Pädiatrische Rheumatologie
Autoren
Dirk Holzinger

MAS in der pädiatrischen Rheumatologie

Das Makrophagenaktivierungssyndrom (MAS) ist eine Form der sekundären hämophagozytischen Lymphohistiozytose (HLH) und eine potenziell tödliche Komplikation entzündlicher Erkrankungen bei Kindern. MAS tritt am häufigsten bei der systemischen Juvenilen Idiopathischen Arthritis (sJIA) auf. Ungefähr 10 % der Kinder entwickeln ein fulminantes MAS, 30–40 % zeigen eine subklinische Verlaufsform. Auch beim systemischen Lupus erythematodes (SLE) oder dem Kawasaki-Syndrom besteht ein erhöhtes Risiko für MAS. Es wurden diagnostische Kriterien entwickelt, um die frühe Diagnose von MAS zu erleichtern und eine immunsuppressive Behandlung rasch einzuleiten. Infolge des besseren Verständnisses der Pathophysiologie von MAS und der Etablierung zielgerichteter Therapien bestehen Alternativen zu einer breiten immunsuppressiven Therapie. Diese Therapien umfassen die Blockade von Interleukin-1 (IL-1), IL-6, IL-18 und Interferon (IFN)-γ sowie Inhibitoren von stromabwärts gelegenen Zielen der Signalkaskade (z. B. Januskinasen).

Definition

Das Makrophagenaktivierungssyndrom (MAS) ist eine lebensbedrohliche Erkrankung mit ausgeprägter systemischer Entzündung (Zytokinsturm), Fieber, Zytopenie, Koagulopathie sowie Funktionsstörung von Leber und dem zentralen Nervensystem (ZNS) (Schulert und Grom 2015). MAS hat starke phänotypische Ähnlichkeit mit den seltenen primären hämophagozytischen Lymphohistiozytosen (HLH), bei denen eine beeinträchtigte zytolytische Aktivität der Lymphozyten besteht (Filipovich 2011). Während die primären oder familiären HLH angeborene Erkrankungen sind, wird die sekundäre HLH durch andere Erkrankungen wie Infektionen, Malignome oder Autoimmunerkrankungen ausgelöst. Das MAS gehört somit zu der sekundären HLH ausgelöst durch rheumatisch-entzündliche Erkrankungen.

Häufigkeit

Etwa 10 % der Patienten mit sJIA entwickeln ein fulminantes MAS (Kap. „Systemische Verlaufsform der juvenilen idiopathischen Arthritis (Morbus Still)“); es bestehen jedoch bei vermutlich 30–40 % der Patienten subklinische Merkmale (Behrens et al. 2007; Bleesing et al. 2007; Minoia et al. 2014). Des Weiteren kann ein MAS auch bei anderen rheumatologischen Erkrankungen wie dem SLE und dem Kawasaki-Syndrom auftreten (Latino et al. 2010; Bennett et al. 2012; Wang et al. 2015; Borgia et al. 2018). Die Inzidenz scheint sich durch den Einsatz von Biologika nicht zu verändern (Grom et al. 2016).

Klassifikation

Die Diagnose eines MAS bei Patienten mit entzündlicher Grunderkrankung ist schwierig – unter anderem deswegen können die HLH-2004-Diagnosekriterien sJIA-Patienten mit MAS nur unzureichend detektieren (Davi et al. 2014). Daher wurden 2016 Klassifikationskriterien für sJIA/MAS entwickelt und anhand von Patientendaten und einer Replikationskohorte validiert (Tab. 1) (Ravelli et al. 2016). Die Validierungskohorte zeigte Sensitivität von 73 % und eine Spezifität von 99 %, um MAS bei SJIA zu erkennen. Dabei ist zu beachten, dass es sich um Klassifikationskriterien für die Verwendung in klinischen Studien handelt und die Kriterien nicht für die Diagnose im klinischen Umfeld validiert sind.
Tab. 1
Vergleich der Diagnose- und Klassifikationskriterien für HLH und MAS
HLH 2004a
2016 MAS Klassifikationskriterienb
MS-Scorec
Ferritin/BSG-Ratiod
MH-Scoree
(1) Genetische Diagnose oder
(1) Fieber bei sJIA
und
(1) Summe >−2,1 = sJIA MAS (vs. sJIA)
(1) Ferritin/BSG ≥21,5 = sJIA MAS (vs. sJIA)
(1) Punkte ≥60 = HLH (vs. sJIA MAS)
(2) 5/8 Kriterien:
• Fieber ≥38,5 °C
• Splenomegalie
• Zytopenie in 2/3 Zelllinien: Hb <9 g/dl; Thr <100 × 103/ml; Neutrophile <1 × 103/ml; TG ≥265 mg/dl und/oder Fibrinogen <150 mg/dl
• Hämophagozytose
• verminderte NK-Zell-Funktion
• Ferritin ≥500 ng/ml
• erhöhter sIL-2-Rezeptor
(2) Ferritin >648 ng/ml
und
ZNS × 2,44 + Hämorrhagie × 1,54 + Arthritis × (−1,3) + Thr (×109/l) × (−0,003) + LDH (U/l) × 0,001 + Fibrinogen (mg/dl) × (−0,004) + Ferritin (ng/ml) × 0,0001
 
Erkrankungsbeginn (Jahre): 0 (>1,6), 37 (≤1,6)
Neutrophile (×109/l): 0 (>1,4), 37 (≤1,4)
Fibrinogen (mg/dl): 0 (>131), 15 (≤131)
Splenomegalie: 0 (nein), 12 (ja)
Thr (×109/l): 0 (>78), 11 (≤78)
Hb (g/dl): 0 (>8,3), 11 (≤8,3)
 
(3) 2/4 Kriterien
• Thr <181 × 103/ml
• AST >48 U/l
• TG >156 mg/dl
• Fibrinogen <360 mg/dl
   
Sens: N/A
Sens: 73 %
Sens: 85 %
Sens: 82 %
Sens: 91 %
Spez: N/A
Spez: 99 %
Spez: 95 %
Spez: 78 %
Spez: 93 %
Sensitivität und Spezifität beziehen sich auf die Kohorten aus den entsprechenden Originalarbeiten
AST: Aspartataminotransferase; BSG: Blutsenkungsgeschwindigkeit; H: Hepatomegalie; Hb: Hämoglobin; HLH: Hämophagozytische Lymphohistiozytose; HSM: Hepatosplenomegalie; MAS: Makrophagenaktivierungssyndrom; MH: MAS/HLH; NK: Natürliche Killerzellen; SM: Splenomegalie; Sens: Sensitivität; sJIA: Systemische Juvenile Idiopathische Arthritis; Spez: Spezifizität; TG: Triglyceride; Thr: Thrombozyten
aAdaptiert von (Henter et al. 2007) für die Diagnose einer HLH in der klinischen Studie HLH-2004
bAdaptiert von (Ravelli et al. 2016) für die Klassifizierung eines MAS bei sJIA
cAdaptiert von (Minoia et al. 2019) zur Abgrenzung einer sJIA mit MAS gegenüber einer aktiven sJIA
dAdaptiert von (Eloseily et al. 2019) zur Abgrenzung einer sJIA mit MAS gegenüber einer aktiven sJIA
eAdaptiert von (Minoia et al. 2017) zur Abgrenzung einer primären HLH gegenüber eines MAS

Ätiologie

Die Ursache des MAS ist die zugrunde liegende rheumatische Erkrankung mit hoher Krankheitsaktivität oder eine zusätzliche Infektion. MAS tritt insbesondere als Komplikation der SJIA und des Adult-onset Morbus Still (AOSD) auf (Sawhney et al. 2001; Stephan et al. 2001). Etwa 10 % der sJIA-Patienten entwickeln klinisch ein MAS bei aktiver Grunderkrankung, wobei auch Infektionen Auslöser sein können (Sawhney et al. 2001; Minoia et al. 2014). Bei etwa einem Viertel der Patienten tritt das MAS bei der Erstmanifestation der sJIA auf (Minoia et al. 2014).
MAS wird zunehmend auch bei anderen rheumatischen Erkrankungen erkannt. Ähnlich wie bei der sJIA kann bei 10 % von pädiatrischen SLE-Patienten ein MAS diagnostiziert werden (Henter et al. 2007), während es nur bei 1–2 % der Kawasaki-Syndrom-Patienten auftritt (Latino et al. 2010; Wang et al. 2015). MAS bei zugrunde liegen eines SLE bzw. eines Kawasaki-Syndrom ähnelt klinisch der Präsentation bei Patienten mit sJIA MAS (Latino et al. 2010; Bennett et al. 2012; Gavand et al. 2017). MAS wurde zudem bei den hereditären autoinflammatorischen Syndromen Hyper-IgD-Syndrom, Familiäres Mittelmeerfieber, TNF-Rezeptor-assoziiertes periodisches Syndrom und Cryopyrin-assoziierte periodische Syndrome beobachtet (Rigante et al. 2015). Kürzlich wurde eine heterozygote Mutation im CARD-Domänen enthaltendes Protein 4 der NLR-Familie (NLRC4) beschrieben, die zu einem Krankheitsbild mit rekurrierenden MAS, frühkindlicher Kolitis und deutlich erhöhten Interleukin-18-Werten führt (Canna et al. 2014). Hier scheint die massive Erhöhung insbesondere von IL-1β und IL-18, das wiederum IFN-γ induziert, die wesentliche Rolle zu spielen und nicht die verminderte zytolytische Funktion wie bei der primären HLH (Canna und Behrens 2012).

Pathogenese

Auslöser des MAS ist eine Aktivierung des angeborenen Immunsystems, die z. B. im Rahmen hoher Krankheitsaktivität oder einer zusätzlichen Infektion entsteht und zu einem Zytokinsturm mit Hyperinflammation führt (Abb. 1).
Ein MAS kann sich aufgrund hoher entzündlicher Aktivität oder ausgelöst durch einen viralen Infekt bei rheumatischer Grunderkrankung entwickeln. Folge ist ein Zytokinsturm unter Beteiligung der proinflammatorischen Zytokine IL-1, IL-6, IL-18 und TNF.
Eine Infektion kann zudem zur Aktivierung und Proliferation von NK- und CD8+-T-Zellen führen. Defekte in der Zytolyse dieser Zellen tragen ebenfalls zum MAS bei. IL-18 induziert die IFN-γ-Bildung dieser aktivierten Lymphozyten. IFN-γ wiederum aktiviert Makrophagen. Das Zusammenspiel aktivierter Makrophagen, Lymphozyten und dem Zytokinsturm führt schließlich zum MAS mit Zytopenie, Leberdysfunktion und Koagulopathie.
IL-1, ein Zytokin mit starken proinflammatorischen Effekten, spielt eine zentrale Rolle bei der Pathogenese der sJIA; dies zeigt sich unter anderem durch das prompte Ansprechen auf IL-1-Blockade (Pascual et al. 2005). Die IL-6-Konzentration im Serum, ein weiteres proinflammatorisches Zytokin der angeborenen Abwehrzellen, korreliert mit der klinischen Aktivität der SJIA (de Benedetti et al. 1991). Die pathogenetische Rolle wird zudem durch die erfolgreiche Therapie der sJIA durch die gezielte Blockade des IL-6-Signals unterstrichen (Pardeo et al. 2017).
Ein weiteres Schlüsselzytokin ist IL-18, welches das rekurrierende MAS bei NLRC4-Mutationen antreibt (Canna et al. 2014). Bei aktiver sJIA werden deutlich höhere IL-18-Konzentrationen als bei anderen entzündlichen Erkrankungen gemessen (de Jager et al. 2007). Zudem sind IL-18-Konzentrationen bei sJIA-Patienten mit MAS noch stärker erhöht als bei Patienten ohne MAS (Weiss et al. 2018). Bei MAS ist der natürliche Antagonist IL-18 binding protein (IL-18BP) erniedrigt, was zusätzlich zu einer Erhöhung des freien IL-18 führt. Diese Beobachtungen werden in einem MAS-Mausmodell bestätigt; Mäuse, die IL-18 überexprimieren (Weiss et al. 2018) und Mäuse ohne IL-18BP zeigen einen schweren MAS-Verlauf (Girard-Guyonvarc’h et al. 2018).
IL-18 induziert die Bildung von IFN-γ, welches wichtig für die Entstehung eines MAS ist (Schulert und Grom 2015). IFN-γ und IFN-γ-induzierte Proteine sind zudem im Serum von sJIA/MAS-Patienten deutlich erhöht (Bracaglia et al. 2017). Dementsprechend sprechen Mäuse im MAS-Modell auf die Behandlung mit einem monoklonalen IFN-γ-Antikörper an (Prencipe et al. 2018). Unklar bleibt dennoch, wieso nicht alle Patienten trotz hoher IL-18-Konzentrationen ein MAS entwickeln. Erste Hinweise liefern Untersuchungen, die zeigen, dass bei einigen sJIA-Patienten natürliche Killerzellen (NK-Zellen) eine gestörte IL-18-induzierte IFN-γ-Produktion zeigen (de Jager et al. 2009; Put et al. 2017). Die Bedeutung von IL-18 und IFN-γ bei der Pathogenese des MAS wird auch daran deutlich, dass IL-18 und der Quotient aus IL-18 und dem IFN-γ induzierten Chemokin CXCL9 MAS von HLH diagnostisch abgrenzen kann (Weiss et al. 2018).
Hämophagozytierende Makrophagen im Knochenmark von MAS-Patienten zeigen eine deutlich erhöhte Expression des Scavenger-Rezeptors CD163 (Grom und Mellins 2010). Im Serum können bei der Entwicklung eines MAS dementsprechend erhöhte Werte des löslichen CD163 (sCD163) nachgewiesen werden (Sakumura et al. 2018).

Klinische Symptome

MAS tritt bei einem Viertel der sJIA-Patienten bei Erstmanifestation auf, sodass die zugrunde liegende Erkrankung noch unbekannt sein kann. Klinisch steht ein schweres sepsisähnliches Krankheitsbild mit Zytopenie, Hepatosplenomegalie, Koagulopathie und multiplen Organdysfunktionen wie Leberfunktionsstörungen und Enzephalopathie im Vordergrund. Fieber ist ein typisches Symptom des MAS und besteht meist anhaltend im Gegensatz zu den typischen Fieberschüben bei der sJIA (Tab. 2). Etwa 35 % der Patienten mit MAS entwickeln eine Funktionsstörung des ZNS, einschließlich Anfällen sowie Bewusstseinsstörungen. Es treten zudem Lethargie, Koma und Kopfschmerzen auf. Hämorrhagische Manifestationen reichen von leichten Blutergüssen bis zu Schleimhautblutungen, Magen-Darm-Blutungen und einer disseminierten intravasalen Gerinnung. Schwere Verläufe können zu Multiorganversagen mit Herz-, Lungen-, und Nierenbeteiligungen führen und können einen tödlichen Ausgang haben (Minoia et al. 2014).
Tab. 2
Symptome bei sJIA-Patienten bei Auftreten eines MAS (n = 362). (Adaptiert von Minoia et al. 2014)
Symptom
Anzahl (%) der Patienten
Fieber
96
Hepatomegalie
70
Splenomegalie
58
Lymphadenopathie
51
Aktive Arthritis
65
ZNS-Beteiligung
35
Kardiale Beteiligung
26
Pulmonale Beteiligung
22
Hämorrhagie
21
Renale Beteiligung
15
Bei >90 % der Patienten kommt es typischerweise zu einer Erhöhung der D-Dimere, der Transaminasen, des Ferritins und des löslichen IL-2-Rezeptors (sIL-2R). Zytopenien, erhöhte Triglyzeride und eine beschleunigte Blutsenkungsgeschwindigkeit (BSG) werden ebenfalls häufig beobachtet. Eine Hämophagozytose wird im Knochenmark (Abb. 2) bei der Mehrheit (60 %) der sJIA-Patienten mit MAS beobachtet, entsprechende Zellinfiltrate können auch in anderen Organen wie Lymphknoten, Leber und Milz nachgewiesen werden (Sawhney et al. 2001; Stephan et al. 2001; Minoia et al. 2014).
Erschwert wird die Diagnose eines MAS unter Therapie mit Biologika. Beispielsweise kann die Blockade von IL-6 mit Tocilizumab zu erniedrigten Ferritin- und CRP-Werten und damit eingeschränkter Beurteilbarkeit führen (Grom et al. 2016).

Diagnose

Eine rasche Diagnose und Einleitung einer effektiven Therapie sind entscheidend für einen günstigen Verlauf eines MAS. Jedoch ist dies häufig schwierig, da sich der Beginn des MAS häufig schwer von einem Rezidiv der Grunderkrankung oder einer schweren Sepsis unterscheiden lässt. Wie oben erwähnt, lassen sich die HLH-2004-Kriterien nur unzureichend bei MAS anwenden und die MAS-Klassifikationskriterien von 2016 wurden nicht als diagnostisches Mittel etabliert. Daher wurden diagnostische Scores entwickelt, um eine aktive sJIA von sJIA mit MAS (MS-Score, Ferritin/BSG-Ratio) oder primäre HLH von sJIA/MAS (MH-Score) abzugrenzen (Tab. 1). Zudem kann eine Hyperferritinämie Patienten mit MAS von Patienten mit fieberhaften Infekten abgrenzen (Eloseily et al. 2019).
Zusammengefasst ist die Diagnose eines MAS eine Herausforderung. Es gibt keinen einzelnen diagnostischen Marker, um ein MAS zu erkennen. Die Kombination der oben genannten Symptome und Laborveränderungen weist auf diese Komplikation hin. Die diagnostischen Scores sind nützlich, jedoch nicht bei allen klinischen Bedingungen anwendbar und ersetzen zudem nicht die Wachsamkeit, an ein MAS zu denken. Der Ferritinwert und die Ferritin/BSG-Ratio sind einfache, kostengünstige und leicht verfügbare Parameter, die zum Screening verwendet werden können, um Patienten, bei denen ein MAS vorliegen könnte, zu identifizieren und eine erweiterte Diagnostik einzuleiten.
Exkurs: Diagnose eines MAS
Folgende klinische Merkmale und Laborparameter unterstützen die Diagnose eines MAS:
  • Klinische Merkmale: anhaltendes hohes Fieber, Hepato(spleno)megalie, Lymphadenopathie, Hämorrhagien, Enzephalopathie
  • Laborauffälligkeiten: Zytopenie, Transaminasenerhöhung, Koagulopathie (verlängerte INR und PTT, erniedrigtes Fibrinogen sowie erhöhte D-Dimere), Hypertriglyzeridämie, Hyponatriämie, Hypoalbuminämie, Hyperferritinämie, erhöhtes sIL-2R (sCD25) und sCD163, ggf. experimentelle Marker (erhöhtes IL18 und IL18/CXCL9), ggf. CD107a-Expression zur Bestimmung der zytotoxischen Funktion von Natürliche-Killer-Zellen und damit Abgrenzung einer angeborenen HLH, ggf. Untersuchungen zur Abgrenzung eines Immundefekts, einer Stoffwechselerkrankung oder einer lymphoproliferativen Erkrankung, Erregerdiagnostik (z. B. EBV, CMV, ADV als mögliche Auslöser)
  • Histopathologie: Hämophagozytose im Knochenmark, vermehrter CD163-Nachweis im Knochenmark

Therapie

Neben der zügigen Diagnose und evtl. Elimination von auslösenden Erregern ist die rasche Einleitung einer immunsuppressiven/-modulierenden Therapie entscheidend für die wirksame Behandlung eines MAS. Darüber hinaus kann das Management durch ein multidisziplinäres Team einschließlich Hämatoonkologen, Rheumatologen und Intensivmediziner notwendig werden, um Patienten intensiv supportiv zu behandeln und alle Behandlungsoptionen von Chemotherapie bis Zytokinblockade zu ermöglichen (Halyabar et al. 2019).

Behandlung des Auslösers

Bei 34 % der Patienten mit sJIA/MAS wurde eine Infektion als Auslöser des MAS identifiziert, dementsprechend müssen Infektionen ggf. intensiv antibiotisch und zum Teil auch mit intravenösen Immunglobulinen (IVIG) behandelt werden (Minoia et al. 2014). Bei Patienten mit EBV-induzierter HLH vermindert die B-Zell-Depletion mit Rituximab in Kombination mit traditionellen HLH-Therapien die Krankheitsaktivität (Chellapandian et al. 2013). Bei MAS infolge erhöhter Krankheitsaktivität ist zudem die Grunderkrankung effektiv zu behandeln.

Breite Immunsuppression

Bei rheumatologischen Patienten mit MAS wurden bereits früh Glucocorticoide in der Behandlung eingesetzt (Hadchouel et al. 1985). Im Verlauf wurde das erste Behandlungsprotokoll für primäre HLH (HLH-94) bestehend aus Dexamethason, Etoposid (VP-16), Cyclosporin und Methotrexat intrathekal etabliert (Henter et al. 1997). Daran orientierend wurde Cyclosporin in die Behandlung des MAS eingeführt (Stephan et al. 2001), auch VP16 wird mit reduzierter Intensität bei therapierefraktären Fällen eingesetzt (Minoia et al. 2014). IVIG wird vereinzelt meist in Kombinationstherapie mit anderen Medikamenten verwendet (Stephan et al. 2001).

Zytokinblockade

IL-1
Der rekombinante humane IL-1-Rezeptor-Antagonist (IL1-Ra) Anakinra, blockiert die Aktivität von IL-1α und IL-1β und wurde ursprünglich als antiinflammatorisches Medikament bei Sepsis entwickelt. Mittlerweile wird es regelhaft zur Behandlung von Patienten mit sJIA eingesetzt (Ter Haar et al. 2019). Die Wirksamkeit von Anakinra bei sJIA-Patienten mit MAS wurde zunächst in Fallberichten dokumentiert und schließlich ein deutliches Ansprechen durch Anakinra bei 12 Patienten mit MAS, die nicht auf konventionelle Therapie ansprachen, gezeigt (Miettunen et al. 2011). Seitdem wurde die IL-1-Blockade wiederholt als effektive Erstlinientherapie bei Patienten mit sJIA und AOSD mit MAS beschrieben (Halyabar et al. 2019). In der Praxis wird Anakinra typischerweise in Kombination mit anderen Medikamenten, insbesondere Glucocorticoiden, verwendet. Eine Anakinra-Monotherapie kann bei Patienten mit bekanntem sJIA/MAS unter Umständen ausreichend sein, wenn der Einsatz von Glucocorticoiden für die Diagnose verzögert werden muss (z. B. bei gleichzeitiger Infektion oder Ausschluss eines Malignoms). In der Regel sprechen Patienten rasch auf Anakinra an wogegen eine ausbleibende Besserung innerhalb von 24–48 h nach Beginn der Behandlung darauf hin deutet, dass eine zusätzliche Immunsuppression notwendig ist.
IL-18
IL-18BP (Tadekinig) wurde erfolgreich bei einem Patienten mit NLRC4-Mutation eingesetzt (Canna et al. 2017). Daten zu pädiatrischen Patienten mit MAS liegen noch nicht vor, in einer ersten Studie bei Patienten mit AOSD zeigt sich jedoch eine Effektivität (Gabay et al. 2018)
IFN-γ
Der IFN-γ-Antikörper Emapalumab ist von der FDA zugelassen für die Behandlung der primären HLH, bei der sich in Kombination mit Dexamethason und Cyclosporin ein Ansprechen von 63 % zeigt (Locatelli et al. 2020). Eine erste Studie zeigte ein Ansprechen bei 6 Patienten mit MAS (de Benedetti et al. 2019).
IL-6
Die Blockade des IL-6-Signalwegs (Tocilizumab) wurde bereits erfolgreich beim „Cytokine-release Syndrom“ nach Chimärer Antigenrezeptor(CAR)T-Zell-Therapie oder Behandlung mit Blinatumomab eingesetzt. Für die Behandlung eines MAS liegen bisher nur Fallserien vor (Shimizu et al. 2020).
JAK-Inhibition
Ruxolitinib ist ein Januskinase-1/2-Inhibitor, der die Signaltransduktion insbesondere von Typ-1-IFN und IFN-γ sowie weiterer Zytokine hemmt. Im Mausmodell mit angeborener und erworbener HLH konnte damit der Krankheitsverlauf abgeschwächt werden (Davi et al. 2014). Bisher wurden nur einzelne Fälle mit infektassoziierter HLH beschrieben (Zandvakili et al. 2018), sodass Ruxolitinib vorerst ein Off-label-Reservemedikament bleibt.

Prognose

Durch die Anwendung unterschiedlicher Therapiekonzepte konnte die Mortalität des MAS von 20 % auf 8 % gesenkt werden (Minoia et al. 2014).
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