Pädiatrische Rheumatologie
Autoren
Tatjana Welzel und Jasmin Kuemmerle-Deschner

MKD bei Kindern und Jugendlichen

Die Mevalonatkinase-Defizienz (MKD) ist eine autosomal-rezessiv vererbte, autoinflammatorische Erkrankung verursacht durch pathogene Varianten im MVK-Gen, das für die Mevalonatkinase, einem Schlüsselenzym der Isoprenoid-Biosynthese kodiert. Den leichteren Phänotyp bezeichnet man als Hyper-IgD-Syndrom (HIDS), den schweren als Mevalonazidurie (MVA). Charakteristisch sind 4- bis 7-tägige Fieberschübe mit hohen Entzündungswerten, gastrointestinalen, muskuloskelettalen und mukokutanen Symptomen, Lymphadenopathie und Hepatosplenomegalie. Die Schübe treten durchschnittlich alle 4–6 Wochen auf und können mit NSAID und Steroiden behandelt werden. Zur Dauertherapie werden IL-1-Inhibitoren und Etanercept eingesetzt. IL-6-Inhibition scheint auch effektiv zu sein. Die MVA weist dauerhafte Symptome wie eine schwere Entwicklungsverzögerung, psychomotorische Retardierung, Gedeihstörung, zerebrale Atrophie und faziale Dysmorphien auf. Eine Stammzelltransplantation ist hier oft die einzige effektive Therapiemöglichkeit.

Definition

Die Mevalonatkinase-Defizienz (MKD) ist eine autoinflammatorische autosomal-rezessiv vererbte Erkrankung. Ursächlich sind Loss-of-function-Mutationen im Mevalonatkinase-Gen (MVK) (Drenth et al. 1999; Houten et al. 1999). MKD wird zu den Interleukin-1 (IL-1) vermittelten autoinflammatorischen Erkrankungen (AID) gezählt (Goldbach-Mansky und De Jesus 2019). Die MKD kann in zwei Phänotypen unterteilt werden, die jeweils die Extreme des Symptomspektrums repräsentieren. Der leichter ausgeprägte Phänotyp wird als Hyper-Immunglobulin-D-Syndrom (HIDS, OMIM 260920) bezeichnet, während die Mevalonazidurie (MVA, OMIM 610377) für den schweren Phänotyp steht (Hoffmann et al. 1986; van der Meer et al. 1984). Die Phänotypen haben fließende Übergänge.

Häufigkeit

Die MKD ist eine seltene Erkrankung. Internationale Register und publizierte Fallserien umfassen weniger als 200 MKD-Patienten (Drenth und van der Meer 2001; Ter Haar et al. 2016; van der Hilst et al. 2008). Die exakte Prävalenz ist unbekannt (van der Burgh et al. 2013), für Ost- und Zentraleuropa wird sie bei Kindern und Jugendlichen auf 1,3:1 Mio geschätzt (Toplak et al. 2010). Für das HIDS liegt die Prävalenz in den Niederlanden bei ca. 5:1 Mio (Zhang 2016). Die HIDS-Inzidenz wird in Deutschland auf 0,39:1 Mio Personenjahre geschätzt (Lainka et al. 2012). In der dänischen Bevölkerung wird die Träger-Frequenz für die selektiv in HIDS-Patienten beschriebene Variante V377I auf 1:153 (Houten et al. 2003b) geschätzt. Die MVA-Prävalenz wird mit <1:1 Mio in der Datenbank Orphanet angegeben (https://www.orpha.net). Eine Geschlechterpräferenz scheint nicht vorzuliegen (Ter Haar et al. 2016; van der Hilst et al. 2008).

Ätiologie

Die MKD entsteht durch autosomal-rezessive Loss-of-function-Mutationen in beiden Allelen des MVK-Gens, das für die Mevalonatkinase (MK) kodiert. In der 2002 gegründeten Datenbank Infevers (https://infevers.umai-montpellier.fr/web/) (Sarrauste de Menthiere et al. 2003) werden aktuell (März 2021) über 260 Varianten im MVK-Gen beschrieben, von denen über 130 pathogen/wahrscheinlich pathogen sind. Ein Expertenkonsensus, der die klinische Signifikanz von Varianten im MVK-Gen bewertet hat, validierte 60 % aller Varianten als pathogen/wahrscheinlich pathogen, 7% Varianten mit unklarer Signifikanz (VUS); als wahrscheinlich gutartig wurden 14,9 % und als gutartig 2 % eingeschätzt (van Gijn et al. 2018).
Die pathogenen/wahrscheinlich pathogenen Varianten führen zu reduzierter Aktivität der Mevalonatkinase, einem Schlüsselenzym in der Isoprenoid-Biosynthese (Drenth et al. 1999; Houten et al. 1999). Je nach Schweregrad der Enzymdefizienz kommt es zu mehr oder weniger ausgeprägter Mevalonatakkumulation mit Beeinträchtigung der Synthese von Endprodukten wie Geranylgeranylpyrophosphat, Cholesterol und Transmittern der Zellproliferation (Abb. 1) und Störung der Protein-Isoprenylierung (Houten et al. 2003a). Der MKD-Phänotyp hängt von der Ausprägung der MK-Aktivitätsminderung ab. Individuen mit stark reduzierter/fehlender Enzymaktivität zeigen den Phänotyp MVA, wohingegen bei dem leichter ausgeprägten HIDS-Phänotyp die Restaktivität meist zwischen 1 % und 28 % liegt (Cuisset et al. 2001; Mandey et al. 2006b). Dabei ist die Missense-Variante V377I pathognomonisch für den HIDS-Phänotyp (Cuisset et al. 2001; Houten et al. 2003b). Auch weisen viele HIDS-Patienten kombinierte heterozygote Varianten auf (Simon et al. 2003). Eine häufige Kombination von zwei verschiedenen Varianten ist V377I mit I268T (Simon et al. 2003).
Die MKD entsteht durch autosomal-rezessive pathogene/wahrscheinlich pathogene Varianten in beiden Allelen des MVK-Gens. Die Missense-Variante V377I scheint pathognomonisch für das HIDS zu sein.
Exkurs: Genetische Varianten beurteilen
Genetische Varianten können „pathogen“, „wahrscheinlich pathogen“, „mit unklarer Signifikanz“, „wahrscheinlich gutartig“ und „gutartig“ sein (Richards et al. 2015). Pathogene und wahrscheinlich pathogene Varianten sind als krankheitsverursachend zu werten. Verschiedene Datenbanken und Plattformen wie MOLGENIS und INFEVERS helfen bei der Interpretation der genetischen Befunde der MKD (Sarrauste de Menthiere et al. 2003; Milhavet et al. 2008; van Gijn et al. 2018).

Pathogenese

Durch die reduzierte/fehlende MK-Aktivität (Abb. 1) kommt es zur Mevalonatakkumulation sowie einem Mangel an Isoprenoid-Endprodukten und defekter Protein-Prenylierung/Geranylgeranylierung mit Auswirkungen auf die GTPasen Ras, Rac, RhoA und Rab (Henneman et al. 2010; Houten et al. 2003a; Jurczyluk et al. 2016; Munoz et al. 2019). Der Mangel an 25-OH-Cholesterol scheint die Transkription und proteolytische Aktivierung von Interleukin (IL)-1β zu steigern und begünstigt dadurch die Inflammation (Reboldi et al. 2014; Simon 2014; Tricarico et al. 2017). Auch der Mangel an geranylgeranylierten Proteinen führt zu einer IL-1β-Hypersekretion (Mandey et al. 2006a). Die geranylgeranylierten Proteine vermitteln die Aktivierung der Phosphatidylinositol-3-OH-Kinase (PI(3)K) durch Interaktion zwischen der GTPase Kras und einer katalytischen Untereinheit (Akula et al. 2016). Durch die gestörte PI(3)K-Aktivierung kommt es zur Überproduktion von proinflammatorischen Zytokinen, gesteigerter Pyrin-Expression und Pyrin-Inflammasom-Aktivierung (Akula et al. 2016). Die Pyrin-Inflammasom-Aktivierung wird weiterhin durch die defekte Prenylierung und RhoA-Inaktivierung gefördert (Park et al. 2016) (Weitere Informationen siehe Kap. „FMF bei Kindern und Jugendlichen“). Zusätzlich lassen sich in den Krankheitsschüben erhöhte γ-Interferon-, IL-6- sowie Tumornekrose-Faktor-α-Spiegel messen (Drenth et al. 1995a, b). Ebenso sind IL-5, IL-9 und der Granulozyten stimulierende Faktor (G-CSF) erhöht, wohingegen IL-17, IL-4 und das Monozyten chemotaktische Protein-1 (MCP-1) erniedrigt sind (Marcuzzi et al. 2013). Auch konnte gezeigt werden, dass die Isoprenoid-Depletion zu erhöhter IL-12-Produktion in Monozyten nach LPS-Stimulation führt (Frey et al. 2019). Die Rolle der Serum-Immunglobuline D (IgD) und A (IgA), die bei MKD-Patienten oft erhöht sind, ist noch wenig verstanden.

Klinische Symptome

HIDS

Klassischerweise kommt es zu 4–7 Tagen andauernden Krankheitsschüben, die aber auch kürzer oder länger sein können; allerdings sind auch kontinuierliche Verläufe möglich (Tanaka et al. 2019; Ter Haar et al. 2016; Durel et al. 2016). Meist werden die Kinder bis zum Ende des 1. Lebensjahrs symptomatisch bei einem medianen Erkrankungsalter von 0,5 Jahren (Ter Haar et al. 2016). Spätmanifestationen sind möglich (Durel et al. 2016; van der Hilst et al. 2008). Die Schübe können in der frühen Kindheit hochfrequent sein (>12 Schübe/Jahr) und nehmen mit steigendem Alter ab (van der Hilst et al. 2008). Im Durchschnitt kommt es alle 4–6 Wochen zu Schüben (Frenkel and Simon 2019). Trigger sind Impfungen, Infektionen und physischer oder psychischer Stress (Ter Haar et al. 2016). Prodromi sind Unwohlsein und Kopfschmerzen; oft gefolgt von Schüttelfrost und Temperaturanstieg (van der Hilst et al. 2008). Typische Krankheitssymptome sind (Damian et al. 2017; Tanaka et al. 2019; Ter Haar et al. 2016; van der Hilst et al. 2008):
  • gastrointestinale Beschwerden (Bauchschmerzen, Durchfall, Übelkeit),
  • Lymphadenopathie (schmerzhaft, vielfach zervikal, selten generalisiert),
  • Hepatosplenomegalie (insbesondere im Schub, ggf. Nachweis von hypodensen Läsionen im CT und Hypoechogenität in der Sonografie),
  • muskuloskelettale Beschwerden (Arthralgien, Muskelschmerzen),
  • mukokutane Symptome (orale Aphthen, Pharyngitis, makulopapulöse, seltener urtikarielle Exantheme oder Purpura) (Abb. 2),
  • Kopfschmerzen.
Seltene Komplikationen/Symptome sind aseptische Peritonitis, gastrointestinalen Blutungen, Darmadhäsionen, intestinale Okklusionen, Perforationen sowie schwere Kolitiden mit aphthösen Läsionen (Levy et al. 2013; Ter Haar et al. 2016). Auch wurden Flexionskontrakturen, persistierende Arthritiden/erosive Polyarthritiden und Knochenläsionen beschrieben (Ter Haar et al. 2016). In seltenen Fällen kann es zu okulären Symptomen, wie Retinitis pigmentosa kommen (Balgobind et al. 2005; Siemiatkowska et al. 2013).

Mevalonazidurie

Ähnlich wie beim HIDS kommt es bei der MVA zu rezidivierenden autoinflammatorischen Schüben mit Fieber, Erbrechen, Durchfällen, Lymphadenopathie, Hepatospleomegalie, Arthralgien und Exanthemen (Haas und Hoffmann 2006; Hoffmann et al. 1993). Zusätzlich zeigen sich dauerhafte Symptome, die sich meist ab Geburt progredient entwickeln. Charakteristisch ist eine schwere Entwicklungsverzögerung, psychomotorische Retardierung und Gedeihstörung (Poll-The et al. 2000). In der MRT zeigt sich oft eine zerebelläre Atrophie (Breton Martinez et al. 2007; Hoffmann et al. 1993). Zusätzlich treten faziale Dysmorphien wie Mikro-/Dolichozephalie, weite und irreguläre Fontanellen, tiefsitzende nach hinten rotierte Ohren und schräg nach außen abfallende Lidachsen auf (Haas und Hoffmann 2006). Auch finden sich eine persistierende Hepatosplenomegalie, Hypotonie, Myopathie und Ataxie (Hoffmann et al. 1993; Poll-The et al. 2000). MVA-Patienten zeigen oft blaue Skleren, Uveitiden, Retinitis pigmentosa, Retinopathie und Katarakt mit progredienter Blindheit (Cenedella und Sexton 1998; Kellner et al. 2017; Wilker et al. 2010). Zusätzlich können fokale Krampfanfälle, Infektanfälligkeit, cholestatische Lebererkrankungen sowie Darmverschlüsse auftreten (Breton Martinez et al. 2007; Hinson et al. 1998; Mancini et al. 1993; Nimubona et al. 2002). Schwer betroffene Patienten sterben oftmals in der frühen Kindheit (Hoffmann et al. 1993).
Cave: Gefürchtete Komplikationen der MKD sind das lebensbedrohliche Makrophagenaktivierungssyndrom (MAS) (Kap. „MAS in der pädiatrischen Rheumatologie“) sowie die AA-Amyloidose (Durel et al. 2016; Ter Haar et al. 2016; van der Hilst et al. 2008; Bader-Meunier et al. 2011; Rigante et al. 2007). Allerdings scheint das Risiko für eine AA-Amyloidose (Kap. „FMF bei Kindern und Jugendlichen“) insbesondere bei den milden MKD-Phänotypen geringer als bei anderen AID (Obici and Merlini 2012).

Diagnose

Im Durchschnitt wird die MKD mit einer Verzögerung von 7,1 Jahren diagnostiziert (Ozen et al. 2017). In der Anamnese sollte dabei auf mögliche Schub-Trigger geachtet werden. Auch sollte gezielt nach Prodromi, Fieberverlauf und Schub-Periodizität sowie nach Bauchschmerzen, Übelkeit, Erbrechen, Diarrhoe, Glieder-/Muskelschmerzen und wiederkehrenden Aphthen gefragt werden. Bei der körperlichen Untersuchung sollten die Lymphknotenstationen untersucht und auf Hepatosplenomegalie, Arthritis, Hautausschläge sowie Schleimhautläsionen geachtet werden. Der Einsatz des Autoinflammatory Disease Activity Index (AIDAI), ein Symptomtagebuch, kann hilfreich sein (Piram et al. 2014; genauere Infomationen zum AIDAI siehe Kap. „Einleitung/Klassifikation autoinflammatorischer Syndrome bei Kindern und Jugendlichen“). Infektionen als häufigste Ursache für Fieber im Kindesalter sowie andere Differenzialdiagnosen müssen ausgeschlossen werden.
Erhärtet sich der MKD-Verdacht, sollten Blutbild, Leber-, und Nierenwerte, Kreatininkinase (CK), C-reaktives Protein (CRP), Blutsenkungsgeschwindigkeit (BSG) und Serum-Amyloid A (SAA) und der Urin (Proteinurie) im und außerhalb des Schubs laborchemisch untersucht werden. Charakteristischerweise zeigt sich im MKD-Schub eine deutliche Entzündungsreaktion mit hohen CRP, SAA und BSG-Werten sowie einer Leukozytose, welche sich zwischen den Schüben meist normalisiert, allerdings bei subklinischer/minimaler dauerhafter Entzündung persistieren kann (Haas und Hoffmann 2006; van der Burgh et al. 2013; van der Hilst et al. 2008). Bei der MVA können Blutbildveränderungen, hohe CK-Werte und Transaminasen-Erhöhungen auftreten (Hinson et al. 1998; Hoffmann et al. 1993). Serum-IgD und -IgA können bestimmt werden und zeigen sich bei vielen MKD-Patienten schubunabhängig erhöht, allerdings sind Spezifität und Sensitivität gering und statistische Analysen legen nache, dass die Serum-IgD-Messungen für die MKD Diagnosestellung nicht relevant sind (Ammouri et al. 2007; Haas und Hoffmann 2006; Klasen et al. 2001; Simon et al. 2004a; Ter Haar et al. 2016). Schließlich können bei MKD-Patienten die Serum-IgD-Werte auch normal sein (Ammouri et al. 2007).
Für die MKD wurden spezifische Klassifikationskriterien veröffentlicht (Gattorno et al. 2019) (Kap. „Einleitung/Klassifikation autoinflammatorischer Syndrome bei Kindern und Jugendlichen“).
Klassifikationskriterien MKD (Gattorno et al. 2019)
Die Klassifikationskriterien setzen voraus, dass andere Differenzialdiagnosen, wie Malignome oder Infektionskrankheiten, im Vorfeld ausgeschlossen wurden.
Mindestens 3 Kriterien sollten erfüllt sein:
  • Alter bei Krankheitsbeginn <1 Jahr,
  • Vorliegen von gastrointestinalen Symptomen,
  • Vorliegen von schmerzhaften Lymphknoten,
  • Vorliegen einer aphthösen Stomatitis,
  • Schübe können durch Trigger ausgelöst werden,
  • Vorliegen eines makulopapulösen Ausschlags.
(Sensitivität 0,91, Spezifität 0,82)
Während MVA-Patienten meist hohe Mengen an Mevalonat über den Urin ausscheiden, kann dies bei HIDS-Patienten oft nur im Schub gemessen werden oder unauffällig sein (Jeyaratnam et al. 2016; Poll-The et al. 2000; Simon et al. 2004b; Ter Haar et al. 2016; van der Burgh et al. 2013). Daher muss der Mevalonat-Nachweis im Urin nicht notwendigerweise vor der genetischen Untersuchung stehen (Jeyaratnam et al. 2016). Die definitive Diagnose kann über den genetischen Nachweis von zwei pathogenen Varianten im MKV-Gen erfolgen. Auch ist der Nachweis einer erniedrigten MK-Aktivität möglich. Besonders bei unklarer Signifikanz der genetischen Variante kann die Enzymaktivitätsbestimmung in Leukozyten/Fibroblasten hilfreich sein (Hoffmann et al. 1993; Poll-The et al. 2000; van der Burgh et al. 2013).
Eine kognitive Testung und symptomorientierte Zusatzdiagnostik können zusätzlich bei der Diagnosestellung und im weiteren Management notwendig sein (Ter Haar et al. 2015).
Nach MKD-Diagnosestellung sollte zum Monitoring und zur Therapie-Anpassung regelmäßig die Krankheitsaktivität mittels ADAI erfasst werden, auch sollten regelmäßige Kontrollen bei einem AID Spezialisten sowie mindestens halbjährliche ophthalmologische und Urinkontrollen auf Proteinurie erfolgen.

Therapie

NSAR und kurzfristig Glucocorticoide können einzeln oder in Kombination erfolgreich zum Schubabbruch eingesetzt werden (Ter Haar et al. 2015). Allerdings kann es bei regelmäßigen Schüben zu deutlichen Steroidnebenwirkungen kommen. Ebenso kann der kurzwirksame IL-1-Inhibitor Anakinra punktuell verabreicht werden, um den Steroideinsatz zu limitieren (Bodar et al. 2011; Ter Haar et al. 2015). Bei häufigen Schüben und/oder persistierender (subklinischer) Inflammation sollte eine Dauertherapie mit IL-1-Inhibitoren oder Etanercept begonnen werden (Ter Haar et al. 2015).
IL-1-Inhibitoren sind in Europa für die MKD-Therapie zugelassen, für Etanercept besteht keine Zulassung. In Fallberichten und Studien konnte gezeigt werden, dass Anakinra und Canakinumab bei MKD effektiv und sicher sind (Arostegui et al. 2017; De Benedetti et al. 2018; Deshayes et al. 2018; Galeotti et al. 2012; Kostjukovits et al. 2015). Die Anakinradosis kann bei Kindern zwischen 1–5 mg/kg/Tag variieren, während Erwachsene 100 mg/Tag subkutan erhalten (Galeotti et al. 2012; Ter Haar et al. 2015). Canakinumab wird mit 2 mg/kg (7,5–40 kg) bis 150 mg alle 4 Wochen verabreicht und muss ggf. auf 4 mg/kg oder 300 mg erhöht werden (De Benedetti et al. 2018).
Für Etanercept existieren mehrere Fallberichte mit positivem Therapieansprechen (Arkwright et al. 2002; Takada et al. 2003; Topaloglu et al. 2008). Auch gibt es einen Fallbericht zum erfolgreichen Einsatz von Adalimumab (Di Gangi et al. 2014). Der Einsatz von IL-6-Inhibitoren scheint eine Option für MKD-Patienten zu sein, insbesondere wenn diese nicht auf IL-1/TNF-Inhibition ansprechen (Musters et al. 2015; Shendi et al. 2014; Ter Haar et al. 2015). Colchizin und Statine werden nicht empfohlen (Ter Haar et al. 2015). Bei schwerer MKD und/oder Therapierefraktärität kann eine Knochenmarktransplantation in Erwägung gezogen werden (Ter Haar et al. 2015).

Prognose

Die Letalität bei MVA ist hoch, trotzdem überleben einige Patienten bis ins Erwachsenenalter. Insbesondere die frühe Stammzelltransplantation kann bei MVA effektiv sein (Arkwright et al. 2007; Giardino et al. 2015), allerdings kann es zu erneutem Krankheitsausbruch kommen (Szymanski et al. 2019). Die Prognose des HIDS ist besser, trotz gefürchteter Komplikationen wie dem MAS und der AA-Amyloidose (Durel et al. 2016; Kallianidis et al. 2016; Ter Haar et al. 2016; van der Hilst et al. 2008), Flexionskontrakturen, Blindheit und Leberdysfunktion. Oft nimmt die Schubfrequenz mit zunehmendem Alter ab. Zusätzlich hat sich das Outcome durch die Therapiefortschritte gebessert.
Literatur
Akula MK et al (2016) Control of the innate immune response by the mevalonate pathway. Nat Immunol 17:922–929. https://​doi.​org/​10.​1038/​ni.​3487CrossRefPubMedPubMedCentral
Ammouri W, Cuisset L, Rouaghe S, Rolland MO, Delpech M, Grateau G, Ravet N (2007) Diagnostic value of serum immunoglobulinaemia D level in patients with a clinical suspicion of hyper IgD syndrome. Rheumatology 46:1597–1600. https://​doi.​org/​10.​1093/​rheumatology/​kem200CrossRefPubMed
Arkwright PD et al (2002) Hyper IgD syndrome (HIDS) associated with in vitro evidence of defective monocyte TNFRSF1A shedding and partial response to TNF receptor blockade with etanercept. Clin Exp Immunol 130:484–488. https://​doi.​org/​10.​1046/​j.​1365-2249.​2002.​02002.​xCrossRefPubMedPubMedCentral
Arkwright PD, Abinun M, Cant AJ (2007) Mevalonic aciduria cured by bone marrow transplantation. N Engl J Med 357:1350. https://​doi.​org/​10.​1056/​NEJMc072018CrossRefPubMed
Arostegui JI et al (2017) Open-label, phase II study to assess the efficacy and safety of Canakinumab treatment in active hyperimmunoglobulinemia D with periodic fever syndrome. Arthrit Rheumatol 69:1679–1688. https://​doi.​org/​10.​1002/​art.​40146CrossRef
Bader-Meunier B et al (2011) Mevalonate kinase deficiency: a survey of 50 patients. Pediatrics 128:e152–e159. https://​doi.​org/​10.​1542/​peds.​2010-3639CrossRefPubMed
Balgobind B, Wittebol-Post D, Frenkel J (2005) Retinitis pigmentosa in mevalonate kinase deficiency. J Inherit Metab Dis 28:1143–1145. https://​doi.​org/​10.​1007/​s10545-005-0178-7CrossRefPubMed
Bodar EJ, Kuijk LM, Drenth JP, van der Meer JW, Simon A, Frenkel J (2011) On-demand anakinra treatment is effective in mevalonate kinase deficiency. Ann Rheumat Dis 70:2155–2158. https://​doi.​org/​10.​1136/​ard.​2011.​149922CrossRefPubMed
Breton Martinez JR, Canovas Martinez A, Casana Perez S, Escriba Alepuz J, Gimenez Vazquez F (2007) Mevalonic aciduria: report of two cases. J Inherit Metab Dis 30:829. https://​doi.​org/​10.​1007/​s10545-007-0618-7CrossRefPubMed
Burgh R van der, Ter Haar NM, Boes ML, Frenkel J (2013) Mevalonate kinase deficiency, a metabolic autoinflammatory disease. Clin Immunol 147:197–206. https://​doi.​org/​10.​1016/​j.​clim.​2012.​09.​011
Cenedella RJ, Sexton PS (1998) Probing cataractogenesis associated with mevalonic aciduria. Curr Eye Res 17:153–158. https://​doi.​org/​10.​1076/​ceyr.​17.​2.​153.​5599CrossRefPubMed
Cuisset L et al (2001) Molecular analysis of MVK mutations and enzymatic activity in hyper-IgD and periodic fever syndrome. Eur J Hum Genet 9:260–266. https://​doi.​org/​10.​1038/​sj.​ejhg.​5200614CrossRefPubMed
Damian LO, Fufezan O, Farcau M, Tatar S, Lazar C, Farcau DI (2017) Ultrasonographic findings in hyperimmunoglobulin D syndrome: a case report. Med Ultrason 19:224–227. https://​doi.​org/​10.​11152/​mu-889CrossRefPubMed
De Benedetti F et al (2018) Canakinumab for the treatment of autoinflammatory recurrent fever syndromes. N Engl J Med 378:1908–1919. https://​doi.​org/​10.​1056/​NEJMoa1706314CrossRefPubMed
Deshayes S et al (2018) Efficacy of continuous interleukin 1 Blockade in Mevalonate kinase deficiency: a multicenter retrospective study in 13 adult patients and literature review. J Rheumatol 45:425–429. https://​doi.​org/​10.​3899/​jrheum.​170684CrossRefPubMed
Di Gangi M et al (2014) Long-term efficacy of adalimumab in hyperimmunoglobulin D and periodic fever syndrome. Isr Med Assoc J 16(10):605–607PubMed
Drenth JP, van der Meer JW (2001) Hereditary periodic fever. N Engl J Med 345:1748–1757. https://​doi.​org/​10.​1056/​NEJMra010200CrossRefPubMed
Drenth JP, Powell RJ, Brown NS, Van der Meer JW (1995a) Interferon-gamma and urine neopterin in attacks of the hyperimmunoglobulinaemia D and periodic fever syndrome. Eur J Clin Invest 25:683–686. https://​doi.​org/​10.​1111/​j.​1365-2362.​1995.​tb01986.​xCrossRefPubMed
Drenth JP, van Deuren M, van der Ven-Jongekrijg J, Schalkwijk CG, van der Meer JW (1995b) Cytokine activation during attacks of the hyperimmunoglobulinemia D and periodic fever syndrome. Blood 85:3586–3593CrossRef
Drenth JP et al (1999) Mutations in the gene encoding mevalonate kinase cause hyper-IgD and periodic fever syndrome. Int Hyper-IgD Study Group Nat Genet 22:178–181. https://​doi.​org/​10.​1038/​9696CrossRef
Durel CA et al (2016) Observational study of a French and Belgian multicenter cohort of 23 patients diagnosed in adulthood with mevalonate kinase deficiency. Medicine (Baltimore) 95:e3027. https://​doi.​org/​10.​1097/​MD.​0000000000003027​CrossRef
Frenkel J, Simon A (2019) Mevalonate kinase deficiency. In: Hashkes JP, Laxner R, Simon A (Hrsg) Textbook of autoinflammation. Springer, Cham, S 315–326. https://​doi.​org/​10.​1007/​978-3-319-98605-0CrossRef
Frey T, Swade K, Zwecker L, Llewellyn T, Vogt E, Monteferante K, English H (2019) Monocyte production of IFN-gamma is interleukin-12 dependent in a model of mevalonate kinase deficiency. J Interferon Cytokine Res 39:364–374. https://​doi.​org/​10.​1089/​jir.​2018.​0126CrossRefPubMed
Galeotti C, Meinzer U, Quartier P, Rossi-Semerano L, Bader-Meunier B, Pillet P, Kone-Paut I (2012) Efficacy of interleukin-1-targeting drugs in mevalonate kinase deficiency. Rheumatology 51:1855–1859. https://​doi.​org/​10.​1093/​rheumatology/​kes097CrossRefPubMed
Gattorno M et al (2019) Classification criteria for autoinflammatory recurrent fevers. Ann Rheumat Dis 78:1025–1032. https://​doi.​org/​10.​1136/​annrheumdis-2019-215048CrossRefPubMed
Giardino S, Lanino E, Morreale G, Madeo A, Di Rocco M, Gattorno M, Faraci M (2015) Long-term outcome of a successful cord blood stem cell transplant in mevalonate kinase deficiency. Pediatrics 135:e211–e215. https://​doi.​org/​10.​1542/​peds.​2014-2553CrossRefPubMed
Gijn ME van et al (2018) New workflow for classification of genetic variants’ pathogenicity applied to hereditary recurrent fevers by the International Study Group for Systemic Autoinflammatory Diseases (INSAID). J Med Genet 55:530–537. https://​doi.​org/​10.​1136/​jmedgenet-2017-105216
Goldbach-Mansky R, De Jesus A (2019) Classification of genetically defined autoinflammatory diseases. In: Hakes PJ, Laxner R, Simon A (Hrsg) Textbook of autoinflammation. Springer, Cham, S 167–201. https://​doi.​org/​10.​1007/​978-3-319-98605-0CrossRef
Haas D, Hoffmann GF (2006) Mevalonate kinase deficiencies: from mevalonic aciduria to hyperimmunoglobulinemia D syndrome. Orphanet J Rare Dis 1:13. https://​doi.​org/​10.​1186/​1750-1172-1-13CrossRefPubMedPubMedCentral
Henneman L, Schneiders MS, Turkenburg M, Waterham HR (2010) Compromized geranylgeranylation of RhoA and Rac1 in mevalonate kinase deficiency. J Inherit Metab Dis 33:625–632. https://​doi.​org/​10.​1007/​s10545-010-9173-8CrossRefPubMedPubMedCentral
Hilst JC van der et al (2008) Long-term follow-up, clinical features, and quality of life in a series of 103 patients with hyperimmunoglobulinemia D syndrome. Medicine (Baltimore) 87:301–310. https://​doi.​org/​10.​1097/​MD.​0b013e318190cfb7​
Hinson DD et al (1998) Hematological abnormalities and cholestatic liver disease in two patients with mevalonate kinase deficiency. Am J Med Genet 78:408–412CrossRef
Hoffmann G, Gibson KM, Brandt IK, Bader PI, Wappner RS, Sweetman L (1986) Mevalonic aciduria – an inborn error of cholesterol and nonsterol isoprene biosynthesis. N Engl J Med 314:1610–1614. https://​doi.​org/​10.​1056/​NEJM198606193142​504CrossRefPubMed
Hoffmann GF et al (1993) Clinical and biochemical phenotype in 11 patients with mevalonic aciduria. Pediatrics 91:915–921PubMed
Houten SM et al (1999) Mutations in MVK, encoding mevalonate kinase, cause hyperimmunoglobulinaemia D and periodic fever syndrome. Nat Genet 22:175–177. https://​doi.​org/​10.​1038/​9691CrossRefPubMed
Houten SM, Frenkel J, Waterham HR (2003a) Isoprenoid biosynthesis in hereditary periodic fever syndromes and inflammation. Cell Mol Life Sci 60:1118–1134. https://​doi.​org/​10.​1007/​s00018-003-2296-4CrossRefPubMed
Houten SM, van Woerden CS, Wijburg FA, Wanders RJ, Waterham HR (2003b) Carrier frequency of the V377I (1129G>A) MVK mutation, associated with Hyper-IgD and periodic fever syndrome, in the Netherlands. Eur J Hum Genet 11:196–200. https://​doi.​org/​10.​1038/​sj.​ejhg.​5200933CrossRefPubMed
Jeyaratnam J, Ter Haar NM, de Sain-van der Velden MG, Waterham HR, van Gijn ME, Frenkel J (2016) Diagnostic value of urinary mevalonic acid excretion in patients with a clinical suspicion of mevalonate kinase deficiency (MKD). JIMD Rep 27:33–38. https://​doi.​org/​10.​1007/​8904_​2015_​489CrossRefPubMed
Jurczyluk J et al (2016) Mevalonate kinase deficiency leads to decreased prenylation of Rab GTPases. Immunol Cell Biol 94:994–999. https://​doi.​org/​10.​1038/​icb.​2016.​58CrossRefPubMedPubMedCentral
Kallianidis AF, Ray A, Goudkade D, de Fijter JW (2016) Amyloid A amyloidosis secondary to hyper IgD syndrome and response to IL-1 blockage therapy. Neth J Med 74:43–46PubMed
Kellner U, Stohr H, Weinitz S, Farmand G, Weber BHF (2017) Mevalonate kinase deficiency associated with ataxia and retinitis pigmentosa in two brothers with MVK gene mutations. Ophthalmic Genet 38:340–344. https://​doi.​org/​10.​1080/​13816810.​2016.​1227459CrossRefPubMed
Klasen IS, Goertz JH, van de Wiel GA, Weemaes CM, van der Meer JW, Drenth JP (2001) Hyper-immunoglobulin A in the hyperimmunoglobulinemia D syndrome. Clin Diagn Lab Immunol 8:58–61. https://​doi.​org/​10.​1128/​CDLI.​8.​1.​58-61.​2001CrossRefPubMedPubMedCentral
Kostjukovits S, Kalliokoski L, Antila K, Korppi M (2015) Treatment of hyperimmunoglobulinemia D syndrome with biologics in children: review of the literature and Finnish experience. Eur J Pediatr 174:707–714. https://​doi.​org/​10.​1007/​s00431-015-2505-9CrossRefPubMed
Lainka E et al (2012) Incidence and clinical features of hyperimmunoglobulinemia D and periodic fever syndrome (HIDS) and spectrum of mevalonate kinase (MVK) mutations in German children. Rheumatol Int 32:3253–3260. https://​doi.​org/​10.​1007/​s00296-011-2180-8CrossRefPubMed
Levy M, Arion A, Berrebi D, Cuisset L, Jeanne-Pasquier C, Bader-Meunier B, Jung C (2013) Severe early-onset colitis revealing mevalonate kinase deficiency. Pediatrics 132:e779–e783. https://​doi.​org/​10.​1542/​peds.​2012-3344CrossRefPubMed
Mancini J, Philip N, Chabrol B, Divry P, Rolland MO, Pinsard N (1993) Mevalonic aciduria in 3 siblings: a new recognizable metabolic encephalopathy. Pediatr Neurol 9:243–246. https://​doi.​org/​10.​1016/​0887-8994(93)90095-tCrossRefPubMed
Mandey SH, Kuijk LM, Frenkel J, Waterham HR (2006a) A role for geranylgeranylation in interleukin-1beta secretion. Arthrit Rheumat 54:3690–3695. https://​doi.​org/​10.​1002/​art.​22194CrossRef
Mandey SH, Schneiders MS, Koster J, Waterham HR (2006b) Mutational spectrum and genotype-phenotype correlations in mevalonate kinase deficiency. Hum Mutat 27:796–802. https://​doi.​org/​10.​1002/​humu.​20361CrossRefPubMed
Marcuzzi A, Zanin V, Kleiner G, Monasta L, Crovella S (2013) Mouse model of mevalonate kinase deficiency: comparison of cytokine and chemokine profile with that of human patients. Pediatr Res 74:266–271. https://​doi.​org/​10.​1038/​pr.​2013.​96CrossRefPubMed
Meer JW van der, Vossen JM, Radl J, van Nieuwkoop JA, Meyer CJ, Lobatto S, van Furth R (1984) Hyperimmunoglobulinaemia D and periodic fever: a new syndrome Lancet 1:1087–1090. https://​doi.​org/​10.​1016/​s0140-6736(84)92505-4
Milhavet F et al (2008) The infevers autoinflammatory mutation online registry: update with new genes and functions. Hum Mutat 29:803–808. https://​doi.​org/​10.​1002/​humu.​20720CrossRefPubMed
Munoz MA et al (2019) Defective protein prenylation in a spectrum of patients with mevalonate kinase deficiency. Front Immunol 10:1900. https://​doi.​org/​10.​3389/​fimmu.​2019.​01900CrossRefPubMedPubMedCentral
Musters A, Tak PP, Baeten DL, Tas SW (2015) Anti-interleukin 6 receptor therapy for hyper-IgD syndrome. BMJ Case Rep. https://​doi.​org/​10.​1136/​bcr-2015-210513
Nimubona L, Laloum D, Rolland MO, Read MH, Guillois B, Duhamel JF (2002) An intestinal obstruction in an eight-month-old child suffering from mevalonic aciduria. Acta Paediatr 91:714–716. https://​doi.​org/​10.​1080/​0803525027600691​79CrossRefPubMed
Obici L, Merlini G (2012) Amyloidosis in autoinflammatory syndromes. Autoimmun Rev 12:14–17. https://​doi.​org/​10.​1016/​j.​autrev.​2012.​07.​016CrossRefPubMed
Ozen S et al (2017) International retrospective chart review of treatment patterns in severe familial mediterranean fever, tumor necrosis factor receptor-associated periodic syndrome, and mevalonate kinase deficiency/hyperimmunoglobulinemia D syndrome. Arthrit Care Res 69:578–586. https://​doi.​org/​10.​1002/​acr.​23120CrossRef
Park YH, Wood G, Kastner DL, Chae JJ (2016) Pyrin inflammasome activation and RhoA signaling in the autoinflammatory diseases FMF and HIDS. Nat Immunol 17:914–921. https://​doi.​org/​10.​1038/​ni.​3457CrossRefPubMedPubMedCentral
Piram M et al (2014) Validation of the auto-inflammatory diseases activity index (AIDAI) for hereditary recurrent fever syndromes. Ann Rheumat Dis 73:2168–2173. https://​doi.​org/​10.​1136/​annrheumdis-2013-203666CrossRefPubMed
Poll-The BT et al (2000) Mevalonic aciduria in 12 unrelated patients with hyperimmunoglobulinaemia D and periodic fever syndrome. J Inherit Metab Dis 23:363–366. https://​doi.​org/​10.​1023/​a:​1005635431364CrossRefPubMed
Reboldi A, Dang EV, JG MD, Liang G, Russell DW, Cyster JG (2014) Inflammation. 25-Hydroxycholesterol suppresses interleukin-1-driven inflammation downstream of type I interferon. Science 345:679–684. https://​doi.​org/​10.​1126/​science.​1254790CrossRefPubMedPubMedCentral
Richards S et al (2015) Standards and guidelines for the interpretation of sequence variants: a joint consensus recommendation of the American College of Medical Genetics and Genomics and the Association for Molecular Pathology. Genet Med 17:405–424. https://​doi.​org/​10.​1038/​gim.​2015.​30CrossRefPubMedPubMedCentral
Rigante D et al (2007) First report of macrophage activation syndrome in hyperimmunoglobulinemia D with periodic fever syndrome. Arthrit Rheumat 56:658–661. https://​doi.​org/​10.​1002/​art.​22409CrossRef
Sarrauste de Menthiere C, Terriere S, Pugnere D, Ruiz M, Demaille J, Touitou I (2003) INFEVERS: the Registry for FMF and hereditary inflammatory disorders mutations. Nucleic Acids Res 31:282–285. https://​doi.​org/​10.​1093/​nar/​gkg031CrossRefPubMedPubMedCentral
Shendi HM, Devlin LA, Edgar JD (2014) Interleukin 6 blockade for hyperimmunoglobulin D and periodic fever syndrome. J Clin Rheumatol 20:103–105. https://​doi.​org/​10.​1097/​01.​RHU.​0000442576.​41537.​deCrossRefPubMed
Siemiatkowska AM et al (2013) Mutations in the mevalonate kinase (MVK) gene cause nonsyndromic retinitis pigmentosa. Ophthalmology 120:2697–2705. https://​doi.​org/​10.​1016/​j.​ophtha.​2013.​07.​052CrossRefPubMed
Simon A (2014) Cholesterol metabolism and immunity. N Engl J Med 371:1933–1935. https://​doi.​org/​10.​1056/​NEJMcibr1412016CrossRefPubMed
Simon A, Mariman EC, van der Meer JW, Drenth JP (2003) A founder effect in the hyperimmunoglobulinemia D and periodic fever syndrome. Am J Med 114:148–152. https://​doi.​org/​10.​1016/​s0002-9343(02)01429-8CrossRefPubMed
Simon A, Bijzet J, Voorbij HA, Mantovani A, van der Meer JW, Drenth JP (2004a) Effect of inflammatory attacks in the classical type hyper-IgD syndrome on immunoglobulin D, cholesterol and parameters of the acute phase response. J Intern Med 256:247–253. https://​doi.​org/​10.​1111/​j.​1365-2796.​2004.​01359.​xCrossRefPubMed
Simon A, Drewe E, van der Meer JW, Powell RJ, Kelley RI, Stalenhoef AF, Drenth JP (2004b) Simvastatin treatment for inflammatory attacks of the hyperimmunoglobulinemia D and periodic fever syndrome. Clin Pharmacol Ther 75:476–483. https://​doi.​org/​10.​1016/​j.​clpt.​2004.​01.​012CrossRefPubMed
Szymanski AM, Davila Saldana B, Ferreira CR, Loechelt B, Jung L (2019) Mevalonic aciduria: does stem cell transplant fully cure disease? Pediatr Transpl e13604. https://​doi.​org/​10.​1111/​petr.​13604
Takada K, Aksentijevich I, Mahadevan V, Dean JA, Kelley RI, Kastner DL (2003) Favorable preliminary experience with etanercept in two patients with the hyperimmunoglobulinemia D and periodic fever syndrome. Arthrit Rheumat 48:2645–2651. https://​doi.​org/​10.​1002/​art.​11218CrossRef
Tanaka T et al (2019) National survey of Japanese patients with mevalonate kinase deficiency reveals distinctive genetic and clinical characteristics. Mod Rheumatol 29:181–187. https://​doi.​org/​10.​1080/​14397595.​2018.​1442639CrossRefPubMed
Ter Haar NM et al (2015) Recommendations for the management of autoinflammatory diseases. Ann Rheumat Dis 74:1636–1644. https://​doi.​org/​10.​1136/​annrheumdis-2015-207546CrossRefPubMed
Ter Haar NM et al (2016) The phenotype and genotype of mevalonate kinase deficiency: a series of 114 cases from the Eurofever Registry. Arthrit Rheumatol 68:2795–2805. https://​doi.​org/​10.​1002/​art.​39763CrossRef
Topaloglu R, Ayaz NA, Waterham HR, Yuce A, Gumruk F, Sanal O (2008) Hyperimmunoglobulinemia D and periodic fever syndrome; treatment with etanercept and follow-up. Clin Rheumatol 27:1317–1320. https://​doi.​org/​10.​1007/​s10067-008-0911-3CrossRefPubMed
Toplak N et al (2010) Periodic fever syndromes in Eastern and Central European countries: results of a pediatric multinational survey. Pediatr Rheumatol Online J 8:29. https://​doi.​org/​10.​1186/​1546-0096-8-29CrossRefPubMedPubMedCentral
Tricarico PM, Gratton R, Braga L, Celsi F, Crovella S (2017) 25-Hydroxycholesterol and inflammation in Lovastatin-deregulated mevalonate pathway. Int J Biochem Cell Biol 92:26–33. https://​doi.​org/​10.​1016/​j.​biocel.​2017.​09.​007CrossRefPubMed
Wilker SC, Dagnelie G, Goldberg MF (2010) Retinitis pigmentosa and punctate cataracts in mevalonic aciduria. Retin Cases Brief Rep 4:34–36. https://​doi.​org/​10.​1097/​ICB.​0b013e3181a59db6​CrossRefPubMed
Zhang S (2016) Natural history of mevalonate kinase deficiency: a literature review. Pediatr Rheumatol Online J 14:30. https://​doi.​org/​10.​1186/​s12969-016-0091-7CrossRefPubMedPubMedCentral