Pädiatrische Rheumatologie
Autoren
Hermann Girschick und Hans-Iko Huppertz

Lyme-Arthritis bei Kindern und Jugendlichen

Für die Lyme-Arthritis wurde schon sehr früh eine infektiöse Ätiologie und Pathogenese vermutet. Letztendlich konnte mit der Spirochäte Borrelia burgdorferi die Ursache gefunden werden. Therapeutisch hat man in kleinen Kohortenstudien Penicilline, Cephalosporine und ab dem 8–10. Lebensjahr auch Doxycyclin eingesetzt, in der Regel mit gutem Erfolg. Die symptomatisch entzündungshemmende Medikation mit nichtsteroidalen Antirheumatika (NSAR) erscheint wichtig, insbesondere wenn die antibiotische Therapie nicht greifen sollte. Nach 2 vollständigen Antibiotikazyklen (2-wöchig intravenös oder 4-wöchig oral) wird konzeptionell eine sich mittlerweile darstellende rheumatische Erkrankung als präsent angesehen und daher auch nach diesen Kriterien therapiert. Die generelle Prognose wird als gut angesehen.
Die Lyme-Arthritis wurde zum ersten Mal 1977 beschrieben, nachdem eine lokal auf den Ort Old Lyme (Connecticut, USA) beschränkte „Epidemie“ von Arthritis bei Kindern beobachtet worden war. Da das klinische Bild jedoch nicht für eine klassische juvenile rheumatoide Arthritis (damalige Bezeichnung der juvenilen idiopathischen Arthritis) sprach, wurde schon sehr früh eine infektiöse Ätiologie und Pathogenese vermutet. Letztendlich konnte mit der Spirochäte Borrelia burgdorferi die Ursache gefunden werden (Burgdorfer et al. 1982; Steere et al. 1983).

Definition

Die Lyme-Borreliose ist eine inflammatorische Erkrankung, die durch die Spirochäte Borrelia burgdorferi ausgelöst wird. Klinische Beschreibungen des Krankheitsbildes in Europa gehen zurück in das späte 19. Jahrhundert, als bereits chronische Hautatrophien beschrieben wurden (Buchwald 1883). Im Jahr 1909 wurde zum ersten Mal das Erythema migrans, die frühe Hautmanifestation der Lyme-Borreliose, in Schweden beschrieben (Afzelius 1910). Über den ersten Fall einer Neuroborreliose nach einem Zeckenstich berichteten 1922 Garin und Bujadoux. Bannwarth beschrieb 1941 mehrere Patienten mit lymphozytärer Meningitis und inflammatorischer Polyneuritis, die zusätzlich auch Gelenkprobleme aufwiesen. Eine erste erfolgreiche Therapie des Erythema migrans durch Penicillin wurde 1946 von Svartz beschrieben. Die Vermutung, dass es sich bei dem Erythema migrans um eine infektiöse Erkrankung handelt, wurde 1955 nach einer erfolgreichen „Übertragung“ auf den Menschen durch das Hautbiopsat eines Patienten bestätigt (Binder et al. 1955).
Gramnegative Borrelien werden von Zecken (Holzbock, Genus Ixodes) auf eine Vielzahl von Wirten übertragen. Die Lyme-Borreliose des Menschen zeigt sich als Erkrankung der Haut, des Gelenks, des Herzens, des ZNS und der Augen, meist betrifft sie nur ein Organ, kann aber konsekutiv mehrere befallen.

Häufigkeit

In den USA wurde schon sehr früh begonnen, Fälle mit Lyme-Borreliose zentral zu erfassen. In den letzten Jahren wurden dabei etwa 15.000 (2000) und 25.000 (2016) Fälle pro Jahr registriert, was die Lyme-Borreliose zu einer der häufigsten vektorübertragenen Erkrankungen in den USA macht (Orloski et al. 2000; Shapiro und Wormser 2018). In den USA gibt es eine geografische Häufung in den nordöstlichen Bundesstaaten, sowie weniger ausgeprägt in einzelnen Regionen im mittleren Westen und am Pazifik, während im Süden keine endemische Häufung besteht. In Europa wurde die Erkrankung anfänglich hauptsächlich in bewaldeten Regionen Zentraleuropas und hier v. a. in Skandinavien, Deutschland, Österreich, Slowenien und Schweden beschrieben (Stanek 1985).
Kalkulierte Inzidenzen liegen für den US-Bundesstaat Connecticut mit 95/100.000 Einwohner vor, in ganz USA mit etwa 8/100.000 Einwohner (Shapiro und Wormser 2018). In Europa wurde in Slowenien eine Inzidenz bis zu 155/100.000 Einwohner, in Schweden von 69/100.000 und in einer Endemieregion in Deutschland entlang dem Main eine Inzidenz von 111/100.000 Einwohner beschrieben. Diese Inzidenzen beziehen sich jeweils auf alle Manifestationsformen der Lyme-Borreliose (Huppertz et al. 1999). In Deutschland liegen neuere Daten aus 9 Bundesländern mit Meldepflicht für die Jahre 2013–2017 vor: Die Inzidenz variierte über die Jahre von 26–41/100.000 Einwohner und konnte regional bis zu maximal 202/100.000 Einwohner in der Stadt Regen im Bayerischen Wald bestimmt werden (Enkelmann et al. 2018). Von besonderem Interesse erschien, dass Jungen mit 5–9 Jahren eine mittlere Inzidenz von 36/100.000 und Frauen mit 50–69 Jahren eine Inzidenz von 57/100.000 aufwiesen (Enkelmann et al. 2018).
Seroprävalenzdaten wurden für das Kindesalter publiziert. In Schweden wurde eine Seroprävalenz von 3,2 % bei insgesamt 2000 5-jährigen Kindern berichtet, wobei nur 4 % von diesen im Rahmen einer Borreliose behandelt wurden (Skogman et al. 2010). In Deutschland wurden 12.614 Kinder und Jugendliche im Alter von 1–17 Jahren in allen Regionen des Landes erfasst. Es wurde eine Seroprävalenz von 4 % gefunden, die mit dem Alter zunahm und es waren Jungen und Kinder aus den südlicheren Regionen Deutschlands häufiger betroffen (Dehnert et al. 2012).
Eine Lyme-Borreliose findet sich in allen Altersstufen ohne wesentliche Geschlechterwendung, im Kindesalter scheinen Jungen häufiger betroffen, im älteren Erwachsenenalter Frauen (Enkelmann et al. 2018). Besonders häufig werden Schulkinder und Erwachsene in der 4.–7. Lebensdekade infiziert. Genetische Faktoren zur Prädisposition sind für die Haut- und Neuroborreliose nicht bekannt, allerdings wurde in den USA eine gehäufte Präsenz von bestimmten HLA-DR-Molekülen und von Toll-like-Rezeptor-1-Polymorphismen bei der antibiotikaresistenten Lyme-Arthritis beschrieben (Strle et al. 2012).

Klassifikation

Um Patienten mit Borreliose möglichst stringent zu erfassen, wurden Falldefinitionen vom Center of Disease Control erstellt:
  • Eine Lyme-Borreliose liegt vor, wenn zum einen ein Erythema migrans von einem Arzt beobachtet wird. Diese Hautläsion breitet sich langsam zentrifugal über einen Zeitraum von Tagen bis Wochen aus und blasst im Verlauf zentral ab. Zum sicheren Nachweis sollte der Durchmesser ≥5 cm betragen. Ein serologischer Nachweis ist nicht erforderlich.
  • Bei anderen Manifestationen wird zusätzlich der serologische oder mikrobiologische Nachweis der Infektion gefordert: Das Nervensystem kann im Rahmen einer lymphozytären Meningitis, einer Hirnnervenentzündung, einer Radikuloneuritis oder selten einer Enzephalomyelitis, jeweils allein oder in Kombination, betroffen sein.
Bei der Enzephalomeningomyelitis wird bei Erwachsenen eine intrathekale Produktion von Antikörpern gegen Borrelia burgdorferi gefordert. Bei Kindern findet sich dieser Befund meist erst im weiteren Verlauf, sodass Diagnose und Therapieeinleitung davon nicht abhängig gemacht werden dürfen. Eine kardiovaskuläre Manifestation ist durch einen akut einsetzenden höhergradigen AV-Block charakterisiert, der sich innerhalb von Tagen bis Wochen wieder auflösen kann und manchmal mit einer Myokarditis verbunden ist (Bolourchi et al. 2019). Das muskuloskelettale System ist durch wiederkehrende, kurze Episoden von Arthritis in einem oder wenigen Gelenken betroffen, in manchen Fällen entwickelt sich daraus eine chronische Arthritis. Laborchemisch wird zum einen die Isolation von Borrelia burgdorferi als diagnostisch angesehen. Alternativ dazu gilt der Nachweis von Antikörpern durch einen gestaffelten Testablauf mit ELISA und einem bestätigendem Western Blot (Steere 2001; Huppertz et al. 2012).
Die Lyme-Borreliose im Erwachsenenalter kann in drei klinische Stadien aufgeteilt werden, die miteinander überlappen können (Tab. 1) (Steere 1989; Hengge et al. 2003). Die ersten zwei Stadien, die innerhalb weniger Wochen oder Monate nach Infektion auftreten, stellen die Frühphase der Infektion dar. Die dritte oder späte Phase tritt nach mehreren Monaten bis Jahren auf. Die frühen Manifestationsformen sind in der Regel selbst limitiert, späte Formen können chronisch oder progressiv verlaufen. Eine frühere Exposition gegenüber Borrelia burgdorferi verhindert eine Infektion nicht, Reinfektionen wurden beschrieben.
Tab. 1
Klinische Symptome der Borreliose bei Kindern im Vergleich zum Erwachsenen
Symptom
Kinder
Erwachsene
Frühe Manifestationen (Tage bis wenige Wochen)
Allgemeine Symptome
Influenza-ähnliche Erkrankung, Sommergrippe
Influenza-ähnliche Erkrankung, Sommergrippe
Haut
Erythema migrans (Abb. 1a), Lymphozytom (Abb. 1b)
Erythema migrans, Lymphozytom
Neurologie
Lymphozytäre Meningitis, kraniale Neuritis, v. a. N. facialis (Abb. 1c)
 
Herz
Myoperikarditis
 
Auge
Konjunktivitis
 
Gelenk, Muskel
Arthralgie
 
Frühe Dissemination (nach wenigen Wochen)
Allgemeine Symptome
 
Lymphadenopathie
Neurologie
 
Meningitis, Meningoradikuloneuritis (Bannwarth-Syndrom), Plexus-Neuritis, kraniale Neuritis, Mononeuritis multiplex
Herz
 
Atrioventrikulärer Block, Myoperikarditis, Kardiomyopathie
Gelenk, Muskel
 
Arthralgie, Myalgie, Oligoarthritis
Spätstadium der Infektion, chronische Erkrankung (Monate bis Jahre nach Zeckenstich)
Haut
Acrodermatitis chronica atrophicans (selten)
Acrodermatitis chronica atrophicans
Neurologie
Meningoradikuloneuritis (selten), Enzephalomyelitis (selten)
Axonale, sensorische Polyneuropathie, kraniale Neuropathie, chronische Enzephalomyelitis, Enzephalopathie
Herz
Kardiomyopathie (selten)
Kardiomyopathie
Auge
Uveitis, Keratitis
Retinitis, Uveitis, Keratitis, Endophthalmitis
Gelenk, Muskel
Episodische oder chronische Oligoarthritis (Abb. 1d)
Therapierefraktäre Arthritis
In Tab. 1 sind die Manifestationen einer Borreliose im Kindesalter denjenigen im Erwachsenenalter gegenübergestellt. Prinzipiell handelt es sich im Kindesalter um die gleichen Manifestationen, dennoch folgt die Erkrankung einem etwas anderen Verlauf und sie hat auch eine etwas andere Gewichtung in Bezug auf die Symptome. Im Stadium der frühen Manifestationen bestehen im Kindesalter im Wesentlichen eine influenzaähnliche Sommergrippe, ein Erythema migrans, ein Lymphozytom oder eine lymphozytäre Meningitis mit oder ohne Hirnnervenlähmung, meist Fazialisparese (Abb. 1). Seltener können eine Myoperikarditis, Konjunktivitis, Optikusneuritis oder auch Arthralgien im Vordergrund stehen. Beim Erwachsenen kommen hier auch schon manifeste Arthritiden und eine Meningoradikuloneuritis (Bannwarth-Syndrom) vor. Im Spätstadium sind bei Kindern eine Acrodermatitis chronica atrophicans, eine episodische oder chronische Oligoarthritis, eine Uveitis und Keratitis und jeweils selten eine Meningoradikuloneuritis, eine Enzephalomyelitis und eine Kardiomyopathie beschrieben worden (Singh und Girschick 2004a).

Ätiologie

Das ätiologische Agens Borrelia burgdorferi sensu lato ist in 4 Spezies eingeteilt worden, die jeweils die Borreliose des Menschen hervorrufen können:
Alle diese 4 Spezies wurden von Patienten in Europa isoliert. Borrelia burgdorferi sensu stricto kommt singulär in den USA vor. Bei Borrelien handelt es sich um Spirochäten, die eine variable Länge von 10–30 μm und einen Durchmesser der Helix von etwa 0,25 μm aufweisen (Abb. 2). Kürzlich wurde eine andere Borrelia-Spezies, wie Borrelia mayonii sp. nov. als mögliche Auslöser für die Lyme-Borreliose berichtet (Walter et al. 2018). Auch wurde die Abgrenzung der Lyme-Erkrankung zu Borrelia miyamotoi verursachtem Rückfallfieber aufgrund serologischer Kreuzreaktion diskutiert (Shapiro und Wormser 2018; Franck et al. 2020). Durch Zecken übertragene polymikrobielle Infektionen werden beschrieben (Sanchez-Vicente et al. 2019).
Unter optimalen Wachstumsbedingungen teilt sich der Erreger innerhalb von 7–20 h. Borrelia weist eine Doppelmembranstruktur auf, zwischen der die Flagellen liegen. Der zentral gelegene protoplasmatische Zylinder beherbergt das lineare Chromosom und zusätzlich lineare und zirkuläre Plasmide. Die Proteine der äußeren Oberfläche (outer surface proteins, Osp) befinden sich auf Plasmiden. Daher hat der Erreger die Möglichkeit, unter anderem eine starke antigene Variabilität durchzuführen. Unter reduzierten Kulturbedingungen kann der Erreger seine äußere Form in sogenannte Blebs (zystenartige Strukturen) ändern, die nach Wiederherstellung optimaler Bedingungen eine Rücktransformation erlauben. Inwieweit solche morphologischen Veränderungen mit der Pathogenese in Zusammenhang stehen, ist unklar. Die Tatsache, dass diese in infizierten Organen gefunden wurden, könnte darauf hinweisen, dass Borrelia burgdorferi mittels solcher Zysten persistieren könnte. Die Geißeln von Borrelien sind prinzipiell ähnlich aufgebaut wie von anderen Eubakterien. Allerdings sind diese durch die äußere Membran vor dem Kontakt mit Interzellularsubstanz geschützt, sodass die Borrelien die Möglichkeiten haben, sich in viskösen Flüssigkeiten relativ ungehindert zu bewegen. Die Ausbreitung des Erythema migrans demonstriert eindrücklich, dass der Erreger in der Lage ist, auch solide Gewebsstrukturen zügig zu durchdringen. Das die Geißeln aufbauende Flagellin ist als 41-kD-Antigen im Western Blot nachweisbar; es ist eines der häufigsten mit anderen Eubakterien kreuzreagierenden Antigene. Die borreliale Zellmembran beherbergt unter anderem die Außenproteine OspA, OspB und OspC. Auch wenn diese Osp-Proteine immunologisch und genetisch sehr variabel sind, haben sie sich als nützliche Eiweiße für die Entwicklung von Vakzinen erwiesen. Pathogenetisch geht man davon aus, dass diese Außenmembraneiweiße für die Adaptation des Erregers an unterschiedliche Kultur- und Gewebsbedingungen von großer Wichtigkeit sind.
Borrelia burgdorferi persistiert im Darm vom Holzbock. Spirochäten können bereits über die Eiablage an die späteren Larven der Zecke weitergegeben werden. Diese entwickeln sich nach dem Saugakt auf Nagern, Vögeln und Kleinsäugetieren zu Nymphen, die dann nach erneutem Saugakt als adultes Tier nun auch größere Säugetiere wie Hunde oder auch den Menschen aufsuchen. Die Prävalenz einer Borrelieninfektion innerhalb der Zeckenpopulation variiert stark und ist besonders in Feuchtgebieten und Flussniederungen groß. Entsprechende endemische Verbreitungsgebiete wurden für Deutschland z. B. entlang der Flüsse Main, Warnow und Donau beschrieben. Prinzipiell kann man aber in allen Regionen Deutschlands an einer Borreliose erkranken (Dehnert et al. 2012; Enkelmann et al. 2018).

Pathogenese und Pathologie

Borreliale Pathogenesefaktoren

Auch wenn mit Borrelia burgdorferi der auslösende Erreger für eine Lyme-Borreliose und -Arthritis bekannt ist, bleiben doch viele Aspekte in Bezug auf die Pathogenese noch ungeklärt. Allerdings ist eine Vielzahl von Aspekten, die für die Krankheitsentwicklung von Bedeutung scheinen, entdeckt worden. Borrelia burgdorferi unterzieht sich einer dramatischen Metamorphose, wenn es darum geht, von der Zecke auf das Säugetier überzuwechseln.
Innerhalb des Darms von Zecken, die noch keine Blutmahlzeit genommen haben, exprimiert der Erreger das Lipoprotein OspA in großer Zahl. OspA ist für die Verankerung von Spirochäten an die Darmwand der Zecke verantwortlich. Nach der Blutmahlzeit, d. h. nach Exposition mit Säugetierblut, beginnt Borrelia burgdorferi sein Oberflächenproteinrepertoire zu verändern, indem es OspA herunterreguliert und im Gegenzug das Molekül OspC hochreguliert. OspC scheint von Bedeutung zu sein für die Wanderung der Spirochäten aus dem Darm in die Speicheldrüsen der Zecke. In diesem Zusammenhang ist zu erwähnen, dass Impfungen auf der Basis von OspA ihre Wirkung gegen Borrelia burgdorferi nicht im Menschen selbst, sondern in der Zecke entfaltet hatten. Durch die Impfung generierte Anti-OspA-Antikörper waren in der Lage, nach einer diese Antikörper enthaltenden Blutmahlzeit Borrelien in der Zecke abzutöten. Die Rolle von OspA innerhalb des Säugetierwirts ist noch unklar. OspA-Expression erscheint im menschlichen Wirt niedrig, allerdings weist die Entstehung einer Immunität gegen OspA bei chronischer Borreliose auf eine zumindest intermittierende Expression dieses Antigens auf den Spirochäten hin (Plotkin 2018). OspC zeigt eine sehr variable Expression innerhalb des Säugetiers und scheint zeit- und ortsabhängig zu sein (Abb. 3). Antikörper gegen OspC weisen auf eine frühe Neuroborreliose hin.
Aus der großen Familie der OspE- und OspF-Proteine, die auch als Erps bezeichnet werden, ist eine verstärkte Gen- und Proteinexpression bekannt, wenn Borrelia burgdorferi sich an die höhere Körpertemperatur anpasst. Diese Gruppe von Proteinen hat eine besondere Rolle für die Pathogenese, da sie in der Lage ist, humane Plasmafaktoren zu binden. Bekannt ist insbesondere, dass die komplementregulierenden Faktoren H und FHL-1 an die Oberfläche von Borrelia burgdorferi rekrutiert werden. In der Folge wird dann Komplement C3 gebunden, das jedoch durch den Einfluss von Faktor H und FHL-1 in einem inaktiven Stadium verbleibt. Somit kann Borrelia burgdorferi aktiv die Komplementaktivierung im infizierten Gewebe umgehen, was entscheidend zur Komplementresistenz und einer weiter propagierten Infektion beitragen kann (Abb. 3) (Singh und Girschick 2004b).
Sowohl auf der Ebene des Genoms als auch der Proteinexpression haben sich Mechanismen und Strategien von antigener Variation entwickelt, die es Borrelia burgdorferi erlauben, dem Immunsystem zu entkommen. Zwischen den verschiedenen Isolaten ist eine bemerkenswerte Vielfalt in der Expression verschiedener OspC-Proteine zu erkennen. Innerhalb eines einzelnen Organismus gelingt es Borrelia burgdorferi z. B., im Vls-Genlocus durch genetische Rekombination von Plasmid-Genbestandteilen eine Vielzahl von verschiedenen Außenmembranlipoproteinen (VlsE) zu generieren. Gerade die besonders variablen Regionen werden auf der am weitesten außen liegenden Eiweißdomäne gefunden. Produziert nun der Wirt Antikörper gegen dieses Protein, dann gelingt es Borrelia burgdorferi durch eine neue Genrekombination das Epitop zu verändern, und somit läuft die immunologische Antwort des Wirts buchstäblich ins Leere. Trotz dieser antigenetischen Variation über die Zeit sind Antikörper gegen VlsE hochspezifisch für Borrelia burgdorferi und meist auch schon nach wenigen Wochen der Infektion nachweisbar.
Einen weiteren Pathogenesemechanismus stellt die Fähigkeit von Borrelia burgdorferi dar, mittels Bakteriophagen Genplasmide untereinander auszutauschen. Ein solcher Genaustausch könnte den Spirochäten die Fähigkeit geben, effektiv und schnell auf neue Umweltbedingungen und Selektionsdruck zu reagieren (Singh und Girschick 2004b).
Einen zusätzlichen Mechanismus repräsentieren molekulare Veränderungen von Genen, die Außenmembranproteine kodieren; hier ist v. a. das Gen OspC von Bedeutung. Eine Diversifizierung in diesen Genen kann durch eine Vielzahl von Mechanismen einschließlich einer immunologischen Selektion, einem Gentransfer, einer intragenomischen Genrekombination und durch Umweltfaktoren ausgelöst werden. Da insbesondere OspC in der Borrelie innerhalb des menschlichen Organismus stark exprimiert wird, scheint hier eine besondere Interaktion mit dem Wirt zu bestehen. Eine weitere Gengruppe, die Komplementregulator-aquirierenden Oberflächeneiweiße (CRASPs1–5), sind ebenso wie OspE-Eiweiße von besonderer Bedeutung, komplementregulierende Eiweiße des Menschen an die Oberfläche zu binden (Walter et al. 2018). Da die komplementmediierte Zelllyse nicht nur im Darm der Zecke, sondern auch in den folgenden Schritten der Übertragung der Spirochäte in den Wirt von besonderer Bedeutung wäre, besitzt Borrelia burgdorferi hier einen effektiven Schutzmechanismus.
Es hat sich gezeigt, dass Borrelia burgdorferi sehr sensitiv auf Veränderungen in der Umgebungstemperatur, im pH und im Ernährungsstatus reagiert und eine Vielzahl von Genen in ihrer Expression verändert. Diese Veränderungen führen sogar dazu, dass sich die äußere Morphologie von Borrelia burgdorferi verändern kann. Wie oben erwähnt, entstehen z. B. unter deprivierenden Bedingungen sogenannte Zysten oder Blebs, die Borrelien-DNA enthalten und als Persistenzmechanismus angesehen werden. Diese Vielzahl von Adaptationsmechanismen ermöglicht es dem Erreger von dem Niedertemperaturwirt Zecke zu dem Hochtemperaturwirt Mensch (oder Maus und Reh) überzugehen. Innerhalb des Menschen werden Borrelien häufig in sogenannten bradytrophen Geweben wie Sehnen gefunden, die es Borrelia burgdorferi ermöglichen könnten, sich vor der Attacke des menschlichen Immunsystems zu verstecken. Die Persistenz von Borrelia burgdorferi in bradytrophen Geweben, in tiefen Invaginationen auf der Oberfläche von Endothelzellen oder sogar der Nachweis einer zytosolischen Persistenz in gewebsständigen Zellen könnte zu einer Antibiotikaresistenz und zu einer unzureichenden Auseinandersetzung mit dem Immunsystem führen. Über eine intrazelluläre Persistenz in Makrophagen wurde berichtet. Im Wesentlichen scheint Borrelia burgdorferi jedoch extrazellulär v. a. in bradytrophen Geweben zu persistieren, auch wenn eine niedrige Erregerdichte in intrazellulärer Lokalisation durchaus einen möglichen entscheidenden Pathogenesefaktor für die Persistenz und Entwicklung einer chronischen Borreliose darstellen könnte (Singh und Girschick 2004b; Girschick et al. 1996, 1999).

Reaktionen des Wirts auf die Infektion mit Borrelia burgdorferi

Ein Zeckenstich kann zu einer lokalen, vaskulären Reaktion mit vermehrter Durchblutung und Aktivierung des innaten und später auch des adaptiven Immunsystems führen (Abb. 4). Im Zeckenspeichel befindet sich eine Vielzahl von Substanzen, die teilweise anästhetisch, gerinnungshemmend und antiinflammatorisch wirken. Dies hat zum Ziel, dass für die Zeit der Blutmahlzeit der Zecke ein flüssiger Blutsee in der Haut des Wirtes zur Verfügung steht und dass durch die Anästhesie eine frühzeitige Entfernung der Zecke durch den Wirt verhindert werden soll. Dennoch beginnt der Wirt aufgrund von Gewebszerstörung und der lokalen Freisetzung von Chemokinen, Zellen der angeborenen Immunreaktion wie Granulozyten und Monozyten an den Ort des Geschehens zu verlagern, zusätzlich beginnt eine Komplementaktivierung.
Antigenpräsentierende Zellen, z. B. dendritische Zellen, beginnen Borrelia burgdorferi zu phagozytieren und entsprechende Peptidsequenzen an T-Helfer-Lymphozyten zu präsentieren (Abb. 5). Je länger die Erkrankung besteht, desto häufiger können borreliareaktive T-Lymphozyten gefunden werden (Busch et al. 1996). In den initialen Phasen der Erkrankung ist die humorale Immunantwort gegen Borrelia burgdorferi noch begrenzt. Erst in den Spätstadien, bei welchen evtl. schon eine jahrelange Exposition gegenüber dem Erreger besteht, findet sich eine robuste Antikörperantwort, die eine Vielzahl von spirochätalen Antigenen erkennen kann (Dressler et al. 1993). Trotz dieser gerade in den Spätstadien sehr ausgeprägten T- und B-Zell-Antwort kann die Infektion fortbestehen, sodass diese überschießende Immunantwort mit der Pathogenese verbunden sein könnte Letztendlich ist die Rolle des Immunsystems für die Entwicklung einer chronischen Erkrankung noch unklar; Skogman et al. konnten keine Unterschiede in der initialen und der Gedächtnis-Immunantwort bei Kindern messen – unabhängig davon, ob diese nach einer Infektion auch klinisch erkrankten oder asymptomatisch blieben (Skogman et al. 2012).

Entwicklung von Autoimmunität

Eine mögliche Erklärung für die Entstehung von antibiotikaresistenten Lyme-Arthritiden ist durch die Entwicklung von Autoimmunität gegeben, die direkt oder indirekt vom Erreger mit verursacht wird. Eine direkte Rolle scheint die Immunoreaktivität des Erregers selbst zu spielen, die bei bestimmten Isolaten zu einer verstärkten Immunreaktion führen kann (Strle et al. 2011). Für eine indirekte Rolle sprach der gehäufte Nachweis von HLA-DR4-Molekülen bei erwachsenen Patienten mit Lyme-Arthritis (Kalish et al. 1993). In diesem Zusammenhang ist es interessant, dass synoviale Fibroblasten, die Borrelia burgdorferi intrazellulär in vitro beheimaten, MHC-Klasse-I- und MCH-Klasse-II-Moleküle exprimieren können. Vor einigen Jahren wurde experimentelle Evidenz präsentiert, die das Molekül LFA-Ia als kreuzreagierendes Eigenantigen von dem Außenmembranprotein OspA bei einem Patienten mit chronischer Lyme-Arthritis definierte (Gross et al. 1998). Bei diesem Patienten konnten T-Helfer-Zellen nachgewiesen werden, die eine duale Spezifität sowohl gegen OspA als auch LFA-Ia aufwiesen (Gross et al. 2001). Toll-like-Rezeptor-1-Polymorphismen sind als Faktoren für eine stärkere Entzündungsreaktion und die Entwicklung einer antibiotikaresistenten Lyme-Arthritis beschrieben worden (Strle et al. 2012).

Klinische Symptome

Nach dem Erythema migrans ist die Lyme-Arthritis die häufigste Manifestation im Kindesalter. Eine Arthralgie oder Myalgie kann bereits innerhalb weniger Tage bis Wochen nach einer Infektion auftreten. Die eigentliche Arthritis jedoch tritt typischerweise Monate bis Jahre nach der Infektion auf. Betroffen sind v. a. große Gelenke, wie das Knie in etwa zwei Dritteln der Fälle. Ein polyartikuläres Muster, das v. a. auch kleine Gelenke mit einschließt, ist sehr selten. Bei Erstmanifestation weist die Arthritis typischerweise einen episodischen Verlauf auf, diese Episoden dauern nur wenige Tage an und die Symptome verschwinden ohne Therapie. Bei Wiederauftreten von Episoden in demselben Gelenk können diese prolongiert verlaufen und auch chronifizieren (etwa ein Fünftel der betroffenen Patienten) (Huppertz et al. 1995). Auch wenn in einer großen Kohorte die Art der oligoartikulären Inflammation different erschien im Vergleich zur juvenilen idiopathischen Arthritis, ist im Alltag die Unterscheidung rein aufgrund der klinischen Gelenkmanifestation schwierig (Huppertz et al. 1998).
Daher erfordert die Diagnosestellung weitere Kriterien zusätzlich zu den klinischen Symptomen. Diese basieren im Wesentlichen auf der Durchführung von serologischen Laboruntersuchungen.

Diagnose

Eine detaillierte Anamneseerhebung kann bereits hinweisend sein, wenn von einem Zeckenstich vor Monaten oder Jahren und oder einem Erythema migrans berichtet wird. Allerdings zeigte sich in großen Kohorten, dass dieses Kriterium bei einer Vielzahl von Patienten nicht greift. In der Regel basiert die Diagnosestellung auf der Erkennung der charakteristischen klinischen Symptome und von Laborparametern. Prinzipiell ist für die Diagnose einer infektiösen Erkrankung die Isolation des ursächlichen Agens der Goldstandard. Allerdings ist die Kultur von Borrelia burgdorferi aus verschiedenen Gewebsflüssigkeiten oder Proben schwierig. Positive Kulturen konnten im Allgemeinen nur in der Frühphase der Erkrankung z. B. aus Hautbiopsien eines Erythema migrans oder weniger häufig von Blutkulturen isoliert werden. Gelegentlich werden positive Kulturisolate von Patienten mit akuter Meningitis oder Fazialisparese berichtet.
In späteren Stadien der Erkrankung ist der genomische DNA-Nachweis (Polymerasekettenreaktion) den Kulturansätzen in Bezug auf die Detektion von Borrelia burgdorferi deutlich überlegen. Detaillierte Analysen liegen hier für Synovialflüssigkeit und Synovialgewebsbiopsien vor (Nocton et al. 1994). Allerdings ist die hohe Detektionsrate mittels PCR der ursprünglichen Beschreibung nie wieder erreicht worden, obwohl die Technik weiter optimiert und die Sensitivität erhöht wurde. Entsprechend unterstützt ein positives PCR-Ergebnis aus der Synovialflüssigkeit die Diagnose Lyme-Arthritis, ein negatives Ergebnis ist ohne Aussagekraft. Daher bedarf die Diagnose Lyme-Arthritis der serologischen Bestätigung.
In der Regel werden also indirekte Tests verwendet, um eine Infektion zu definieren. Es handelt sich dabei in der Regel um den serologischen Nachweis von Antikörpern der IgM- und IgG-Klasse im Serum. Es werden ELISA (enzyme-linked immuno sorbent assay), indirekte Immunfloreszenztests, der Western Blot und neuerdings auch Biochips verwendet (Wilske und Preac-Mursic 1993; Huppertz et al. 2012; Chou et al. 2020). Bei den meisten Patienten zeigt sich eine Abhängigkeit der serologischen Tests von der Dauer der Erkrankung und der klinischen Manifestation. In frühen Stadien zeigen <50 % der Patienten nachweisbare Antikörper, die im Wesentlichen vom IgM-Typ sind. Die Liquorserologie kann durch die Bestimmung des Chemokins CXCl-13 ergänzt werden (Henningsson et al. 2016). In späten Stadien steigt die Seropositivität auf 70–90 % an, ein Shift von IgM zu IgG kann dann nachgewiesen werden.
In der Regel wird als erstes ein ELISA-Test für IgG und IgM durchgeführt. Zeigt dieser ein positives Ergebnis, wird ein Bestätigungs-Western-Blot angeschlossen. Dies stellt derzeit (noch) die internationale Empfehlung zur Durchführung der Diagnostik dar (Dressler et al. 1993; Steere 2001; Lahdenne et al. 2003; Huppertz et al. 2012).
In Europa tragen vier verschiedene Stämme von Borrelia burgdorferi, und neuerdings auch eine Rückfallfieber Borrelia-Spezies, Borrelia mayonii (Walter et al. 2018), zum klinischen Bild der Lyme-Borreliose bei, sodass eine Standardisierung der Serodiagnostik europaweit bisher nicht möglich war und definitive Interpretationskriterien für eine einheitliche Diagnose in Europa nicht gefunden werden konnten (Robertson et al. 2000).
Eine zügige Antibiotikatherapie in der Frühphase der Erkrankung kann die humorale Immunantwort abschwächen. Eine späte oder sogar ausbleibende Serokonversion kann nach frühzeitiger Antibiotikatherapie auftreten. Daher ist es zu erwägen, negative Tests bei eindeutig vermuteter Klinik im Verlauf von etwa 4–6 Wochen zu wiederholen. In der Regel ist die Frühborreliose eine klinische Diagnose. Bei den Spätformen der chronischen Erkrankung sind in der Regel die IgG-Antikörper-Titer sehr hoch und können dies für mehrere Jahre bleiben, auch wenn eine erfolgreiche antibiotische Therapie durchgeführt wurde. Nur eine geringe Zahl von Patienten bleibt in dieser späten Erkrankungsgruppe serologisch negativ (Wilske et al. 1999). Die Verwendung von Lymphozyten-Proliferationstests wird abgelehnt (Huppertz et al. 2012). Eine mögliche Ursache für eine solche „vermeintliche“ Seronegativität könnte das Auftreten von Immunkomplexen von Borreliaantigen und borreliaspezifischen Antikörpern sein.
Patienten ohne serologisch nachweisbare Immunantwort bleiben diagnostisch eine besondere Herausforderung (Holl-Wieden et al. 2007). Sie sollten in ein spezialisiertes Zentrum überwiesen und weitere differenzialdiagnostische Erwägungen in Betracht gezogen werden.
Cave: Ein positiver serologischer Test für IgG gegen Borrelia burgdorferi kann nicht unterscheiden, ob es sich um eine späte Form der Infektion handelt, die noch aktiv ist, oder ob es sich um eine frühere Infektion handelt, die von selbst ausgeheilt ist oder auf eine antibiotische Therapie angesprochen hat.
Auch nach erfolgreicher antibiotischer Therapie bleiben serologische Teste in der Regel über Jahre positiv, sodass die Serologie nicht zum Therapiemonitoring herangezogen werden kann. Zusätzlich wird die Interpretation dadurch erschwert, dass der 4–6 Monate nach antibiotischer Therapie beobachtete Rückgang der Titer keine Unterschiede im Verlauf zeigt zwischen der auf die Antibiotika ansprechenden Gruppe und der antibiotikaresistenten Arthritis-Gruppe (Kannian et al. 2007).
Eine zytologische Analyse der Synovialflüssigkeit eines Betroffenen ist von limitierter Bedeutung, da das mononukleäre Zellbild nicht von einer rheumatischen Erkrankung unterscheidbar ist. Dennoch kann synoviale Flüssigkeit im Kindesalter für eine Polymerasekettenreaktion herangezogen werden. Es hat sich gezeigt, dass synoviale Gewebsbiopsien eine höhere Nachweiswahrscheinlichkeit als die synoviale Flüssigkeit ergeben (Priem et al. 1998).

Therapie

Die meisten Patienten, die aufgrund einer Lyme-Borreliose therapiert werden, haben eine exzellente Prognose, besonders im Kindesalter. Eine Arthritis sollte in der Regel symptomatisch mit nichtsteroidalen Antiphlogistika behandelt werden. Zusätzlich wird eine physikalische Therapie helfen, die Folgen einer Arthritis, wie eine Beweglichkeitseinschränkung, abzumildern. Die derzeitigen Empfehlungen zur Therapie der Lyme-Arthritis im Kindesalter basieren auf wenigen Studien (Gerber et al. 1996; Huppertz et al. 1995). In Europa wird bei Kindern bis 8 Jahren in der Regel eine intravenöse antibiotische Therapie mit entweder Ceftriaxon, Cefotaxim oder Penicillin G für 2 (bis maximal 4) Wochen empfohlen (s. unten, Therapieleitlinien). Sollte das Kind älter als 8 Jahre sein, kann alternativ eine orale antibiotische Therapie mit Amoxicillin oder Doxycyclin für die Dauer von 30 Tagen durchgeführt werden.
Bei fehlendem oder unzureichendem Ansprechen auf einen ersten antibiotischen Therapiezyklus wird eine Wiederholung der antibiotischen Therapie mit den unten aufgeführten Medikamenten empfohlen. Sollte die Arthritis weiter persistieren, dann kann eine intraartikuläre Steroidapplikation oder eine Therapie mit Methotrexat erwogen werden (Dressler et al. 2005; Girschick et al. 2009). Bei einer Allergie gegen die genannten Medikamente oder anderen Problemen sollte die Therapie mit einem pädiatrischen Rheumatologen abgestimmt werden.
Insgesamt gesehen sind die beschriebenen Therapiestrategien im klinischen Alltag durchaus erfolgreich. Allerdings basieren die Empfehlungen auf Fallkontrollstudien (Evidenzgrade IIa bis III), kontrollierte Doppelblindstudien fehlen.
Exkurs: Antibiotikatherapie bei Lyme Arthritis
Aus der Literatur ist keine eindeutige Bevorzugung eines i.v.-antibiotischen Konzepts vor einer oralen Therapie und umgekehrt abzulesen. Vergleichende Studien liegen nicht vor. Für Ceftriaxon spricht die lange Halbwertzeit und die damit verbundene einmalige Gabe pro Tag. Allerdings sind hier Probleme mit Gallenblasen-Sludge beschrieben worden, insbesondere bei Dosen >50 mg/kg Körpergewicht. Cefotaxim und Penicillin haben den Nachteil der häufigen Anwendung, bei allerdings guter Verträglichkeit. Die orale 30-tägige antibiotische Therapie ist häufiger mit gastrointestinalen Beschwerden vergesellschaftet, sie kann aber einen stationären Aufenthalt vermeiden helfen. Doxycyclin wurde bisher vor dem 8. Lebensjahr aufgrund einer möglicherweise permanenten gelben Zahnverfärbung nicht empfohlen, der Einsatz wurde kürzlich 2018 von der American Academy of Pediatrics auch in jüngerem Alter als möglich angesehen. Für Europa liegen dazu keine Empfehlungen vor, daher haben wir den Einsatz ab dem 8. Lebensjahr belassen. Bei fehlendem/unzureichendem Ansprechen sollte eine Wiederholung der antibiotischen Therapie durchgeführt werden. Bei weiter persistierender Arthritis können eine intraartikuläre Steroidtherapie oder eine Basistherapie, z. B. mit Methotrexat, erwogen werden (Dressler et al. 2005; Girschick et al. 2009).
Therapieleitlinien
  • Symptomatische Therapie
  • Physikalische Therapie
  • Nichtsteroidale antiinflammatorische Therapie
  • Kausale Therapie (Evidenzgrad IIa bis III):
    • Intravenös applizierte Antibiotika (empfohlene Dauer 14 Tage):
      • Ceftriaxon 50 mg/kg/Tag als ED (maximale Dosis 2 g/Tag),
      • Cefotaxim 200 mg/kg/Tag in 3 Einzeldosen,
      • Penicillin G 0,2–0,4 Mio. IE/kg/Tag in 4–6 E.D
    • Oral applizierte Antibiotika (empfohlene Dauer 30 Tage):
      • Amoxicillin 50 mg/kg/Tag in 3 ED,
      • Doxycyclin 200 mg/Tag bei Patienten ab 8 Jahre.

Prävention

Eine Lyme-Arthritis kann oft vermieden werden, wenn Kinder und der erholungssuchende Erwachsene in der Natur buschige Areale oder langes Wiesengras meiden. Die bevorzugte Kleidung stellt helle Kleidung mit langen Ärmeln dar, die im Bereich der Knöchel oder Handgelenke ein Bund aufweisen. Das Tragen heller Socken, in welche die Hosenbeine gesteckt werden, ist ebenfalls hilfreich, die Zeckenwanderung zu unterdrücken. Im Gehölz und im Wald sollten ein Hut oder eine Kappe getragen werden. Als begrenzt effektiv für die Zeckenabwehr haben sich Repellenzien mit DEET gezeigt, die jedoch sehr häufig erneut appliziert werden müssen und im Kindesalter mit neurologischen Komplikationen verbunden sein können. Permethrin hat sich als ein sehr effektives, für den Menschen unschädliches Insektizid erwiesen.
Praktisches Vorgehen
  • Die meisten Studien haben gezeigt, dass Borrelia burgdorferi erst nach einer Saugdauer von 12–48 h nach dem Zeckenstich von der infizierten Zecke auf den Menschen übertragen wird. Daher sollten anhaftende Zecken mit Zuhilfenahme einer Pinzette, anderer geeigneter Instrumente oder mit Daumen und Zeigefinger zügig entfernt werden.
  • Die Applikation von Ölen, Klebstoff oder ähnlichen Substanzen sollte vermieden werden.
  • Sollten Anteile des Kopfs am Stichort nach Zeckenentfernung verblieben sein, dann besteht in der Regel keine Notwendigkeit, diese durch zusätzliche Versuche zu entfernen, da andernfalls eine Superinfektion drohen könnte.

Prognose

Auch wenn eine Lyme-Arthritis nicht mit Antibiotika therapiert wird, hat sie dennoch in der Regel eine gute Prognose (Dressler et al. 2005): Von 46 an Lyme-Arthritis erkrankten Kindern, die innerhalb der ersten 4 Jahre nach Zeckenstich keine Antibiotikatherapie erhalten hatten, waren 10 nach diesen 4 Jahren noch an durchschnittlich 2 Arthritisepisoden pro Jahr erkrankt. 10 Jahre später wies kein Kind mehr eine Arthritis auf, allerdings hatten 12 immer noch gelegentliche Gelenkbeschwerden angegeben. Weitere Studien haben gezeigt, dass etwa 20 % der deutschen Kinder, die an einer Lyme-Arthritis erkrankten und eine Antibiotikatherapie erhielten, nach einem Jahr weiterhin eine Arthritis oder persistierende Arthralgien aufwiesen (Bentas et al. 2000). Eine Zusammenstellung von 99 Kindern ergab im 10-Jahres Langzeit-Follow-up immerhin bei 23 % die Entwicklung einer antibiotikarefraktären Arthritis. Auch wenn die dann verwandte antiinflammatorische Therapie in der Regel erfolgreich war, war die reduzierte Effizienz der Antibiotikatherapie bemerkenswert (Tory et al. 2010).
In der Regel findet sich bei einer Lyme-Arthritis keine schwerwiegende Gewebszerstörung von Knorpel- oder Knochenstrukturen, des Weiteren ist die Synovialproliferation als moderat einzuschätzen. Dennoch wird es im klinischen Alltag immer wieder einzelne Patienten geben, die zum einen die diagnostischen Kriterien für eine Lyme-Arthritis erfüllen und zum anderen eine Chronifizierung der Arthritis erfahren haben, die letztendlich mit einer Funktionsbeeinträchtigung des Gelenks einhergeht. Inwieweit diese etwa 10 % der Patienten letztendlich eine rheumatische Erkrankung aufweisen, ist nicht abschließend geklärt. Die Therapiestrategien entsprechen in der Regel dann denen von der juvenilen idiopathischen Arthritis. Im Erwachsenenalter wurde eine schlechtere Prognose mit dem Vorhandensein von bestimmten HLA-Molekülen wie DR2 oder DR4 assoziiert, die auch mit der rheumatoiden Arthritis des Erwachsenen assoziiert sind.
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