Pädiatrische Rheumatologie
Autoren
Günther Dannecker und Toni Hospach

Kawasaki-Erkrankung

Die Kawasaki-Erkrankung ist eine hochfieberhafte Vaskulitis des Kleinkindes, die unbehandelt bei bis zu 25 % der Erkrankten zu Koronararterienaneurysmen führt. Die Ursache ist unbekannt, wahrscheinlich wird bei einem suszeptiblen Kind eine gesteigerte Immunantwort auf eine bisher nicht identifizierte infektiöse oder nichtinfektiöse Substanz ausgelöst. Neben dem antibiotikaresistenten Fieber sind Veränderungen der Lippen und der Mundschleimhaut, Schwellungen an Handtellern und Fußsohlen, ein polymorphes Exanthem und eine oft einseitige zervikale Lymphadenopathie wegweisend. Es gibt keine spezifischen Laborparameter, aber generell deutlich erhöhte Entzündungswerte. Eine frühzeitige Therapie mit Acetylsalicylsäure und intravenösen Immunglobulinen ist von zentraler Bedeutung für das Verhindern von Koronararterienaneurysmen. Bei Risikopatienten sollten zusätzlich großzügig Steroide verwendet werden und bei therapieresistenten Verläufen oder Rückfällen kommen auch Interleukin-1- oder TNF-Inhibitoren zum Einsatz. Unter optimaler Therapie ist die Prognose gut, die Patienten sollten aber, abhängig von der kardialen Beteiligung, für mindestens 1 Jahr kontrolliert werden.

Definition

Die Kawasaki-Erkrankung, im deutschen Sprachraum häufiger als Kawasaki-Syndrom (KS) bezeichnet, ist eine akute, systemische und selbst begrenzende fieberhafte Erkrankung, die durch eine nekrotisierende Vaskulitis hauptsächlich der kleinen und mittleren Arterien gekennzeichnet ist. Die Erkrankung ist charakterisiert durch Fieber, bilaterale nichteitrige Konjunktivitis, Erythem der Lippen und der Mundschleimhaut, Veränderungen an den Extremitäten, Ausschlag und zervikale Lymphadenopathie. Klinisch besonders wichtig ist die Entwicklung von Koronararterienaneurysmen oder -ektasien, die ohne adäquate Behandlung bei 15–25 % der Erkrankten auftreten. Damit hat das KS das rheumatische Fieber als die häufigste Ursache von erworbenen Herzerkrankungen abgelöst.

Häufigkeit

Die Erkrankung wurde zuerst 1967 von Tomisaku Kawasaki (1925–2020) als „acute febrile mucocutaneous lymph node syndrome“ beschrieben (Kawasaki 1967). Das KS tritt bei allen Ethnien auf, ist aber bei Kindern japanischer Abstammung am häufigsten. In Japan wurde bei steigender Tendenz in den Jahren 2007/2008 eine Inzidenz von 218/100.000 bei Kindern <4 Jahren berichtet, in den Jahren 2015/2016 war diese Inzidenz auf 330/100.000 Kinder angestiegen. Auch in den USA tritt das KS am häufigsten bei Kindern asiatischer Abstammung auf (Hospitalisierung 39/100.000 bei Kindern <5 Jahren). Bei Kindern afrikanischer Abstammung beträgt diese Zahl 19/100.000 und sie ist am niedrigsten bei Kindern kaukasischer Herkunft (ca. 11/100.000).
Das KS ist eine Erkrankung des Kleinkindes, drei Viertel aller betroffenen Kinder sind <5 Jahre alt. Die meisten Erkrankungen treten zwischen dem 1. und 2. Lebensjahr auf, wobei auch der Altersgipfel regional unterschiedlich ist und bei asiatischen Kindern <12. Lebensmonat liegt. Es können aber auch ältere Kinder erkranken, die wahrscheinlich aufgrund der verzögerten Diagnose ein höheres Risiko von kardiovaskulären Komplikationen haben. Jungen sind etwas häufiger betroffen als Mädchen (ca. 1,5:1); in den Wintermonaten wird ein deutlicher Anstieg der Erkrankungsfrequenz beobachtet (Newburger und Fulton 2004; Nakamura et al. 2010; Makino et al. 2019).

Ätiologie

Auch mehr als 50 Jahre nach der Erstbeschreibung des KS ist die Ursache unbekannt. Allerdings sprechen viele Punkte für eine infektiöse Ursache: Kinder <3 Monate erkranken sehr selten an KS, nach der Infektionshypothese bedingt durch den Schutz mütterlicher Antikörper. Auch die saisonal abhängige Inzidenz und das Auftreten von Epidemien unterstützen diese Sicht ebenso wie die selbstbegrenzende Natur der Erkrankung. Auch die Altersverteilung des KS argumentiert für eine erworbene Immunität.
Zusätzlich teilt das KS viele klinische Eigenschaften mit bekannten Infektionskrankheiten. Ähnlich wie manche Viruserkrankungen ist das KS eine hochfieberhafte Erkrankung mit Ausschlag, Lymphknotenschwellungen, Enanthem und konjunktivaler Injektion. Als bakterielle Erkrankung mit klinisch teilweise ähnlichen Symptomen ist Scharlach zu nennen. Trotz dieser Ähnlichkeiten konnte ein Keimnachweis bisher nicht geführt werden, wobei eine Vielzahl von infektiösen Agenzien als Ursache diskutiert wurde. Unter anderem wurden Retroviren, Adenoviren, EBV, humanes Herpesvirus 6, Chlamydien, Streptokokken, Mykobakterien und Hausstaubmilben als Verursacher vermutet.
Es gibt verschiedene, sich deutlich widersprechende Hypothesen zur Ätiologie und Pathogenese des Kawasaki-Syndroms, dementsprechend wird die Einordnung der Erkrankung kontrovers diskutiert (Tirelli et al. 2020).
Eine Hypothese betrachtet das KS als eine Erkrankung, bei der ein infektiöser Trigger eine verlängerte, gegen sich selbst gerichtete Immunantwort auslöst. Damit wäre das KS zwischen einer infektiösen Erkrankung und einer Autoimmunerkrankung anzusiedeln. Für die Aktivierung des Immunsystems wird nach diesem Modell unter anderem ein Superantigen vermutet. Diese Vermutung basiert unter anderem auf einem Mausmodell des KS, bei dem die Induktion einer Koronararterien-Arteriitis direkt mit der Superantigenaktivität von Lactobacillus-casei-Zellwandextrakt korreliert. Dieses Superantigen löst die lokale Produktion von IFN-γ und TNF-α in betroffenen Gefäßwänden aus; dabei ist TNF-α von zentraler Bedeutung für die Entzündung in den Gefäßen, TNFR1-Knockout-Mäuse erkranken nicht. Eine Besonderheit des Lactobacillus-Superantigens ist auch der Schutz der aktivierten T-Zellen vor Apoptose durch vermehrte Kostimulation. Dies wird über die Hochregulierung von TLR-2 (Toll-like-Rezeptor) vermittelt und resultiert in der Produktion von MMP-9 (Matrixmetalloproteinase), einem Molekül, das wesentlich für die Formation von Aneurysmen verantwortlich ist (Duong et al. 2003; Yeung 2010; Dietz et al. 2017).
Weitere gegensätzliche Hypothesen postulieren, dass das KS entweder durch einzelne Bakterien, Pilze oder landwirtschaftliche Toxine ausgelöst wird. Auch die Möglichkeit, dass viele verschiedene infektiöse Agenzien die Erkrankung bei genetisch empfänglichen Individuen auslösen, wurde diskutiert.
Eine andere Theorie geht von einem bisher unbekannten, ubiquitären RNA-Virus als Auslöser aus. Dafür sprechen die folgenden Punkte: Obwohl im Blut von KS-Patienten neutrophile Granulozyten der prädominante Zelltyp sind, finden sich in den entzündeten Gefäßwänden hauptsächlich mononukleäre Zellen, und bei den T-Zellen überwiegen CD8+-T-Zellen. Unter den immunglobulinproduzierenden Zellen sind IgA-Plasmazellen dominierend. Die Kombination von CD8+-T-Zellen und IgA-Plasmazellen spricht für eine Immunantwort gegen ein intrazelluläres Pathogen. Die IgA-Antwort ist oligoklonal ausgeprägt und durch synthetisch hergestellte IgA-Antikörper kann ein spezifisches Antigen im Bronchialepithelium und in Makrophagen von entzündetem KS-Gewebe nachgewiesen werden. Dieses Antigen liegt in zytoplasmatischen Einschlusskörperchen, die ein virales Protein und Ribonukleinsäuren enthalten.
Nach dieser Hypothese wird damit die Kawasaki-Erkrankung durch ein bisher unbekanntes „neues“ RNA-Virus verursacht, das das Bronchialepithelium infiziert. Diese Infektion bleibt bei nicht suszeptiblen Kindern asymptomatisch, löst aber bei einer Gruppe von genetisch empfänglichen Kindern die Erkrankung aus (Shulman und Rowley 2015; Rowley und Shulman 2018).
Eine weitere, ergänzende Hypothese wurde von Rodo et al. vorgebracht. Danach sollen troposphärische Winde das auslösende Agens der Kawasaki-Erkrankung von Nordost-China nach Japan bringen. Das postulierte windübertragene Agens könnte mit verschiedenen oben genannten Hypothesen in Verbindung zu bringen sein. Allerdings haben die Autoren selbst später auf die Komplexität und offenen Fragen ihrer „Windhypothese“ hingewiesen (Rodó et al. 2014; Ballester et al. 2019).
Unabhängig davon, welche infektiöse Ursache zu einer Erkrankung führt, liegt beim KS sicher eine genetische Prädisposition vor. Dies wird unter anderem nahegelegt durch die weit höhere Inzidenz der Erkrankung bei japanischen Kindern, diese bleibt auch bei einem Leben in den Vereinigten Staaten erhöht.
Dementsprechend haben genomweite Assoziationsstudien eine Reihe von Genen nachgewiesen, die mit dem Risiko assoziiert sind, an einem Kawasaki-Syndrom zu erkranken. Andere Loci sind mit dem Risiko einer kardiovaskulären Beteiligung oder aber mit einer Resistenz gegenüber einer Immunglobulintherapie verbunden (Xie et al. 2018; Demirkaya et al. 2019; Dietz et al. 2017).

Pathogenese

Das KS ist eine generalisierte Vaskulitis mit einer Prädilektion für die mittelgroßen Arterien, obwohl Gefäße aller Größenordnungen betroffen sein können. Zusätzlich ist eine systemische Entzündung in vielen Organen vorhanden, z. B. Herz (Myokarditis), Nervensystem (aseptische Meningitis), Lunge (Pneumonitis), Magen-Darm-Trakt (Stomatitis, Enteritis, Hepatitis), Urogenitalsystem (Nephritis, Zystitis) und hämatopoetisches System (Lymphadenitis). Die entsprechende Aktivierung des Immunsystems schließt das zelluläre System, proinflammatorische Zytokine, Endothelzellaktivierung, Elastasen, Metalloproteinasen und Wachstumsfaktoren ein.
Früh in der akuten Phase lassen sich Neutrophile in den Wänden der Arterien nachweisen, die rasch durch CD8+-T-Lymphozyten, Makrophagen und Plasmazellen ersetzt werden. In der Arterienwand zeigen sich schon in der Frühphase Ödeme und Nekrosen, wobei die Veränderungen zuerst im Endothelbereich erscheinen und nur bei schwer betroffenen Gefäßen auch im Mediabereich. Durch die Entzündung der Gefäßwand wird die Schichtstruktur zerstört, dabei spielen Matrixmetalloproteinasen wie MMP-9 eine wesentliche Rolle. Die sezernierten Enzyme zerstören Kollagen und Elastinfasern und die betroffenen Gefäße dilatieren oder werden aneurysmatisch. Die Arteriopathie beim KS lässt sich in 3 verschiedene Prozesse aufgliedern:
  • eine nekrotisierende Arteriitis, die früh auftritt und zu aneurysmatischen Veränderungen führen kann, aber selbstlimitierend ist. Das entzündliche Infiltrat ist hier durch Neutrophile gekennzeichnet.
  • eine subakute chronische Vaskulitis, die ebenfalls früh beginnt und deren entzündliches Infiltrat durch Lymphozyten, Plasmazellen und Eosinophile charakterisiert ist.
  • eine Proliferation der luminalen Myofibroblasten ist eng verbunden mit der subakuten chronischen Vaskulitis und kann zu einer Obstruktion des arteriellen Lumens führen.
Die Prozesse 2 und 3 können über Monate bis Jahre nach Beginn des KS persistieren und die Langzeitprognose wesentlich beeinflussen (Orenstein et al. 2012; Shulman und Rowley 2015).
Das KS führt zu einer systemischen Aktivierung des Immunsystems, dies wird unter anderem durch die Erhöhung verschiedener Zytokine IL-1, TNF-α, IFN-γ, IL-4, IL-6, IL-8 und IL-10 aufgezeigt. Auch zelluläre Aktivierungsmarker und Adhäsionsmoleküle wie ICAM-1, VEGF, PDGF und CD84 werden vermehrt exprimiert; damit wird die Entzündung der Gefäße getriggert. Diese Ergebnisse zeigen, dass sowohl das unspezifische als auch das spezifische Immunsystem an der Pathogenese beteiligt sind und sie sprechen auch für einen durch ein Antigen ausgelösten Prozess (Schulte et al. 2009; Shulman und Rowley 2015).

Klinische Symptome

Die Manifestation der vielfältigen Symptome beim KS ist von der Zeitdauer der Erkrankung abhängig. Es werden 3 Phasen unterschieden:
  • Akute fieberhafte Periode von 1–2 Wochen Dauer. Meist beginnt das Fieber abrupt und es entwickeln sich dann im Verlaufe von 3–4 Tagen die typischen Symptome (Tab. 1). Die Diagnose muss nach Möglichkeit in dieser Phase gestellt werden.
  • Subakute Phase von 2–4 Wochen Dauer. Ohne Behandlung hört das Fieber in der 3. bis 4. Woche auf. Typisch ist in dieser Phase die Schuppung von Händen und Füßen. Ist das Kind mit Immunglobulinen behandelt worden, sind in dieser Phase häufig bis auf die Schuppung keine Symptome mehr vorhanden.
  • Phase der Rekonvaleszenz, die Monate dauern kann. Die meisten Kinder sind während dieser Phase ohne Symptome, gelegentlich bestehen aber noch Müdigkeit und Leistungsschwäche.
Tab. 1
Diagnostische Kriterien des Kawasaki-Syndroms. Die Diagnose erfordert Fieber plus 4 der anderen 5 genannten Kriterien sowie den Ausschluss anderer Erkrankungen mit ähnlichen Symptomen.
Kriterium
Häufigkeit (%)
Besonderheit
Fieber
100
≥5 Tage, antibiotikaresistent
Konjunktivitis
85
Beidseitig verstärkte Gefäßfüllung der Konjunktiven, nicht eitrig
Lippen/Mundhöhle
90
Trockene, geschwollene, hochrote Lippen, rissig, Erdbeerzunge, Mund-Rachen-Raum gerötet
Extremitäten (distal)
70
Akut: Rötung/Schwellung an Handteller und Fußsohle (Palmar- und Plantarerythem) Subakut: ab 2.–3. Krankheitswoche Schuppung von Fingerspitzen, Zehen
Exanthem
80
Polymorph, stammbetont, keine Pusteln
Lymphadenopathie
70
Akute, nicht purulente Schwellung der Halslymphknoten, oft einseitig, Durchmesser >1,5 cm
Typisch ist, dass die genannten Symptome oft nicht gleichzeitig, sondern sequenziell auftreten können, was die Diagnosesicherung erschweren kann.
Wichtig ist, dass bei Vorliegen von ≥4 der klassischen Symptome die Diagnose KS einerseits auch schon nach 4 Tagen Fieber gestellt werden kann. Andererseits ist die Diagnose auch möglich, wenn <als 4 (außer Fieber) der in Tab. 1 gezeigten Kriterien aufgetreten sind; dies gilt insbesondere dann, wenn eine Koronararterienbeteiligung nachgewiesen wurde. An die Diagnose KS sollte auch gedacht werden bei jedem Kleinkind mit unklarem Fieber ≥5 Tage und einem der anderen Hauptsymptome (Abschn. 6.4).

Hauptsymptome

Fieber
Das Fieber ist remittierend mit hohen Spitzen bis >40 °C. Ein Ansprechen der Temperatur auf Antibiotika ist nicht zu beobachten, sehr wohl aber auf Antipyretika. Nach Einleiten einer adäquaten Therapie normalisiert sich die Temperatur üblicherweise in 1–2 Tagen, ohne Therapie hält die Temperaturerhöhung im Schnitt für 10–11 Tage an.
Konjunktivitis
Die Konjunktivitis ist meist beidseitig und beginnt kurz nach dem Fieber mit einer konjunktivalen Injektion. Sie ist nicht eitrig und schließt typisch die bulbären Konjunktiven unter Aussparung des Limbus corneae ein. Die schmerzlose Konjunktivitis hält ungefähr eine Woche an und kann gelegentlich auch zu subkonjunktivalen Blutungen führen (Abb. 1a).
Schleimhautveränderungen
Die oropharyngealen Schleimhäute zeigen eine intensive Rötung, zusätzlich besteht oft eine Schwellung und Rötung der Lippen (Lacklippen), diese sind trocken und reißen häufig vertikal ein. Die „Erdbeerzunge“ ist typisch, die Veränderungen an der Zunge sind identisch mit denen bei Scharlach. Zusätzlich besteht eine diffuse Rötung der Mund- und Rachenschleimhaut. Die Veränderungen halten ungefähr so lange an wie die Temperaturerhöhung (Abb. 1b).
Extremitäten
An den Händen und Füßen tritt ein Palmar- und Plantarerythem auf, oft begleitet von schmerzhaften, teilweise sehr ausgeprägten ödematösen Schwellungen im Bereich von Hand- und Fußrücken (Abb. 1c, d). Die charakteristische Hautschuppung beginnt meist in der 3. Krankheitswoche im Perineum und an den Fingerspitzen, sie kann sich auf die ganze Palmar- und Plantarfläche ausdehnen. Die typischen Beau-Linien als tiefe Querfurchen an den Nägeln treten erst 1–2 Monate nach Beginn der Erkrankung auf.
Exanthem
Auch der polymorphe, meist nicht juckende Ausschlag tritt innerhalb von 5 Tagen nach Fieberbeginn auf. Die Läsionen sind am häufigsten diffus makulopapulär, können aber auch skarlatiniform oder purpuraähnlich sein oder einem Erythema multiforme gleichen. Wichtig ist, dass vesikuläre oder bullöse Hautveränderungen beim KS nicht beschreiben sind. Der Ausschlag ist stammbetont, kann sich aber auf Gesicht und Extremitäten ausdehnen.
Lymphadenopathie
Die zervikale Lymphadenopathie kommt von den klassischen Kriterien am wenigsten häufig vor. Die oft einseitig vergrößerten Lymphknoten (mindestens ein Lymphknoten >1,5 cm) sind häufig im vorderen Halsdreieck lokalisiert, die Lymphknoten sind fest und wenig schmerzhaft. Die Bildgebung zeigt keine Einschmelzung. Die Lymphadenopathie tritt zu Beginn der Fieberperiode auf und kann beträchtliche Ausmaße annehmen, hält aber meist nur wenige Tage an.

Nebensymptome

Zusätzlich zu den Hauptsymptomen können phasenabhängig viele andere Symptome auftreten, die vor allen Dingen beim inkompletten KS für die Diagnostik wichtig sind. Selbstverständlich sind die kardialen Manifestationen und Komplikationen des KS von größter Bedeutung (Tab. 2).
Tab. 2
Kawasaki-Syndrom: Andere klinische Auffälligkeiten. (Modifiziert nach: Newburger et al. 2004)
Organsystem
Symptom
Kardiovaskulär
Kongestives Herzversagen
Valvuläre Regurgitation
Auffälligkeiten der Koronararterien
Aneurysmen nichtkoronarer Arterien
Raynaud-Symptomatik
Periphere Gangrän
Gastrointestinal
Diarrhoe
Erbrechen
Paralytischer Ileus
Gallenblasenhydrops (sonografisch nachgewiesen)
Hepatosplenomegalie
Pulmonal
Rhinitis
Radiologische Auffälligkeiten
ZNS
Aseptische Meningitis
Ausgeprägte Irritabilität
Sensoneurinaler Hörverlust
Fazialisparese
Krampfanfälle
Urogenital
Urethritis
Meatitis
Vulvitis
Nephritis
Haut
Induration an früherer BCG-Impfstelle
Beau-Linien
Muskuloskelettal
Arthralgie
Arthritis
Augen
Uveitis anterior
Kardiovaskulär
Die kardiovaskulären Erkrankungen sind die gefährlichsten Manifestationen des KS. Sie treten hauptsächlich in der Frühphase auf und sind für die Langzeitmorbidität und -mortalität verantwortlich. Eine Beteiligung des Perikards, des Myokards, des Endokards, der Klappen und der Koronararterien ist möglich. Die Perikarditis kann durch abgeschwächte Herztöne und prästernale Schmerzen gekennzeichnet sein, die Myokarditis durch Herzversagen mit nachfolgender Vergrößerung von Leber und Milz. Bei der klinischen Untersuchung finden sich ein hyperaktives Präkordium, Tachykardie und ein Galopprhythmus, auskultatorisch ist ein leises, unspezifisches Systolikum als Ausdruck von Fieber und Anämie von dem typischen Geräusch (decrescendo bis holosystolisch) einer Mitralinsuffizienz abzugrenzen.
Gastrointestinal
Gastrointestinale Symptome wie Diarrhö, Erbrechen und Bauchschmerzen treten bei ungefähr 30 % aller Patienten auf und sollten nicht dazu führen, die Diagnose zu verwerfen. Selten kann sich das KS auch als akutes Abdomen, z. B. paralytischer Ileus, präsentieren. Auch eine nicht kardial bedingte Vergrößerung von Leber mit auffälligen Transaminasen und Ikterus sowie Pankreatitis sind beschrieben. Ein sonografisch nachweisbarer Gallenblasenhydrops lässt sich bei ca. 15 % der Patienten meist in den ersten beiden Krankheitswochen nachweisen.
Pulmonal
Husten, Rhinitis und Heiserkeit in der Frühphase können auf eine mögliche virale Triggerinfektion der oberen Luftwege hinweisen. Zusätzlich ist auch eine Tachypnoe möglich, röntgenologisch können sich in bis zu 15 % der Fälle Auffälligkeiten (Lungeninfiltrate, pleurale Effusionen) finden.
ZNS
Die Kinder mit KS zeigen oft eine sehr ausgeprägte Irritabilität, die möglicherweise auf eine aseptische Meningitis zurückzuführen ist. Klinisch zeigt sich eine Nackensteifigkeit, ungefähr 30 % aller Patienten mit KS haben bei einer Lumbalpunktion eine geringe Pleozytose mit Überwiegen der rundkernigen Zellen. Ein vorübergehender sensoneurinaler Hochtonverlust kann in der akuten Phase auftreten, ist aber meist ohne Langzeitkonsequenz.
Urogenital
Als Zeichen einer Urethritis tritt oft eine Dysurie auf, die auch mit einer vermehrten Leukozytenausscheidung im Urin einhergehen kann (sterile Pyurie). Auch nephritische Zeichen sind möglich, ebenso können die Genitalien (Vulvitis, Meatitis) beteiligt sein.
Haut
Zusätzlich zu den unter den Hauptkriterien genannten Hautveränderungen können in der subakuten Phase der Erkrankung die oben erwähnten periungualen und perinealen Schuppungen auftreten, in der der 3. Phase zusätzlich noch die sogenannte Beau-Linien als Querfurchen der Fingernägel. Außerdem können sich im Bereich von BCG-Narben Indurationen und Rötungen manifestieren, wahrscheinlich bedingt durch eine Kreuzreaktion von aktivierten T-Zellen.
Muskuloskelettal
Arthralgie und weniger häufig Arthritis können innerhalb der ersten Krankheitswoche auftreten und multiple Gelenke betreffen. Bei einem Beginn dieser Beschwerden nach dem 10. Krankheitstag sind vermehrt die großen, gewichtstragenden Gelenke betroffen.
Augen
Relativ häufig tritt neben der Konjunktivitis auch eine milde anteriore Uveitis auf, die sich aber ohne spezifische Therapie rasch bessert und ohne Folgeschäden abheilt.

Diagnose

Die Diagnose des KS kann nicht durch pathognomonische klinische Befunde gestellt werden, sie ist abhängig von den diagnostischen Kriterien.
Deswegen kommt der klinischen Beobachtung eine besondere Bedeutung zu. Wichtig ist es, dass die anamnestischen Angaben mit in die Diagnosestellung einbezogen werden, da die Symptome auch sequenziell auftreten können.

Labordiagnostik

Es gibt keine beweisenden oder spezifischen Laboruntersuchungen für das KS.
Trotzdem ist die Labordiagnostik wichtig und v. a. bei der Bestätigung oder Verwerfung der Verdachtsdiagnose „inkomplettes KS“ von großer Bedeutung. So ist es z. B. nach der klinischen Erfahrung extrem unwahrscheinlich, dass bei einem KS am Tag 7 die Thrombozytenzahl normal ist und BSG und CRP nicht erhöht sind.
Die möglichen laborchemischen Auffälligkeiten sind in Tab. 3 zusammengefasst. Ein CRP-Wert ≥3 mg/dl und eine BSG ≥40 mm n.W./h unterstützen die Verdachtsdiagnose ebenso wie die folgenden Laborparameter nach ≥5 Tagen Fieber:
  • Albumin ≤3 g/dl,
  • GPT erhöht,
  • Thrombozyten ≥450.000 am Tag 7,
  • Leukozyten ≥15.000/μl und
  • im Urin 10 Leukozyten/Gesichtsfeld.
    Tab. 3
    Auffällige Laborparameter
    Parameter
    Bemerkungen
    Leukozyten
    Oft sehr ausgeprägte Leukozytose mit Neutrophilie und Linksverschiebung.
    50 % der Patienten haben >15.000 Leukozyten/μl
    BSG und CRP
    Fast immer stark erhöht
    Anämie zunehmend bei längerer Krankheitsdauer
    Thrombozyten
    Stark erhöht, oft ab der 2.–3. Krankheitswoche, auch über 106 Thrombozyten/μl (Cave: Thrombopenie in der frühen Krankheitsphase als Ausdruck einer Gerinnungsstörung oder eines Makrophagenaktivierungssyndroms)
    Transaminasen, γ-GT, Bilirubin
    Häufig mäßig erhöht als Ausdruck der Leberbeteiligung, wobei ein Ikterus selten ist
    Albumin
    Erniedrigt, ausgeprägter bei langer und schwerer Erkrankung
    Erniedrigt evtl. auch als Ausdruck einer inadäquaten ADH-Sekretion
    Plasmalipide
    Cholesterol und HDL in akuter Phase deutlich erniedrigt
    Urin
    Sterile Leukozyturie
    Liquor
    Mononukleäre Pleozytose bei ca. 30–50 %, oft ohne Eiweißerhöhung
    Gelenkpunktat
    Sterile Leukozyten >100.000/ml
Für die differenzialdiagnostische Abklärung sind Blutkulturen, Antistreptokokkentiter, Rachenabstrich, Stuhlkulturen, Leber- und Nierenfunktionswerte inklusive Gerinnung, ANA-Screening und serologische Untersuchungen sinnvoll.

Kardiologische Diagnostik

Die Durchführung einer 2D-Echokardiografie ist sofort bei Verdacht auf ein KS angezeigt und sollte bei unkompliziertem Verlauf nach 2 und 6–8 Wochen wiederholt werden. Häufigere Untersuchungen sind bei Kindern mit nachgewiesener Beteiligung der Koronararterien indiziert. Die 2D-Bildgebung sollte von einem Kinderkardiologen mit Darstellung der Koronararterien in definierten Schnittebenen durchgeführt werden. In der akuten Phase werden die kardiovaskulären Läsionen wie folgt klassifiziert:
  • Kleine Aneurysmen oder Dilatation: Lokalisierte Erweiterung mit <4 mm innerem Durchmesser. Bei Kindern >5 Jahren ist der Durchmesser eines Segments nicht mehr als 1,5-mal so groß wie der Durchmesser des benachbarten Segments.
  • Mittelgroße Aneurysmen: Der innere Durchmesser beträgt zwischen 4 und 8 mm, Bei Kindern >5 Jahren ist der Durchmesser eines Segments 1,5- bis 4-mal größer als der Durchmesser des benachbarten Segments.
  • Große Aneurysmen: Innerer Durchmesser >8 mm, bei Kindern >5 Jahren ist der Durchmesser eines Segments mehr als 4-mal größer als der Durchmesser des benachbarten Segments (Guidelines for Diagnosis and Management 2014).
Da die normale Weite der Koronararterien abhängig von der Körperoberfläche ist, sollte dies bei den Messungen zusätzlich berücksichtigt werden (Newburger et al. 2004).
Neben der Vermessung der Koronararteriendimensionen ist auch eine erhöhte Echogenität der Gefäßwand zu beachten, wobei der Stellenwert der perivaskulären Echogenitätserhöhung in Frage gestellt wird (Yu et al. 2011). Weiterhin ist auf eine fehlende Reduktion des Gefäßvolumens zu achten. Darüber hinaus ist bei allen Echokardiografien die Funktion des linken Ventrikels (Myokarditis bei >50 % der KS-Patienten) zu untersuchen und es ist auf mögliche Regurgitationen besonders an den Mitral- und Aortenklappen, regionale Dyskinesien und einen Perikarderguss zu achten.
Im gleichzeitig anzufertigenden EKG finden sich evtl. Arrhythmie, verlängertes PR-Intervall oder unspezifische ST- und T-Wellen-Veränderungen. Schwere Verläufe können sich mit den Zeichen eines kardiogenen Schocks präsentieren.

Differenzialdiagnose

In die differenzialdiagnostischen Erwägungen müssen verschiedene virale Erkrankungen (unter anderem Adenoviren, Röteln, Masern, Enteroviren, EBV, Parvoviren, CMV) einbezogen werden. Dabei ist zu bedenken, dass der Nachweis einer viralen Erkrankung des Respirationstrakts (z. B. RS-Viren, Metapneumovirus, Coronavirus, Parainfluenzavirus oder Influenzavirus) die Diagnose KS nicht ausschließt: Bei Kindern mit typischer Kawasaki-Erkrankung ließen sich bei 33 % der Patienten zeitgleich Infektionen nachweisen (Benseler et al. 2005).
Außerdem sind bakterielle Erkrankungen wie Scharlach, toxisches Schocksyndrom und das „staphylococcal scalded skin syndrome“ auszuschließen. Auch Leptospiren können ähnliche Symptome (Fieber, reduzierter Allgemeinzustand, Konjunktivitis) verursachen. Eine exsudative Konjunktivitis, stippchenbelegte Pharyngitis, orale Ulzerationen, eine Splenomegalie, vesikuläre oder petechiale Effloreszenzen sollten an eine andere Diagnose denken lassen.
Von den Autoimmunerkrankungen sind die systemischen Formen der juvenilen idiopathischen Arthritis und die Polyarteriitis nodosa abzugrenzen. Weitere mögliche Differenzial- und mögliche Fehldiagnosen ergeben sich insbesondere bei inkomplettem KS. So können sich Kinder mit KS z. B. nur mit Fieber und einseitig vergrößerten Lymphknoten präsentieren, und es wird die Diagnose Lymphadenitis colli gestellt. Andererseits kann ein Exanthem im Zusammenhang mit einer fieberhaften Grunderkrankung auf ein verabreichtes Antibiotikum zurückgeführt werden und so zum Verpassen der Diagnose KS führen. Ähnliches trifft auf das Kleinkind mit Fieber, Ausschlag und meningealer Reizung zu. Zeigt die durchgeführte Lumbalpunktion eine Pleozytose, passt dies ebenso zu der Diagnose KS wie zu der Diagnose virale Meningitis. Eine sterile Pyurie wird als anbehandelter Harnwegsinfekt interpretiert, und ein fieberhaftes akutes Abdomen wird operiert – all dies sind mögliche Differenzialdiagnosen des KS.
Exkurs: „Kawasaki-like disease“
Eine weitere Differenzialdiagnose ergab sich im Rahmen der COVID-19-Pandemie. Bei Kindern wurde dabei erstmals ein mit einer exzessiven Hyperinflammation einhergehendes Krankheitsbild beobachtet, das dem Kawasaki-Syndrom sehr ähnlich ist und als „Kawasaki-like disease“ oder als „paediatric inflammatory multisystemic syndrome temporally associated with SARS-CoV“, PIMS-TS, bezeichnet wurde, im amerikanischen Raum dann als „multiinflammatory syndrome in children“, MIS-C (Verdoni et al. 2020; Viner und Whittaker 2020; Centers for Disease Control and Prevention 2020).
In einem aktuellen Review wurden 953 Patienten mit MIS-C erfasst. Das mediane Alter lag bei 8 Jahren, und die dunkelhäutige Ethnie war mit 37 % überrepräsentiert. Fieber trat bei 99 %, gastrointestinale Beteiligung (Erbrechen, Durchfall, starke Bauchschmerzen) bei 86 % und eine Herzkreislaufbeteiligung bei 79 % auf. Über die Hälfte (56 %) erlitt einen Schock. Obwohl >70 % eine Intensivtherapie benötigten und fast 4 % eine extrakorporale Membranoxygenierung, war die Mortalität mit 1,9 % relativ gering. Im Vergleich zum KS finden sich beim MIS-C somit häufiger eine Beteiligung des Gastrointestinaltrakts und des Herzkreislaufsystems mit Myokarditis und Schock. Die entzündlichen Veränderungen der Haut weisen ein großes Spektrum auf und sind ähnlich wie beim KS, mit Ausnahme einer aber bei nur ca. 20 % zu findenden relativ spezifischen periorbitalen Rötung und Schwellung. Wie schwierig die Differenzialdiagnose zwischen MIS-C und KS sein kann, zeigt die Tatsache, dass immerhin 40 % der Patienten mit bestätigtem MIS-C auch die Kriterien eines kompletten KS erfüllten und weitere 20 % die Kriterien eines inkompletten KS (Young et al. 2021).
Laborchemisch findet man beim MIS-C häufiger Thrombo- und Lymphopenien sowie höhere Inflammationsparameter (CRP, PCT), NT-proBNP Werte und höhere D-Dimere (Hoste et al. 2021). Die Empfehlungen zur Therapie sind ähnlich wie bei der Behandlung des KS (Henderson et al. 2020).
Die Pathogenese von MIS-C ist ebenso wie die des KS nicht geklärt. Die Gemeinsamkeiten der beiden Krankheitsbilder bieten Anlass zu Spekulationen über eine ähnliche Pathogenese. Auf dem Boden einer genetischen Grundlage könnte beim MIS-C ein bekanntes (SARS-CoV-2) Virus und ein beim KS bisher unbekanntes (RNA)-Virus zu aberranten T- und B-Zell-Antworten führen (Levin 2020). Dabei ist bemerkenswert, dass das SARS-CoV-2 „spike protein“ superantigenähnliche Eigenschaften aufweist (Cheng et al. 2020) – Eigenschaften, die auch bei dem/den bisher unbekannten Auslöser(n) des KS diskutiert wurden.

Inkomplettes Kawasaki-Syndrom

Kinder, die die in Abschn. 5 genannten Kriterien nicht erfüllen, werden als Kinder mit einem „atypischen“ oder „inkompletten“ KS diagnostiziert. Dabei sollte der Begriff „atypisch“ für Krankheitsverläufe reserviert sein, die sich mit sehr ungewöhnlichen und seltenen Symptomen präsentieren. Der Begriff „inkomplett“ gilt dann für Krankheitsverläufe, bei denen neben dem obligatorischen Fieber nicht genügend andere Hauptkriterien erfüllt sind (Cimaz und Sundel 2009).
Das inkomplette KS tritt häufiger bei Kindern <1 Jahr auf und ist besonders problematisch, da in dieser Altersgruppe ein großes Risiko für die Entwicklung von Koronararterienaneurysmen besteht. An ein inkomplettes KS sollte gedacht werden, wenn ein über 5 Tage anhaltendes Fieber unklarer Ursache von ≥1 der anderen Hauptkriterien begleitet wird und deutlich erhöhte Entzündungsparameter gefunden werden. Bei kleinen Kindern kann sich sogar von den Hauptkriterien nur Fieber manifestieren. Da die Labordiagnostik beim inkompletten KS die gleichen auffälligen Resultate zeigt wie beim kompletten KS, kommt der korrekten Interpretation der Laborbefunde eine besondere Bedeutung zu.
Sehr wichtig ist in der Diagnostik auch eine großzügig indizierte echokardiografische Untersuchung, die schon vor der Entwicklung von Koronararterienaneurysmen eine erhöhte Echogenität der Gefäßwand oder Ektasien als Hinweis auf eine Arteriitis zeigen kann. Eine verminderte linksventrikuläre Kontraktilität, eine leicht ausgeprägte Klappeninsuffizienz besonders häufig der Mitralklappe und ein Perikarderguss sind weitere Zeichen eines KS. Bei anhaltendem Verdacht muss die Echokardiografie nach einigen Tagen wiederholt werden.
Abb. 2 zeigt einen Algorithmus, wie bei klinischem Verdacht auf ein inkomplettes KS diagnostisch und therapeutisch vorgegangen werden kann. Dieses Vorgehen wurde evaluiert und in seiner Wertigkeit bestätigt (Newburger et al. 2004; Yellen et al. 2010).
Inkomplettes Kawasaki-Syndrom
  • Die Diagnose des KS bei Auftreten aller Hauptkriterien ist relativ einfach. Schwierig wird die Diagnose beim Auftreten eines inkompletten KS. Neben einer sorgfältigen klinischen Untersuchung sind eine frühe Echokardiografie und die Laboruntersuchungen von Bedeutung. Oberstes Ziel ist auch hier das Vermeiden der Koronararterienaneurysmen, deswegen muss die Diagnose möglichst früh (innerhalb der ersten 10 Tage) gestellt werden. Beim ernsthaften Erwägen der Differenzialdiagnose KS ist ein niederschwelliger Einsatz von Immunglobulinen auch ohne Sicherung der Diagnose zu überlegen.
  • Ein inkomplettes KS kann eine diagnostische Herausforderung sein.
  • Bei Fieber unklarer Ursache ≥7 Tage sollten Säuglinge ≤6 Monate eine Laboruntersuchung erhalten und bei Zeichen einer systemischen Entzündung eine Echokardiografie.

Therapie

Die Therapie hat die Reduktion der Entzündung und natürlich die Vermeidung von Koronararterienaneurysmen zum Ziel. Da diese meist in der 2.–3. Krankheitswoche entstehen, muss die Behandlung so früh wie möglich, spätestens bis zum 10. Krankheitstag, begonnen werden.
Die kombinierte Gabe von intravenösen Immunglobulinen und von Acetylsalicylsäure stellt die etablierte, evidenzbasierte Behandlung in der ersten Krankheitsphase bei unkomplizierten Verläufen dar. Bei Risikopatienten lässt sich das Auftreten von Koronaraneurysmen durch die zusätzliche Gabe von Steroiden signifikant senken (Kobayashi et al. 2012, 2013). Bei Nichtansprechen auf diese Therapie oder bei Auftreten von Komplikationen (Rezidiv, Aneurysmen) kommen auch Interleukin-1-Inhibitoren oder TNF-Blocker zum Einsatz.

Acetylsalicylsäure

Acetylsalicylsäure (ASS) war das erste Medikament, das wegen seiner antithrombotischen und antiphlogistischen Wirkung beim KS eingesetzt wurde. Die Wirksamkeit von ASS wurde aber nie alleine in einer kontrollierten, randomisierten Studie untersucht, und sowohl der Einsatz als auch v. a. die Dosierung von ASS sind umstritten. Zudem wurde in einer retrospektiven Arbeit der Einsatz von ASS überhaupt infrage gestellt, da sowohl in Bezug auf die Fieberdauer als auch auf die Inzidenz von Koronararterienaneurysmen kein positiver Effekt von ASS gesehen wurde. Gesichert ist, dass durch ASS allein die Entstehung von Koronararterienaneurysmen nicht verhindert wird.
Zu berücksichtigen ist, dass die gleichzeitige Gabe von Ibuprofen den plättchenaggregationshemmenden Effekt von ASS antagonisiert, deswegen sollte Ibuprofen hier nicht eingesetzt werden (Hsieh et al. 2004; Durongpisitkul et al. 1995; Catella-Lawson et al. 2001; McCrindle et al. 2017).
Die Dosierung in der akuten Phase wird kontrovers diskutiert. Während in Japan 30–50 mg/kg/Tag als Standardtherapie empfohlen werden, ist die entsprechende Dosisempfehlung in Nordamerika 80–100 mg/kg/Tag. In zwei Metaanalysen und in einer Cochrane-Analyse ergibt sich kein signifikanter Vorteil der höheren ASS-Dosierung in Bezug auf die Prävention von Koronararterienaneurysmen. Die hochdosierte ASS-Therapie verkürzt die Fieberdauer signifikant, hat aber vermehrt Nebenwirkungen wie Transaminasenerhöhung; auch gastrointestinale Blutungen und ein Reye-Syndrom wurden beschrieben (Rowley und Shulman 2010a; Newburger et al. 2004; Durongpisitkul et al. 1995; Terai und Shulman 1997; Baumer et al. 2006; McCrindle und Selamet Tierney 2017).
Praktisches Vorgehen
ASS ist effektiv in der Behandlung des KS zur Fiebersenkung in der akuten Phase und wird in Kombination mit IVIG eingesetzt.
  • ASS wird in der akuten Phase der Erkrankung in einer antiphlogistischen Dosierung von 30–50 mg/kg/Tag dosiert (Vorgehen der Autoren). In den USA werden in der Regel 80–100 mg/kg/Tag in 4 Dosen gegeben, nach Lage der Literatur sind beide Dosierungen gleichwertig (McCrindle und Selamet Tierney 2017).
  • 48–72 h nach Entfieberung wird mit einer Dosierung von 3–5 mg/kg/Tag (1 Dosis/Tag) weiterbehandelt, bei fehlenden Koronararterienveränderungen wird diese Therapie nach 6–8 Wochen beendet.

Immunglobuline

Im Jahr 1984 wurde zum ersten Mal in einer randomisierten Studie die Reduktion der Inzidenz von Koronararterienaneurysmen nach intravenösen hochdosierten Immunglobulinen (IVIG) beschrieben. Der Wirkungsmechanismus von IVIG bleibt unklar, es wurden verschiedenste Theorien vorgeschlagen. Eine IVIG-Therapie kann über die Modulation der Expression und Funktion von Fc-Rezeptoren wirken, sie hemmt Entzündungsreaktionen durch Bindung an Komplementfaktoren oder an proinflammatorische Zytokine (Zytokinmodulation), sie beeinflusst die Immunantwort durch Bindung an andere Antikörper („Anti-Idiotyp“) oder durch einen direkten Effekt auf T-Zellen und natürlich könnte in den polyvalenten Immunglobulinen auch ein spezifischer Antikörper gegen das auslösende Agens enthalten sein (Furusho et al. 1984; Kazatchkine und Kaveri 2001; Rowley und Shulman 2010b).
Die IVIG-Therapie in einer Dosierung von 2 g/kg ist nach mehreren Metaanalysen der fraktionierten Gabe deutlich überlegen und gilt heute als klar evidenzbasierte Standardtherapie (Evidenzgrad Ia). Die Behandlung sollte so früh wie möglich, auf jeden Fall aber innerhalb der ersten 10 Tage der Erkrankung durchgeführt werden. Eine Gabe vor dem 4. Erkrankungstag scheint die Inzidenz der Koronararterienaneurysmen nicht weiter zu reduzieren, könnte aber häufiger eine erneute IVIG-Therapie notwendig machen (Muta et al. 2004), in der Praxis wird dieser Zeitraum aber sowieso selten unterschritten werden.
Der Effekt einer Prävention von Koronaraneurysmen wurde durch mehrere Studien und Metaanalysen gezeigt (Terai und Shulman 1997; Oates-Whitehead et al. 2003; Muta et al. 2004; Newburger et al. 1986; Furusho et al. 1984; Mori et al. 2004b).
Auch bei rechtzeitiger IVIG-Therapie treten bei ca. 5 % der Erkrankten Koronaraneurysmen auf. Dabei ist die spontane Rückbildungsrate hoch, aber es bleiben bei 1 % der Patienten große Aneurysmen zurück.
Sollte die Diagnose nicht innerhalb der ersten 10 Tage gestellt worden sein, ist auch die spätere Gabe von IVIG sinnvoll, insbesondere wenn noch Krankheitsaktivität (Fieber, CRP) vorhanden ist oder Koronararterienaneurysmen nachgewiesen wurden. Hat der Patient kein Fieber mehr, ist die Gabe von IVIG nicht mehr evidenzbasiert; dann sollte niedrig dosiert ASS gegeben werden.
Immunglobuline werden aus gepooltem menschlichem Plasma hergestellt. Nach heutigem Wissen ist die Übertragung von z. B. Hepatitis oder HIV ausgeschlossen, aber es können andere therapieassoziierte Nebenwirkungen wie Fieber, Schüttelfrost, Urtikaria, Juckreiz, Übelkeit, Blutdruckabfall, Anaphylaxie und sterile Meningitis auftreten. Insgesamt ist die IVIG-Therapie aber sehr gut verträglich. Hinsichtlich der Wirkung besteht kein signifikanter Unterschied zwischen verschiedenen Immunglobulinpräparationen (Oates-Whitehead et al. 2003).
Masern-, Mumps- und Rötelnimpfungen sollten nach hochdosierter IVIG-Therapie wegen einer möglichen Interferenz mit der Immunantwort um 11 Monate verschoben werden, es sei denn, es handelt sich um Kinder mit hohem Expositionsrisiko für eine Masern- oder Varizelleninfektion. In diesen Fällen sollte primär und dann erneut nach 11 Monaten geimpft werden (Mori et al. 2004a).
Praktisches Vorgehen
  • Alle Kinder mit der (Verdachts-)Diagnose KS sollten eine IVIG-Behandlung erhalten.
  • Die Einzelgabe von 2 g/kg IVIG, stellt die Standardtherapie des KS dar. Die Therapie ist evidenzbasiert (Evidenzgrad Ia), alle Kinder mit KS sind dieser Behandlung zuzuführen. Auch bei einer verzögerten Diagnosestellung scheint noch ein therapeutischer Nutzen gegeben zu sein.
  • Die IVIG-Infusion wird üblich über 8–12 h unter Monitorüberwachung mit RR- und Herzfrequenzkontrollen gegeben. Zu Beginn wird die 5 %ige Infusion auf ca. 0,1 ml/kg/h eingestellt, bei guter Verträglichkeit wird die Infusionsgeschwindigkeit nach und nach auf maximal 2 ml/kg/h gesteigert.

Risiko-Scoring

Patienten mit einem hohen Risiko einer Koronararterienerkrankung oder einem möglichen Nichtansprechen auf die Standard-IVIG-Therapie sollten schnell und sicher identifiziert werden mit der Konsequenz einer erweiterten Therapie. Deswegen soll hier, bevor die zusätzlichen therapeutischen Optionen dargestellt werden, auf diese Scores und ihre Problematik eingegangen werden. Eine Übersicht der gängigen Risiko-Scores ist in Tab. 4 zusammengefasst.
Tab. 4
Kawasaki-Erkrankung; Risiko-Scores für japanische Patienten. (Nach Kobayashi et al. 2006; Egami et al. 2006; Sano et al. 2007; Harada 1991; Son et al. 2017; Rigante et al. 2016)
Parameter
Score nach Kobayashi
Score nach Egami
Score nach Sano
Score nach Harada
Wert
Pkt.
Wert
Pkt.
Wert
Pkt.
Wert
Pkt.
Krankheitstage vor Therapie
≤4
2
<4
1
    
Alter (Monate)
≤12
1
<6
1
  
≤12
1
Gechlecht
      
männlich
1
Natrium mmol/l
≤133
2
      
AST (GPT) IU/l
≥100
2
  
≥200
1
  
ALT (GPT) IU/l
  
>80
2
    
Neutrophile %
≥80
2
      
      
12.000
1
CRP mg/dl
≥10
1
>8
1
≥7,0
1
>3
1
≤300
1
<300
1
  
<350
1
Bilirubin mg/dl
    
≥0,9
1
  
      
<3,5
1
Hk%
      
<35
1
Interpretation/Sensitivität/Spezifität
Cut-off-Punkte
 
≥4
 
≥3
 
≥2
 
≥4
Sensitivität % (nonresponse)
 
86
 
78
 
77
 
100
Spezifität % (nonresponse)
 
67
 
76
 
86
 
36
Neben den in Tab. 4 gezeigten Risikofaktoren sind weitere beschrieben, wie Alter >7 Jahre, LDH >560 U/μl, eine Fieberdauer von >10 Tagen und inkomplette Verlaufsformen (Yang et al. 2013; Witt et al. 1999; Ha et al. 2013; Nofech-Mozes und Garty 2003). Auch Interleukin-6 könnte ein geeigneter Biomarker zur Prädiktion einer IVIG-Nonresponse sein: In einer Studie mit 165 chinesischen Kindern war das Nichtansprechen mit diesem Parameter besser korreliert als mit dem echokardiografisch erhobenen Befund der erweiterten Koronarien (Wu et al. 2019).
Die in Tab. 4 gezeigten guten Sensitivitäts- und Spezifitätsergebnisse wurden mit japanischen Patienten etabliert. Im Gegensatz zu diesen Ergebnissen zeigten sich an einer Patientenkohorte gemischter Ethnizität aus den USA deutlich weniger klare Ergebnisse. In der Arbeit von Sleeper et al. (mit allerdings geringer Fallzahl) war die Sensitivität der in Tab. 9.4 gezeigten Scores wesentlich niedriger (33 % bis 42 %) bei einer ungefähr gleich hohen Spezifität (85 % bis 87 %). Bei diesen Patienten wurde auch das Ergebnis bezüglich einer Koronararterienerkrankung durch eine zusätzliche Steroidtherapie nicht verbessert (Sleeper et al. 2011). Diese Ergebnisse wurden in einer Studie aus England bestätigt, auch hier war der Kobayashi-Score bei 78 Patienten nicht geeignet, ein Nichtansprechen auf IVIG oder koronare Auffälligkeiten vorherzusagen (Davies et al. 2015). Nachfolgende Arbeiten aus Frankreich und den USA zeigten dies ebenfalls, hier waren primäre kardiale Auffälligkeiten besser mit dem Outcome assoziiert als die Risiko-Scores (Chbeir et al. 2018; Son et al. 2017). Diese fehlende Prädiktion von Hochrisikogruppen mit den asiatischen Scores zeigte sich retrospektiv auch an deutschen und an italienischen Patienten (Jakob et al. 2018; Fabi et al. 2019).
Damit bleibt die Identifizierung von nichtasiatischen Patienten, die möglicherweise nicht auf IVIG ansprechen und zur Vermeidung von KAA weitere Therapien benötigen, weiter eine Herausforderung (Rigante et al. 2016).
Bemerkenswert ist, dass der bereits 1991 für die Indikation einer IVIG-Therapie entwickelte Harada-Score (Harada 1991) eine 100 %ige Sensitivität für alle Risikopatienten zeigte, allerdings mit einer Spezifität von nur 36 %. Dieses Phänomen wurde mit den sehr niederschwelligen Cut-off-Werten erklärt (CRP >3 mg/dl, Thrombozyten >350.000/μl, Albumin <3,5 g/l, Hämatokrit <35 % und Alter ≤12 Monate).
Ob nun im klinischen Alltag bei nichtasiatischen Patienten die geringe Sensitivität des Kobayashi-Scores durch einen niedrigschwelligen Einsatz von Steroiden kompensiert wird – wie von den Autoren praktiziert – muss im Einzelfall entschieden werden. Sollte allerdings der Kobayashi-Score bei europäischen Patienten erhöht sein, ist von einer Risikosituation für die Ausbildung von Koronaraneurysmen auszugehen. In einem solchen Fall ist die adjuvante Therapie mit Steroiden zu empfehlen.

Steroide

Bei Vaskulitiden sind Steroide häufig die Therapie der Wahl, während ihre Anwendung beim KS zunächst relativ begrenzt war. Diese Zurückhaltung ging auf eine – methodisch problematische – Studie aus dem Jahr 1979 zurück, in der 11 von 17 Patienten, die mit oralem Prednisolon alleine behandelt wurden, Koronararterienaneurysmen entwickelten. Obwohl die einzelnen Gruppen relativ klein und nicht randomisiert waren und zudem in der Gruppe mit Steroiden und ASS kein Aneurysma auftrat, wurde aus diesen Daten der zurückhaltende Gebrauch von Steroiden begründet (Kato et al. 1979).
Bei einer zusätzlichen Prednisolontherapie in Kombination mit IVIG ergab sich aber ein deutlich schnellerer Rückgang der erhöhten Zytokinspiegel bei KS-Patienten und weitere Studien aus Japan zeigten zumindest keine negativen Auswirkungen oder teilweise sogar eine Reduktion der Inzidenz von Koronararterienaneurysmen, wenn IVIG mit 2 mg/kg intravenösem Prednisolon kombiniert wurde. Auch bei Sundel et al. war die Kombination einer intravenösen Methylprednisolontherapie (30 mg/kg) mit einer nachfolgenden IVIG-/ASS-Therapie der alleinigen IVIG-/ASS-Therapie überlegen in Bezug auf Entzündungszeichen, Rückgang des Fiebers und Länge des Krankenhausaufenthalts; bezüglich der Inzidenz der Koronararterienaneurysmen konnte hier aber kein signifikanter Unterschied gefunden werden. Wiederum bei japanischen Hochrisikopatienten war die Kombination IVIG plus Prednisolon der alleinigen Behandlung mit IVIG deutlich überlegen in Bezug auf Therapieversagen und Entwicklung von Koronararterienauffälligkeiten, während in einer amerikanischen Studie das Ergebnis bezüglich der Koronarien bei Hochrisiko-Patienten durch Steroide nicht verbessert wurde (Okada et al. 2003; Shinohara et al. 1999; Sundel et al. 2003; Kobayashi et al. 2009; Sleeper et al. 2011).
Unterschiedliche Ergebnisse zeigten sich auch in weiteren multizentrischen, randomisierten und prospektiven Studien: Während Patienten in japanischen Studien von der zusätzlichen Gabe von Prednisolon profitierten und einen signifikant besseren klinischen Verlauf und weniger Auffälligkeiten an den Koronararterien zeigten, war dies erneut in einer amerikanischen Studie von Newburger et al. nicht der Fall. Ob diese wiederholten Unterschiede zwischen japanischen und amerikanischen Studien einen genetischen Hintergrund haben oder auf unterschiedlichem therapeutischem Vorgehen beruhen (unterschiedliche Dosierung von IVIG und unterschiedliche Gabe von ASS), bleibt offen (Inoue et al. 2006; Newburger et al. 2007; Athappan et al. 2009).
In einer großen randomisierten Studie konnte dann an japanischen Patienten gezeigt werden, dass sich mit einer mehrtägigen Gabe von Prednisolon (2 mg/kg/Tag) das Auftreten von KAA bei japanischen Risikopatienten signifikant senken lässt. Dabei wurde das Prednisolon erst nach Normalisierung des CRP-Werts über 15 Tage ausgeschlichen. Dieser positive Effekt wurde auch durch eine Metaanalyse bestätigt, wesentliche unerwünschte Nebenwirkungen durch die zusätzliche Kortisontherapie traten nicht auf (Kobayashi et al. 2012; Chen et al. 2013).
Eine Cochrane-Analyse aus dem Jahr 2017 kommt zu dem Schluss, dass eine adjuvante Steroidtherapie effektiv ist im Sinne der Prävention von Koronaraneurysmen, insbesondere bei Patienten mit höherem Risiko und/oder asiatisch stämmigen Patienten. Nach Meinung der Autoren dieser Studie sollte eine generelle, länger dauernde Steroidtherapie bei allen KS Patienten überlegt werden, bis weitere Studien vorliegen (Wardle et al. 2017).
Unstrittig ist in jedem Fall die Indikation für eine adjuvante Steroidtherapie bei primärer kardialer Beteiligung im Sinne von erweiterten Koronarien. Bei gemischtethnischen US-amerikanischen Patienten mit einem z-score von ≥2 zeigte sich ein hohes Risiko der späteren KAA-Entwicklung (Sensitivität 80 %, Spezifität 74 %), dabei war die Prädiktionsrate deutlich höher als bei den parallel angewendeten japanischen Scores (Son et al. 2017).
Praktisches Vorgehen
  • Der Einsatz einer adjuvanten mehrtägigen Steroidtherapie in der Initialphase des KS ist für alle Risikopatienten und für IVIG-resistente Krankheitsverläufe zu empfehlen.
  • Als Risikofaktoren sind neben den bereits erwähnten Faktoren auch das Erkrankungsalter im ersten Lebensjahr, eine initiale Schocksymptomatik und ein Makrophagenaktivierungssyndrom zu nennen (McCrindle et al. 2017; Downie et al. 2017; Salgado et al. 2017; Taddio et al. 2017; Eleftheriou et al. 2014; Wang et al. 2015).
  • Für alle anderen Patienten ist ein Einsatz von Steroiden zumindest zu überlegen.

TNF-Blockade

Tumornekrosefaktor-α-Spiegel (TNF-α) sind bei Kawasaki-Patienten in der Akutphase erhöht, insbesondere bei Kindern, die später Koronaraneurysmen entwickeln. Deswegen wurde eine randomisierte Studie mit IVIG ± Infliximab als Initialtherapie durchgeführt. Obwohl die Fieberdauer verkürzt war, die Entzündungsparameter schneller zurückgingen und der z-Score der Koronarien in der zusätzlich mit Infliximab behandelten Gruppe geringer war als in der IVIG-Gruppe, fand sich keine Differenz sowohl in Bezug auf die Therapieresistenz wie auch auf die Zahl der Patienten mit Koronaraneurysmen. Auffallend war, dass in der Infliximab-Gruppe keine IVIG-Infusionsreaktionen im Vergleich zu 13 % in der mit IVIG alleine behandelten Gruppe auftraten. Infliximab gilt somit als sicher, kann aber eine Behandlungsresistenz nicht verhindern (Tremoulet et al. 2014).
In einer weiteren randomisierten Studie mit Etanercept zeigte sich beim Vergleich IVIG ± Etanercept kein signifikanter Vorteil im Hinblick auf die Verhinderung einer Therapieresistenz. Allerdings schien sich ein positiver Effekt bei der Verringerung der Koronarerweiterungen bei Patienten >1 Jahr zu zeigen. In einer aktuellen Cochrane-Analyse ließ sich eine geringgradige Evidenz zur Verhinderung einer Behandlungsresistenz und einer IVIG-Infusionsreaktion finden, von den Autoren wird aber die niedrige Sicherheit dieser Aussagen betont (Tremoulet et al. 2014; Portman et al. 2019; Yamaji et al. 2019).
Nach derzeitigem Wissen ist deswegen eine zusätzliche TNF-Blockade in der Initialphase der Erkrankung nicht indiziert.

Cyclosporin A (CSA)

Genetische Studien zeigten eine mögliche Beteiligung des „calcium-nuclear factor of activated T cells“, NF-AT) in der Pathogenese des KS, weswegen IVIG ± CSA in einer randomisierten Studie bei 175 Patienten mit erhöhtem Risiko für eine IVIG-Resistenz untersucht wurde. Das Ergebnis: 12 von 86 Patienten (14 %) in der IVIG+CSA-Gruppe hatten Auffälligkeiten an den Koronararterien, aber 27 von 87 (31 %) in der IVIG-Gruppe. 2 Patienten konnten nicht ausgewertet werden, bezüglich der Nebenwirkungen gab es keine signifikanten Unterschiede zwischen den Gruppen (Shimizu et al. 2016; Hamada et al. 2019).
Nach diesen Ergebnissen kann ein frühzeitiger Einsatz von CSA bei Risikopatienten in der Primärtherapie des KS sinnvoll sein, es sollten aber noch weitere Studienergebnisse vorliegen, bevor ein allgemeiner Einsatz empfohlen werden kann.

Initial IVIG-resistente Krankheitsverläufe

Ungefähr 10–20 % aller Patienten mit KS sprechen auf die initiale Therapie mit IVIG und ASS nicht an, die Patienten fiebern ≥36 h nach Ende der initialen IVIG-Infusion immer noch oder wieder. Diese Patienten haben im Vergleich zu den auf die IVIG-Behandlung ansprechenden Patienten häufig längere Fieberperioden und höhere Entzündungsparameter vor der Behandlung und sie sind laborchemisch 24 h nach der IVIG-Behandlung gekennzeichnet durch
  • >13.100 Leukozyten/ml, einen Neutrophilenanteil >51 % und
  • ein Gesamteiweiß <7,2 g/dl oder einen Albuminwert <2,9 g/dl.
  • Auch der CRP-Wert bleibt anhaltend erhöht.
Cave: Zu beachten ist, dass die Bestimmung der BSG durch die IVIG-Behandlung falsch erhöht sein kann und deswegen nicht für die Verlaufskontrolle herangezogen werden sollte (Rowley und Shulman 2010a; Hwang et al. 2011; Kuo et al. 2010; McCrindle et al. 2017).
Klar ist, dass Patienten mit einem Nichtansprechen auf die IVIG-Therapie ein erhöhtes Risiko für Koronaraneurysmen aufweisen. Leider haben aber, wie oben ausführlich dargestellt, die an japanischen Patienten entwickelten Risiko-Scores zur Prädiktion dieser IVIG-Nonresponse in der nichtasiatischen Population nur eine geringgradige Sensitivität.
Neben einer erneuten IVIG-Therapie sollten in dieser Situation frühzeitig zusätzliche antiinflammatorische Therapien in Erwägung gezogen werden, um das Risiko der Ausbildung von KAA zu minimieren (Burns et al. 1998; Durongpisitkul et al. 2003; Wallace et al. 2000; Uehara et al. 2008).

Erneute IVIG-Therapie

Als eine Option (Expertenmeinung, Evidenzgrad IV) kann eine erneute IVIG-Therapie mit 2 g/kg durchgeführt werden, dies auch unter der Vorstellung, dass die IgG-Konzentration im Serum mit der therapeutischen Wirksamkeit korrelieren könnte. Allerdings wurde dieser Ansatz nie in einer randomisierten Studie untersucht.
Ungefähr zwei Drittel der primär resistenten Patienten sprechen auf die zweite IVIG-Therapie an, ein CRP-Wert >8 mg/dl vor dieser zweiten Behandlung ist aber mit einem erneuten Nichtansprechen korreliert (Freeman und Shulman 2004; Chiyonobu et al. 2003; Miura et al. 2004; Iwashima et al. 2011).

Steroidtherapie

Die Wirksamkeit einer Pulssteroidtherapie bei IVIG-resistentem KS wurde von Hashino et al. untersucht: 17 von 262 Patienten, die nicht auf eine erste IVIG-Einzelinfusion (2 g/kg) und ASS (30 mg/kg/Tag) und auch nicht auf eine erneute IVIG-Behandlung (1 g/kg) angesprochen hatten, wurden randomisiert entweder mit einer 3. IVIG-Therapie (1 g/kg) oder mit 20 mg/kg Methylprednisolon behandelt. Die Inzidenz von Koronararterienveränderungen war bei beiden Gruppen hoch (60–75 %), aber nicht signifikant unterschiedlich. Bei den mit Methylprednisolon behandelten Kindern war die Fieberdauer signifikant kürzer. Die Gabe von Prednisolon in einer Dosierung von (nur) 2 mg/kg parallel zu einer 2. IVIG-Infusion resultierte in weniger Koronararterienauffälligkeiten bei diesen Patienten sowohl in der akuten Phase wie auch in der Rekonvaleszenzphase, allerdings waren die Unterschiede nicht signifikant (Hashino et al. 2001; Jibiki et al. 2011).
In einer großen Studie mit 359 Patienten zeigte sich aber, dass eine „Rescue“-Kombinationstherapie mit IVIG und Prednisolon einer jeweiligen Einzeltherapie aus entweder IVIG oder Prednisolon signifikant überlegen war im Hinblick auf eine Reduktion von Koronaraneursymen; zur Absicherung der Daten wurde eine prospektive randomisierte Studie vorgeschlagen (Kobayashi et al. 2013).

Interleukin-1-Inhibitoren

Da Interleukin-1 auch an der Pathogenese des KS beteiligt ist, lag es nahe, entsprechende Inhibitoren auch in der Klinik einzusetzen. Nach ersten positiven Fallberichten (Cohen et al. 2012; Shafferman et al. 2014) wurden mittlerweile die Ergebnisse der „Kawakinra trial“-Studie veröffentlicht. In diese Studie wurden 16 IVIG-refraktäre Patienten eingeschlossen, bei 13 davon wurde die Studie abgeschlossen. Eine 15-tägige Behandlung mit Anakinra in einer Dosierung von 2–6 mg/kg war hocheffektiv im Hinblick auf die Inflammation und Symptomatik. Zu Beginn der Behandlung waren ursprünglich bei 8 Patienten Koronararterienerweiterungen nachweisbar, nach Behandlung aber nur noch bei 3 Patienten am Tag 45.
Es wurde darauf hingewiesen, dass dieses Medikament möglichst früh im Verlauf einer IVIG-refraktären Erkrankung verabreicht werden sollte. (Kone-Paut et al. 2019). Eine weitere Studie zum Einsatz von Anakinra bei erweiterten Koronarien (ANAKID trial) soll Ende 2020 abgeschlossen werden (Tremoulet et al. 2016).

TNF-Inhibitoren

TNF-Inhibitoren wurden auch bei der Behandlung von IVIG-resistenten Patienten verwendet. Bei einem Patienten mit inkomplettem KS, der die IVIG-Behandlung nicht tolerierte, wurde eine Kombination aus Methylprednisolon und Infliximab mit gutem Erfolg eingesetzt. Zudem zeigten in einer retrospektiven Studie 20 Patienten, die nach einer erfolglosen IVIG-Infusion mit Infliximab behandelt wurden, einen schnelleren Rückgang des Fiebers bei verkürztem Aufenthalt im Krankenhaus im Vergleich zu den erneut mit IVIG behandelten Patienten. Koronararterienauffälligkeiten waren in beiden Gruppen gleich häufig.
Eine kleine multizentrische, randomisierte und prospektive Studie verglich eine zweite IVIG-Infusion mit Infliximab. Zwischen beiden Gruppen zeigte sich bei gutem Ansprechen kein Unterschied und eine große retrospektive Analyse zeigte im Zeitraum von 2001–2006 einen deutlich ansteigenden Anteil von Patienten, die bei IVIG-Resistenz mit Infliximab behandelt wurden. Eine japanische Arbeitsgruppe berichtete über 76 auf 2 IVIG-Gaben refraktäre KS-Patienten, von denen 70 (92,1 %) erfolgreich (im Hinblick auf Fieber) mit Infliximab behandelt wurden (Shirley und Stephens 2010; Son et al. 2011; Burns et al. 2008; Son et al. 2009; Sonoda et al. 2014).
Diese Ergebnisse legen nahe, dass Infliximab als weitere Therapieoption bei IVIG- und steroidresistenten Krankheitsverläufen zu sehen ist. Dies steht in einem gewissen Widerspruch zum oben aufgeführten zurückhaltenden Einsatz in der Primärtherapie.

Ciclosporin

Bezüglich des Einsatzes von Ciclosporin (CSA) sei auch auf die oben genannte Studie verwiesen, die an Patienten mit einem erhöhten Risiko für eine IVIG-Resistenz durchgeführt wurde (Hamada et al. 2019).
In einer anderen Studie aus Japan wurden 28 IVIG-refraktäre Kinder mit CSA behandelt, davon sprachen 78 % an, vier hatten Koronaraneurysmen, davon bestanden diese bei 2 Patienten schon vor Beginn der CSA-Therapie (Suzuki et al. 2011). Bei IVIG-refraktären Patienten sollte CSA aufgrund der limitierten Studienergebnisse nachrangig eingesetzt werden.
Praktisches Vorgehen
Eine Übersicht über das therapeutische Vorgehen ist in Abb. 3 dargestellt.
Nach persönlicher Meinung der Autoren kommt der frühzeitigen, niederschwelligen adjuvanten Steroidtherapie eine große Bedeutung bei der Vermeidung irreversibler Folgeschäden zu.

Langzeitüberwachung und Therapie

Die Dauer der notwendigen Überwachung nach einem KS mit fehlender oder geringer transienter Dilation der Koronararterien in der akuten Phase wird unterschiedlich diskutiert. In den entsprechenden Leitlinien wurde 2004 von Newburger und Fulton eine Evaluierung der kardiovaskulären Risikofaktoren und lebenslängliche Beratung in 5-jährigen Intervallen empfohlen. Obwohl weiterhin diskutiert wird, dass die Langzeitveränderungen der Gefäße bei ehemaligen Kawasaki-Patienten sowohl eine eigenständige Vaskulopathie als auch eine „normale“ Arteriosklerose darstellen könnten, wurde aktuell in einer wissenschaftlichen Empfehlung der American Heart Association von der gleichen Arbeitsgruppe empfohlen, diese Überwachungsmaßnahmen auf 1 Jahr nach Erkrankungsbeginn zu begrenzen (Newburger und Fulton 2004; Fukazawa 2010; McCrindle et al. 2017).
Praktisches Vorgehen
  • In unkomplizierten Fällen sollte eine echokardiografische Untersuchung zum Zeitpunkt der Diagnose sowie nach 1–2 und nach 4–6 Wochen durchgeführt werden.
  • Zur Risikostratifizierung, dem diagnostischen und therapeutischen Vorgehen bei Koronararterienerweiterungen und Aneurysmen wird auf die spezifischen kardiologischen Empfehlungen verwiesen (McCrindle et al. 2017).

Prognose

Die Prognose des KS in Hinsicht auf die Lebensqualität wird im Wesentlichen durch das Auftreten von Koronararterienaneurysmen bestimmt. Die Mortalität aller hospitalisierten Kinder wird mit 0,12–0,17 % angeben, sie liegt aber bei Kindern >10 Jahren deutlich höher. Bei Patienten mit sehr großen Aneurysmen liegt die Überlebensrate 10 Jahre nach Erkrankungsbeginn bei 95 % und sinkt nach weiteren 20 Jahren auf 88 % ab. Auch bei Patienten, bei denen ein Koronararterien-Bypass notwendig geworden war, lag die Überlebensrate nach 25 Jahren noch bei 95 % (Son et al. 2009; Chang 2002; Suda et al. 2011; Kitamura et al. 2009).
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