Pädiatrische Rheumatologie
Autoren
Markus Hufnagel und Tilmann Kallinich

Morbus Behçet bei Kindern und Jugendlichen

Der Morbus Behçet ist eine seltene rezidivierende inflammatorische Erkrankung unklarer Ätiologie. Er wird als polygene systemische autoinflammatorische Erkrankung bzw. als autoimmunologisch vermittelte Vaskulitis angesehen. Betroffene Gefäße sind Arterien verschiedener Größen und Venen. Der Morbus Behçet ist selten, die Prävalenz weist stark regionale Unterschiede auf und schwankt zwischen 0,1–420:100.000. Kinder sind seltener betroffen als Erwachsene. Leitsymptome sind rekurrierende orale und genitale Aphthen, wie auch Hautläsionen in Form einer pustulösen Dermatitis. Können mindestens 3 der 6 Hauptorganbeteiligungen (orale Aphthen, genitale Ulzerationen, Hautläsionen, Uveitis/retinale Vaskulitis, Thrombosen/Aneurysmen, ZNS-Symptome) nachgewiesen werden, kann die Diagnose Morbus Behçet gestellt werden. Therapieempfehlungen für Kinder leiten sich von denen für Erwachsene ab. Die Therapieintensität der immunsuppressiven Therapie hängt in erster Linie von der Organbeteiligung ab.

Definition

Der Morbus Behçet ist eine seltene inflammatorische Erkrankung unklarer Ätiologie. Er wird sowohl als polygene systemische autoinflammatorische Erkrankung wie auch als autoimmunologisch-vermittelte Vaskulitis variabler Gefäße angesehen.
Als vaskulitische Besonderheit können sowohl Arterien verschiedener Größe als auch Venen und Kapillaren betroffen sein. Die Erkrankung verläuft meist in Schüben rezidivierend, kann aber auch chronische Beschwerden aufweisen.
Leitsymptome sind rekurrierende orale und genitale Aphthen.
Oft treten auch Hautläsionen in Form einer pustulösen Dermatitis auf. Die Hauterscheinungen weisen Ähnlichkeiten mit den neutrophilen Dermatosen auf.
Organbeteiligungen, v. a. der Augen und des zentralen Nervensystems sowie gastrointestinale und pulmonale Symptome können zu bedrohlichen Komplikationen führen und eine intensive akute oder auch langfristige Immunsuppression erforderlich machen.
Exkurs: Geschichte des Morbus Behçet
Als klinische Entität wurde der Morbus Behçet bereits von Hippokrates von Kos (460–370 v. Chr.) beschrieben. 1931 hat der griechische Augenarzt Benediktos Adamantiades Einzelfälle in der französischen Literatur veröffentlicht. 1936 erwähnt der türkische Dermatologe Hulusi Behçet in einer englischsprachigen Publikation erstmals die typische klinische Symptom-Trias von oralen und genitalen Aphthen mit Uveitis. Die Erkrankung wird in der Literatur meist als Morbus Behçet oder Morbus Adamantiades Behçet, sowie nach ihrem Hauptverbreitungsgebiet – entlang der alten Seidenstraße vom östlichen Mittelmeer bis nach Japan – „silk road disease“ genannt. Manche Autoren verwenden auch die Bezeichnung „Behçet-Syndrom“, um auf die Unterschiede in der Häufigkeit der Erkrankung, der klinischen Präsentation und des Therapieansprechens hinzuweisen.

Häufigkeit

Der Morbus Behçet ist eine seltene Erkrankung. Die Prävalenz des Morbus Behçet weist starke regionale Unterschiede auf (Koné-Paut 2016). Die höchsten Prävalenzdaten im Erwachsenalter wurden in Istanbul bzw. im Nordosten der Türkei beschrieben (420:100.000 bzw. 380:100.000). In Asien wurden Prävalenzraten von 2–80:100.000 ermittelt, in Europa und den USA liegt die Rate der Erkrankten zwischen 0,1 und 15,9:100.000, in Deutschland bei 0,55:100.000 (Xenitidis und Henes 2019). Im Gegensatz dazu sind türkischstämmige Migranten in Deutschland mit einer Prävalenz von 77:100.000 häufiger erkrankt. Dies wird allgemein als Indiz gewertet, dass die Erkrankung stärker durch genetische Faktoren und weniger durch Umwelteinflüsse hervorgerufen wird.
Bei Kindern unterschiedlicher ethnischer Herkunft <15 Jahren wurde in Frankreich die Häufigkeit auf 1:600.000 geschätzt; dies entspricht den Hochrechnungen in Westeuropa und USA (Koné-Paut et al. 1998).
Der Morbus Behçet ist im Kindesalter seltener als im Erwachsenenalter.
Im Erwachsenalter liegt der Beginn der Symptome im Mittel zwischen dem 20. und 35. Lebensjahr (Altersspektrum bei Erstmanifestation 2 Monate bis 72 Jahre). Beginnt der Morbus Behçet im Kindesalter, so finden sich anamnestisch familiäre Erkrankungen deutlich häufiger (10–50 % der Fälle) als beim Erwachsenentyp (Koné-Paut 2016) (Tab. 1). Die Angaben über den Beginn der ersten Krankheitssymptome im Kindesalter variieren in verschiedenen Publikationen von 3–26 %. Neuere Studien zeigen bei Kindern keine Geschlechtsunterschiede hinsichtlich der Erkrankungshäufigkeit, allerdings besteht bei den schweren Verlaufsformen im Kindesalter eine Bevorzugung des männlichen Geschlechts (Koné-Paut et al. 2002; Koné-Paut 2016).
Tab. 1
Epidemiologie des Morbus Behçet bei Kindern und Jugendlichen
Autor, Jahr, Patientenherkunft
Patientenzahl, erste Symptome (Median), Diagnosealter (% familiäre Fälle)
Koné-Paut et al. 1998
Frankreich, Türkei, Iran, Saudi-Arabien
n = 65, Beginn: 8,4 Jahre, Diagnose: 13 Jahre
Koné-Paut et al. 1999
Multinational
n = 106, Beginn: n.e., Diagnose: 18 Jahre (12 % familiäre Fälle)
Treudler et al. 1999
Deutsches Register Morbus Behçet
n = 28 (22 % aller Patienten im Register), Beginn: 10,5 Jahre, Diagnose: 11 Jahre (25 % familiäre Fälle)
Gül et al. 2000
Türkei
n = 170, Beginn: n.e., Diagnose: n.e. (11–53 % familiäre Fälle [errechnet])
Kari et al. 2001
Großbritannien
n = 10, Beginn: 4 Jahre, Diagnose: 13 Jahre
Koné-Paut et al. 2002
Frankreich
n = 55, Beginn: 8 Jahre, Diagnose: 12 Jahre
Karincaoglu et al. 2008
Türkei
n = 83, Beginn: 12 Jahre, Diagnose: 12 Jahre (19 % familiäre Fälle)
Koné-Paut et al. 2011
Multinational*
n = 110, Beginn: 8 Jahre, Diagnose: 11 Jahre (21 % familiäre Fälle)
Koné-Paut et al. 2016
Multinational**
n = 159, Beginn: 8 Jahre, Diagnose: 14 Jahre (24 % familiäre Fälle)
n.e. (nicht erwähnt); * geänderte weniger stringente Diagnosekriterien; ** gesicherte Fälle nach den pädiatrischen Klassifikationskriterien aus dem Jahr 2016

Ätiologie und Klassifikation

Die genaue Ursache des Morbus Behçet ist nicht bekannt. Es werden sowohl genetische als auch Umweltfaktoren ursächlich für die Entstehung angenommen.
Der Morbus Behçet ist keine monogene hereditäre Erkrankung mit Mendel-Erbgang, das relative Erkrankungsrisiko steigt aber z. B. unter erstgradigen Verwandten erkrankter türkischer Patienten um den Faktor 11–50 (Koné-Paut et al. 1998). Bei Kindern mit Morbus Behçet ist eine positive Familienanamnese häufiger zu eruieren (in 10–50 % der Fälle) als im Erwachsenenalter (Koné-Paut 2016). Die weltweite Verteilung des HLA-B51-Antigens in gesunden Probanden korrespondiert mit der Prävalenz des Morbus Behçet; so sind beide Merkmale auf der südlichen Hemisphäre und in Europa nördlich des 45. Breitengrades relativ selten vertreten. Diese Korrelation gilt als Indiz, dass genetische Varianten direkt oder indirekt die pathophysiologischen Veränderungen beim Morbus Behçet beeinflussen (Mendoza-Pinto et al. 2010). In einer deutschen Studie wurde beobachtet, dass das HLA-B51-Antigen bei deutschen und türkischen Patienten mit der gleichen Frequenz nachzuweisen ist (ca. 75 %) (Kotter et al. 2004). Eine Vielzahl weiterer genetischer Assoziationen (u. a. HLA-A26, HLA-B15, HLA-B27, HLA-B56, ERAP1, IL23R, IL10, TLR4, NOD2, MEFV) sind im Rahmen von genomweiten Assoziationsstudien beschrieben (Koné-Paut 2016) und weisen auf eine polygenetische Erkrankung hin. Aktuelle Untersuchungen belegen darüber hinaus, dass Veränderungen in Genen, welche die natürliche Immunität bei der Abwehr von mikrobiellen Bestandteilen regulieren (z. B. IL-1A/B, CEBPB-PTPN1, RIPK2 und LACC1), beim Morbus Behçet verändert sind (Takeuchi et al. 2017).
Im Jahr 2016 sind erstmalig Klassifikationskriterien für den Morbus Behçet im Kindes- und Jugendalter entwickelt worden (Koné-Paut et al. 2016).
Diese Klassifikationskriterien wurden aus Daten der größten pädiatrischen Morbus Behçet-Kohorte (Paediatric Behçet’s Disease Study, PEDBD) in einem Konsensusverfahren abgeleitet. Die PEDBD-Studie ist eine Kohortenstudie mit 219 Behçet-Patienten im Kindes- und Jugendalter, die weltweit an 42 Zentren in 12 Ländern eingeschlossen wurden. Die Autoren haben Klassifikationskriterien (Tab. 2) erarbeitet. Bei Nachweis von mindestens 3 der 6 Kriterien kann die Diagnose Morbus Behçet mit einer Sensitivität von 77 % und einer Spezifität von 88 % gestellt werden (Koné-Paut et al. 2016).
Tab. 2
Klassifikationskriterien der Paediatric Behçet’s Disease (PEDBD) Studie (2016) (Sensitivität 77 %, Spezifität 88 %)
Klassifikationskriterium
Beschreibung
Punktwert
1. Rezidivierende orale Aphthen
Mindestens 3 Schübe in 12 Monaten
1
2. Genitale Ulzeration oder Aphthen
Typischerweise mit Vernarbungen
1
3. Hautbeteiligung
Nekrotisierende Follikulitis, akneiforme Läsionen, Erythema nodosum
1
4. Augenbeteiligung
Uveitis anterior, Uveitis posterior, retinale Vaskulitis
1
5. Neurologische Zeichen
Alle neurologischen Zeichen, mit Ausnahme von isolierten Kopfschmerzen
1
6. Vaskuläre Zeichen
Venöse Thrombosen, arterielle Thrombosen, arterielle Aneurysmen
1
Drei von 6 Kriterien sind notwendig, um Patienten als Morbus Behçet klassifizieren zu können.

Pathogenese und Pathologie

Neben den Berichten über die genetische Disposition existieren verschiedene Studien über eine pathogenetische Rolle von Umweltfaktoren, in erster Linie infektiöser Auslösemechanismen, jedoch bleiben die exogenen Faktoren bisher spekulativ. Verschiedene Infektionserreger wurden als potenzielle Trigger berichtet, konnten aber nicht durchgehend bestätigt werden. Eher scheint das Schleimhaut-Mikrobiom eine pathogenetische Rolle zu spielen (Seoudi et al. 2015). So ist z. B. die Besserung der Dentalhygiene mit einer Reduktion der Inzidenz des Morbus Behçet in Japan und in der Türkei assoziiert (Direskeneli und Mumcu 2010).
Eine zentrale Rolle in der Pathogenese wird der Überaktivität von neutrophilen Granulozyten zugewiesen. So sind sowohl der positive Pathergie-Test als auch die Hautläsionen beim Morbus Behçet auf eine Aktivierung von Neutrophilen – unter dem histologischen Bild einer Neutrophilen-Dermatitis – zurückzuführen. Verschiedene Immunmechanismen werden dafür verantwortlich gemacht: IL21-abhängige Stimulierung der Th1-Antwort; gesteigerte Th17-Antwort mit vermehrter IL17A-Sekretion; IL10-abhängige Unterdrückung von regulatorischen T-Zellen. Auch eine gesteigerte IL1β-Expression ist Ausdruck einer gestörten Regulation in der angeborenen Immunität (Zeidan et al. 2016).
Die Bedeutung der gesteigerten Aktivität der natürlichen Killerzellen wird kontrovers diskutiert.
Das Ansprechen auf eine T-Zell-immunsuppressive Therapie und die Assoziation mit bestimmten MHC-Klasse-I-Molekülen (z. B. HLA-B51) sowie deren Bindungspartnern (z. B. ERAP1) sprechen für eine pathogenetische Rolle der zellulären Immunität beim Morbus Behçet, auch wenn Autoantikörper bei der Erkrankung bisher nicht nachgewiesen werden können. Aufgrund der Beschreibungen neonataler Morbus Behçet-Fälle bei ebenfalls erkrankten Müttern lassen sich jedoch auch humorale Faktoren annehmen.
Exkurs: Haploinsuffizienz des A20-Proteins
Bei der sehr seltenen Haploinsuffizienz des A20-Proteins (HA-20) kommt es häufig zu einer Morbus Behçet ähnlichen Ausprägung mit Uveitiden, Arthritiden, bipolaren Ulzerationen und einer früh beginnenden systemischen Entzündungsreaktion. Die Erkrankung wird durch Mutationen im TNFAIP3-Gen verursacht, welches für die E3-Ligase A20 kodiert. Ein Mangel dieses Enzyms führt zu einer Polyubiquitinierung von Proteinen die maßgeblich im NFκB-Signalweg involviert sind. In der Folge kommt es zu einer Überaktivierung dieses Signalwegs mit konsekutiver Freisetzung von Entzündungsmediatoren. Das Vorliegen dieses Krankheitsbildes sollte insbesondere bei Vorliegen einer familiären Häufung von Fällen eines Morbus Behçet in Erwägung gezogen werden (Zhou et al. 2016; Aeschlimann et al. 2018).
Die Immunhistopathologie zeigt eine nekrotisierende, Immunkomplex-vermittelte Vaskulitis mit perivaskulär leukozytärem (leukozytoklastischem) Zellbild, aber auch mit lymphomonozytären perivaskulären Infiltraten von Venen, Kapillaren und Arterien. Die Neutrophileninfiltration mit Steigerung von Chemotaxis, Phagozytose und gesteigerter Produktion von Superoxid sind ein wesentlicher Befund bei Morbus Behçet. Neutrophile sind auch der dominierende Zelltyp bei Haut- und Kammerwasserinfiltrationen.

Klinische Symptome

Sie umfassen ein breites Spektrum von Präsentationsmustern, die geografisch und altersabhängig variieren können, hinzu kommt eine unterschiedlich lange Phase oligosymptomatischer Präsentationen (Tab. 3). Der juvenile Morbus Behçet umfasst das gleiche klinische Spektrum wie die Erkrankung des Erwachsenenalters. Allerdings treten im Kindes- und Jugendalter mehr gastrointestinale und zentralnervöse Beteiligungen und weniger Uveitiden auf (Karincaoglu et al. 2008; Koné-Paut 2016). Die Erkrankung manifestiert sich in der überwiegenden Zahl der Fälle mit dem Auftreten oraler Aphthen; bei Manifestation im Kindes- und Jugendalter werden diese im Mittel mit 12 Jahren erstmalig beobachtet (Tab. 1).
Tab. 3
Symptomkonstellation bei Morbus Behçet
Organ/Organsystem
Symptome
Systemisch
Fieber, Abgeschlagenheit, Glieder- und Halsschmerzen; Akutphase-Reaktion im Blut
Gastrointestinal
Rezidivierende Bauchschmerzen, orale Ulzerationen, perianale Ulzerationen, multifokale Ulzera im Darm (ileozökal), Splenomegalie, Darmblutung, Darmperforation
Urogenital
Skrotale, penile, vulvale, vaginale Ulzerationen, Urethritis, sterile Zystitis, Glomerulonephritis, IgA-Nephritis, Orchidoepididymitis, Nieren-Amyloidose
Dermatologisch
Papeln und Pusteln (nekrotisierende Follikulitis), Akne, Erythema nodosum, Ulzerationen (Pyoderma gangraenosum); positiver Pathergie-Test
Okulär
Uveitis anterior und posterior (selten intermediär), retinale Vaskulitis, Papillenschwellung (Pseudotumor cerebri)
Muskuloskelettal
Arthralgien, Oligoarthritis, Myalgien, Myositis, Thoraxschmerz
Neurologisch
Kopfschmerzen (Pseudotumor cerebri), Sinusvenenthrombose, Meningoenzephalitis, Parenchymläsionen, Ataxie, Pyramidenbahnzeichen, extrapyramidale Störungen, Krampfanfälle, Hirnnervenläsionen, periphere Neuropathien
Vaskulär
Oberflächliche Thrombosen, tiefe Venenthrombosen, arterielle Vaskulitis, Aneurysmata
Kardial
Endo-, Myo-, Perikarditis, intrakardiale Thromben
Pulmonal
Lungenparenchym-Herde, -Kavernen, Pulmonalerterien-Thrombose
Psychisch/psychosomatisch
Kognitive Defizite, Depression, Angst, Aggressivität
Der Morbus Behçet weist keine Geschlechterpräferenz auf, männliche Patienten haben jedoch schwerere Verläufe und eine erhöhte Letalität.

Orale Aphthen

Orale Aphthen sind bei 87–98 % der Patienten die erste Manifestation und können – insbesondere bei Kindern – anderen Erscheinungen um Jahre vorausgehen. Diese Läsionen unterscheiden sich morphologisch nicht von den in der Pädiatrie häufigen Aphthen anderer Genese, allerdings treten sie häufiger am weichen und harten Gaumen und im tieferen Pharynxbereich auf (Abb. 1). Die Abheilung erfolgt nur langsam über mehr als 2 Wochen. Die Aphthen sind sehr schmerzhaft und können durch lokale Bagatelltraumata oder zahnärztliche Interventionen provoziert werden.
Man unterscheidet Minor- (<10 mm) und Major-Aphthen (≥10 mm; häufiger narbige Abheilung nach 10–40 Tagen), aber auch herpetiforme Aphthen, die in Gruppen von zahlreichen kleinen Geschwüren auftreten und zu größeren Ulzera konfluieren können.

Genitale Ulzera

Diese treten mit 60–90 % – bei ethnisch erheblichen Differenzen – gleichermaßen bei Kindern und Erwachsenen auf (Treudler et al. 1999; Koné-Paut et al. 2002; Koné-Paut 2016). Skrotum oder Labien sind überwiegend befallen, aber auch Perineal- oder Perianalregion, allerdings nicht die Urethra. Tiefe Ulzera sind schmerzhaft und heilen oft erst nach 10–30 Tagen ab, genitale Ulzera neigen mehr als orale Aphthen zur Narbenbildung.
Die Kombination von oralen und genitalen Aphthen (sog. bipolare Aphthen) sollte die Aufmerksamkeit auf Morbus Behçet lenken, diese Koinzidenz tritt aber auch bei anderen Erkrankungen auf, wie z. B. entzündlichen Darmerkrankungen, Malignomen oder rezidivierender Polychondritis.

Hauterscheinungen

Neben den oben erwähnten kutanen Lokalisationen der aphthösen Läsionen kommen spontane pustulöse Hautreaktionen (Abb. 2; in 39–51 %), Erythema nodosum (in 23–52 %), nekrotisierende Follikulitis, akneartige Läsionen, neutrophile Dermatosen (Übergang zum Sweet-Syndrom), Pyoderma gangraenosum und oberflächliche Thrombosen vor.
Unter dem Pathergie-Phänomen versteht man die spontane Neigung zur Pustelbildung durch unspezifische Reize, die durch einen Pricktest mit einer 20G-Nadel oder durch intrakutane Injektion von 0,1 ml isotoner Kochsalzlösung binnen 2–48 h provoziert werden kann. Letztere Reaktion wird als positiver Pathergie-Test bezeichnet und stellt ein Hauptkriterium der Internationalen Klassifikation im Erwachsenenalter dar. Der Test ist im Kindesalter seltener positiv (37–46 %), weshalb er nicht in die pädiatrischen Klassifikationskriterien aufgenommen wurde. Diese überschießende Reaktion auf unspezifische Reize zeigt sich auch als generelle Neigung zur Hyperreaktivität nach Organtraumata (z. B. Uveitisschub nach Augenoperation, Synovitis-Schub nach Gelenkpunktion). Der positive Pathergie-Test wird regional unterschiedlich angegeben, kommt bei Patienten aus dem Nahen Osten häufiger vor und fällt bei Nordeuropäern und Nordamerikanern seltener positiv aus.

Augenbeteiligung

Mit einer Häufigkeit von ca. 50 % steht eine Augenbeteiligung bei Erwachsenen und Kindern häufig im Mittelpunkt der Erkrankung (Koné-Paut et al. 1998; Kari et al. 2001), wobei die Augenbeteiligung bei juvenilem Morbus Behçet durch häufigere Exazerbationen gekennzeichnet ist (Kramer et al. 2009). Die Gefahr einer schweren Visusminderung erfordert oft eine rasche, aggressive Therapieentscheidung und immer die Einbeziehung erfahrener Ophthalmologen.
Charakteristisch ist eine meist bilaterale, rekurrierende intraokulare Entzündung, die alle Uveastrukturen (Iris, Ziliarkörper, Netzhaut, Aderhaut) betreffen kann. Symptome einer Augenbeteiligung sind Lichtempfindlichkeit, schmerzhafte Rötungen und Visuseinschränkungen. Die isolierte anteriore Uveitis („Iritis“) ist eher selten und kann durch Sedimentation von Entzündungszellen in der Vorderkammer mit „Hypopyon“ und Synechien („Kleeblattpupille“) imponieren, welche ein prognostisch ungünstiges Zeichen darstellen (Abb. 3). Häufiger und funktionell bedrohlich ist die posteriore Uveitis (okklusive, retinale Vaskulitis) (Abb. 4), die meist mit Glaskörperinfiltraten, retinalen Exsudaten und Hämorrhagien einhergeht. Gefürchtete Sekundärkomplikationen sind Makulaödem und Optikusatrophie. Konjunktivitis und (Epi-)Skleritis sind seltene Augenmanifestationen (Koné-Paut et al. 1998).
Cave: Die Panuveitis steht häufig im Mittelpunkt der Erkrankung. Die Gefahr schwerer Visusminderung erfordert oft eine rasche, aggressive Therapieentscheidung und immer die Einbeziehung erfahrener Ophthalmologen. Gefürchtete Sekundärkomplikationen sind Makulaödem und Optikusatrophie.

Arthritis oder Arthralgien

Sie werden bei bis zu 50 % der pädiatrischen Patienten beschrieben. Die Arthritis verläuft meist als Monarthritis großer Gelenke (Knie, Schulter, Ellenbogen, Hand), seltener auch als Oligo- oder Polyarthritis. Arthralgien kommen bei Kindern als muskuloskelettales Hauptsymptom häufiger als bei Erwachsenen vor, sind aber selten (<7 %) das Initialsymptom der Erkrankung. Eine Beteiligung der Ileosakralgelenke ist bei Erwachsenen in Einzelfällen, im Kindesalter bisher nicht berichtet.

Gastrointestinale Symptome

Diese werden bei 40 % der Behçet-Patienten im Kindesalter – geografisch stark variierend – beschrieben und sind überwiegend die Folge von Mukosa-Ulzerationen (Kolon und Ileum) mit Neigung zu Perforationen. Klinisch werden kolikartige Bauchschmerzen, wässrige, zum Teil auch blutige Durchfälle berichtet. Im Zusammenhang mit analen Ulzerationen, Erythema nodosum, Fieberschüben und Wachstumsstörungen können sich differenzialdiagnostische Probleme der Abgrenzung zum Morbus Crohn ergeben, zumal in Einzelfällen auch eine Granulombildung bei Morbus Behçet histologisch beschrieben wurde.

Gefäßbeteiligung

Der Morbus Behçet ist eine systemische Vaskulitis, die überwiegend oberflächliche und tiefe Venen, aber auch Arterien betrifft. Klinisch imponieren Thrombosen der Venen (seltener der Arterien) mit geringem Embolierisiko aufgrund einer gesteigerten Gefäßwandadhärenz. An Arterien können sich als Folge der Vaskulitis Aneurysmata ausbilden. Die Häufigkeitsangaben bei Erwachsenen schwanken zwischen 7 % und 50 % klinisch manifester Gefäßbeteiligung, im Kindesalter sind bei 5–20 % der Kinder vaskuläre Veränderungen beschrieben (Koné-Paut et al. 1998; Koné-Paut 2016).

ZNS-Beteiligung (Neuro-Behçet-Erkrankung)

Während bei Erwachsenen die ZNS-Beteiligung mit 2,5–50 % der Fälle sehr unterschiedlich angegeben wird, und hier das männliche Geschlecht weit überwiegt, werden in pädiatrischen Fallsammlungen bei 15–30 % der Patienten ZNS-Symptome beschrieben (Koné-Paut 2016). Chronische Kopfschmerzen sind das häufigste ZNS-Symptom. Im Kindesalter kommt es außerdem gehäuft zu Sinusvenenthrombose mit der Entwicklung eines möglichen Hirndrucks (Uluduz et al. 2011). Im Erwachsenenalter werden dagegen meist Parenchymerkrankungen beobachtet. Parenchym- oder zerebrale Gefäßläsionen führen – auch bei Kindern – zu Kopfschmerzen (Pseudotumor cerebri mit Papillenödem), Paresen, Hirnnervenausfällen, Krampfanfällen, extrapyramidal-motorischen und spinalen Zeichen. Diese verlaufen in der Regel chronisch progressiv und Schäden sind meist irreversibel. Bei hirnbioptischen Untersuchungen findet sich ein vaskulitisches Muster mit venöser Dominanz, histologisch sieht man perivaskuläre Infiltrate von Lymphozyten und Neutrophilen.
Die zerebrale Beteiligung kann auch ohne andere Symptome des Morbus Behçet vorkommen und dann differenzialdiagnostisch besondere Probleme bereiten. Diagnostisch wegweisend – wenn auch nicht krankheitsspezifisch – ist die MRT-Diagnostik mit Angio-MRT (Parenchymläsion, Thrombosierung, Vaskulitis ohne Wandverdickung) und die Liquoruntersuchung (Pleozytose mit Neutrophilen und Lymphozyten, Eiweißerhöhung; evtl. oligoklonale Banden). Die wichtigste Differenzialdiagnose – multiple Sklerose – zeigt im Liquor immer ein überwiegend lymphozytäres Bild und obligat oligoklonale Banden.
Die Prävalenz von Neuro-Behçet ist im Kindesalter mit 15–30 % relativ hoch; klinische Zeichen sind Kopfschmerzen (Pseudotumor cerebri), Paresen und Hirnnervenausfälle. Zu unterscheiden sind Parenchymbefall und vaskulitische Läsionen am ZNS. Das Mortalitätsrisiko der ZNS-Beteiligung liegt bei 5–10 %.

Diagnose

Die Diagnose des Morbus Behçet ergibt sich aus der Symptomkonstellation und den internationalen Klassifikationskriterien (Tab. 2). Orale Aphthen sind das Leitsymptom, bipolare Aphthen (z. B. Mundhöhle und Genitale) und eine Panuveitis führen zur klassischen Symptomtrias; papulöse Läsionen und Pathergie-Test sollten einbezogen werden. Die ethnische Herkunft muss berücksichtigt werden, ist jedoch keinesfalls ein Ausschlusskriterium.
Die Bedeutung der Labordiagnostik liegt in der Diagnose von Organkomplikationen (z. B. D-Dimere bei Thrombosen) und im Ausschluss anderer Autoimmunerkrankungen, ansonsten zeigen Patienten mit Morbus Behçet lediglich eine unspezifische Akutphase-Reaktion im Blut. Die Bestimmung von HLA-B51 kann einbezogen werden, hat im Einzelfall aber keine diskriminierende Bedeutung. In der Histologie kann der Hinweis auf eine Neutrophilen-Dermatose (leukozytoklastische Vaskulitis) hilfreich sein. Eine interdisziplinäre Beurteilung ist wichtig für die Diagnosestellung wie für die optimierte und rechtzeitige Therapie der Organmanifestationen.
Es existieren keine Diagnosekriterien, Klassifikationskriterien heranzuziehen kann jedoch bei der Diagnosefindung hilfreich sein (Tab. 2). Orale und genitale Aphthen sowie eine Uveitis (mit Beteiligung des Glaskörpers oder retinale Vaskulitis) stellen die klassische diagnostische Trias dar. Auch wenn die Ethnizität einen deutlichen Hinweis für das Vorliegen eines Morbus Behçet liefern kann, ist zu berücksichtigen, dass dieser auch bei kaukasischen Patienten auftritt.

Differenzialdiagnosen

Wichtige Differenzialdiagnosen des Morbus Behçet sind in Tab. 4 aufgeführt.
Tab. 4
Differenzialdiagnosen bei Morbus Behçet
Organsystem/Pathogenese
Diagnose
Dermatologisch
Pemphigoid, Pemphigus, Lichen planus, Stevens-Johnson-Syndrom, Sweet-Syndrom, Hidradenitis supportiva, lineare IgA-Dermatose
Gastrointestinal
Rheumatologisch
Autoinflammatorisch
Hämatologisch
Zyklische Neutropenie, juvenile myelomonozytäre Leukämie
Infektiös
Sonstige
Medikamenteninduziert (z. B. Methotrexat), Vitamin-B12-Mangel, Folsäure-Mangel
SAPHO-Syndrom: Synovialitis, Akne, Pustulosis, Hyperostose, Osteitis; ANCA: Anti-Neutrophilen zytoplasmatische Antikörper; HIDS: Hyper-IgD-Syndrom; TRAPS: TNF-Rezeptor-assoziiertes periodisches Fiebersyndrom; PFAPA-Syndrom: Periodisches Fieber, Aphthen, Pharyngitis, Adenitis; HIV: humanes Immundefizienzsyndrom-Virus; PAPA-Syndrom: Pyogene Arthritis, Pyoderma gangraenosum, Akne; CAPS: Cryopyrin-assoziiertes periodisches Syndrom

Therapie

Ziel der Therapie des Morbus Behçet ist die suffiziente Kontrolle der Inflammation. Entsprechend der möglicherweise schweren Organbeteiligung kommen unterschiedlichste immunsuppressive Medikamente zum Einsatz. Bei selbstlimitierenden Organmanifestationen, insbesondere der Haut, Schleimhäute und Gelenke, ist in der Regel eine symptomatische Therapie ausreichend. Die Wahl der medikamentösen Therapie orientiert sich nicht nur an der Organbeteiligung, sondern auch am Alter und Geschlecht des Patienten, da insbesondere junge Männer häufig an schweren Verlaufsformen leiden.
Wegen der Gefahr des raschen Visusverlusts bei Augenbeteiligung ist die Therapieentscheidung bei Augenbefall durch ein ophthalmologisches Zentrum mit Erfahrung zu treffen. Ebenso erfordert eine ZNS- oder Pulmonalarterien-Erkrankung eine intensive systemische Behandlung.
Aufgrund der Seltenheit der Erkrankung im Kindesalter liegen bisher keine Therapiestudien für diese Altersgruppe vor. Die vielschichtigen Endpunkte und Ergebnisse kontrollierter Studien wurden in aktuellen Konsensusempfehlungen für Erwachsene zusammengestellt, wobei hier auch auf die fehlenden Evidenzen – z. B. beim Einsatz einer Antikoagulation – hingewiesen wird (Hatemi et al. 2018). Bei Patienten mit oralen Aphthen führt die Therapie mit Apremilast zu einer signifikanten Reduktion der Ulzerationen (Hatemi et al. 2015, 2019). Die wesentlichen Ergebnisse sind in Tab. 5 und in Abb. 5 zusammengefasst.
Tab. 5
Empfehlungen zur Behandlung des Morbus Behçet. (Adaptiert nach Hatemi et al. 2018)
Organbefall
Medikamente
Evidenzgrad
Mukokutane Beteiligung
Isolierte genitale oder orale Aphthen: lokale Steroide; Colchizin oder Apremilast in rezidivierenden Fällen
Akne-artige Läsionen: Behandlungsstrategien wie bei Akne vulgaris
Erythema nodosum: Colchizin
Beinulzera: Aufgrund der unterschiedlichen Ursachen soll die Therapie entsprechend ausgerichtet werden
In resistenten Fällen: Azathioprin, Thalidomid, Interferon-α oder TNF-α-Antagonisten
Ib
Gelenkbeteiligung
Colchizin bei akuter Arthritis, evtl. kombiniert mit intraartikulären Steroiden
Azathioprin, Interferon-α oder TNF-α-Antagonisten bei rekurrierender oder chronischer Arthritis
Ib
Posteriore Uveitis
Azathioprin, Ciclosporin A, Interferon-α oder TNF-α-Antikörper, evtl. in Kombination mit systemischen Steroiden
Ib/IIa
Anteriore Uveitis
Lokale Steroide
Systemische Immunsuppressiva bei jungen Patienten, männlichem Geschlecht (schlechtere Prognose)
IV
Bedrohliche Augenbeteiligung
Hochdosierte Steroide plus Infliximab oder Interferon-α
Evtl. intravitreale Steroide bei einseitiger Augenbeteiligung oder als adjuvante Therapie
IIA
Gefäßverschluss: Tiefe Venenthrombose
Steroide, Azathioprin, Cyclophosphamid oder Ciclosporin A
TNF-α-Antikörper bei therapierefraktären Thrombosen
Evtl. zusätzlich Antikoagulanzien bei therapierefraktären Thrombosen und niedrigem Blutungsrisiko sowie Ausschluss eines Pulmonalarterienaneurysmas
III
Gefäßverschluss: Aneurysma der Pulmonalarterien oder peripherer Arterien
Cyclophosphamid und hochdosierte Steroide
TNF-α-Antikörper bei therapierefraktären Aneurysmen
Operation oder Stentimplantation bei symptomatischen Patienten
III
Gastrointestinale Beteiligung
Sulfasalazin oder Azathioprin; evtl. kombiniert mit Steroiden
TNF-α-Antikörper und/oder Thalidomid bei schweren oder therapierefraktären Verläufen
Bei Perforation, Obstruktion oder massiver Blutung operative Therapie
III
Beteiligung des Nervensystems
Bei parenchymatöser Beteiligung: Steroide und Azathioprin oder Cyclophosphamid
TNF-α-Antikörper bei schweren oder therapierefraktären Verläufen
Bei Sinusvenenthrombose: Steroide; evtl. kombiniert mit Antikoagulanzien
Aufgrund der potenziellen neurotoxischen Nebenwirkung möglichst kein Ciclosporin A
III
Evidenzgrade: Ia = Metaanalysen oder randomisierte kontrollierte Studien; Ib = randomisierte kontrollierte Studie; IIa = kontrollierte Studie ohne Randomisierung; IIb = quasi-experimentelle Studie; III = nichtexperimentelle deskriptive Studien; IV = Expertenmeinung

Prognose

Der Verlauf mit Exazerbationen und Remissionen ist unvorhersehbar, tendiert allerdings nach den ersten 5 Jahren zur Stabilisierung und größeren Intervallen der Krankheitsschübe. Die Beteiligung von ZNS und großen Gefäßen neigt dagegen nicht zur Abschwächung nach 5 Jahren. Der Erkrankungsbeginn vor dem 25. Lebensjahr und männliches Geschlecht gelten als ungünstige prognostische Faktoren, das Vorliegen von HLA-B51 hat keinen Einfluss auf die Prognose. Die Mortalität im Kindesalter wird mit 3–5 % angegeben (Koné-Paut et al. 1998; Treudler et al. 1999; Kari et al. 2001; Koné-Paut 2016). Gefäßkomplikationen (Ruptur von Aneurysmata der Pulmonalarterien), schwere ZNS-Beteiligungen und Septikämien sind die häufigsten Todesursachen (Koné-Paut 2016).
Die Prognose der Neuro-Behçet-Erkrankung wird als ungünstig eingeschätzt, die Mortalität des Morbus Behçet verdoppelt sich durch Beteiligung des ZNS. Ungünstige Prädiktoren sind früher Beginn, Hirnstammbeteiligung, mehr als 2 Attacken pro Jahr und Steroidabhängigkeit.
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