Pädiatrische Rheumatologie
Autoren
Christian Huemer und Kirsten Minden

Juvenile Psoriasisarthritis

Die juvenile Psoriasis-Arthritis (JPsA) stellt eine Subform der juvenilen idiopathischen Arthritis dar, welche seit mehr als 15 Jahren auch in den pädiatrischen Klassifikationskriterien der ILAR definiert wird. Da die Arthritis bei Kindern häufig vor Psoriasis-Läsionen auftritt, ist das frühe Erkennen dieser Subform der Arthritis aufgrund weiterer Kriterien wie Daktylitis, Nagelveränderungen oder Familienanamnese zielführend. In diesem Beitrag werden ausführlich die Entwicklung der Klassifikationskriterien und die Bemühungen zur frühzeitigen Diagnostik der juvenilen Psoriasis-Arthritis zusammengefasst. Zur Ursache der Erkrankung ist noch wenig bekannt, in den letzten Jahren wurde aber sehr viel zu genetischen Faktoren sowie zur Pathogenese und den beteiligten Zytokinen publiziert. Mit dem zunehmenden Verständnis der beteiligten Zytokine kommt gegenwärtig auch eine Vielzahl von neuen Wirksubstanzen in der Therapie der JPsA zum Einsatz; besonders vielversprechend sind hier die Gruppen der TNF-α-Inhibitoren, der T-Zell-Kostimulationsblocker sowie der gegen IL-12, IL-23, IL-17a und IL-17-Rezeptor gerichteten Wirkstoffe. Darüber hinaus werden derzeit Substanzen mit neuem Wirkprinzip, wie z. B. Phosphodiesterase-Inhibition oder Januskinase-lnhibition, hinsichtlich ihrer Wirksamkeit und Verträglichkeit bei der Therapie der juvenilen Psoriasis-Arthritis geprüft.

Definition und Klassifikation

Die juvenile Psoriasis-Arthritis (JPsA) ist entsprechend der Klassifikation der ILAR (International League of Associations for Rheumatology) als Arthritis unklarer Ursache bei einem Kind <16 Jahre definiert, wenn zusätzlich zur Arthritis eine Psoriasis besteht (Abb. 1) (Petty et al. 2004). Allerdings müssen die Haut- und Gelenksymptome nicht gleichzeitig beginnen; Gelenksymptome können in vielen Fällen der dermatologischen Symptomatik vorangehen (Southwood et al. 1989), sodass das Erkennen einer JPsA oftmals erschwert ist. Patienten mit JPsA können aber auch ohne Psoriasis anhand von bestimmten Merkmalen, wie Daktylitis, Nagelveränderungen oder positive Familienanamnese, für Psoriasis identifiziert werden.
Bei Kindern manifestiert sich die Arthritis häufig vor der Psoriasis.
In der jüngeren Vergangenheit wurden zur Abgrenzung der JPsA von anderen Arthritisformen bei Kindern verschiedene Klassifikationskriterien entwickelt (Tab. 1), unter anderem die Vancouver-Kriterien (Southwood et al. 1989) und ILAR-Kriterien (Petty et al. 1998, 2004). Während die ILAR-Klassifikation der Abgrenzung relativ homogener, sich gegenseitig ausschließender JIA-Kategorien dienen sollte, bestand das Ziel der Vancouver-Kriterien darin, die Diagnosestellung einer juvenilen Psoriasis-Arthritis noch vor dem Auftreten psoriasistypischer Hautläsionen zu ermöglichen. Die Vancouver-Kriterien lassen auch die Diagnose einer möglichen JPsA zu. Eine retrospektive Analyse von Kindern mit „möglicher JPsA“ (definiert nach den Vancouver-Kriterien) konnte demonstrieren, dass die Kriterien der definitiven JPsA (meist durch Neuauftreten psoriasiformer Hautläsionen) von etwa der Hälfte der Patienten nach durchschnittlich 2 Jahren erfüllt werden (Roberton et al. 1996).
Tab. 1
Diagnose- bzw. Klassifikationskriterien für die juvenile Psoriasis-Arthritis
Vancouver-Kriterien (1989)a
ILAR-Kriterien (2004)
Arthritis und Psoriasis, oder:
Arthritis und Psoriasis, oder:
Arthritis mit mindestens 3 der folgenden Nebenkriterien:
• Daktylitis,
• Nägeltüpfelung,
• Familienanamnese für Psoriasis (Verwandte 1. und 2. Grades).
Psoriasisähnliche Hautläsion
Arthritis und mindestens 2 der folgenden Kriterien:
• Daktylitis
• Nägeltüpfelung oder Onycholysis,
• Familienanamnese für Psoriasis (Verwandte 1. Grades).
Ausschlusskriterien:
• Positiver Rheumafaktor,
• Arthritis bei einem HLA-B27-positiven Jungen nach dem 6. Geburtstag,
Ankylosierende Spondylitis, Enthesitis-assoziierte Arthritis, Sakroiliitis bei entzündlicher Darmerkrankung, Reiter-Syndrom, akute anteriore Uveitis (anamnestisch oder aktuell) bei einem Verwandten ersten Grades.
Zeichen der systemischen Arthritis
aDefinitive juvenile Psoriasis-Arthritis; mögliche juvenile Psoriasis-Arthritis: Arthritis mit 2 der 4 Nebenkriterien
Beide Klassifikationskriterien-Sets für die JPsA inkludieren, ebenso wie die in der Erwachsenenrheumatologie angewandten CASPAR-Kriterien (Classification Criteria for Psoriatic Arthritis) (vgl. Übersicht: CASPAR-Klassifikationskriterien für die Psoriasis-Arthritis), die klinischen Zeichen Arthritis, Psoriasis, Daktylitis und Nägeltüpfelung sowie eine positive Familienanamnese bezüglich Psoriasis. Arthritis ist definiert als eindeutige Gelenkschwellung oder beeinträchtigte Gelenkbeweglichkeit mit Schmerzen oder Druckdolenz von mindestens 6 Wochen Dauer. Eine Daktylitis kann von einer Arthritis differenziert werden, wenn die Schwellung an dem betroffenen Finger oder der betroffenen Zehe auch über die Gelenkregion hinausreicht – dies im Sinne einer kombinierten Arthritis und Tenosynovitis.
CASPAR-Klassifikationskriterien für die Psoriasis-Arthritis (Taylor et al. 2006)
Entzündliche Erkrankung der Gelenke, der Wirbelsäule oder der Sehnen/Sehnenansätze und mindestens drei der folgenden Kriterien:
  • Bestehende Psoriasis, anamnestisch bekannte Psoriasis oder positive Familienanamnese bei Verwandten 1. oder 2. Grades,
  • typische Nageldystrophie (z. B. Onycholyse, Tüpfelungen, Hyperkeratose),
  • kein Nachweis von IgM-Rheumafaktoren,
  • aktuell bestehende oder anamnestisch Daktylitis (durch einen Rheumatologen festgestellt),
  • radiologischer Nachweis von gelenknahen Knochenneubildungen an Händen und Füßen (Osteophyten ausgeschlossen).
Exkurs: ILAR-Kriterien in der Praxis
In einer Reihe von retrospektiven Analysen wurden die ILAR-Kriterien validiert (Ramsey et al. 2000; Foeldvari und Bidde 2000; Hofer et al. 2000; Bernston et al. 2001; Fantini 2001; Krumrey-Langkammerer und Hafner 2002; Manners et al. 2003) und nachfolgend die Ein- und Ausschlusskriterien für die JPsA modifiziert (Petty et al. 2004). Aber auch nach der zweiten Revision der ILAR-Kriterien stellt die JPsA-Gruppe noch keine homogene JIA-Kategorie dar. Zwei Untersuchungen an 59 bzw. 342 Kindern zeigten, dass die JPsA zwei klar voneinander zu differenzierende Phänotypen umfasst:
  • eine Subgruppe mit einem Erkrankungsgipfel vor dem vollendeten 4. Lebensjahr, welche Merkmale der frühkindlichen ANA-positiven Oligoarthritis aufweist und
  • eine mit späterem Beginn, die Kennzeichen der juvenilen Spondylarthropathie trägt (Stoll et al. 2008; Zisman et al. 2017).
Außerdem wiesen Stoll und Kollegen auf ein weiteres Problem der Klassifikation der JPsA hin: Über die Hälfte der Fälle mit einer JPsA nach den Vancouver-Kriterien werden nach der ILAR-Klassifikation nicht als JPsA klassifiziert, unter anderem, weil sie keine ärztlich gesicherte Psoriasis aufweisen oder die Kriterien der Enthesitis-assoziierten Arthritis erfüllt sind (Stoll et al. 2008). Denn im Gegensatz zu den Vancouver-Kriterien und den CASPAR-Kriterien werden bei der ILAR-Klassifikation Patienten mit Enthesitiden und axialen Entzündungsprozessen, auch HLA-B27-positive Jungen mit einem Erkrankungsbeginn nach dem vollendeten 6. Lebensjahr, aus der PsA-Gruppe ausgeschlossen.
Die im Jahr 2019 neu vorgeschlagene PRINTO-Klassifikation für die JIA (Martini et al. 2019) verzichtet nun sogar auf die Abgrenzung der JPsA als eigenständige JIA-Gruppe mit dem Argument, dass weder die Anzahl der betroffenen Gelenke noch das Vorhandensein einer Psoriasis als relevant in der Abgrenzung homogener Krankheitsentitäten anzusehen sind. Patienten mit einem Beginn der Arthritis innerhalb der ersten 6 Lebensjahre würden bei ANA-Positivität unabhängig von der Zahl betroffener Gelenke und dem Vorhandensein einer Psoriasis bzw. einer entsprechenden Familienanamnese hiernach der neuen JIA-Entität „früh beginnende ANA-positive JIA“ zugeordnet werden. Dieser Ansatz, die JPsA nicht mehr als spezielle Form der JIA zu kategorisieren, wird durchaus kritisch gesehen (Stoll und Mellins 2020). Folgende Gründe sprechen dafür, nicht auf die JPsA zu verzichten (Stoll und Mellins 2020):
  • Die HLA-Assoziationen bei der JPsA unterscheiden sich zumindest teilweise von jenen der frühkindlich beginnenden Oligoarthritis und Rheumafaktor-negativen Polyarthritis, ähneln aber jenen der PsA bei Erwachsenen (Hinks et al. 2017; Nigrovic et al. 2018).
  • Manifestationen wie Nageltüpfelungen und Daktylitis, bestimmte radiologische Befunde (z. B. multifokale Knochenmarködeme, gelenknahe Knochenneubildungen) und ein Ansprechen auf IL-17- oder IL-12/23-Blocker sind relativ spezifisch für die PsA.
Für die Psoriasis-Arthritis (PsA) gäbe es dann kein pädiatrisches Pendant mehr, der Zugang zu neuen Therapieoptionen könnte erschwert sein. Hinzu kommt, dass die Prävalenz der Psoriasis von mindestens 7 % in den meisten nordamerikanischen und europäischen JIA-Populationen die Prävalenz der Psoriasis in der altersentsprechenden Bevölkerung (ca. 1–2 %) übertrifft.
Die Diskussion, ob die JPsA eine eigenständige JIA-Kategorie darstellt, ist noch nicht abgeschlossen.
Die JPsA und die PsA im Erwachsenenalter weisen klinisch unterschiedliche Merkmale auf: Die JPsA (v. a. die frühkindliche Manifestationsform) zählt nicht in demselben Maße zum Spektrum der Spondylarthropathien, allerdings können auch bei der JPsA klinische Symptome wie Sakroiliitis, Enthesitis, eine akute Uveitis oder die Assoziation mit HLA-B27 bestehen (Ramsey et al. 2000). Das initiale Gelenkbefallmuster bei JPsA präsentiert sich als asymmetrische Oligoarthritis und scheint mit Verlauf der Erkrankung vorwiegend im Sinne einer Arthritis der kleinen Gelenke (MCP, MTP, PIP) von Händen und Füßen präsent zu sein (Moll und Wright 1973; Huemer et al. 2002). Da die CASPAR-Kriterien alle Ausprägungen der PsA berücksichtigen, wird aktuell empfohlen, zusätzlich zu den ILAR-Kriterien auch die CASPAR-Kriterien anzuwenden (Zisman et al. 2017). Dies würde eine bessere Vergleichbarkeit epidemiologischer Daten und klinischer Verläufe der PsA im Kindes- und Erwachsenenalter ermöglichen.

Häufigkeit

30–35 % aller Psoriasisfälle manifestieren sich vor dem 20. Lebensjahr (Farber und Nall 1999). In Deutschland weisen etwa 1–2 % der Kinder und Jugendlichen eine Psoriasis auf (Michalek et al. 2017); der Anteil an Patienten mit zusätzlichen Symptomen der Arthritis ist geringer. Zur Epidemiologie der JPsA ist aus einer Reihe populationsbezogener Studien eine Prävalenz zwischen 10 und 15 pro 100.000 und eine jährliche Inzidenzrate zwischen 2 und 3 pro 100.000 Kinder berichtet (Malleson et al. 1996; Symmons et al. 1996; Gare und Fasth 1992). Bezogen auf das Gesamtkollektiv an JIA-Patienten machen Kinder mit JPsA in großen europäischen und nordamerikanischen Fallserien etwa 4–8 % aller JIA-Fälle aus (Consolaro et al. 2019; Hyrich et al. 2010). Zur ethnischen Verteilung der JPsA gibt es nur wenige Untersuchungen; in einer US-amerikanischen Multicenterstudie konnte ein hoher Anteil (90 %) Patienten weißer Hautfarbe mit definitiver JPsA dokumentiert werden (5 % der JPsA-Patienten waren hispanischer und 2,5 % afroamerikanischer Herkunft; Bowyer et al. 1996).
Die Altersverteilung der JPsA weist für den Beginn der Erkrankung ein bimodales Verteilungsmuster auf: Ein Altersgipfel besteht (v. a. bei Mädchen) im Vorschulalter, ein weiterer um das 10. Lebensjahr. Die JPsA tritt nur äußerst selten im ersten Lebensjahr auf und ist beim weiblichen Geschlecht etwas häufiger zu verzeichnen.

Ätiologie

Die Ursache für JPsA ist noch ungeklärt, auch der Zusammenhang der gleichzeitigen oder konsekutiven Entwicklung von Arthritis und Psoriasis ist noch unklar. Wenige Berichte dokumentierten die Entstehung von PsA infolge eines physikalischen Traumas (Langevitz et al. 1990; Punzi et al. 1998). Psoriasis im Kindesalter kann infolge einer oberen Atemwegserkrankung und in seltenen Fällen nach Hautinfektionen auftreten (Telfer et al. 1992; Vasey et al. 1982). Virale Infektionen wie Windpocken wurden zwar für die Entstehung der JPsA vermutet, in einer größeren Untersuchung konnte jedoch keinerlei Korrelation zwischen dem Beginn der JPsA und gleichzeitig bestehenden Infektionen mit Mykoplasmen, RSV, Adenovirus, Influenza-A- und -B-, Parainfluenza-, Röteln-, Zytomegalie- oder Herpes-simplex-Virus identifiziert werden (Oen et al. 1995).
Exkurs: Genetische Faktoren der Psoriasis-Arthritis
Für einen signifikanten genetischen Hintergrund bei der Ausprägung von Psoriasis und PsA gibt es bereits hinreichende Evidenz (Tomfohrde et al. 1994; Day et al. 2008; Hinks et al. 2011). Bei monozygoten Zwillingen konnte eine Konkordanz für Psoriasis und PsA von 55–70 % gezeigt werden (Eldar et al. 1994). Eine positive Familienanamnese (1. und 2. Verwandtschaftsgrad) konnte bei bis zu 60 % der Kinder mit JPsA, aber nur bei 21 % der Kinder mit anderen Formen der chronischen Arthritis dokumentiert werden (Southwood et al. 1989; Huemer et al. 2002). Auch ethnische Unterschiede sind hinsichtlich der Entstehung der PsA dokumentiert: In einer populationsspezifischen Studie an einer asiatischen multiethnischen Gruppe konnte bei der indischen Subpopulation im Vergleich zu chinesischen und malaysischen Bevölkerungsgruppen eine deutlich höhere Prävalenz der PsA erfasst werden (Harrison et al. 1997). Aufgrund der klaren Assoziation von PsA und dem positiven Nachweis CD8-positiver Zellen in der Synovia dieser Patienten liegt die Hypothese einer Schlüsselfunktion des HLA-Systems nahe (Gladman et al. 1986). Bei der PsA des Erwachsenen konnten Assoziationen mit HLA-B13, B17, B19, B39 und Cw6 beschrieben werden (Gladman et al. 1998). Bei Patienten mit PsA ist das Vorhandensein einer entzündlichen Beteiligung von Wirbelsäule und Sakroiliakalgelenken mit dem HLA-B27-Allel assoziiert (Marsal et al. 1999). Eine kürzliche Studie (Hinks et al. 2017) untersuchte HLA-Regionen mittels SNP-Mapping (SNP: dense single-nucleotide polymorphism) bei 5043 JIA-Patienten (darunter 112 mit JPsA) und 14.390 Kontrollen. Keine der geprüften JPsA-Assoziationen erreichte genomweite Signifikanz, aber folgende Assoziationen konnten gezeigt werden: DRB1*08, DQA1*0401, DQB*1*0402, HLA-B27 und HLA-C*0602. Insgesamt ließen sich bislang für die Pathogenese der JPsA noch keine HLA-Klasse-1 oder -2-Allele eindeutig identifizieren.

Pathogenese und Pathologie

Zu den wichtigsten an der Entstehung der PsA beteiligten Zellen zählen zweifellos CD-8-positive T-Zellen, die in Hautbiopsien und der Synovialflüssigkeit nachgewiesen werden konnten (Paukkonnen et al. 1992; Chang et al. 1997). Die Konzentration von CD-8-positiven T-Zellen scheint dabei in der Synovialflüssigkeit von Patienten mit PsA höher zu sein als bei anderen Arhritisformen (Costello et al. 1999); im Synovialgewebe können große Differenzen in den Ratios von CD4 zu CD8-positiven Zellen bestehen (Konig et al. 1997). Bei Patienten mit HIV-Infektion und Arthritis konnte eine deutliche Verschlechterung der Arthritis bei erniedrigten CD-4-positiven T-Zellen nachgewiesen werden (Vasey et al. 1989).
Das Zytokinmuster der PsA wird wesentlich bestimmt durch Interleukin-(IL-)2, Tumornekrosefaktor (TNF), IL-1β, IL-8 sowie auch den TNF-α-Rezeptor und IL-2-Rezeptor. Vor allem die unterschiedlichen IL-2-Konzentrationen bei PsA unterscheiden das Zytokinmuster doch deutlich von der rheumatoiden Arthritis (Ritchlin et al. 1998; Gottlieb et al. 1995; Wong et al. 1996; Partsch et al. 1998). Laut einer Arbeit von Murray et al. (1998) ließen sich bei Kindern mit persistierender oligoartikulärer Verlaufsform der Arthritis häufiger die Zytokine IL-4 und IL-10 nachweisen als bei Kindern mit Polyarthritis. Hinks und Kollegen (Hinks et al. 2011) untersuchten bei 1244 JIA-Patienten, 93 JPsA- und 5200 Kontrollpatienten Assoziationen bezüglich Zytokinrezeptorgenen. Sie konnten für die JPsA eine signifikante Assoziation mit dem IL-23-Rezeptorgen nachweisen.
Bezüglich der pathohistologischen Veränderungen ist bei Kindern mit JPsA nur wenig bekannt. Das entzündete Synovialgewebe und die von Psoriasis betroffenen Hautareale zeigen bei histologischer Untersuchung eindeutig Hinweise einer ausgeprägten Angiogenese. In der Haut kann dies anhand verstärkter IL-8-Produktion durch Keratinozyten erklärt werden – dieses Zytokin zeichnet sich ganz besonders durch proangiogene Eigenschaften aus. Arthroskopische Untersuchungen demonstrieren bei Patienten mit Psoriasis-Arthritis eine ausgeprägte kapilläre Hyperämisierung und Neovaskularisation (Reece et al. 1999; Nickoloff et al. 1994).

Klinische Symptome

Innerhalb der ersten 6 Monate manifestiert sich die JPsA meist als Arthritis weniger Gelenke, dies erschwert in vielen Fällen die Abgrenzung der JPsA von der juvenilen idiopathischen Oligoarthritis. Nur in wenigen Fällen manifestiert sich die JPsA als symmetrische Polyarthritis zu Krankheitsbeginn. Bei jüngeren Kindern besteht oftmals eine Synovitis ohne signifikante Schmerzen, erst bei älteren Kindern bestehen die doch deutliche Morgensteifigkeit und Schmerzen in den betroffenen Gelenken (Flato et al. 2009; Stoll et al. 2006). Im Verlauf der JPsA kommt es meist zu einer Zunahme der Zahl betroffener Gelenke – aus einer initialen oligoartikulären Form wird bei der überwiegenden Zahl der Patienten eine Polyarthritis (Roberton et al. 1996; Huemer et al. 2002).
Die JPsA präsentiert sich phänotypisch heterogen. Bei frühem Beginn (vor dem 5. Lebensjahr) ist die Erkrankung, analog zur Oligoarthritis und Rheumafaktor-negativen Polyarthritis, mädchenwendig und geht mit ANA-Positivität und Uveitis einher. Außerdem wird eine Daktylitis häufig beobachtet. Bei späterem Erkrankungsbeginn sind häufiger Jungen betroffen. Psoriasis, Enthesitis und Sakroiliitis sind dann typische Befunde (Zisman et al. 2017).

Arthritis

Das am häufigsten bei der JPsA betroffene Gelenk ist das Kniegelenk, aber es gibt auch eine eindeutige Prädilektion für kleine Gelenke (Metakarpo-/Metatarsophalangealgelenke, proximale und distale Interphalangealgelenke) an Händen und Füßen. Das typische Gelenkbefallmuster bei etablierter JPsA (Tab. 2) entspricht somit einer asymmetrischen Polyarthritis großer und kleiner Gelenke (Southwood et al. 1989; Roberton et al. 1996; Huemer et al. 2002).
Tab. 2
Initiale und kumulative Gelenkbeteiligung bei JPsA-Patienten
Betroffenes Gelenk
Southwood et al. (1989)
Roberton et al. (1996)
Initial (%)
Kumulativ (%)
Initial (%)
Kumulativ (%)
Knie
57
89
65
84
Sprunggelenk
14
63
22
60
PIP Hand
17
60
21
51
Handgelenk
11
23
25
43
MCP Hand
16
43
MTP Fuß
11
43
Temporomandibular
0
34
3
40
Subtalar
6
23
6
38
PIP Fuß
19
37
Hüfte
11
23
8
32
Ellenbogen
0
20
0
30
DIP Hand
5
27
Halswirbelsäule
3
17
3
25
Schulter
0
9
3
21
DIP Fuß
5
10
Sternoklavikular
0
10
Sakroiliakal
0
11
3
5
Akromioklavikular
0
5
Lendenwirbelsäule
0
9
0
2
Die isolierte Schwellung eines einzelnen kleinen Gelenks, besonders einer einzelnen Zehe, ist für JPsA in hohem Maße pathognomonisch (Abb. 2). Eine Entzündung distaler Interphalangealgelenke (DIP) ist bei bis zu 30 %; eine Daktylitis („Wurstfinger“ oder „Wurstzehe“) bei bis zu 49 % der JPsA-Patienten beschrieben (Petty et al. 1998; Huemer et al. 2002). Das Vorhandensein von Daktylitis (am häufigsten an Zeigefinger oder der 2. Zehe) impliziert auch das gleichzeitige Vorliegen einer Tenosynovitis. Zu den selten betroffenen Gelenken bei JPsA zählen die Gelenke im Bereich des Schultergürtels, Beckengürtels und die Sakroiliakalgelenke (Southwood et al. 1989; Roberton et al. 1996; Huemer et al. 2002; Stoll und Nigrovic 2011).

Enthesiopathie

Bei entzündlichen Veränderungen im Bereich der knöchernen Insertionsstellen von Sehnen, Bändern oder Gelenkkapseln kommt es zu lokalisierter Rötung, Schwellung und Druckdolenz. Diese Enthesiopathie ist bei der PsA als wesentliches klinisches Zeichen definiert (Salvarani et al. 1997). Aus Fallbeschreibungen sind erwachsene Patienten mit Psoriasis und isolierter Enthesiopathie bekannt.

Psoriasis

Die typische dermatologische Symptomatik besteht bei Kindern in den gut demarkierten, erythematösen und desquamativen Hautläsionen im Bereich der Streckseiten von Ellenbogen-, Knie- und Interphalangealgelenken. Psoriasis vulgaris (Abb. 3) – die klassische Form der Psoriasis – findet sich bei mehr als 80 % der Kinder mit Arthritis und Psoriasis. Seltenere Formen der Psoriasismanifestation inkludieren Psoriasis guttata, die pustulöse Psoriasis und generalisierte Formen. Bei einer generalisierten pustulösen Psoriasis sollte an mögliche Mutationen im Interleukin-36-Rezeptorantagonisten gedacht werden. Die Defizienz des IL-36-Rezeptorantagonisten (deficiency of interleukin 36-receptor antagonist, DITRA), die zu einer exzessiven Expression von Proteinen der Interleukin-1-Familie führt, gehört zu den autoinflammatorischen Erkrankungen (Marrakchi et al. 2011).
Das diagnostisch hilfreiche Ausspitz-Phänomen kann zur Diagnosesicherung Psoriasis beitragen (Reece et al. 1999):
  • Nach vorsichtigem Anreiben mit dem Holzspatel kommt es zu weißlich opaquer Verfärbung der Schuppen: „Kerzenwachsphänomen“.
  • Bei weiterem Reiben kommt es zu minimaler punktförmiger Hautblutung: „blutiger Tau“.
Bei sehr jungen Patienten kann die dermatologische Symptomatik noch wenig imponieren; die sorgfältige Untersuchung im Bereich des Haaransatzes, retroaurikulär, periumbilikal, inguinal und perineal ermöglicht allerdings in vielen Fällen eine unzweifelhafte Diagnose
In den Beschreibungen erwachsener Patienten mit PsA scheint die dermatologische Symptomatik vorwiegend das primäre Symptom zu sein, bei pädiatrischen Patienten liegt eine Psoriasis in durchschnittlich 50 % der Fälle als Erstsymptom vor (Roberton et al. 1996; Huemer et al. 2002; Calabro 1977). Etwa 25 % der Kinder mit JPsA „sine Psoriasis“ entwickeln innerhalb von 2 Jahren nach Diagnose eine typische Psoriasis (Roberton et al. 1996).
Eine Reihe von Veränderungen an Finger- und Zehennägeln finden sich bei Psoriasis – zu den häufigsten Zeichen zählt die Nägeltüpfelung (Abb. 3; sie findet sich bei etwa einem Drittel der Patienten), ein seltenes Symptom ist die vollständige Onycholysis. Kleinste, runde Vertiefungen im Bereich der Nägel (0,5–1 mm im Durchmesser), verbunden mit etwas verminderter Lichtreflexion der sonst glänzenden Nageloberfläche, repräsentieren dieses Zeichen der Nägeltüpfelung. In der zweiten Revision der ILAR-Kriterien gilt der gesicherte Nachweis von mindestens zwei solcher Läsionen als ausreichend für das Vorliegen von Nägeltüpfelung (Petty et al. 2004).
Cave: Da gerade im Kindesalter Nägeltüpfelung auch durch Nagelmykosen, unspezifische Ekzeme und mechanische Einflüsse verursacht sein kann, ist das Kriterium Nägeltüpfelung nur mit Zurückhaltung und viel Erfahrung anzuwenden.

Diagnose

Die Diagnose der JPsA wird klinisch gestellt. Wegweisend sind eine Arthritis, die zu Erkrankungsbeginn wenige große Gelenke, aber auch kleine Gelenke (insbesondere die DIP-Gelenke und/oder alle Gelenke eines Strahls) betrifft, und Daktylitis. Außerdem sind Nagelauffälligkeiten im Sinne von Tüpfelungen und Onycholysen typische Manifestationen der JPsA.
Es gibt für die JPsA keine pathognomonischen Laborparameter. Die Mehrzahl der Patienten weist erhöhte Entzündungsparameter (BSG, C-reaktives Protein), die Anämie der chronischen Entzündung sowie eine Thrombozytose auf. Zu beachten ist allerdings, dass sich bei bis zu einem Drittel der JPsA-Patienten keinerlei erhöhte Entzündungsaktivität findet. Antinukleäre Antikörper gibt es bei ca. 30–60 % der JPsA-Patienten, Rheumafaktoren sind bei JPsA-Patienten nicht nachweisbar.
Die radiologischen Veränderungen bei JPsA sind grundsätzlich den Veränderungen bei chronischer Arthritis vergleichbar. Im frühen Stadium der Arthritis, insbesondere in den ersten Wochen der Erkrankung, besteht in vielen Fällen nur eine Weichteilschwellung. Eine periartikuläre ossäre Rarefizierung kann innerhalb weniger Monate sichtbar werden, bei Zeichen der Daktylitis kann es zu einer ausgeprägten periostalen Knochenneubildung kommen (Abb. 4). Da synoviale MRI-Veränderungen bei JPsA oftmals der klinischen Symptomatik vorangehen, ist die frühzeitige MRI-Diagnostik in der Frühdiagnostik der JPsA zu erwägen (Lee et al. 2008).

Therapie

Die Empfehlungen zur Behandlung der JPsA beruhen auf Studienergebnissen zur juvenilen idiopathischen Arthritis und der adulten Psoriasis-Arthritis – randomisierte kontrollierte Therapiestudien für JPsA sind noch nicht verfügbar. Der therapeutische Ansatz orientiert sich daher ganz wesentlich an den Behandlungskonzepten zur Therapie der oligo- oder polyartikulären JIA und auch an den aktualisierten Empfehlungen der European League Against Rheumatism (EULAR) und Group for Research and Assessment of Psoriasis and Psoriatic Arthritis (GRAPPA) (Gossec et al. 2020; Coates et al. 2016) zur Behandlung der PsA und Psoriasis (Ps) bei Erwachsenen.
Zur Behandlung der JPsA können initial nichtsteroidale Antirheumatika (NSAR) eingesetzt werden. Dies gilt auch in Verdachtsfällen vor Sicherung der Diagnose. Nach der definitiven Diagnosestellung kommen in Abhängigkeit vom klinischen Bild in der Regel krankheitsmodifizierende Therapien (DMARDs) zum Einsatz. Wie bei allen Formen der JIA besteht auch bei der JPsA das Behandlungsziel im Erreichen einer inaktiven Erkrankung, idealerweise in den ersten 6 Behandlungsmonaten (Ravelli et al. 2018).
Praktisches Vorgehen
  • Naproxen (15 mg/kg/Tag p.o. aufgeteilt auf 2 Gaben) oder Ibuprofen (20–40 mg/kg/Tag p.o. aufgeteilt auf 3–4 Gaben).
  • Intraartikuläre Steroidpräparate, v. a. Triamcinolonhexazetonid (1 mg/kg für große Gelenke, 0,5 mg/kg für kleine Gelenke).
  • Bei unzureichendem Ansprechen auf diese Therapie und v. a. bei polyartikulärer JPsA ist der Beginn einer Basistherapie mit Methotrexat (MTX) (10–15 mg/m2/Woche p.o. oder s.c.) dringend indiziert.
  • Bei unzureichendem Ansprechen auf MTX werden weitere DMARD-Therapien in Abhängigkeit von der im Vordergrund stehenden Symptomatik eingesetzt (Arthritis der peripheren Gelenke, Achsenskelettbeteiligung, Psoriasis, Uveitis, etc.).
JPsA-Patienten scheinen keine deutlichen Unterschiede bezüglich des Ansprechens und des Nebenwirkungsprofils im Vergleich zu den anderen Formen der juvenilen idiopathischen Arthritis aufzuweisen. Die intraartikuläre Verabreichung von Triamcinolonhexazetonid hat sich ausgezeichnet zur Behandlung der oligoartikulären Frühformen der JPsA bewährt, scheint aber nicht geeignet für die Behandlung der Daktylitis und Tenosynovitis. Methotrexat hat sich ausgezeichnet für die Behandlung der Psoriasis-Arthritis und auch der Psoriasis etabliert (Reece et al. 1999; Nickoloff et al. 1994; Abu-Shakra et al. 1995; Cuellar und Espinoza 1997; Espinoza et al. 1992; Kingsley et al. 2012).
Die Effektivität von Sulfasalazin bei der PsA ist gut untersucht (Acosta Felquer et al. 2014). Studien belegen eine mäßige Wirksamkeit auf betroffene Gelenke und keine Wirkung bei Hautbefall.
Im Vergleich dazu ist die Evidenz zum Einsatz von Leflunomid bei der PsA besser. In der Zulassungsstudie (Behrens et al. 2013) zeigte sich die Substanz im Vergleich zu Placebo wirksam. Allerdings ist Leflunomid nur in geringem Maße bei Hautbefall wirksam (Nash et al. 2006) und für Kinder mit JIA bisher nicht zugelassen.
Innerhalb der Gruppe der Biologika liegen für die Behandlung der Ps(A) zu den TNF-α-Inhibitoren (Etanercept, Infliximab, Adalimumab, Golimumab und Certolizumab pegol) die umfangreichsten klinischen Daten und die längste Erfahrung vor. Mehrere Studien belegen die Wirksamkeit auf Haut- und muskuloskelettale Manifestationen (zusammengefasst in: Acosta et al. 2014). Die Frage, ob Biologika bei der PsA mit MTX kombiniert werden sollten, kann aktuell nicht abschließend beantwortet werden, da randomisierte Studien hierzu fehlen. Für das Kindesalter ist bislang nur Etanercept sowohl zur Behandlung der JPsA (ab 12 Jahren) als auch der Psoriasis zugelassen. Adalimumab hat die Zulassung für die Behandlung der polyartikulären JIA (ab 2 Jahren), der nichtinfektiösen Uveitis bei der JIA (ab 2 Jahren) und der Plaque-Psoriasis (ab 4 Jahren), sodass hier eine Therapieoption auch für entsprechende Fälle von JPsA besteht. TNF-Inhibitoren (am häufigsten Infliximab) können paradoxerweise selten auch einmal zur Induktion oder Verschlimmerung einer Psoriasis führen. Die Hautreaktion kann sich klinisch als Plaque-Psoriasis (16–50 %), Psoriasis pustulosa palmoplantaris (33–45 %), psoriasiform (20 %), Psoriasis guttata (7–15 %), generalisierte Psoriasis pustulosa (5,3–12 %) und inverse Psoriasis (1,7–4 %) präsentieren (Li et al. 2019).
Der T-Zell-Kostimulationsblocker Abatacept ist für die Behandlung der PsA bei Erwachsenen zugelassen, für Kinder (ab 2 Jahren) bisher für die Behandlung der polyartikulären JIA.
Ustekinumab – ein biologisches DMARD gegen IL-12/IL-23 – wurde zunächst für die Behandlung der Ps entwickelt, und für diese Entität liegen bereits 5-Jahres-Daten vor. Neben einer sehr guten Evidenz für die Wirksamkeit bei der Ps (Landells et al. 2015) konnte in PSUMMIT-Studien auch die Effektivität bei PsA gezeigt werden, was zur Zulassung bei der PsA führte (McInnes et al. 2013). Bei Kindern und Jugendlichen ist Ustekinumab bisher nur für die Behandlung der mittelschweren bis schweren Plaque-Psoriasis ab 12 Jahren zugelassen.
Secukinumab – ein monoklonaler Antikörper gegen IL-17A – ist für die Behandlung der Ps bei Kindern (ab 6 Jahren) und Erwachsenen mit mittelschwerer bis schwerer Plaque-Psoriasis sowie für die Therapie der PsA bei Erwachsenen zugelassen. Die gute Wirksamkeit von Secukinumab bei der PsA konnte in den FUTURE-Studien gezeigt werden (McInnes et al. 2015).
Weitere biologische DMARDs, die derzeit von der FDA und EMA für Erwachsene mit Ps zugelassen sind und in klinischen Studien für Kinder mit Ps geprüft werden, sind Ixekizumab (IL-17A-Inhibitor), Guselkumab (IL-23-Inhibitor) und Brodalumab (IL-17-Rezeptorblocker) (Cline et al. 2019).
Darüber hinaus sind weitere Substanzen mit neuem Wirkprinzip, wie z. B. die Phosphodiesterase (PDE)-4-Inhibition durch Apremilast oder die Hemmung der Januskinasen durch Tofacitinib, in der Behandlung der PsA effektiv (Kavanaugh et al. 2014; Mease et al. 2017). Apremilast und Baricitinib werden derzeit hinsichtlich ihrer Wirksamkeit und Verträglichkeit bei der JPsA im Rahmen klinischer Phase-3-Studien geprüft.

Prognose

Im Vergleich zu anderen Formen der Arthritis im Kindesalter ist die Prognose der JPsA als ungünstiger einzustufen (Sticherling et al. 2007). In einer Studie mit 63 JPsA-Patienten, die über mehr als 5 Jahre untersucht wurden, bestanden am Ende des Untersuchungszeitraumes bei mehr als 70 % der Fälle noch Zeichen aktiver Arthritis (Roberton et al. 1996). Zu ähnlichen Ergebnissen kommen bevölkerungsbezogene Studien mit einem Follow-up von 17 bzw. 30 Jahren. Danach weist nach über 15 Jahren Krankheitsdauer etwa ein Drittel der Patienten eine therapiefreie Remission (JADAS ≤1) auf (Glerup et al. 2020; Selvaag et al. 2016). Etwa ein Drittel der Patienten ist dann funktionell mehr oder weniger eingeschränkt, fast jeder Vierte weist artikuläre oder extrarartikuläre Folgeschäden auf (Glerup et al. 2020). Die ungünstigste Prognose weisen die JPsA-Patienten mit polyartikulärem Verlauf auf: Sie zeigen in einem signifikanten Ausmaß frühe erosive Veränderungen und bleibende funktionelle Beeinträchtigung (Southwood et al. 1989; Roberton et al. 1996). Eine retrospektive Outcome-Analyse bei 53 JPsA-Patienten im Vergleich zu polyartikulären JIA-Patienten zeigte bei JPsA-Patienten eine höhere Rate von Uveitis (Butbul et al. 2009). Anhand der Daten einer kanadischen prospektiven Beobachtungsstudie von 640 JIA-Patienten (Eng et al. 2019) konnte gezeigt werden, dass das Gelenkbefallsmuster bei JIA-Patienten auch von prognostischer Bedeutung ist. Patienten, welche starke Veränderungen im Gelenkbefallmuster im weiteren Verlauf ihrer JIA zeigen, haben ein Risiko für eine deutlich schlechtere Prognose. Die Autoren diskutieren aufgrund dieser Erkenntnisse bei zukünftigen JIA-Klassifikationen und Therapieplänen auch die Veränderungen des Gelenkbefallsmusters zu integrieren.
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