Pädiatrische Rheumatologie
Autoren
Norbert Wagner, Tim Niehues und Prasad Thomas Oommen

Nichtsteroidale Antirheumatika in der pädiatrischen Rheumatologie

Nichtsteroidale Antirheumatika (NSAR) hemmen die Cyclooxygenase-1 und -2 (COX-1 und COX-2) und greifen damit in die Prostaglandinsynthese ein. Sie gehören zu den am häufigsten verwendeten Medikamenten, da sie neben ihrem antientzündlichen Effekt analgetisch wirken und in Deutschland apothekenpflichtig, aber nicht rezeptpflichtig sind. Bei Kindern werden sie als First-line-Medikation, z. B. bei der juvenilen idiopathischen Arthritis eingesetzt und sind bei wenig aktiven Verläufen therapeutisch allein ausreichend wirksam. In der Regel sind die NSAR im Kindesalter gut verträglich, schwere unerwünschte Wirkungen, wie z. B. obere gastrointestinale Blutungen, die bei älteren Patienten häufig sind, treten bei Kindern sehr selten auf.

Einleitung

Nichtsteroidale Antirheumatika (NSAR) sind die am häufigsten eingesetzte Medikamentengruppe. Sie hemmen die Cyclooxygenase (COX-1 und COX-2) und greifen damit in die Prostaglandinsynthese ein (Abb. 1). Vor allem die analgetischen und antiphlogistischen Eigenschaften begründen die häufige Verwendung. Neben den rheumatischen Erkrankungen, für die im Wesentlichen NSAR rezeptiert werden, zählen Schmerzzustände, insbesondere Spannungskopfschmerzen, Fieber, Dysmenorrhoe und Sportverletzungen zu den wesentlichen Indikationsgebieten. In vielen Ländern, so auch in Deutschland, sind NSAR zum Teil rezeptfrei erhältlich, sodass die Selbstmedikation ohne direkte ärztliche Supervision eine wesentliche Rolle bei der Vermarktung spielt. In den USA werden gezielt verbraucherbezogene Werbekampagnen für NSAR durchgeführt.
Die bekannteste und älteste Substanz der Stoffgruppe ist Acetylsalicylsäure (ASS, Abb. 2), welche heute bei den rheumatischen Erkrankungen ausschließlich noch beim Kawasaki-Syndrom einen festen Platz in der Therapie einnimmt. Wegen der Assoziation von ASS mit dem Reye-Syndrom, einer hepatischen Enzephalopathie, und der kurzen Halbwertzeit, wird ASS in der Dauerbehandlung der juvenilen idiopathischen Arthritis (JIA) kaum mehr eingesetzt. Demgegenüber sind Naproxen (Abb. 3), Ibuprofen (Abb. 4), Diclofenac (Abb. 5) und Indomethacin (Abb. 6) die am häufigsten eingesetzten NSAR bei rheumatischen Erkrankungen des Kindesalters (Tab. 1). Hierbei werden sowohl die analgetischen wie auch die antientzündlichen und weniger die antipyretischen Eigenschaften der NSAR ausgenutzt.
Tab. 1
Bei Kindern eingesetzte NSAR
Substanz
Halbwertzeit
Dosierung
Besonderheit
Acetylsalicylsäure
15 min
80–100 mg/kg KG in mindestens 4 Dosen/Tag
Wegen Gefahr des Reye-Syndroms nur noch sehr selten eingesetzt; v. a. Stellenwert bei Kawasaki-Syndrom (Cave: andere Dosierung: 30–50 mg /kg/Tag bis Entfieberung)
Diclofenac
1,5 h
2–3 mg/kg KG in mindestens 3 Dosen/Tag
Höheres Risiko der Hepatotoxizität
(Haapasaari et al. 1983)
Ibuprofen
2 h
30–40 mg/kg KG in mindestens 3 Dosen/Tag
Rezeptfrei
(Giannini et al. 1993; Steans et al. 1990)
Indomethacin
4,5 h
1–3 mg/kg KG in 3–4 Dosen/Tag
Zephalgie
Naproxen
14 h
10–15 mg/kg KG in 2 Dosen/Tag
Pseudoporphyrie
(Kvien et al. 1984; Laxer et al. 1988)
Celecoxib
10–12 h
6–12 mg/kg in 2 Dosen/Tag
Keine Zulassung für Kinder (Foeldvari et al. 2009; Sobel et al. 2014)
NSAR nehmen in der Therapie rheumatischer Erkrankungen weiterhin einen wichtigen Platz ein, andere Substanzgruppen wie Glucocorticoide, krankheitsverändernde antirheumatische Substanzen (DMARD, disease modifying anti rheumatic drugs) oder Antizytokintherapeutika werden mit den NSAR kombiniert (Eccleston et al. 2017). Bei der Behandlung der verschiedenen Subtypen der JIA werden NSAR eingesetzt, hier v. a. Naproxen und Ibuprofen, wenngleich der zunehmend frühere Einsatz von DMARD den langfristigen Einsatz von NSAR heutzutage zumindest zeitlich limitiert.
Leitliniengerecht sollten NSAR ihren Einsatz v. a. bei einer aktiven Arthritis finden (AWMF-S2k-Leitlinie 2019). Die Wahl des Präparats sollte sich insbesondere am Alter und der Verfügbarkeit einer Suspension für jüngere Kinder orientieren (Ibuprofen, Naproxen, Indomethacin). Vergleichende Wirksamkeitsdaten liegen für die einzelnen Substanzen nicht vor.
Die selektiven COX-2-Antagonisten, die eine verringerte Rate an gastrointestinalen unerwünschten Wirkungen bei Erwachsenen aufweisen, sind bisher im Kindesalter nicht zugelassen. Ihr Einsatz ist aus diesem Grund und wegen der Seltenheit gastrointestinaler Probleme bei Einsatz von COX-1-Antagonisten im Kindesalter auf wenige Patienten beschränkt, wobei sich hier in einer kleineren Kohorte an Kinder mit JIA der COX-2-Antagonist Celecoxib als vergleichbar effektiv wie Naproxen zeigte. Darüber hinaus hat sich in einigen Studien bei Erwachsenen ein erhöhtes Risiko für thrombotische, kardiovaskuläre Ereignisse bei Einsatz von COX-2-Antagonisten gezeigt, was sich allerdings v. a. auf die Substanz Rofecoxib bezog, die mittlerweile vom Markt genommen wurde.

Wirkmechanismus

NSAR hemmen die Cyclooxygenase und zum Teil die Lipooxygenase. Beide Enzymsysteme haben einen zentralen Platz in der Umwandlung von Arachidonsäure zu Prostaglandinen, Prostacyclinen, Thromboxanen und Leukotrienen. Die Abkömmlinge des Arachidonsäurezyklus haben zahlreiche pleiotrope Wirkungen auf Entzündungskaskaden. Die Cyclooxygenase hat zwei Isoenzyme: COX-1 und COX-2. Viele NSAR wie ASS, Naproxen, Ibuprofen und andere hemmen nichtselektiv beide Isoenzyme. In den vergangenen Jahren sind inzwischen auch selektive COX-2-Antagonisten entwickelt worden, z. B. Celecoxib oder Rofecoxib. COX-1 ist in zahlreichen Zellen konstitutiv exprimiert, während COX-2 durch Zytokine wie IL-1 (Interleukin-1) oder TNF (Tumornekrosefaktor) v. a. am Ort einer Entzündung induziert wird. Da inzwischen COX-2-Expression auch konstitutiv in der Niere gefunden wurde, ist die früher angenommene Trennung zwischen COX-1 als „housekeeping gene“ und COX-2 als proinflammatorisches Enzym wahrscheinlich streng genommen nicht richtig. COX-1 hat eine Bedeutung für die mukosale Integrität des Magens, reguliert die thrombozytäre Aggregation und nimmt Einfluss auf Vasokonstriktion, renalen Blutfluss und Elektrolythaushalt. Demgegenüber verursachen die proinflammatorischen Effekte von induzierter COX-2 Vasodilatation, Ödem und Schmerz in entzündlichen Läsionen.
NSAR haben zahlreiche Effekte, die zum Teil auf die Inhibition von COX-1 und COX-2 zurückzuführen sind. Die COX-1-Inhibition vermindert die renale Perfusion und beeinträchtigt die mukosale Integrität des Magens. Letzteres führt im Kindesalter jedoch selten zu klinisch relevanten Problemen, in der Regel nur bei Kombination mit Glucocorticoiden. Die Hemmung von COX-2 setzt die proinflammatorischen Wirkungen der Prostaglandine herab und beeinflusst die Schmerzwahrnehmung. NSAR, die die Lipooxygenase inhibieren, vermindern die Aggregation von Entzündungszellen, v. a. von neutrophilen Granulozyten, im entzündlichen Infiltrat.
Darüber hinaus funktionieren NSAR als Sauerstoffradikalfänger, beeinflussen den Knorpelstoffwechsel und Zellinteraktionen von Lymphozyten. Somit wird den NSAR heute eine immunmodulierende Wirkung zugeschrieben, weshalb die strikte Unterscheidung von NSAR und DMARD nur bedingt tauglich ist. Die Wirksamkeit der NSAR ist dosisabhängig, insbesondere die antiinflammatorische Wirkung wird nur bei höheren Dosen erreicht.

Pharmakokinetik

NSAR werden nach oraler Verabreichung im Gastrointestinaltrakt rasch und vollständig aufgenommen. Die gleichzeitige Zufuhr von Nahrung verzögert die Aufnahme ebenso wie die Verabreichung der Tabletten in magensaftresistenter Galenik. Es besteht eine hohe Bindung der NSAR an Plasmaproteine; die Konzentration der aktiven, nicht gebundenen Substanzen ist demgegenüber deutlich geringer.
Naproxen hat von den in Tab. 1 genannten Substanzen die längste HWZ und erlaubt eine Dosierung nur 2-mal täglich. Bei Dosissteigerung von Naproxen steigt relativ der an Plasmaproteine ungebundene Anteil stärker als der gebundene Anteil, sodass bei hoher Dosis von Naproxen rascher unerwünschte Wirkungen auftreten können als bei anderen NSAR, da diese bei Dosissteigerung keine Änderung des Verhältnisses zwischen an Plasmaproteine ungebundenem und gebundenem Medikament zeigen.
Bei Hypalbuminämie kann die Plasmaproteinbindung von NSAR reduziert sein, in diesem Fall können auch bei geringeren Dosierungen unerwünschte Wirkungen auftreten. Die Konzentrationen der aktiven Substanzen in der Synovialflüssigkeit steigen später an als im Plasma und fallen mit einer verzögerten Kinetik wieder ab. Dies könnte ein Grund dafür sein, dass trotz der zum Teil sehr kurzen Halbwertzeiten der NSAR (etwa 1,5 h z. B. für Diclofenac) größere Verabreichungsintervalle im Vergleich zur Halbwertzeit toleriert werden.
Die NSAR werden in der Leber zu inaktiven Metaboliten abgebaut, die dann über die Niere ausgeschieden werden. Leber- und Niereninsuffizienz können demzufolge die Eliminationsgeschwindigkeit der NSAR verlängern. Andererseits werden NSAR im Kindesalter zum Teil rascher eliminiert als im Erwachsenenalter. Dies kann eine Bedeutung für die Dosierungsintervalle der verwendeten Substanzen haben. Grundsätzlich sollte die Bedeutung von Dosierungsintervallen nicht unterschätzt werden. Es ist wiederholt gezeigt worden, dass die Therapieadhärenz mit der Häufigkeit der Dosierungsfrequenz abnimmt.
Die maximal erreichbare Wirkung von NSAR ist häufig erst nach mehreren Wochen abzuschätzen. Die meisten Patienten sprechen innerhalb der ersten 2 Monate auf die Therapie an; danach ist eine Steigerung der Wirkung eher unwahrscheinlich.

Unerwünschte Wirkungen

Unerwünschte Wirkungen von NSAR sind relativ häufig und zumeist leicht ausgeprägt. Die Häufigkeit und der Schweregrad unerwünschter Wirkungen steigen mit dem Alter. Unerwünschte Wirkungen betreffen am häufigsten den Gastrointestinaltrakt, gefolgt von Leber, Blutgerinnungssystem, Nieren, ZNS und Haut (Tab. 2).
Tab. 2
Unerwünschte Wirkungen von NSAR
Organsystem
Wirkungen (häufigste zuerst)
Gastrointestinaltrakt
Epigastrische Beschwerden
Erosion, Ulkus
Schleichender Blutverlust durch Erosionen, obere oder untere Blutung
Leber
Transaminasenerhöhung
Hepatopathie
Reye-Syndrom (am häufigsten bei ASS)
Blut
Thrombozytenfunktionsstörung (immer bei allen nichtselektiven COX-1/COX-2-Inhibitoren)
Thrombopenie
Leukopenie
Niere
Transienter Anstieg des Kreatinins im Serum
Reduktion des renalen Blutstroms
Elektrolytstörung
Ödem
Papillennekrose
Haut
Pseudoporphyrie (bei Naproxen)
Erythema multiforme
Lunge
Auslösung eines Asthmaanfalls
Alveolitis
ZNS
Kopfschmerzen (insbesondere bei Indomethacin)
Müdigkeit, Konzentrationsprobleme, Gemütsschwankung
Aseptische Meningitis
Psychose (bei Erwachsenen)

Gastrointestinaltrakt

Die häufigste unerwünschte Wirkung am Gastrointestinaltrakt sind epigastrische Beschwerden und Übelkeit. Ernsthafte Probleme können durch die COX-1-Hemmung im Magen entstehen, da der Schutz der Mukosa beeinträchtigt ist. Gastrische Erosionen und Ulzerationen können auftreten und obere gastrointestinale Blutungen auslösen. Auch untere gastrointestinale Blutungen treten auf und können den Patienten gefährden. Das Risiko eines Ulkus und einer schweren gastrointestinalen Blutung steigt deutlich mit zunehmendem Alter und betrifft insbesondere Patienten >65 Jahre. Zur Verdeutlichung des Risikos kann angeführt werden, dass in Deutschland vermutlich mehrere Tausend erwachsene Patienten pro Jahr an schweren gastrointestinalen Ereignissen bei Gebrauch von NSAR versterben. Im Kindesalter sind diese schweren Ereignisse selten. Der gastrointestinale Blutverlust kann auch aus Mikroblutungen erfolgen und ist dann nur mittels Testung auf okkultes Blut im Stuhl nachweisbar. Das Risiko für eine gastrointestinale Blutung wird durch eine Begleitmedikation von Glucocorticoiden erhöht.
Während aufgrund des Risikoprofils im Erwachsenenalter bei Gebrauch von NSAR regelhaft die Einnahme von Misoprostol oder Protonenpumpen-Inhibitoren zum prophylaktischen Schutz der Mukosa empfohlen wird, wird dies im Kindesalter wegen des deutlich schwächeren Risikos nicht generell durchgeführt; dies ist eher eine individuelle Risikoabschätzung (Alter, Vorerkrankungen), aber bei einer Komedikation mit Glucocorticoiden meist zu empfehlen. Ibuprofen scheint im Vergleich zu anderen NSAR ein relativ geringeres Risiko zur Auslösung gastrointestinaler Komplikationen aufzuweisen.
Sofern ein Ulkus auftritt, kann dies wie bei Ulkusleiden ohne NSAR-Gebrauch mit einem Protonenpumpen-Inhibitor (z. B. Omeprazol) behandelt werden. Wenn möglich, sollte das NSAR abgesetzt werden, gegebenenfalls kann die Gabe von NSAR und Protonenpumpen-Inhibitor auch kombiniert werden. Entsprechende endoskopische Kontrolluntersuchungen sollten durchgeführt werden.

Leber

Beim Einsatz von ASS treten relativ häufig Transaminasenerhöhungen auf, die meist moderat ausfallen, in einem Teil der Fälle jedoch bei anhaltender Erhöhung über dem Zweifachen der Norm zum Absetzen des Medikaments führen. Bei den anderen NSAR kann ebenfalls eine Transaminasenerhöhung auftreten, dies ist jedoch seltener der Fall als bei Einnahme von ASS. Das Reye-Syndrom, welches nach Einnahme von ASS in seltenen Fällen auftritt, ist eine Hepatoenzephalopathie, der vermutlich verschiedene pathogenetische Mechanismen zugrunde liegen. Die Assoziation von ASS und dem Reye-Syndrom insbesondere bei Varizellen hat zu einer weitgehenden Verdrängung von ASS bei der Dauertherapie der JIA zugunsten anderer NSAR geführt. Zudem ist nachteilig, dass ASS wegen seiner kurzen Halbwertzeit mindestens viermal pro Tag verabreicht werden muss. Selten treten bei NSAR-Gebrauch schwere Hepatitiden oder eine Cholestase auf. Vor Beginn einer Therapie mit NSAR sollten die Leberfunktionswerte überprüft werden, um auszuschließen, dass vorbestehende Erkrankungen und insbesondere auch die rheumatische Erkrankung selbst bereits mit einer Leberfunktionsstörung einhergeht.

Blut

Die Funktion der Thrombozyten wird durch alle NSAR gestört, die unspezifisch COX-1/COX-2 inhibieren. Die durch ASS erfolgte Blockierung der Thrombozytenfunktion ist jedoch irreversibel, so dass vor elektiven operativen Eingriffen ASS abgesetzt und die Neubildung von Thrombozyten (etwa 4 Tage) abgewartet werden muss. Bei den anderen NSAR sollte die Substanz weitgehend eliminiert sein, damit die Thrombozytenfunktion wiederhergestellt ist. Dies ist mit Sicherheit innerhalb von 4 Halbwertzeiten nach Beendigung der Therapie der Fall.
Alle drei Zellreihen des Bluts, Erythrozyten, Leukozyten und Thrombozyten, können einzeln oder gemeinsam (bei der aplastischen Anämie) vermindert sein. Zum Teil ist diese unerwünschte Wirkung dosisabhängig, z. B. bei der Thrombozytopenie, in seltenen Fällen erfolgt jedoch eine dauerhafte Knochenmarkschädigung, die mit einer hohen Mortalität vergesellschaftet ist. Eine Anämie wird häufiger durch gastrointestinale Blutverluste bei NSAR-Einsatz oder durch die rheumatische Erkrankung selbst aufgrund der hohen Entzündungsaktivität und konsekutiver Eisensequestration im Sinne einer chronischen Inflammationsanämie verursacht. Nicht zuletzt kann die Wasserretention aufgrund von NSAR-Gebrauch eine milde Form der Blutdilution und den konsekutiven Abfall des Hämoglobins verursachen. Die differenzialdiagnostischen Abwägungen bei einer Anämie können schwierig sein, da selbstverständlich auch eine Kombination der genannten Effekte ursächlich sein kann.

Niere

Nach Beginn einer Therapie mit NSAR kann ein vorübergehender geringer Anstieg des Serumkreatinins beobachtet werden, der bei Fortsetzen der Medikation wieder abfällt. Damit einher geht eine vorübergehende Abnahme der glomerulären Filtration. Ernsthafte unerwünschte renale Wirkungen sind Ödeme, Elektrolytstörungen, Papillennekrose und akutes Nierenversagen. Selten wird eine Proteinurie oder das Auftreten eines nephrotischen Syndroms beobachtet. Ein akutes Nierenversagen tritt bei renaler Vorerkrankung oder Volumenmangel eher auf. Bei Abfall des Blutdrucks, z. B. durch Volumenmangel, werden Katecholamine und Renin/Angiotensin ausgeschüttet. Die konsekutive Gefäßkonstriktion könnte den renalen Blutfluss reduzieren; Prostaglandine führen in der Niere zu einer Aufrechterhaltung des Blutstroms, indem die Gefäßkonstriktion antagonisiert wird. Bei Einsatz von NSAR geht dieser Schutzmechanismus der Prostaglandine verloren.
Der renale Blutfluss, die glomeruläre Filtrationsrate und der Elektrolyttransport werden durch Prostaglandine reguliert. NSAR können aufgrund ihres hemmenden Einflusses auf die Prostaglandine mittels Wasser- und Salzretention die Entwicklung eines arteriellen Hypertonus unterstützen. Daher sind regelmäßige RR-Kontrollen unter der Therapie mit NSAR sinnvoll.

Haut

Bedeutsam ist die Pseudoporphyrie, die insbesondere bei Naproxen nicht selten auftritt. Hierbei entstehen Läsionen v. a. in sonnenexponierten Arealen wie dem Gesicht, die gerötet und zum Teil vesikulär sind. Nach minimalen Verletzungen entstehen Narben, die tendenziell schlecht abheilen und auch nach Absetzen von Naproxen verbleiben können. Die Haut sollte daher regelmäßig auf das Auftreten solcher unerwünschten Effekte unter Naproxen untersucht werden, um es ggf. rechtzeitig absetzen zu können.
Weiterhin können andere Hautreaktionen wie Urtikaria und Erythema multiforme bei NSAR-Einsatz auftreten.

Lunge

Akute Asthma-bronchiale-Anfälle können durch NSAR ausgelöst werden, die bis hin zu schwerster Beeinträchtigung durch bronchiale Obstruktion führen können. In seltenen Fällen kann eine Alveolitis durch NSAR ausgelöst werden.

ZNS

Kopfschmerzen treten als häufigste unerwünschte Wirkung am ZNS im Zusammenhang mit dem Gebrauch von NSAR auf. Dabei löst Indomethacin häufiger als andere NSAR heftige Zephalgien aus, die kurz nach Einnahme beginnen. Die Therapie sollte dann auf ein anderes NSAR umgestellt werden, meistens sind damit die Beschwerden beeinflussbar.
Subjektive Beschwerden wie Konzentrationseinschränkungen, Übelkeit, Müdigkeit, Tinnitus oder Gemütsschwankungen werden bei NSAR-Einnahme berichtet und können für den Patienten unangenehm sein. Aufgrund zahlreicher Einflüsse, die an diesen Symptomen beteiligt sein können, sind derartige Beschwerden hinsichtlich ihrer Verursachung schwer einzuschätzen. Gegebenenfalls sollte ein Auslassversuch erwogen werden. Aseptische Meningitiden sind bei Ibuprofen berichtet worden, beim systemischen Lupus erythematodes (SLE) scheint das Risiko für diese unerwünschte Wirkung der NSAR erhöht zu sein. Bei Erwachsenen liegen auch Berichte über Psychosen unter NSAR-Therapie vor.
Kontrolluntersuchungen und Empfehlungen unter NSAR-Therapie
(Beukelman et al. 2011; Dueckers et al. 2012; Oommen et al. 2019)
Initial alle 6 Wochen (für 18 Wochen), dann alle 3 Monate:
Literatur
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