
Die symptomatische Therapie umfasst antispastische und antiepileptische Maßnahmen. Mehrere Fallberichte sowie eine Fallserie weisen auf einen therapeutischen Effekt der JAK-Inhibitoren Ruxolitinib und Baricitinib hin (Bienias et al. 2018; Vanderver et al. 2020). Langzeitbeobachtungen aus randomisierten klinischen Studien liegen jedoch derzeit nicht vor. In der Regel entwickeln Patienten eine schwere statomotorische und geistige Entwicklungsverzögerung. Fälle mit isolierter spastischer Paraplegie und erhaltener kognitiver Funktion sind beschrieben. Die Prognose wird im Wesentlichen durch Folgeschäden der Zerebralparese bestimmt.

Familiärer Chilblain Lupus

Klinische Symptome
Der familiäre Chilblain Lupus stellt eine monogene Form eines in der frühen Kindheit beginnenden kutanen Lupus erythematodes dar (Tab. 1) (Lee-Kirsch et al. 2006). Er ist durch kälteinduzierte bläulich-rote Plaques und Papeln in akralen Bereichen wie Finger, Zehen, Nase, Wangen und Ohren gekennzeichnet (Abb. 3). Die Läsionen sind schmerzhaft und können ulzerieren. Einige Patienten weisen Arthralgien, antinukleäre Antikörper oder eine Lymphopenie auf. Histologisch finden sich perivaskuläre entzündliche Infiltrate mit vermehrter Muzinbildung und Ablagerung von Immunglobulinen oder Komplement entlang der Basalmembran (Lee-Kirsch et al. 2006). Die Interferon-Signatur ist konstitutiv erhöht nachweisbar.
Häufigkeit
Die Prävalenz wird auf <1:1.000.000 geschätzt.
Genetik und Pathogenese
Der familiäre Chilblain Lupus wird durch autosomal dominant vererbte Mutationen in den Genen TREX1, SAMHD1 oder TMEM173 verursacht (Tab. 1) (Bienias et al. 2018). Bezüglich der Pathogenese wird auf AGS und SAVI verwiesen.
Therapie und Prognose
Die symptomatische Therapie umfasst die lokale und systemische Gabe von anti-inflammatorisch wirkenden Steroiden oder Hydroxychloroquin sowie die Durchblutung fördernde Therapie mit Nifedipin oder Pentoxyphillin. Kälteschutzmaßnahmen dienen der Prophylaxe. Fallberichte haben eine klinische Besserung unter der Therapie mit den JAK-Inhibitoren Tofacitinib und Baricitinib gezeigt (Bienias et al. 2018). Langzeitbeobachtungen aus randomisierten klinischen Studien liegen jedoch derzeit nicht vor. Patienten mit familiären Chilblain Lupus zeigen tendenziell eine Besserung der Symptome mit zunehmendem Lebensalter.

STING-assoziierte Vaskulopathie

Klinische Symptome
Die STING-assoziierte Vaskulopathie (STING-associated vasculopathy, infantile-onset; SAVI) ist eine autoinflammatorische Erkrankung, die primär die Haut und die Lunge betrifft und sich meist im Säuglingsalter manifestiert (Tab. 1) (Liu et al. 2014). Die Hautsymptome sind durch akrale vaskulitische Läsionen an Fingern, Zehen, Ohren und Nase charakterisiert, die infolge von Ulzerationen zu nekrotisch bedingten Amputationen oder einer Nasenseptumperforation führen können (Liu et al. 2014). Ähnlich wie die Chilblain-Läsionen bei Patienten mit AGS oder familiärem Chilblain Lupus werden die Hautläsionen durch Kälte induziert oder verstärkt. Weiterhin werden Erytheme im Gesicht, Teleangiektasien sowie eine Livedo reticularis beobachtet. In der Hautbiopsie finden sich eine prominente vaskuläre Entzündung sowie vereinzelt Ablagerungen von IgM und C3.
Neben Fieberschüben und hohen Entzündungszeichen können Patienten eine interstitielle Lungenerkrankung entwickeln, die durch eine von Makrophagen dominierte Alveolitis sowie eine follikuläre Hyperplasie charakterisiert ist und in eine Lungenfibrose übergehen kann (Liu et al. 2014). Weiterhin zeigen SAVI-Patienten infolge verminderter T-Zellen eine erhöhte Infektanfälligkeit sowie eine chronisch stark erhöhte Interferon-Signatur.
Häufigkeit
Die Prävalenz wird auf <1:1.000.000 geschätzt.
Genetik und Pathogenese
SAVI wird durch heterozygote De-novo-Mutationen im TMEM173-Gen verursacht, das das Signaladapter-Molekül im cGAS-abhängigen DNA-Sensing kodiert (Tab. 1) (Liu et al. 2014). Die Mutationen bedingen einen Funktionsgewinn und resultieren in einer konstitutiven Aktivierung von Typ-1-IFN, die auch in Abwesenheit einer Stimulation des cGAS-Rezeptors durch DNA erfolgt (Abb. 1). Dominant vererbte SAVI-Mutationen wurden in einer Familie mit Lupus-ähnlichen Symptomen sowie in einer Familie mit Chilblain Lupus beschrieben (Jeremiah et al. 2014; König et al. 2017).
Therapie und Prognose
Die symptomatische Therapie umfasst die systemische Gabe von Steroiden. Eine schwere Lungenbeteiligung kann eine künstliche Beatmung erforderlich machen. Fallberichte sowie eine Fallserie weisen auf einen therapeutischen Effekt der JAK-Inhibitoren Ruxolitinib und Baricitinib hin (Bienias et al. 2018; Kim et al. 2018; Sanchez et al. 2018). Langzeitbeobachtungen aus randomisierten klinischen Studien liegen jedoch derzeit nicht vor. Die Prognose wird im Wesentlichen durch die Lungenbeteiligung bestimmt.

Proteasom-assoziiertes autoinflammatorisches Syndrom

Das Proteasom-assoziierte autoinflammatorische Syndrom (Proteasome-associated autoinflammatory syndrome; PRAAS), das auch als Chronic atypical neutrophilic dermatosis with lipodystrophy and elevated temperature (CANDLE) bezeichnet wird, ist eine autoinflammatorische Multisystemerkrankung, die sich in den ersten Lebensjahren manifestiert (Tab. 1) (Liu et al. 2012; Brehm et al. 2015). Klinisch stehen Fieberschübe und annuläre erythematöse Hautläsionen im Vordergrund, die mit periorbitalen Schwellungen der Augenlider einhergehen können, sowie Pannikulitis und Lipodystrophie. Histologisch herrschen mononukleäre Zellinfiltrate vor. Die Lipodystrophie führt zu einem Verlust des subkutanen Fettgewebes besonders der Extremitäten und des Gesichts. Weiterhin werden Hepatomegalie und Arthralgien beobachtet. Im Verlauf können Gelenkskontrakturen sowie eine Muskelatrophie auftreten. Auch wenn neurologische Symptome eher untypisch sind, werden manchmal Verkalkungen der Basalganglien beobachtet.
Laborchemisch sind hohe CRP-Werte, Hypergammaglobulinämie, erhöhte Triglyzeride sowie intermittierend erhöhte Transaminasen nachweisbar. Patienten mit PRAAS haben sehr hohe Interferon-Signaturen (Liu et al. 2012; Brehm et al. 2015).
Häufigkeit
Die Prävalenz wird auf <1:1.000.000 geschätzt.
Genetik und Pathogenese
Das PRAAS folgt einer autosomal-rezessiven oder digenen Vererbung und wird durch Mutationen in Genen verursacht, die verschiedene Untereinheiten des Proteasoms kodieren (Tab. 1) (Liu et al. 2012; Brehm et al. 2015). Hierzu zählen biallele Mutationen in PSMB8 und PSMB4, welche die induzierbare Untereinheit β5i bzw. die konstitutive Proteasom-Untereinheit β7 kodieren. Eine digene Vererbung heterozygoter Mutationen in jeweils zwei unterschiedlichen Proteasom-Untereinheiten, die einen additiven Effekt ausüben, wurde ebenfalls beschrieben. So wurden bei Patienten mit PRAAS heterozygote Mutationen in PSMB8 (β5i) oder PSMB9 (β1i) nachgewiesen, die jeweils zusammen mit heterozygoten Mutationen in PSMA3 (α3) oder PSMB4 (β7) auftreten (Agarwal et al. 2010, S. 8; Liu et al. 2012; Brehm et al. 2015). Eine autosomal-dominant vererbte Mutation in POMP, welches das Proteasome maturation protein kodiert und die regelrechte Bildung des Proteasom-Komplexes vermittelt, wurde bisher bei einem Patienten mit PRAAS beschrieben (Brehm et al. 2015). Das Immunoproteasom ist an der Prozessierung von T-Zell-Epitopen in antigenpräsentierenden Zellen beteiligt und kann so die Produktion von Zytokinen beeinflussen. Es wird vermutet, dass zellulärer Stress infolge einer gestörten Proteasom-Funktion eine Typ-1-IFN-Aktivierung bewirkt, deren genauer Mechanismus bisher unbekannt ist.
Therapie und Prognose
Die symptomatische Therapie umfasst die systemische Gabe von Steroiden. Eine Fallserie hat gute therapeutische Effekte des JAK-Inhibitors Baricitinib gezeigt (Sanchez et al. 2018). Langzeitbeobachtungen aus randomisierten klinischen Studien liegen jedoch derzeit nicht vor. Die Prognose hängt vom Schweregrad der Erkrankung und den daraus folgenden Komorbiditäten ab.
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