MKD bei Kindern und Jugendlichen

Die Mevalonatkinase-Defizienz (MKD) ist eine autoinflammatorische autosomal-rezessiv vererbte Erkrankung. Ursächlich sind Loss-of-function-Mutationen im Mevalonatkinase-Gen (MVK) (Drenth et al. 1999; Houten et al. 1999). MKD wird zu den Interleukin-1 (IL-1) vermittelten autoinflammatorischen Erkrankungen (AID) gezählt (Goldbach-Mansky und De Jesus 2019). Die MKD kann in zwei Phänotypen unterteilt werden, die jeweils die Extreme des Symptomspektrums repräsentieren. Der leichter ausgeprägte Phänotyp wird als Hyper-Immunglobulin-D-Syndrom (HIDS, OMIM 260920) bezeichnet, während die Mevalonazidurie (MVA, OMIM 610377) für den schweren Phänotyp steht (Hoffmann et al. 1986; van der Meer et al. 1984). Die Phänotypen haben fließende Übergänge.

Die MKD ist eine seltene Erkrankung. Internationale Register und publizierte Fallserien umfassen weniger als 200 MKD-Patienten (Drenth und van der Meer 2001; Ter Haar et al. 2016; van der Hilst et al. 2008). Die exakte Prävalenz ist unbekannt (van der Burgh et al. 2013), für Ost- und Zentraleuropa wird sie bei Kindern und Jugendlichen auf 1,3:1 Mio geschätzt (Toplak et al. 2010). Für das HIDS liegt die Prävalenz in den Niederlanden bei ca. 5:1 Mio (Zhang 2016). Die HIDS-Inzidenz wird in Deutschland auf 0,39:1 Mio Personenjahre geschätzt (Lainka et al. 2012). In der dänischen Bevölkerung wird die Träger-Frequenz für die selektiv in HIDS-Patienten beschriebene Variante V377I auf 1:153 (Houten et al. 2003b) geschätzt. Die MVA-Prävalenz wird mit <1:1 Mio in der Datenbank Orphanet angegeben (https://www.orpha.net). Eine Geschlechterpräferenz scheint nicht vorzuliegen (Ter Haar et al. 2016; van der Hilst et al. 2008).

Die MKD entsteht durch autosomal-rezessive Loss-of-function-Mutationen in beiden Allelen des MVK-Gens, das für die Mevalonatkinase (MK) kodiert. In der 2002 gegründeten Datenbank Infevers (https://infevers.umai-montpellier.fr/web/) (Sarrauste de Menthiere et al. 2003) werden aktuell (März 2021) über 260 Varianten im MVK-Gen beschrieben, von denen über 130 pathogen/wahrscheinlich pathogen sind. Ein Expertenkonsensus, der die klinische Signifikanz von Varianten im MVK-Gen bewertet hat, validierte 60 % aller Varianten als pathogen/wahrscheinlich pathogen, 7% Varianten mit unklarer Signifikanz (VUS); als wahrscheinlich gutartig wurden 14,9 % und als gutartig 2 % eingeschätzt (van Gijn et al. 2018).

Die pathogenen/wahrscheinlich pathogenen Varianten führen zu reduzierter Aktivität der Mevalonatkinase, einem Schlüsselenzym in der Isoprenoid-Biosynthese (Drenth et al. 1999; Houten et al. 1999). Je nach Schweregrad der Enzymdefizienz kommt es zu mehr oder weniger ausgeprägter Mevalonatakkumulation mit Beeinträchtigung der Synthese von Endprodukten wie Geranylgeranylpyrophosphat, Cholesterol und Transmittern der Zellproliferation (Abb. 1) und Störung der Protein-Isoprenylierung (Houten et al. 2003a). Der MKD-Phänotyp hängt von der Ausprägung der MK-Aktivitätsminderung ab. Individuen mit stark reduzierter/fehlender Enzymaktivität zeigen den Phänotyp MVA, wohingegen bei dem leichter ausgeprägten HIDS-Phänotyp die Restaktivität meist zwischen 1 % und 28 % liegt (Cuisset et al. 2001; Mandey et al. 2006b). Dabei ist die Missense-Variante V377I pathognomonisch für den HIDS-Phänotyp (Cuisset et al. 2001; Houten et al. 2003b). Auch weisen viele HIDS-Patienten kombinierte heterozygote Varianten auf (Simon et al. 2003). Eine häufige Kombination von zwei verschiedenen Varianten ist V377I mit I268T (Simon et al. 2003).

Durch die reduzierte/fehlende MK-Aktivität (Abb. 1) kommt es zur Mevalonatakkumulation sowie einem Mangel an Isoprenoid-Endprodukten und defekter Protein-Prenylierung/Geranylgeranylierung mit Auswirkungen auf die GTPasen Ras, Rac, RhoA und Rab (Henneman et al. 2010; Houten et al. 2003a; Jurczyluk et al. 2016; Munoz et al. 2019). Der Mangel an 25-OH-Cholesterol scheint die Transkription und proteolytische Aktivierung von Interleukin (IL)-1β zu steigern und begünstigt dadurch die Inflammation (Reboldi et al. 2014; Simon 2014; Tricarico et al. 2017). Auch der Mangel an geranylgeranylierten Proteinen führt zu einer IL-1β-Hypersekretion (Mandey et al. 2006a). Die geranylgeranylierten Proteine vermitteln die Aktivierung der Phosphatidylinositol-3-OH-Kinase (PI(3)K) durch Interaktion zwischen der GTPase Kras und einer katalytischen Untereinheit (Akula et al. 2016). Durch die gestörte PI(3)K-Aktivierung kommt es zur Überproduktion von proinflammatorischen Zytokinen, gesteigerter Pyrin-Expression und Pyrin-Inflammasom-Aktivierung (Akula et al. 2016). Die Pyrin-Inflammasom-Aktivierung wird weiterhin durch die defekte Prenylierung und RhoA-Inaktivierung gefördert (Park et al. 2016) (Weitere Informationen siehe Kap. „FMF bei Kindern und Jugendlichen“). Zusätzlich lassen sich in den Krankheitsschüben erhöhte γ-Interferon-, IL-6- sowie Tumornekrose-Faktor-α-Spiegel messen (Drenth et al. 1995a, b). Ebenso sind IL-5, IL-9 und der Granulozyten stimulierende Faktor (G-CSF) erhöht, wohingegen IL-17, IL-4 und das Monozyten chemotaktische Protein-1 (MCP-1) erniedrigt sind (Marcuzzi et al. 2013). Auch konnte gezeigt werden, dass die Isoprenoid-Depletion zu erhöhter IL-12-Produktion in Monozyten nach LPS-Stimulation führt (Frey et al. 2019). Die Rolle der Serum-Immunglobuline D (IgD) und A (IgA), die bei MKD-Patienten oft erhöht sind, ist noch wenig verstanden.

Im Durchschnitt wird die MKD mit einer Verzögerung von 7,1 Jahren diagnostiziert (Ozen et al. 2017). In der Anamnese sollte dabei auf mögliche Schub-Trigger geachtet werden. Auch sollte gezielt nach Prodromi, Fieberverlauf und Schub-Periodizität sowie nach Bauchschmerzen, Übelkeit, Erbrechen, Diarrhoe, Glieder-/Muskelschmerzen und wiederkehrenden Aphthen gefragt werden. Bei der körperlichen Untersuchung sollten die Lymphknotenstationen untersucht und auf Hepatosplenomegalie, Arthritis, Hautausschläge sowie Schleimhautläsionen geachtet werden. Der Einsatz des Autoinflammatory Disease Activity Index (AIDAI), ein Symptomtagebuch, kann hilfreich sein (Piram et al. 2014; genauere Infomationen zum AIDAI siehe Kap. „Einleitung/Klassifikation autoinflammatorischer Syndrome bei Kindern und Jugendlichen“). Infektionen als häufigste Ursache für Fieber im Kindesalter sowie andere Differenzialdiagnosen müssen ausgeschlossen werden.

Erhärtet sich der MKD-Verdacht, sollten Blutbild, Leber-, und Nierenwerte, Kreatininkinase (CK), C-reaktives Protein (CRP), Blutsenkungsgeschwindigkeit (BSG) und Serum-Amyloid A (SAA) und der Urin (Proteinurie) im und außerhalb des Schubs laborchemisch untersucht werden. Charakteristischerweise zeigt sich im MKD-Schub eine deutliche Entzündungsreaktion mit hohen CRP, SAA und BSG-Werten sowie einer Leukozytose, welche sich zwischen den Schüben meist normalisiert, allerdings bei subklinischer/minimaler dauerhafter Entzündung persistieren kann (Haas und Hoffmann 2006; van der Burgh et al. 2013; van der Hilst et al. 2008). Bei der MVA können Blutbildveränderungen, hohe CK-Werte und Transaminasen-Erhöhungen auftreten (Hinson et al. 1998; Hoffmann et al. 1993). Serum-IgD und -IgA können bestimmt werden und zeigen sich bei vielen MKD-Patienten schubunabhängig erhöht, allerdings sind Spezifität und Sensitivität gering und statistische Analysen legen nache, dass die Serum-IgD-Messungen für die MKD Diagnosestellung nicht relevant sind (Ammouri et al. 2007; Haas und Hoffmann 2006; Klasen et al. 2001; Simon et al. 2004a; Ter Haar et al. 2016). Schließlich können bei MKD-Patienten die Serum-IgD-Werte auch normal sein (Ammouri et al. 2007).

Für die MKD wurden spezifische Klassifikationskriterien veröffentlicht (Gattorno et al. 2019) (Kap. „Einleitung/Klassifikation autoinflammatorischer Syndrome bei Kindern und Jugendlichen“).

Während MVA-Patienten meist hohe Mengen an Mevalonat über den Urin ausscheiden, kann dies bei HIDS-Patienten oft nur im Schub gemessen werden oder unauffällig sein (Jeyaratnam et al. 2016; Poll-The et al. 2000; Simon et al. 2004b; Ter Haar et al. 2016; van der Burgh et al. 2013). Daher muss der Mevalonat-Nachweis im Urin nicht notwendigerweise vor der genetischen Untersuchung stehen (Jeyaratnam et al. 2016). Die definitive Diagnose kann über den genetischen Nachweis von zwei pathogenen Varianten im MKV-Gen erfolgen. Auch ist der Nachweis einer erniedrigten MK-Aktivität möglich. Besonders bei unklarer Signifikanz der genetischen Variante kann die Enzymaktivitätsbestimmung in Leukozyten/Fibroblasten hilfreich sein (Hoffmann et al. 1993; Poll-The et al. 2000; van der Burgh et al. 2013).

Eine kognitive Testung und symptomorientierte Zusatzdiagnostik können zusätzlich bei der Diagnosestellung und im weiteren Management notwendig sein (Ter Haar et al. 2015).

Nach MKD-Diagnosestellung sollte zum Monitoring und zur Therapie-Anpassung regelmäßig die Krankheitsaktivität mittels ADAI erfasst werden, auch sollten regelmäßige Kontrollen bei einem AID Spezialisten sowie mindestens halbjährliche ophthalmologische und Urinkontrollen auf Proteinurie erfolgen.

NSAR und kurzfristig Glucocorticoide können einzeln oder in Kombination erfolgreich zum Schubabbruch eingesetzt werden (Ter Haar et al. 2015). Allerdings kann es bei regelmäßigen Schüben zu deutlichen Steroidnebenwirkungen kommen. Ebenso kann der kurzwirksame IL-1-Inhibitor Anakinra punktuell verabreicht werden, um den Steroideinsatz zu limitieren (Bodar et al. 2011; Ter Haar et al. 2015). Bei häufigen Schüben und/oder persistierender (subklinischer) Inflammation sollte eine Dauertherapie mit IL-1-Inhibitoren oder Etanercept begonnen werden (Ter Haar et al. 2015).

IL-1-Inhibitoren sind in Europa für die MKD-Therapie zugelassen, für Etanercept besteht keine Zulassung. In Fallberichten und Studien konnte gezeigt werden, dass Anakinra und Canakinumab bei MKD effektiv und sicher sind (Arostegui et al. 2017; De Benedetti et al. 2018; Deshayes et al. 2018; Galeotti et al. 2012; Kostjukovits et al. 2015). Die Anakinradosis kann bei Kindern zwischen 1–5 mg/kg/Tag variieren, während Erwachsene 100 mg/Tag subkutan erhalten (Galeotti et al. 2012; Ter Haar et al. 2015). Canakinumab wird mit 2 mg/kg (7,5–40 kg) bis 150 mg alle 4 Wochen verabreicht und muss ggf. auf 4 mg/kg oder 300 mg erhöht werden (De Benedetti et al. 2018).

Für Etanercept existieren mehrere Fallberichte mit positivem Therapieansprechen (Arkwright et al. 2002; Takada et al. 2003; Topaloglu et al. 2008). Auch gibt es einen Fallbericht zum erfolgreichen Einsatz von Adalimumab (Di Gangi et al. 2014). Der Einsatz von IL-6-Inhibitoren scheint eine Option für MKD-Patienten zu sein, insbesondere wenn diese nicht auf IL-1/TNF-Inhibition ansprechen (Musters et al. 2015; Shendi et al. 2014; Ter Haar et al. 2015). Colchizin und Statine werden nicht empfohlen (Ter Haar et al. 2015). Bei schwerer MKD und/oder Therapierefraktärität kann eine Knochenmarktransplantation in Erwägung gezogen werden (Ter Haar et al. 2015).

Die Letalität bei MVA ist hoch, trotzdem überleben einige Patienten bis ins Erwachsenenalter. Insbesondere die frühe Stammzelltransplantation kann bei MVA effektiv sein (Arkwright et al. 2007; Giardino et al. 2015), allerdings kann es zu erneutem Krankheitsausbruch kommen (Szymanski et al. 2019). Die Prognose des HIDS ist besser, trotz gefürchteter Komplikationen wie dem MAS und der AA-Amyloidose (Durel et al. 2016; Kallianidis et al. 2016; Ter Haar et al. 2016; van der Hilst et al. 2008), Flexionskontrakturen, Blindheit und Leberdysfunktion. Oft nimmt die Schubfrequenz mit zunehmendem Alter ab. Zusätzlich hat sich das Outcome durch die Therapiefortschritte gebessert.