Pädiatrische Rheumatologie
Autoren
Normi Brück

JAK-Inhibitoren in der pädiatrischen Rheumatologie

Mit den Januskinasen-Inhibitoren (JAK-Inhibitoren), sogenannten oralen „small molecules“, stehen gleich mehrere neue Substanzen zur Therapie rheumatischer Erkrankungen zur Verfügung. Im Gegensatz zu den Biologika wirken JAK-Inhibitoren intrazellulär und inhibieren durch Blockierung der Januskinasen die Signaltransduktion multipler Zytokine, Interferone und Wachstumsfaktoren. Eine Vielzahl von Studien konnte eine gute Wirksamkeit bei adulten Patienten mit rheumatoider Arthritis (RA), Psoriasis-Arthritis (PsA) und Colitis ulcerosa belegen. Dies führte 2017 zur Zulassung der ersten JAK-Inhibitoren bei Patienten mit RA, im Kindesalter ist aktuell (Stand 05/2020) noch kein JAK-Inhibitor zugelassen. Das Nebenwirkungsprofil der JAK-Inhibitoren ist vergleichbar mit dem der Biologika; virale Infektionen, insbesondere Herpes Zoster, treten jedoch häufiger auf. Da JAK eine wichtige Rolle in der Signaltransduktion einer Vielzahl von proinflammatorischen Zytokinen sowie hämatopoetischen Wachstumsfaktoren spielen, ist in Zukunft mit einer breiten Anwendung zu rechnen.

Einleitung

Nachdem durch den Einsatz der extrazellulär wirksamen Biologika in den letzten zwei Dekaden ein signifikanter Fortschritt in der Behandlung rheumatischer Erkrankungen erzielt werden konnte, rücken zunehmend die intrazellulären Signaltransduktionswege als mögliche Ziele einer medikamentösen Therapie in den Fokus der klinischen Forschung.
Januskinasen-Inhibitoren (JAK-Inhibitoren) sind sogenannte „targeted synthetic small molecules“, welche intrazellulär die Familie der Januskinase-Rezeptoren inhibieren und somit die Signaltransduktion mehrerer Zytokine blockieren. Derzeit sind vier Januskinasen bekannt (JAK1, JAK2, JAK3 und TYK2 [Tyrosinkinase 2]). Diese Januskinasen sind an der Signaltransduktion einer Vielzahl von proinflammatorischen und immunregulatorischen Zytokinen sowie hämatopoetischen Wachstumsfaktoren beteiligt, z. B. IL-6, IL-7, IL-15, IL-21, Erythropoetin, GM-CSF und Interferone (Abb. 1) (Gadina et al. 2019).
Es ist somit wenig verwunderlich, dass die Blockierung der Januskinasen als therapeutische Option in den Fokus der Behandlung autoimmunologischer, autoinflammatorischer sowie hämatologischer Erkrankungen gelangte.

Wirkmechanismus

Die Januskinasen sind intrazelluläre Tyrosinkinasen, die an die zytoplasmatische Domäne von Typ-I- und Typ-II-Zytokin-Rezeptoren binden und somit eine wichtige Rolle in der Signaltransduktion der adaptiven und angeborenen Immunität sowie der Hämatopoese spielen.
Da die vier JAK je eine aktive katalytische Kinase-Domäne sowie eine Pseudokinase-Domäne enthalten, wurde für diese Proteingruppe der Name Janus gewählt (doppelköpfiger römischer Licht- und Sonnengott).
Die Januskinasen binden als Homo-Dimer, Hetero-Dimer oder Trimere an die jeweiligen Rezeptorketten (JAK2/JAK2, JAK1/JAK3, JAK1/TYK2, JAK1/JAK2, JAK2/TYK2, JAK1/JAK2/TYK2) (Abb. 1).
Die Aktivierungsphase beginnt durch die Bindung eines Zytokins an seinen Rezeptor. Hierdurch erfolgt eine räumliche Assoziation der Rezeptoruntereinheiten, was zu einer Aktivierung der Januskinasen und zu einer Phosphorylierung von rezeptoreigenem Tyrosin führt. Durch die Phosphorylierung von Rezeptor und JAK werden die Andockstellen verändert und so die Anbindung der sogenannten „Signal Transducers and Activators of Transcription“ (STATs) ermöglicht. In einem nächsten Schritt werden nun die STATs durch die Januskinasen phosphoryliert, was eine Dimerisierung und Aktivierung der Proteine nach sich zieht. Diese translozieren in den Zellkern, wo sie direkt an DNA binden und die Gentranskription aktivieren. Dieser Signalweg wird auch als JAK-STAT-Signalweg bezeichnet (Abb. 2).
JAK-Inhibitoren sind kleine Moleküle, die ins Zellinnere diffundieren und dort kompetitiv an die Adenosin-Triphosphat (ATP)-Bindungsstelle der Januskinasen binden. Hierdurch wird die JAK-Phosphorylierung sowie die STAT-Aktivierung inhibiert und somit die nachgeschaltete Transkription von Genen blockiert, woraus eine reduzierte Produktion proentzündlicher Zytokine sowie eine abgeschwächte Immunantwort resultiert (Levy und Darnell 2002; Hodge et al. 2016). Die Sequenzen der ATP-Bindungsstellen zwischen den einzelnen JAKs sind nahezu identisch, was die Entwicklung selektiver Inhibitoren erschwert.
Unterschiede im Wirkspektrum der einzelnen JAK-Inhibitoren beruhen auf den differierenden Affinitäten zu den verschiedenen Januskinasen. Tofacitinib ist ein pan-JAK-Inhibitor. In vitro konnte gezeigt werden, dass Tofacitinib JAK1, JAK2, JAK3 und in einem geringeren Ausmaß auch TYK2 in menschlichen Zellen inhibiert (Ghoreschi et al. 2011). In den In-vivo-Studien zeigte sich dagegen, dass Tofacitinib vornehmlich die JAK1- und JAK3-vermittelte Zytokin-Signaltransduktion inhibiert. Baricitinib und Ruxolitinib blockieren v. a. JAK1 und JAK2, woraus eine relativ breite Blockade der Zytokin-Signaltransduktion resultiert. Neuere Entwicklung zielen darauf ab Inhibitoren zu etablieren, die eine selektive Blockade ermöglichen: Während Upadacitinib und Filgotinib selektiv JAK1 inhibieren, wirken Decernotinib und Peficitinib (vorwiegend) durch eine Hemmung von JAK3.

Pharmakokinetik

Sowohl Baricitinib als auch Tofacitinib werden nach oraler Applikation rasch enteral resorbiert. Für beide Substanzen wird die maximale Serumkonzentration innerhalb 1 h erreicht. Die Halbwertzeit von Tofacitinib liegt bei 3 h, sodass Tofacitinib 2-mal täglich verabreicht werden muss. Tofacitinib wird vornehmlich hepatisch über die Cytochrom-P450 3A4 und zu einem geringeren Teil auch über CYP-P450 2C19 metabolisiert (Dowty et al. 2014).
Aus diesem Grund muss eine Interaktion mit anderen Medikamenten, die CYP-P450 3A4 beeinflussen, beachtet werden. Im Falle einer Komedikation mit mittelstarken und starken CYP450-3A4-Inhibitoren (z. B. Fluconazol, Ketoconazol) sollte die Dosierung von Tofacitinib halbiert werden.
Baricitinib wird vornehmlich renal eliminiert; die Halbwertzeit für Baricitinib liegt bei Erwachsenen bei 10–12,5 h, sodass Baricitinib im Erwachsenenalter einmal täglich verabreicht wird (Shi et al. 2014). In einer Studie mit 18 Kindern und jungen Erwachsenen mit Interferonopathien wurde gezeigt, dass die Pharmakokinetik von Baricitinib stark abhängig ist vom Körpergewicht und der Nierenfunktion. Die Halbwertzeit von Baricitinib ist bei Kindern <40 kg signifikant kürzer im Vergleich zur Erwachsenenpopulation, sodass im Kindesalter Baricitinib höher dosiert und bis zu 4-mal täglich verabreicht werden muss (Kim et al. 2018). Bei eingeschränkter Nierenfunktion muss die Dosis von Baricitinib reduziert und ein engmaschiges Monitoring durchgeführt werden.
Im Mausmodell konnte gezeigt werden, dass Tofacitinib und Ruxolitinib die Blut-Hirn-Schranke penetrieren; für Baricitinib konnte bei Ratten hingegen keine signifikante Konzentration im Hirngewebe nachgewiesen werden (Fukuyama et al. 2015; Haile et al. 2016; European Medicines Agency (EMA). Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP) 2016).
Die Wirkung der JAK-Inhibitoren auf das zentrale Nervensystem, die insbesondere bei Patienten mit Aicardi-Goutières-Syndrom von zentraler Bedeutung ist, erscheint somit derzeit noch nicht sicher beurteilbar.
Da JAK-Inhibitoren biochemisch Pyrrolopyrimidine sind, ist kein sekundärer Wirkverlust durch Anti-drug-Antikörper zu erwarten, wie es bei Biologika auch nach Jahren der Fall sein kann.
Durch die relativ kurze Halbwertzeit sind die JAK-Inhibitoren gut steuerbar. Ein Wirkverlust durch Anti-drug-Antikörper ist nicht zu erwarten.

Wirksamkeitsstudien

Tofacinitib

Seit Mai 2017 ist Tofacitinib in Deutschland für die Behandlung der RA zugelassen, 2018 erfolgte zudem die Zulassung für die Behandlung der Psoriasis-Arthritis sowie der Colitis ulcerosa im Erwachsenenalter. Grundlage hierfür waren die Ergebnisse mehrerer Phase-III-Studien, in denen die Überlegenheit im Vergleich zur Monotherapie mit Methotrexat (MTX) bzw. die Nicht-Unterlegenheit zu Adalimumab gezeigt wurde (Lee et al. 2014; Fleischmann et al. 2017). Im Fokus laufender Studien steht der Einsatz von Tofacitinib bei weiteren Indikationen wie Morbus Crohn, Alopecia areata, Dermatomyositis, sowie diskoidem und systemischem Lupus erythematodes. Insbesondere zur Alopecia areata liegen bereits mehrere größere Fallserien vor (Craiglow et al. 2017; Jabbari et al. 2018).
Aktuell laufen mehrere Studien zum Einsatz von Tofacitinib bei Patienten mit JIA. In einer Studie zur Pharmakokinetik von Tofacitinib bei Kindern mit polyartikulärer JIA konnten die körpergewichtsbasierten Dosierungen etabliert werden (Ruperto et al. 2017). Die bislang limitierten Daten aus multizentrischen Studien zu Tofacitinib bei JIA belegen insgesamt eine gute Verträglichkeit sowie ein akzeptables Sicherheitsprofil (Ruperto et al. 2017; Brunner 2019).

Baricitinib

Auch Baricitinib wurde 2017 in Deutschland für die Behandlung der RA bei Erwachsenen zugelassen, die auf eine vorangegangene Behandlung mit einem oder mehreren cDMARD (conventional disease modifying anti rheumatic drug) unzureichend angesprochen oder diese nicht vertragen haben. Baricitinib kann als Monotherapie oder in Kombination mit MTX angewendet werden.
Große multizentrische Therapiestudien belegen die Effektivität und Sicherheit von Baricitinib in der Dosierung von 2–4 mg/Tag bei Patienten mit RA. In mehreren Phase-III-Studien konnte eine Reduktion der Krankheitsaktivität, eine Besserung des Wohlbefindens der Patienten sowie eine geringere radiologische Progression nachgewiesen werden (Genovese et al. 2016; Kuriya et al. 2017). In einer weiteren Phase-III-Studie an Patienten mit aktiver RA zeigte die Kombination aus Baricitinib plus MTX im Vergleich zu einer Therapie mit Adalimumab und MTX in einigen Endpunkten eine bessere Wirkung (Taylor et al. 2017). Kürzlich konnte in einer kleinen Fallserie bei Patienten mit therapierefraktärer juveniler Dermatomyositis ein gutes Ansprechen auf Baricitinib nachgewiesen werden (Kim et al. 2020).
Zu Baricitinib bei JIA liegen derzeit noch keine Studienergebnisse vor. Mehrere Studien zum Einsatz von Baricitinib bei JIA und sJIA rekrutieren aktuell Patienten (NCT03773978, NCT03773965, NCT04088396).
Typ-1-Interferonopathien stellen eine genetisch und phänotypisch heterogene Gruppe an Erkrankungen dar, deren gemeinsamer Nenner die abnormal gesteigerte Bildung von Typ-1-Interferonen (IFN-α und IFN-β) ist (Kap. „Zytokine in der pädiatrischen Rheumatologie“). Typ-1-Interferone binden an den Interferon-α-Rezeptor, der intrazellulär mit JAK1- und TYK2 assoziiert ist. Durch die Hemmung der Typ-1-IFN-Signaltransduktion zeigt Baricitinib einen positiven Effekt in der Behandlung von Interferonopathien, wie unter anderem des Aicardi-Goutières-Syndroms, des „chronic atypical neutrophilic dermatosis with lipodystrophie and elevated temperature“-Syndroms (CANDLE-Syndroms) und des „stimulator of IFN genes-associated (STING-associated) vasculopathy with onset in infancy“-Syndroms (SAVI-Syndrom) (Sanchez et al. 2018).
In einer Studie mit 18 Patienten mit Typ-1-Interferonopathien (10 Patienten mit CANDLE, 4 Patienten mit SAVI und 4 Patienten mit anderen Interferonopathien) wird über eine signifikante Verbesserung der Krankheitsaktivität berichtet. 5 Patienten mit CANDLE erreichten eine dauerhafte Remission, während die Patienten mit SAVI weiterhin Krankheitsaktivität zeigten, wenn auch eine Reduktion der Schubfrequenz und -intensität zu verzeichnen war (Sanchez et al. 2018).

Andere JAK-Inhibitoren

Ruxolitinib ist ein oraler JAK1/2-Inhibitor, der seit 2012 für die Behandlung der Myelofibrose zugelassen ist. Auch Ruxolitinib wurde bereits bei Kindern mit Interferonopathien erfolgreich eingesetzt. Frémond et al. konnten bei 3 Kindern mit genetisch gesichertem SAVI-Syndrom eine Verbesserung der Krankheitsaktivität, der kutanen Befunde, der Lungenfunktion sowie eine Reduktion der entzündlichen Schübe nachweisen (Frémond et al. 2016).
Kleinere Fallserien beschreiben einen positiven Effekt von Ruxolitinib bei Patienten mit Dermatomyositis, darunter auch Patienten mit juveniler Dermatomyositis (Hornung et al. 2014; Selva-O’Callaghan et al. 2015; Aeschlimann et al. 2018; Ladislau et al. 2018).
Die neueren JAK-Inhibitoren der zweiten Generation, z. B. Upadacitinib, Filgotinib sowie Decernotinib, zeichnen sich durch eine für JAK1 oder JAK-3 (Decernotinib) spezifische Inhibition aus. Zu diesen selektiveren JAK-Inhibitoren liegen bereits einige vielversprechende Studien bei Erwachsenen mit RA vor. Weitere Langzeitstudien werden zeigen müssen, ob die selektiveren JAK-Inhibitoren bei vergleichbarer Wirksamkeit ein vermindertes Nebenwirkungsrisiko aufweisen und somit den JAK-Inhibitoren der ersten Generation überlegen sind.

Unerwünschte Wirkungen

Einige der Nebenwirkungen lassen sich gut durch die Blockierung eines bestimmten Zytokins bzw. eines Wachstumsfaktors erklären, andere Nebenwirkungen sind bislang weniger gut verstanden.
Da bisher nur wenige Daten zur Sicherheit der JAK-Inhibitoren bei Kindern vorliegen, werden im Folgenden Daten aus Studien bei Erwachsenen zusammengefasst. Zu Tofacitinib liegen aktuell die meisten Daten zur Sicherheit und zum Nebenwirkungsprofil mit einem Untersuchungszeitraum von knapp 10 Jahren vor (Wollenhaupt et al. 2019). Aus den Daten großer Studien zum Einsatz von Baricitinib bei rheumatischen Erkrankungen zeigt sich, dass das Sicherheitsprofil von Baricitinib mit dem von Tofacitinib vergleichbar ist (Smolen et al. 2019).

Infektionen

Das Auftreten von Infektionen, auch durch opportunistische Erreger, ist eine der häufigsten Nebenwirkung der Therapie mit JAK-Inhibitoren. Am häufigsten werden unkomplizierte Infektionen der oberen Atemwege oder Magen-Darm-Infekte beobachtet. Harnwegsinfektionen und Pneumonien sind die häufigsten schweren Infektionen. Das generelle Infektionsrisiko scheint gegenüber einer Therapie mit Biologika nicht erhöht (Harigai 2019). Risikofaktoren für schwere Infektionen unter einer Therapie mit JAK-Inhibitoren bei Patienten mit RA sind Lebensalter, Diabetes mellitus und Corticosteroide (Prednisolon >7,5 mg/Tag) (Cohen et al. 2014; Winthrop 2017).
Im Gegensatz zu Biologika kommt es unter der Therapie mit JAK-Inhibitoren häufiger zum Auftreten eines Herpes zoster (Harigai 2019). Das vermehrte Auftreten von Herpes-zoster-Infektionen lässt sich durch die Blockierung der antiviralen Interferone gut erklären. Vor Therapiebeginn mit einem JAK-Inhibitor sollte der Immunstatus für VZV überprüft und ggf. komplettiert werden.
Wie auch unter Therapie mit TNF-α-Blockern ist das Risiko für eine Tuberkulose-Infektion unter Therapie mit JAK-Inhibitoren im Vergleich zur Normalbevölkerung erhöht (Ramiro et al. 2017). Auch andere opportunistische Infektionen wie Candidiasis, Pneumocystis-jirovecii-Pneumonie, Kryptokokkose, Toxoplasmose sowie Infektionen mit dem Cytomegalie-Virus, Epstein-Barr-Virus und BK-Polyoma-Virus konnten in den Therapiestudien zu Tofacitinib und Baricitinib beobachtet werden (Cohen et al. 2014; Winthrop 2017).
In der Studie zu Baricitinib bei Kindern mit Interferonopathien war eine BK-Virämie mit niedrigen Titern in 44 % der Fälle nachzuweisen. Bei einem Patienten musste die Therapie aufgrund einer tubulointerstitiellen Nephropathie mit hohen Titern für das BK-Polyomavirus beendet werden (Sanchez et al. 2018). Die klinische Wertigkeit niedriger BK-Titer ist derzeit noch unklar; sinnvoll erscheinen regelmäßige Titer-Kontrollen im Serum und Urin sowie Bestimmung der Nierenwerte unter Therapie mit Baricitinib.
In Analogie zur Therapie mit Biologika ist ein Screening auf Tuberkulose sowie Hepatitis B und C vor Therapiebeginn zu empfehlen. Aufgrund des erhöhten Infektionsrisikos sollte vor Beginn der Impfstatus möglichst komplettiert werden. Impfungen mit attenuierten Lebendvakzinen sollten unter Therapie mit JAK-Inhibitoren nicht erfolgen.

Hämatologische Veränderungen

Unter der Therapie mit JAK-Inhibitoren können Veränderungen des Blutbildes auftreten, wie Anämie, Leukopenie und Thrombopenie. Diese Nebenwirkungen sind erklärbar durch die JAK2-bedingte Hemmung der Signaltransduktion von Zytokinen und Wachstumsfaktoren der Hämatopoese wie z. B. Erythropoetin, GM-CSF und IL-11.
Folgende Faktoren gelten als Kontraindikationen für eine Therapie mit JAK-Inhibitoren:
  • Lymphopenie (absolute Lymphozytenzahl <500/μl),
  • Neutropenie (absolute Neutrophilenzahl <1000/μl),
  • Anämie (Hämoglobin <9 g/dl [Tofacitinib] bzw. <8 g/dl [Baricitinib]).

Thrombembolische Komplikationen

In den Zulassungsstudien zum Einsatz von Baricitinib ergaben sich Hinweise für ein erhöhtes Risiko für Thrombembolien im Vergleich zur Placebogruppe (Verden et al. 2018). Das Risiko entsprach jedoch dem Thromboserisiko der RA-Kohorte, welches per se im Vergleich zur Normalbevölkerung leicht erhöht ist. Aktuelle Studiendaten zeigen, dass das Thromboserisiko unter Baricitinib dem Risiko der RA-Kohorte entspricht (Taylor et al. 2019).
Aufgrund der Sicherheitsdaten einer noch laufenden und bislang nicht publizierten Studie (NCT02092467), die eine erhöhte Rate an thrombembolischen Komplikationen insbesondere unter der höheren Tofacitinib-Dosis von 2-mal 10 mg/Tag zeigte, wurde eine Warnung durch die EMA ausgesprochen und ein „Rote-Hand-Brief“ verschickt. Unter der für die RA zugelassenen Dosis von 2-mal 5 mg/Tag traten Thrombembolien nicht gehäuft auf.
Der genaue pathophysiologische Hintergrund des erhöhten Thromboserisikos ist derzeit noch nicht bekannt. Die Ergebnisse weiterer Studien werden zeigen, ob unter JAK-Inhibition das thrombembolische Risiko generell erhöht ist. Zum aktuellen Zeitpunkt sollte bei Risikopatienten eine kritische Risiko-Nutzen-Abwägung erfolgen.

Malignome

Patienten mit chronisch autoimmunologischen Erkrankungen wie der RA haben per se ein erhöhtes Risiko für Malignome im Vergleich zur Normalbevölkerung.
Durch Tofacitinib wird unter anderen die Signaltransduktion von Typ-I- und Typ-II-Interferonen blockiert sowie die Funktion von NK-Zellen beeinflusst. Diese drei Faktoren spielen eine wichtige Rolle in der Elimination maligner Zellen und somit in der Tumorkontrolle (Schreiber et al. 2011). Die Möglichkeit einer Malignomentwicklung unter Therapie mit einem JAK-Inhibitor sollte daher berücksichtigt werden, jedoch ergibt sich zum jetzigen Zeitpunkt aus den Studiendaten zu Tofacitinib bei RA keine Evidenz für ein erhöhtes Malignomrisiko (Cohen et al. 2017; Mariette et al. 2018; Curtis et al. 2016). Auch für Baricitinib ergibt sich aus den Daten mehrerer Studien kein Hinweis für eine erhöhte Malignominzidenz (Smolen et al. 2019).

Weitere Nebenwirkungen

Unter Tofacitinib und Baricitinib treten gehäuft Veränderungen des Serum-Kreatinins, der Kreatininkinase, des Cholesterins, des „High-density lipoprotein Cholesterol“ (HDL) und des „Low-density lipoprotein Cholesterol“ (LDL) sowie Transaminasenerhöhungen auf (Winthrop 2017). Diese Veränderungen sind in aller Regel transient und normalisieren sich nach Beendigung der Therapie. Der genaue pathophysiologische Hintergrund und die klinische Relevanz der Hyperlipidämie sind jedoch noch nicht klar.

Schwangerschaft und Stillzeit

Sowohl für Tofacitinib als auch für Baricitinib sind teratogene Effekte bei Tieren beschrieben, unter Tofacitinib treten kardiale Fehlbildungen sowie skelettale und kraniale Malformationen im Tiermodell auf. Baricitinib beeinflusst das fetale Wachstum und führt beim Tier zu Skelettfehlbildungen.
Sowohl Tofacitinib als auch Baricitinib gehen im Tierversuch in die Muttermilch über.
Die JAK-Inhibitoren sind daher in Schwangerschaft und Stillzeit kontraindiziert. Bei Frauen im gebärfähigen Alter müssen eine entsprechende Aufklärung sowie eine sichere Kontrazeption unter Therapie mit einem JAK-Inhibitor erfolgen.
Praktisches Vorgehen
  • Die beiden zugelassenen JAK-Inhibitoren Tofacitinib und Baricitinib werden in den europäischen und deutschen Leitlinien zum Therapiealgorithmus bei rheumatoider Arthritis als gleichwertige Therapiealternative zu den Biologika empfohlen.
  • Die Standarddosierung bei Erwachsenen für Tofacitinib beträgt 2-mal täglich 5 mg und für Baricitinib 1-mal täglich 4 mg.
  • Bei Kindern mit einem Gewicht <40 kg kann eine Dosissteigerung von Baricitinib auf bis zu 4-mal täglich erforderlich sein.
  • Veränderungen des Blutbildes und Infektionen sind die relevantesten Nebenwirkungen. Regelmäßige Kontrollen des Blutbildes, der Leber- und Nierenwerten sowie des Lipidstoffwechsels sollten durchgeführt werden.
  • Vor Beginn der Therapie sollte der Impfstatus komplettiert und latente Infektionen, wie Tuberkulose, Hepatitis B und C, ausgeschlossen werden. Lebendimpfungen sollten unter JAK-Inhibition nicht erfolgen.
  • Die JAK-Inhibitoren sind kontraindiziert in Schwangerschaft und Stillzeit.
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